TW200942272A - Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors - Google Patents

Description

200942272 六、發明說明： 【潑^明戶斤屬拉^娜^貝域^ 發明領域 本發明針對血管新生抑制劑之奈米顆粒配方以及製造 5 與使用此組成物之方法。 C 冬好]1 發明背景 o 10 A·有關奈米顆粒組成物之背景 首先述於美國專利案第5，145,684號(‘‘ ‘684專利，，）中之 奈米顆粒組成物，係由具有非交聯性表面安定劑吸附於其 表面上之難溶性治療或診斷劑所構成。本發明係在該‘684 專利中所揭露之技術上的改良’因為該‘684專利案沒有述 及包含血管新生抑制劑之奈米顆粒組成物。 該‘684專利案敘述一種篩選活性劑，以便鏗定出使能 15 夠產生奈米顆粒組成物之可用的表面安定劑之方法。不是 所有的表面安定劑均具有能夠使所有的活性劑產生安定、 不凝集的奈米顆粒組成物之功能。 製造奈米顆粒組成物之方法述於，例如，下列專利案 中：美國專利案第5,518，187號以及第5,862,999號，二者標 20 題均為 “Method of Grinding Pharmaceutical Substances” ；美 國專利案第 5,718,388 號，標題 “Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances” ；以及美國專利案第 5,510，118 號，標題 “Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles，，。 200942272 奈米顆粒組成物亦述於，例如，下列專利案中：美國 專利案第 5,298,262號，標題 “Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During

Sterilization” ；第 5,302,401 號，標題 “Method to Reduce 5 Particle Size Growth During Lyophilization” ；第 5,3 18,767 號，標題“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging” ；第 5,326,552 號，標題 “Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants” ；第 5,328,404 10 號，標題“Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates” ；第 5,336,507 號，標題 “Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle

Aggregation” ；第 5,340,564 號，標題 “Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and 15 Increase Stability” ；第 5,346,702號，標題“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization” ；第 5,349,957號，標題 “Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-葡萄聚糖 Particles” ；第5,352,459號，標題“Use of 20 Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization” ；第 5,399,363號以及第 5,494,683號，標 題均為 “Surface Modified Anticancer Nanoparticles” ；第 5,401,492 號，標題 “Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement 200942272

Agents” ；第 5,429,824號，標題“Use of 四 丁酚醛 as a Nanoparticulate Stabilizer”；第 5,447,710號，標題“Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants” ；第 5 5,451,393號，標題“X-Ray Contrast Compositions Useful in

Medical Imaging” ；第 5,466,440號，標題“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays” ；第 5,470,583 號，標題 “Method of Preparing Nanoparticle 10 Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation” ；第 5,472,683 號，標題 “Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,500,204號，標題“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as 15 X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,518,738 號，標題 “Nanoparticulate NSAID Formulations”；第 5,521，218號，標題“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents” ；第 5,525,328號，標題“Nanoparticulate Diagnostic 20 Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,543,133號，標題“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles” ；第 5,552，160 號，標題 “Surface Modified NSAID Nanoparticles” ；第 5,560,931號，標題“Formulations 200942272 of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids” ；第 5,565,188號，標題“Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles” ； 第 5,569,448號，標題“Sulfated Non-ionic Block Copolymer 5 Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions” ；第 5,571,536 號，標題 “Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids” ；第 5,573,749號，標題“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast 10 Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,573,750 號，標題 “Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents” ；第 5,573,783號，標題“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats” ；第 5,580,579號， 標題 “Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using 15 Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers” ；第 5,585,108 號，標題 “Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays” ；第 5,587,143號，標題“Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block 20 Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for

Nanoparticulate Compositions”；第 5,591，456號，標題“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer” ；第 5,593,657 號，標題 “Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic 200942272 5 e 10 15 參

Stabilizers” ；第 5,622,938號，標題“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals” ；第 5,628,981 號，標題 “Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents” ；第 5,643,552號，標題“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging” ；第 5,718,388 號，標題“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances” ；第 5,718,919號，標題“Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen” ；第 5,747,001 號，標題 “Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions” ；第 5,834,025 號，標題 “Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions” ；第 6,045,829號， 標題 “Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers” ；第 6,068,858 號，標題 “Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers” ；第 6,153,225 號，標題 “Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen” ；第 6，165,506 號，標題為 “New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen” ；第 6,221,400號，標題“Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of 20 200942272

Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors” ；第 6,264,922 號，標題 “Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions” ；第 6,267,989號，標題 “Methods for Preventing Crystal Growth and Particle 5 Aggregation in Nanoparticle Compositions” ；第 6,270,806 號，標題“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions” ；第 6,316,029 號，標題“Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form” ； 第 6,375,986 號，標題 “Solid Dose Nanoparticulate 10 Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Di 辛基 Sodium Sulfosuccinate” ；第 6,428,814 號，標題 “Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers” ；第 6,431，478號，標題“Small Scale Mill” ；以及 15 第 6,432,381 號，標題“Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract”，其等之全部特 別地併入本案以為參考。此外，在2002年1月31日公開之美 國專利申請案第20020012675 A1號，標題“Controlled Release Nanoparticulate Compositions”，敘述一種奈米顆粒 20 組成物，特別地併入本案以為參考。 非晶形小粒子組成物述於，例如，下列專利案中：美 國專利案第4,783,484號，標題“Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent” ；第 4,826,689號’標題 “Method for Making Uniformly Sized Particles from 200942272

Water-Insoluble Organic Compounds” ；第 4,997,454號，標題 “Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds” ；第 5,741,522號，標題 “Ultrasmall， Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for 5 Entrapping Gas Bubbles Within and Methods” ；以及第 5,776,496號，標題“Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”。 Β·有關血管新生抑制劑之背景 血管新生意指新血管的形成。腫瘤血管新生係因腫瘤 10 釋出化學物質，引起血管之生長從周遭組織進入實體腫 瘤。其它化學物質，稱作血管新生抑制劑，會發出訊號使 此過程停止。血管新生在癌症之生長與擴散上扮演重要的 角色，因為新血管會“餵養”該癌細胞氧氣以及養份，使此 等細胞能夠生長，侵犯鄰近的組織，擴散至身體的其它部 15位，且形成新的癌細胞群落。因為癌不會在無新血管形成 之情況下生長或擴散，所以血管新生抑制劑可因阻斷新血 管之形成從周遭組織進入實體腫瘤，而應用於預防癌之生 長。此接著可能停止該腫瘤生長以及擴散至身體的其它部 位。在動物研究方面，血管新生抑制劑已成功地停止了新 20血管的形成，導致癌變小以及死亡。參見 http://cis.nci.nih.gOv/fact/7 42 htm 〇 下表中 k供在cancer.gov (隸屬於National Institutes of Health)所指定之例示性血管新生抑制劑。 200942272 劑 說明 2-曱氧基離二醇 ~ 瘤生長所需之新金管的形成、成員其會預防腫 AG3340 巴馬司他(batimastat) BAY 12-9566 家物’其係稱作血管新生抑制劑之藥物 羧胺三唑 家|«|物’其管新生抑制劑之藥物 CC-1088 之相似但不完全相同 血¥新生抑^。其係稱作 右美沙芬(dextromethorphan) 醋酸 家||遺費，，其係稱作血管新生抑制劑之藥物 二曱基咕噸酮醋酸 家蠢2蟹|，’其係稱作血管新生抑制劑之藥物 EMD 121974 * - —~~—~- 之Si兮進行作為抗癌與抗血管新生藥物之研究 内皮抑素(endostatin) nty生長進人實體腫瘤X 制劑之?抑素係稱作血管新生抑 IM-862 家1211，’其係稱作血管新生抑制劑之藥i 馬立馬司他(marimastat) 定2?5?物^其係稱作血管新生抑制劑之荦物 豕族之成員1 立馬司他係一 ^mmpSISo^ 基質金屬蛋白酶 S腫翁及傷口癒合、金管新生以 青黴胺 之25彳£1 S中？1ί銅’且用於治療此金屬過多 的行作為腦腫瘤中可能 PTK787/ZK 222584 家蠢2^1，’其係、稱作企管新生抑制劑之藥物 RPI.4610 . ~~ If泣及員物質。其係 200942272 劑 說明 角鯊胺(squalamine)乳酸鹽 SU5416 &香]_2_ °引°朵酮，具有以下纟士媒 Tr£iH'^VD^/CTrm^UeSt'C〇m^S0^rCe^eatUreS^APS Trends_eRD/SUGEN_Anm_Koparkar.pdf) ： ~ rv^ 沙利賨邁(thalidomide) TNP-470 物二ί係稱作血管新生抑制劑之藥物 之成員。其會預防新血管之生長進入實體腫瘤。

其它已知的血管新生抑制劑包括，但不限於，蘇拉明 (suramin)、考布他丁（combretastatin)、紫杉醇(paclitaxel)以 及他莫昔芬(tamoxifen)。此等化合物之一，蘇拉明，可溶 5於水中。挑選出來的血管新生抑制劑之更詳細的說明於下 文中提供。 考布他丁（Combretastatin)揭示於〇/ 认e iVaeonat/ Cancer on April 5, 2000 中，其係從南非柳 樹的樹皮中分離出來之血管新生抑制劑。讓渡給Arizona 10 Board of Regents之美國專利案第4,996,237號已說明以及請 求該化合物之專利權。 2-甲氧基雌二醇揭示於《/oMrwa/ o/Ae Cancer /«siz’iwie on April 5，2000中，為一種血管新生抑制劑。在 11 200942272 2000年2月14日位於R〇ekvme之如咖叫⑻的新聞稿 中，md獲得允許進行難2之第一期試驗。Ent_ed在其 網址上提供了 2ME2之概要。美國專利案第WOW號之申 請專利範圍第2項係針對一種用於治療特徵為血管新生不 5適當之哺乳動物疾病之方法，包含投與2-甲氧基雌二醇。 在第54屆健康與人類服務部，美國食品與藥物管理 局，藥品評估暨研究中心，腫瘤委員會之會議期間，血管 新生基金會之會長報告給該委員會們有關紫杉醇之血管新 生抑制活性。在默克索引列表中有關Taxol (紫杉醇的商標 ® 10名稱)之陳述為，該化合物最初是從太平洋紫杉之樹皮中分 離出來。 在第58屆健康與人類服務部，美國食品與藥物管理 局，藥品評估暨研究中心，腫瘤藥物諮詢委員會之會議期 間’其報告他莫昔芬(tamoxifen)係一種企管新生抑制劑。 15習用的他莫昔芬係學名藥，因為其在1960年時已被分離以 及鑑定出來。然而’他莫昔芬之異構物係有專利權的。參 見美國專利案第4,536,516號，申請專利範圍第2項。

Newton, “Novel Chemotherapeutic Agents for the Treatment of Brain Cancer,Expert Opin. Investigational 20 乃9:2815-29 (2000)，揭示腫瘤血管新生以及腦腫瘤侵 犯亦為諸如沙利竇邁、蘇拉明以及馬立馬司他之新藥劑之 治療干預的標的。

Liekens et al., ^Angiogenesis: Regulators and Clinical

Applications，” B/oc/ze/w. P/iarwaco/·，6//:253-70 (2001)，揭 12 200942272 5 Φ 10 15 20 示ΤΝΡ-470係一種血管新生抑制劑。讓渡給Takeda Chemical Industries, Ltd.之美國專利案第5,166,172號之申請專利範 圍第1項，係針對〇-(氯乙醯胺基甲醯基）煙曲黴素醇 (fumagillol) (TNP-470)。此專利案之範例 8揭示，TNP-470 係利用正-己烷與醋酸乙酯之混合物，從矽膠獲得。 沙利竇邁之鏡像異構物之實驗檢驗顯示出，S(-)-鏡像 異構物具有最強的抗血管新生活性。Kenyon et al., “Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal model of neovascularization,Exp. Eye Res., 64:971-978 (1997)。此外’沙利竇邁之免疫調節以及抗發炎作用，似乎 主要係由S-沙利竇邁所產生。Eriksson et al.，“Intravenous formulations of the enantiomers of thalidomide: Pharmacokinetic and initial pharmacodynamic characterization in man,55 J. Pharm. Pharmacol., 52:807-817 (2000)。 其它的研究已顯示出，R-異構物提供該藥物之鎮靜作 用，而與該劑有關之新生兒缺失係由S-異構物引起。c. Star， “Splitting pairs: molecular maneuver aims for better drugs，，

Drwg Γορία，136(15):26 (Aug. 3，1992)。 美國專利案第6,124,322说教不在試管中以及活體内將 沙利竇邁之純鏡像異構物轉換回外消旋物。亦參見以上之 Drwg Γορία。在活體内非口服方式投與沙利竇邁之異構物 後，對映體會立即形成，然後在約4小時後達到平衡。 美國專利案第6,124,322號之申請專利範圍中陳述具有 13 200942272 沙利竇邁之R或S鏡像異構物之沙利竇邁水溶液。根據該專 利案之揭示’該等鏡像異構物之可溶性大於沙利竇邁之外 消旋物，此使得可靜脈投與該等鏡像異構物。 目月正在進行臨床試驗之血管新生抑制劑包括下列 5 (http://www.cancer.gov/clinica1 trials/doc.aspx?viewid=B095 9CBB-3004-4160-A679-6DD2Q4RF,F.6Rr^ :馬立馬司他 (marimastat)、COL-3 (人工合成MMP抑制劑；四環黴素衍 生物）、新伐司他(neovastat)(自然界存在的MMP抑制劑）、 BMS-275291 (人工合成MMP抑制劑）、沙利竇邁、角驚胺(從 10狗鯊之肝臟萃取出；抑制鈉-氫交換，NHE3)、2-ME (抑制 内皮細胞）、SU6668 (阻斷VEGF、FGF以及PDGF受體訊號 傳遞）、干擾素-α (抑制bFGF與VEGF之產生）、抗-VEGF抗 體（針對血管内皮生長因子(VEGF)之單株抗體）、Medi_522 (Vitaxin II)(會阻斷内皮細胞表面上之整合素的抗體）、 15 EMD121974 (内皮細胞表面上之整合素的小分子阻斷劑）、 CAI (弼離子内流之抑制劑）、塞來昔布(ceiec〇xjb)(酵素環-氧化酶2 (C0X-2))、介白素_12 (上調干擾素γ以及IP-i0)以及 ΙΜ862 (機制未知）。 此外，下列血管新生抑制劑揭示於CalBioChem® 20 catalog at page xxxiii 中：阿米洛利（Amilloride)、血管抑素® 蛋白、人血管抑素Kl-3、人血管抑素Kl-5、卡托普利 (Captopril)、DL-α-二氟曱基鳥胺酸HC1、人類重組内皮抑 素TM蛋白（Pic/na 、小鼠重組内皮抑素TM蛋白 (朽c/π’α 、小鼠重組His-Tag®内皮抑素蛋白 200942272 frugiperda)、煙曲黴素(Fumagillin) 、除莠黴素A(Herbimycin A) (•SVrepiomycw種）、 4-經苯基維甲醢胺、小鼠重組α-干擾素(五.co/z·)、人重組γ-干擾素〇E. co/〇、胡桃醌、層粘蛋白六肽、層粘蛋白五肽、 5 薰草菌素A (Lavendustin A)、醋酸甲經孕酮、2-甲氧基雌二

醇、鹽酸米諾環素(Minocycline HC1)、人重組胎盤核糖核酸 酶抑制劑、蘇拉明鈉鹽、（±)-沙利竇邁人血小板反應素、重 組牛組織金屬蛋白酶1抑制劑、重組人組織金屬蛋白酶1抑 制劑、重組人嗜中性顆粒細胞組織金屬蛋白酶1抑制劑以及 10 重組人類風濕性滑液纖維母細胞組織金屬蛋白酶2抑制劑。 C.有關類風濕性關節炎之背景 類風濕性關節炎(RA)係一種慢性發炎性自體免疫病 症，由於關節的疼痛、僵硬、腫脹以及畸形，其導致實質 上喪失了活動力。由National Institutes of Health之估計，患 15 有RA之個體壽命會減少10至20年之事實，顯示出此疾病之 嚴重性。 雖然導致此疾病之正確原因仍未知，但RA之特徵為滑 液膜之發炎（關節之膜内層）以及血管新生（Koch, “The role of angiogenesis in rheumatoid arthritis: recent 20 developments,55 Ann. Rheum Dis. 59 (Suppl. 1): i65-i71, 2000)。因為血管新生會引起軟骨傷害以及進行性的關節破 壞，所以RA亦被分類為一種“血管新生依賴性疾病” (Colville-Nash et al., 44Angiogenesis and rheumatoid arthritis: pathogenic and therapeutic implications,” Annals of the 15 200942272

Rheumatic Diseases 51: 919-925, 1992) ° 一般來說，RA在女性中之發生率高於男性3倍。已有 報導說懷孕或雌激素的存在會減緩RA之病狀（0stensen, uSex hormones and pregnancy in Rheumatoid Arthritis and 5 systemic Lupus Erythematosus,5, Annals of the New York Academy of Sciences 876: 131-144, 1999) ° 2-甲氧基雌二醇（雌激素之衍生物）係一種雌二醇之内 源性代謝物。Josefsson et al. 40: 154-163: 2005)報導，2·曱氧基雌二醇會顯著地抑制第II型 10 膠原蛋白引起的關節炎。例如，美國專利案第7,135,581號、 第6,995,278號、第6,673,828號以及第6,518,298號敘述將2-甲氧基雌二酵以及其類似物用於治療諸如類風濕性關節炎 之發炎性疾病。此等化合物展現出強力的抗腫瘤以及抗增 生活性，以及具有很少毒性之優點，且不是雌激素類。然 15 而，需要改良此等化合物之生物可利用率以及降低雌激素 類代謝物之形成。 目前，EntreMed，Inc. (Rockville, Maryland)報導，2-甲 氧基雌二醇’商標名ρΑΝΖΕΜ®，正進行二個不同的臨床試 驗：PANZEM® NCD進行癌症治療之第2期臨床試驗，而 20 PANZEM®ffi於治療RA，僅完成臨床前試驗，新藥臨床試 驗(IND)之申請已被美國食品與藥物管理局（FDA)接受。 所有引述之公開文獻、專利案以及專利申請案均併入 本案以為參考。 200942272 在此技藝中存在-個血管新生抑制劑之奈米顆粒組成 物以及製造與使用此組成物之方法之需求。本發明符合此 等需求。 【明内容_】 5 發明概要 本發明係針對-種奈米顆粒組成物，其包含至少一種 難溶性血管新生抑制劑以及至少一種與該血管新生抑制劑 之表面結合之表面安定劑。 10 15 髻 20 本發明之另一態樣係針對一種藥學組成物，豆包含本 奈米顆粒血管新生抑制劑組成物。該藥學組成物較 ^也包含至少_種難溶性血管新生抑制劑、至少一種與該 制劑之表面結合之表面安定劑以及-絲上可接受之載 :1二:任何所需之賦形劑。於較佳具體财，該藥學組 成物包含2-甲氧基雌二醇。 該組進一步揭示一種製造奈米顆粒組成物之方法， 種與㈣^至少—種難純血管新生抑㈣以及至少一 難溶:奈了:之表面結合之表面安定劍。此-方法包含使 抑制劑/表面安辕组成物之條件下 徑減小之前、期=面安定射在該血管新生抑制劑之粒 本發明進；Γ種=管新生抑制劑接觸。 與一治療上有效詈包含對哺乳動物投 組成物:於-本發明的奈米顆粒血管新生抑制劑 、/、體例中’本發明有關-種治療血管新生病 17 200942272 況或發炎病況之方法。於進一步具體例中，該血管新生病 況或發炎病況係類風濕性關節炎。 前述之一般說明以及下列之詳細說明二者，均為例示 性以及解釋性的，意圖提供所請求之本發明進一步的解 5釋。依據下列本發明之詳細說明，對熟悉此技藝之人士而 言，其它目的、優點以及新穎特徵係很明顯的。 【實施方式1 較佳實施例之詳細說明 本發明係針對一項令人驚訝以及意外地發現 ，即血管 Ο 10新生抑制劑之安定的奈米顆粒組成物可被製造出來。 本發明之灰管新生抑制劑組成物之優點包括，但不限 於.（1)作用較快開始；（2)錠劑或其它固體劑型尺寸較小， 〜 或若呈液體劑型時，容積較少；（3)與具有相同血管新生抑 ‘ 制劑之普通微晶形式相比，欲獲得相同藥學作用時所需之 15劑！較小，⑷與具有相同血管新生抑制劑之普通微晶形式 相比，生物可利用率增加；（5)在有進食或禁食狀態下投與 時，本發明之血管新生抑制劑組成物具實質上相似之藥動 ❹ 學量變曲線；⑹在有進食或禁食狀態下投與時，本發明之 血管新生抑制劑組成物具生體相等性；（7)藥動學量變曲線 2〇獲改善，⑻與具有相同血管新生抑制劑之普通微晶形式相 比本發明之血管新生抑制劑組成物之溶離速率增加；（9) 為生物軸性血管新生抑制劑組成物；⑽本發明之血管新 生抑制劑組成物可經由過_ g ;以及(丨丨)本發明之血管新 生抑制劑組成物可與其它活性劑結合使用。 ， 18 200942272 本發明包含本發明之血管新生抑制劑組成物與一或多 種非血管新生抑制劑活性劑（普通(溶解的或微顆粒）或奈米 顆粒）配方在一起或共同投與。本發明亦涵括使用此組合組 成物之方法。 5 本發明在此使用許多如下文所述以及遍及本申請案之 定義作說明。 “約”字應能被熟悉此技藝之人士所了解，範圍會隨著 其被使用之狀況而有一些改變。假如在對熟悉此技藝人士 而言不清楚之項目上使用約字時，“約，，意指所列舉之項目 10 之+/-10% 〇 在此有關安定的藥物顆粒所使用之‘安定的，，意指血營 新生抑制劑顆粒不會因為顆粒間之吸引力而明顯地結成小 塊或凝集或因其它原因而導致粒徑增大。 在此所使用有關藥物劑量之“治療上有效量”，應意护 15於相當多需要此治療之對象中投與該藥物時，能提供明確 藥學反應之劑量。要強調的是，在特殊情況下投與‘治療上 有效量’至特殊對象’於在此所述之疾病的治療上不—定有 效，即使對熟悉此技藝之人士而言此劑量的確是一‘治療上 有效量’。進一步要了解的是，在特殊情況下，該藥物劑量 20係按照口服劑量測得，或根據在血液中測得之藥物位準。 ‘‘普通的活性劑或藥物”指的是非奈米顆粒或溶解的活 性劑或藥物。非奈米顆粒活性劑具有大於約2微米之有效平 均粒徑。 A.本發明之金管新生抑制劑組成物之較佳特徵 19 200942272 ι·活性開始快速 由於作用開始的延遲，習知的血管新生抑制劑配方之 使用並不理想。相反的，本發明之奈米顆粒金管新生抑制 劑組成物展現較快的治療作用。此外，金管新生抑制劑之 5奈米顆粒配方使得能夠選擇在血流中具長半衰期，同時仍 能提供該對象快速作用化合物之血管新生抑制劑。 較佳地，投與後，本發明之血管新生抑制劑組成物具 有小於約2.5小時、小於約2·25小時、小於約2小時、小 於、，勺1.75小時、小於約1.5小時、小於約】25小時、小於約 . 10 1·〇小時、小於約50分鐘、小於約4G分鐘、小於約3〇分鐘、 小於約25分鐘、小於觸分鐘、小於約15分鐘或小於約1〇 分鐘。 、 2·生物可利用率增加 ‘ 本發明之血管新生抑制劑組成物，與先前習用血管新 15生抑制劑組成物相比，在相同的血管新生抑制劑之劑量 下，較佳地展現出增加的生物可利用率，所以需要較少的 劑量。 ❹ 任何藥物，包括血管新生抑制劑，均可能具有嚴重的 田1J作用。因此，需要較低劑量即可達到與從較大劑量之習 0用血管新生抑制劑中所觀察到之治療效力相同或更好的治 療政力之血管新生抑制劑。本發明之血管新生抑制劑組成 物可實現此較低劑量，因為與習用藥物配方相比， 米顆私r # ^ = 血管新生抑制劑組成物觀察到較佳的生物可利用 率意心僅需要較少劑量之藥物即可達到所欲之治療效果。 20 200942272 3.本發明之血管新生抑制劑組成物之藥動學量變曲線實 質不又攝取該組成物之對象處於進食或禁食狀態的影響 本發明包含也管新生抑制劑組成物，其中該血管新生 抑制劑之藥動學量變曲線實質上不受攝取該組成物之對象 5處於進食或禁食狀態的影響。此意指當該奈米顆粒血管新 生抑制劑組成物在進食或禁食狀態下投與時，藥物吸收之 量或藥物吸收之速率沒有實質上的差異。因此，本發明之 奈米顆粒血管新生抑制劑組成物實質上排除食物對該血管 新生抑制劑之藥動學的影響。 10 較佳地，本發明之奈米顆粒血管新生抑制劑組成物在 進食或禁食狀態下投與時，吸收上之差異低於約1〇〇%、低 於約90%、低於約80%、低於約7〇%、低於約6〇%、低於約 50%、低於約40%、低於約35%、低於約30¼、低於約25¾、 低於約20%、低於約15%、低於約10%、低於約5%、低於約 15 3°/◦或本質上無差異。 此外，較佳地本發明之奈米顆粒血管新生抑制劑組成 物在進食或禁食狀態下投與時，吸收速率（即，Tmax)上之差 異’低於約100%、低於約90%、低於約80%、低於約70〇/〇、 低於約60%、低於約50%、低於約40%、低於約30%、低於 20 約20%、低於約15%、低於約1〇%、低於約5%、低於約3% 或本質上無差異。 實質上排除食物之影響之劑型的優點包括，增加治療 對象之方便性，因此增加治療對象的順從性，因為該治療 對象不需要去確認他們該在有食物或無食物之情況下吃 21 200942272 藥。 4·本發明之jk管新生抑制劑組成物之再分散量變曲線 本發明之血管新生抑制劑組成物之額外特徵為，該組 成物之再分散使得該再分散之血管新生抑制劑顆粒之有效 5平均粒徑小於約2微米。此係很重要的，因為假如在投與 時，本發明之奈米顆粒血管新生抑制劑組成物不會再分散 成實質上奈米顆粒粒徑，則該劑型可能會失去將該血管新 生抑制劑配方成奈米顆粒粒徑所提供之優點。 此係因為奈米顆粒血管新生抑制劑組成物之優點係因 ❿ 10小粒徑的血管新生抑制劑而起；假如投與時，該奈米顆粒 血管新生抑制劑顆粒不會再分散成小的粒徑，則由於該奈 米顆粒系統之極高的表面自由能以及為達到自由能總降低 - 之熱動驅動力，血管新生抑制劑顆粒會形成“團塊，，或凝 — 集。當此等凝集的顆粒形成時，該劑型之生物可利用率可 15能會达遠低於從該奈米顆粒▲管新生抑制劑組成物之液體 分散形式所觀察到之結果。 較佳地，本發明之再分散的血管新生抑制劑顆粒，以 © 光散射方法、顯微鏡或其它適當的方法測量之結果，具有 效平均粒徑小於約2微米、小於約1900 nm、小於約1800 20 nm、小於約1700 nm、小於約1600 nm、小於約1500 nm、 小於約1400 nm、小於約1300 nm、小於約1200 nm、小於約 1100 nm、小於約1000 nm、小於約900 nm、小於約800 nm、 小於約700 nm、小於約600 nm、小於約500 nm、小於約400 nm、小於約300 nm、小於約250 nm、小於約200 nm、小於 22 200942272 約150nm、小於約l〇〇nm、小於約75nm或小於約5〇nm。 5·生物黏附性血管新生抑制劑組成物

本發明之生物黏附性血_管新生抑制劑組成物包含至少 一種陽離子表面安定性，其等將於下文中詳細說明。血管 5新生抑制劑之生物黏附性配方對諸如黏膜之生物表面會展 現異常的生物黏附性。術語生物黏附指的是二個生物表面 間或生物與人工合成表面間之任何有吸引力的交互反應。 至於生物黏附性奈米顆粒血管新生抑制劑組成物，該術語 生物黏附係用於描述該奈米顆粒血管新生抑制劑組成物與 10生物物質（即，胃腸黏蛋白、肺組織、鼻黏膜等等）間之黏附 力。見如美國專利案第6,428,814號，標題‘‘8丨〇3仙以\^ Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”，其特別地併入本案以為參考。 本發明之生物黏附性血管新生抑制劑組成物可用於任 15何需要將該組成物施用於生物表面之狀況。該生物黏附性 血管新生抑制劑組成物會包覆該標的表面，呈無法用人類 肉眼看到之連續以及均勻的膜薄。 20 可利用率 生物黏附性血管新生抑制劑組成物會使該組成物之運 送變慢，以及某些血管新生抑制劑顆粒亦似乎大部分會黏 附於組織’而不是黏膜細胞，因此提供延長曝露於該^ 新生抑制劑之時間，藉此增加吸收以及該投與劑量^生^ 6·本發明之也管新生抑制劑組成物之藥動學量變曲線 本發明&供一或多種當投與至哺乳動物對象時，具有 23 200942272 想要的藥動學量變曲線之血管新生抑制劑之組成物。較佳 地’奈米顆粒血管新生抑制劑之投與劑量之丁_，小於以相 同劑量投與，具相同血管新生抑制劑之普通非奈米顆粒組 成物。此外’較佳地，企管新生抑制劑之奈米顆粒組成物 5之Cmax ’大於以相同劑量投與，具相同▲管新生抑制劑之 普通非奈米顆粒組成物。 在與血管新生抑制劑之非奈米顆粒组成物之比較藥動 學須K式方面’具有相同血管新生抑制劑之奈米顆粒組成 物，在相同劑量投與下，較佳地展現出丁_小於該企管新纟 Ο 抑制劑之非奈米顆粒組成物所展現之丁_之約1〇〇%、小於 約90%、小於約80%、小於約70%、小於約6〇%、小於約5〇%、 小於約40%、小於約30%、小於約25。/。、小於約2〇%、小於 約15%或小於約1〇%。 - 在與血管新生抑制劑之非奈米顆粒組成物之比較藥動 15學測試方面，具有相同血管新生抑制劑之奈米顆粒組成 物’在相同劑量投與下，較佳地展現出Cmax大於該也管新 生抑制劑之非奈米顆粒組成物所展現之Cmax之約5%、大於 ® 約10%、大於約15%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、 大於約50%、大於約60%、大於約70%、大於約80%、大於 20 約90%、大於約100%、大於約110%、大於約120%、大於約 130%、大於約140%或大於約150%。 在此所使用之所需的藥動學量變曲線，係在血管新生 抑制劑之首次劑量後測得之藥動學量變曲線。該組成物可 以以下所述之任何方法予以配方。 24 200942272 c.組合藥動學量變曲線組成物 於本發明之又另—具體例中，一提供所需藥動學量變 曲線之第血官新生抑制劑組成物與至少一種會產生所需 相異樂動學量變曲線之其它血管新生抑制劑組成物，共同 依序技與或結合投與。可共同、依序或結合投與超 汉一種之血管新生抑制劑組成物。雖然該血管新生抑制劑 、且成物中之至少一種具有奈米顆粒粒徑’但額外-或多種 ❹ 血管新生㈣敝成物可為奈米顆粒 、溶解的或具有普通 微粒粒徑的。 例如，第一血管新生抑制劑組成物可具有奈米顆粒粒 - 杻，提供短了_以及典型地較高的cmax。此第一血管新生抑 ㈣組成物可與包含下列之第二組成物結合、共同或依序 投與：（1)展現較低吸收，因此具較長的1〇^以及典型地較 低cmax之不同的奈米顆粒血管新生抑制劑；（2)具有較大粒 15徑（但仍為奈米顆粒），因此展現較低吸收性、較長Tmax以及 Φ 典型地較低Cmax之相同的血管新生抑制劑；或(3)展現較長 max X及典型地較低Cmax之微粒血管新生抑制劑組成物（具 有與第一組成物之血管新生抑制劑相同或相異之血管新生 抑制劑）。 2〇 該第二、第三、第四等等之血管新生抑制劑組成物之 下列特徵可與該第一血管新生抑制劑組成物相異，以及彼 此之間相異，例如：（1)該等血管新生抑制劑之特性；（2)各 組成物之有效平均粒徑；或（3)該等血管新生抑制劑之劑 量。血管新生抑制劑組成物可產生不同的Tmax。此一結合組 25 200942272 成物可降低所需之投藥頻率。 假如該第二血管新生抑制劑組成物具有奈米顆粒粒 徑，則較佳地該血管新生抑制劑具有至少一種與該藥物顆 粗之表面結合的表面安定劑。該一或多種表面安定劑可和 5與該第-血管新生抑制劑之表面結合之表面安定劑相同或 相異。 較佳地，當需要共同投與，，快速作用，，配方以及，，長效" 配方時’將該二種配方結合在單—組成物内，例如雙釋放 組合物。 1〇 D.組成 本發明之組成物包含至少-種難溶性血管新生抑制劑 以及至少一種表面安定劑。在此可使用之表面安定劑會與 該奈米顆粒血管新生抑制劑結合，但不會與該血管新生抑 制劑或其本身產生化學反應。較佳地，該表面安定劑之個 15別吸收的分子本質上係無分子内交聯的。 本發明亦包括具有至少一種與其表面結合之表面安定 劑之奈米顆粒血管新生抑制劑，與一或多種通稱為載劑之 ❽ 無毒性生理上可接受之載劑 '佐劑或載體配方成組成物。 1.血管新生抑制劑藥物顆粒 20 本發明之組成物包含一分散於至少一種液體介質中之 難溶性血管新生抑制劑。該血管新生抑制劑存在個別結晶 相、非晶形相、半晶相、半非晶形相或其等之組合。該結 晶相與由諸如EP專利案第275，796號中所述之沈澱技術所 產生之非結晶或非晶形相不同。“難溶性，，意指該血管新生 26 200942272 抑制劑在液體分散介質中之溶解度低於約30 mg/mL、低於 約20 mg/mL、低於約10 mg/mL或低於約1 mg/mL。可用之 液體分散介質包括’但不限於，水、鹽水溶液、紅花油以 及諸如乙醇、叔丁醇、己烷以及甘油之溶劑。 5 根據本發明之可用的血管新生抑制劑包括，但不限 於：2-甲氧基雌二醇、普馬司他(prinomastat)、巴馬司他 (batimastat)、BAY 12-9566、羧胺三唑、CC-1088、右美沙 芬（dextromethorphan)醋酸、二曱基咕4員酮醋酸、EMD 121974、内皮抑素（endostatin)、IM-862、馬立馬司他 10 (marimastat)、基質金屬蛋白酶、青黴胺、PTK787/ZK 222584、RPI.4610、角鯊胺、角鯊胺乳酸鹽、SU5416、⑴-沙利竇邁、S-沙利竇邁、R-沙利竇邁、TNP-470、考布他丁 (combretastatin)、紫杉醇(paclitaxel)、他莫昔芬(tamoxifen)、 COL_3、新伐司他（neovastat)、BMS-275291、SU6668、干 15 擾素-α、抗-VEGF抗體、Medi-522 (Vitaxin II)、CAI ' 塞來 昔布（celecoxib)、介白素-12、IM862、阿米洛利 (Amilloride)、血管抑素®蛋白、血管抑素K1-3、血管抑素 K1-5、卡托普利（Captopril)、DL-ot-二氟甲基鳥胺酸、DL-ot-二氟曱基鳥胺酸HC1、His-Tag®内皮抑素™蛋白、煙 20 曲黴素（Fumagillin)、除莠黴素 A (Herbimycin A)、4-羥苯基維甲醯胺、γ-干擾素、胡桃醌、層粘蛋白、層 枯蛋白六肽、層枯蛋白五肽、薰草菌素A (Lavendustin A)、甲羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、米諾環素 (Minocycline)、鹽酸米諾環素（Minocycline HC1)、 27 200942272 胎盤核糖核酸酶抑制劑、蘇拉明、蘇拉明鈉鹽、 人血小板反應素、組織金屬蛋白酶1抑制劑、嗜 中性顆粒細胞組織金屬蛋白酶1抑制劑以及類風 濕性滑液纖維母細胞組織金屬蛋白酶2抑制劑， 5 見 http://cis.nci.nih.gov/fact77 42.htm ； CalBioChem? 目錄第 xxxiii 頁； 以及 http://www.cancer.gov/clinical trials/doc.aspx?viewid= B0959CBB-3004-4160-A679-6DD204BEE68C。 美國專利案第7，135,581號、第6,995,278號、第6,673,828 10 號、第6,518,298號敘述，2-甲氧基雌二酵以及其類似物可 用於治療許與特徵為細胞有絲分裂不正常之疾病。此等疾 病包括’但不限於，内皮細胞之不正常的刺激(如，動脈硬 化）、實體腫瘤以及腫瘤轉移、良性腫瘤，例如，肝血管瘤、 聽神經瘤、神經纖維瘤、沙眼以及化膿性肉芽腫、血管機 15能不全、傷口癒合不正常、發炎以及免疫病症、貝西氏病 (Bechet's disease)、痛風或痛風性關節炎、伴隨下列之不正 常的血管新生：類風濕性關節炎、皮膚病，諸如牛皮癬、 糖尿病視網膜病變以及其它眼睛血管新生性疾病，諸如早 產兒之視網膜病變(retrolental fibroplasic)、黃斑部退化、角 20膜移植排斥、神經肌肉青光眼、肝病以及Oster Webber症候 群（Osier-Weber Rendu病）。 2.非血管新生抑制劑活性劑 本發明之奈米顆粒血管新生抑制劑組成物可額外地包 含一或多種呈普通或奈米顆粒之粒徑之非血管新生抑制劑 200942272 生：：δ亥非血管新生抑制劑活性劑可呈結晶相、非晶形 日日相、半非晶形相以及其等之混合。 5

假如5亥非血管新生抑制劑活性劑具有奈米顆粒粒徑， 於約2微米，則較佳地，其可能具有一或多種與該 古太之表面結合之表面安定劑。此外，假如該活性劑具 卡顆粒粒徑’則其較佳地難溶於以及分散於至少—種 液體分散介質巾。“肺於，，意指，該活_在液體分散介 質中具有轉度,】、於約3G mg/mL、掃_ mg/mL、小於 約1〇 mg/mL或小於約i mg/mL。可用的液體分散介質包 括’但不限於，水、鹽水溶液、紅花油以及諸如乙醇、叔 丁醇.己燒以及甘油之溶劑。

此等活性劑可為，例如，治療劑。治療劑可為藥學劑， 包括諸如胺基酸、蛋白質、胜肽以及核苷酸之生物劑。該 活性劑可選擇自各種已知類型之藥物，包括，例如，胺基 15酸、蛋白質、胜肽、核苷酸、減肥藥、中樞神經系統刺激 劑、類胡蘿蔔素、皮質類固醇 '彈性蛋白酶抑制劑、抗真 菌藥、腫瘤治療、止吐劑、止痛劑、心血管藥劑、抗發炎 劑’諸如NS AID與COX-2抑制劑、驅蟲劑、抗心律不整藥、 抗生素（包括盤尼西林）、抗凝血劑、抗憂鬱劑、抗糖尿病劑、 抗痛痛樂、抗組織胺、抗尚如壓劑、抗毒蕈驗劑、抗分支 桿菌劑、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、抗病毒劑、 抗焦慮藥、鎮定劑（安眠藥與神經抑制劑）、收斂藥、CX-腎上 腺素受體阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液製品以及 代用物、心肌收縮藥、對比劑、皮質類固醇、止咳藥(祛痰 29 200942272 劑與化痰劑）、診斷劑、診斷造影劑、利尿劑、多巴胺製劑 (抗巴金森氏症藥）、止血劑、免疫製劑、脂質調節劑、肌肉 放鬆劑、擬副交感神經藥、副甲狀腺抗血鈣素與雙碌酸鹽 類、前列腺素、放射藥物、性荷爾蒙（包括類固醇）、抗過敏 5劑、興奮劑與降食慾劑、擬交感神經作用劑、甲狀腺製劑、 血管擴張劑以及黃嘌呤類。 此等類型之活性劑之說明以及在此類型内之種類之列 表可在Martindale’s 77ze P/zarwacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996)中找到，特別併入 ❹ 10 本案以為參考。該等活性劑是市售可得的和/或可經由此技 藝中已知之技術製得。 例示性保健食品以及膳食補充劑揭示於，例如，R〇berts et al·，Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American 15 Nutraceutical Association, 2001)中，其在此特別併入本案以 為參考。膳食補充劑與保健食品亦揭示於似，乃以克 〇

Reference for Nutritional Supplements, \stEd. (20Q\、i：人及 The

Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 1st Ed. (2001)中’二者均併入本案以為參考。保健食品或膳食補充 2〇 劑’亦稱作植物化學物質或機能食品，一般是一種在身體 上具有醫學或藥學效力之膳食補充劑、維他命、礦物質、 藥草或療效食物。 例示性保健食品或膳食補充劑包括，但不限於，黃體 素、葉酸、脂肪酸(如，DHA以及ARA)、水果與蔬菜萃取 30 200942272 5 參 10 15 ❿ 20 物、維他命以及礦物質補充劑、填脂醯絲胺酸、硫辛酸、 退黑激素、葡萄糖胺/軟骨素、蘆薈、印度香膠樹(Guggul)、 麩胺醯胺、胺基酸類(如，精胺酸、異-白胺酸、白胺酸、離 胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸以及纈胺酸）、 綠茶、茄紅素、全食物、食物添加物、藥草、植物營養素、 抗氧化劑、水果之類黃酮成分、月見草油、亞麻籽、魚與 海生動物油以及益生菌。保健食品或膳食補充劑亦包括經 基因工程而具有所需特性之生物基因工程食物，亦稱作“類 藥劑營養品”。 要與本發明之奈米顆粒血管新生抑制劑組成物結合投 與之化合物，可與該血管新生抑制劑組成物分開配製或與 該血管新生抑制劑組成物共同配製。當血管新生抑制劑組 成物與第二活性劑共同配製時，可將該第二活性劑配製成 任何方式，諸如立即釋放型、快速作用型、緩釋型或雙釋 放型。 3.表面安定劑 可用的表面安定劑（其在此技藝中為已知，述於該‘684 專利中）-般認為包括該等與該血管新生_義合，但不 會化學鍵結至該血管新生__與該血㈣生抑制劑互 相作用者。該表面安定劑與該血管新生抑·結合之數 量，係足以騎該血管新生抑制_粒之有效平均粒徑小 於約2000 nm之數量。再者，該表面安定劑之個別吸收的分 子較佳地係本質上齡子岐_。本發日月之組成物與方 法中，可使用二或多種表面安定劑。 31 200942272 適合的表面安定劑較佳地可擇自於已知之有機以及無 機藥學賦形劑。此等賦形劑包括各種聚合物、低分子量寡 聚物、天然產物以及界面活性劑。表面安定劑包括非離子 性、陽離子、二性離子以及離子性界面活性劑。 5 表面安定劑之代表性例子包括明膠、酪蛋白、卵填 脂（構脂類）、葡萄聚糖、阿拉伯樹膠、膽固醇、西黃耆 膠、硬脂酸、氣化苯二曱煙錢（benzalkonium chloride)、 硬脂酸妈、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、西 土馬哥（cetomacrogol)乳化蠟、山梨糖醇酣酯、聚氧乙烯 10 烷基醚（如’聚乙二酵醚’諸如聚乙二醇1000單醋醚）、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酣脂肪酸酯 (如，市售的 Tweens®，諸如 Tween 20®以及Tween 80® (ICI Speciality Chemicals));聚乙二醇（如，Carbowaxs 3550® 以及934® (Union Carbide))、硬脂酸聚氧乙烯酯、膠狀 15 二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、 羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱酸酯、非晶纖維 素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇（PVA)、聚乙烯吡 咯烷酮（PVP)、環氧乙烷與甲醛之4-(1，1，3,3-四甲丁基）-20 紛聚合物（亦稱作四丁紛經、superione以及曲拉通 (triton))、普洛薩姆（poloxamers)(如，Pluronics F68®以 及F108®，其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物）；普 洛薩明（poloxamines)(如，Tetronic 908®，亦稱作 Poloxamine 908®，其係四官能嵌段共聚物，由連續地添 200942272 加環氧丙烷與環氧乙烷於乙二胺中衍生得（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)) ； Tetronic 1508® (T-l508) (BASF Wyandotte Corporation)、硫代丁 酸鈉之二烷酯（如，Aerosol OT®，其係硫代丁酸鈉之二 5 辛醋（DOSS) (American Cyanamid)) ; Duponol P®，其係 月桂基硫酸鈉（DuPont) ; Tritons X-200®，其係烷芳基聚 謎石黃酸鹽（Rohm and Haas) ; Crodestas F-110®，其係嚴 糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸酯之混合物（Croda Inc.);對 -異壬苯氧基聚-(縮水甘油），亦稱作Olin-IOG®或界面活 10 性劑 10-G® (Olin Chemicals，Stamford, CT) ; Crodestas SL-40® (Croda，Inc.);以及 SA90HCO，其係 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co·);癸醯基-N-甲基葡糖醯胺；正-癸基β-D·吡 喃葡糖苷；正-癸基β-D-吡喃麥芽糖苷；正-十二烷基β-D-15 吡喃葡糖苷；正-十二烷基β-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲 基葡糖醯胺；正-庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正-庚基β-D· 硫代葡萄糖苷；正-己基β-D-吡喃葡糖苷；壬醯基-N-甲 基葡糖醯胺；正-壬基β -D-吡喃葡糖苷；辛醯基-N-曱基 葡糖醯胺；正-辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-硫代吡 2〇 喃葡糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生 物、PEG-維他命A、PEG-維他命E、溶菌酶、乙稀D比0各 烷酮與醋酸乙烯酯之無規共聚物以及相似物。 可使用的陽離子表面安定劑之例子包括，但不限於， 聚合物類、生物聚合物類、多糖類、纖維素類、海藻酸鹽 33 200942272 類、填脂類以及非聚合化合物類，諸如兩性離子安定劑、 聚-正-甲基吡啶、蒽基氯化吡啶、陽離子碟脂類、殼聚糖、 聚離胺酸、聚乙烯°米β坐、聚凝胺(polybrene)、聚甲基丙烯酸 甲酯三甲基溴化銨（PMMTMABr)、己癸基三曱基漠化銨 5 (HDMAB)以及聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲胺基乙基甲基丙埽 酸硫酸二曱酯。 其它可用的陽離子安定劑包括，但不限於，陽離子脂 質類、疏、鱗以及季錢化合物，諸如十八烧基三甲基氣化 銨、苯曱基-二(2-氣乙基）乙基溴化銨、椰子三甲基氣化銨 10 或溴化銨、椰子甲基二羥乙基氯化銨或溴化銨、癸三乙基 氣化銨、癸二甲基羥乙基氣化銨或溴化銨、（：12-|5二甲基羥 乙基氣化銨或漠化録、椰子二曱基經乙基氣化敍或演化 銨、十四烷基三甲基甲基硫酸銨、十二烷基二甲基苯甲基 氣化銨或溴化銨、十二烷基二甲基（氧乙烯基)4氯化銨或溴 15 化銨、N-烷基(C12-18)二甲苯曱基氣化銨、N-烷基(Cl4.18)二 甲苯甲基氣化錄、N-十四烧基二甲苯甲基氣化銨一水合 物、二曱基二癸基氣化銨、N-烷基以及（C12-14)二甲基1-萘 甲基氯化銨、三甲基i化銨、烷基-三甲基銨鹽以及二烷基 -二甲基銨鹽、十二烷基三甲基氣化銨、乙氧基化烷醯胺烷 20 基二院基銨鹽和/或乙氧基化三院基敍鹽、二烧苯二烧氣化 銨、N-二癸二曱基氣化銨、N-十四烷基二甲笨甲基氣化銨 一水合物、N-烷基(C12_14)二曱基1·萘甲基氣化銨以及十二 烧基二甲苯甲基氣化錢、二烧基苯烧基氣化錢、十二烷基 三甲基氣化銨、烷苯甲基甲基氣化銨、烷基苯甲基二甲基 34 200942272 溴化銨、c12、c15、c17三甲基溴化銨、十二烷基苯甲基三 乙基氣化銨、聚-二烯丙基二甲基氣化銨(DADMAC)、二甲 基氣化銨、烷基二甲基鹵化銨、三鯨蠟基曱基氣化銨、癸 三甲基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基 5 溴化銨、曱基三辛基氣化銨(ALIQUAT 336TM)、POLYQUAT 10TM (聚季錢鹽 10 ; Buckman Laboratories，TN)、四 丁基溴 化銨、苯甲基三甲基溴化銨、膽鹼酯類（諸如脂肪酸之膽鹼 酯類）、氣化苯二曱烴銨、十八烷基二曱基苄基氣化銨 (stearalkonium chloride)化合物（諸如十八烷基三甲基氣化 10 録（stearyltrimonium chloride)以及二硬脂基二甲基氯化錢 (Di-stearyldimonium chloride))、溴化或氣化十六炫基 〇比 啶、季銨化聚氧乙基烷胺之鹵化物鹽、MIRAPOL™ (季銨 化銨鹽聚合物）以及ALKAQUATTM (氣化苯二甲烴銨） (Alkaril Chemical Company)、烧基》比咬鏽鹽類；胺類，諸 15 如烷胺類、二烷胺類、烷醯胺類、聚乙烯聚胺類、N，N-丙 烯酸二烷胺烷酯以及乙烯基吡啶；胺鹽類，諸如月桂基醋 酸胺、硬脂基醋酸胺、烷基吡啶鑌鹽以及烷基咪唑陽離子 鹽；以及胺氧化物類；亞胺唑陽離子鹽類；質子化季丙烯 醯胺類；曱基化季銨聚合物，諸如聚[二烯丙基二甲基氣化 2〇 銨]以及聚-[N-甲基乙烯基氯化吡啶鏽];以及陽離子瓜爾 膠。 此例示性陽離子表面安定劑以及其它可用的陽離子表 面安定劑述於J. Cross and E. Singer, Caii'om'c Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 35 200942272 1994) ； P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: (Marcel Dekker, 1991);以及《/· Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)中。 5 非聚合表面安定劑係任一種非聚合化合物，諸如氣化 苯二甲烴銨、碳鏽化合物、鱗化合物、氧鏽化合物、齒鑛 化合物 '陽離子有機金屬化合物、季填化合物、D比咬錯化 合物、笨胺離子化合物、銨化合物

、—級銨 10 15 20 化合物、二級銨化合物、三級銨化合物以及式㈩ 之季錢化合物。至於該式NR丨R2R3R4(+)之化合物： (i) RrR4中沒有一個為CH3 ; (ii) IVR4 中一個為CH3 ; (iii) RrR4 中三個為CH3 ; (iv) RrR4全部為CH3 ; (v) RrR4中二個為CH3、Rrh中一個為C6H5CH2以及 R1-R4中一個為具7個碳原子或更少之烷基鏈； (vi) R!_R4中二個為CH3、υ4中一個為C6H5CH2以及 心-心中一個為具有19個碳原子或更多之烷基鏈； (vii) 中二個為ch3以及RrR4中一個為 c6H5(CH2)n，此時η>1之基團； (viii) υ4 中二個為ch3、RrR4 中一個為C6H5CH2以及 R1-R4中一個包含至少一個雜原子； (ix) R1-R4中二個為CH3、R丨-R4中一個為C6H5CH2以及 R1-R4中一個包含至少一個鹵素；

Ο 36 200942272 (x) RrlU 中二個為CH3、R!-R4 中一個為 C6H5CH2以及 中一個包含至少一個環狀片段； (xi) R1-R4中二個為CH3以及RrR4中一個為苯環；或 (xii) RrR4中二個為CH3以及RrR4中二個為純脂族片 5 段。 此等化合物包括，但不限於，山嵛基苄基二曱基氣化 銨（behenalkonium chloride)、氣化节乙氧錢（benzethonium chloride)、十六烧基氯化础咬鏽、山奋基三甲基氣化銨 (behentrimonium chloride)、十二烧基二甲基苄基氯化銨 10 (lauralkonium chloride)、十六烧基苄基二曱基氣化鍵 (cetalkonium chloride)、十六炫基三甲基溴化錢 (cetrimonium bromide)、十六烧基三甲基氯化錢 (cetrimonium chloride)、十六炫胺氫氟化物、氣烯丙基六亞 甲基四胺氯化物（chlorallylmethenamine chloride)(季録鹽 15 -15)、二硬脂基二曱基氣化錢(distearyldimonium chloride) (季銨鹽-5)、十二烷基二曱基乙苯甲基氯化銨（季銨鹽-14)、 季銨鹽-22、季銨鹽-26、季銨鹽-18水輝石、二甲胺基氣乙 烷鹽酸鹽、半胱胺酸鹽酸鹽、二乙醇胺POE (10)油烯基醚 磷酸鹽、二乙醇胺POE (3)油烯基醚磷酸鹽、牛脂基苄基二 20 甲基氯化銨(tallow alkonium chloride)、二甲基二個十八烧 基錢膨潤土（dimethyl dioctadecylammonium bentonite)、十 八院基二甲基苄基氯化錢(stearalkonium chloride)、度米芬 (domiphen bromide)、苯甲地那敍（denatonium benzoate)、肉 豈寇基苄基二甲基氣化錢(myristalkonium chloride)、月桂基 37 200942272 三甲基氣化敍（laurtrimonium chloride)、乙二胺鹽酸鹽、脈 鹽酸鹽、鹽酸比多辛（pyridoxine HC1)、峨非他胺鹽酸鹽 (iofetamine hydrochloride)、葡甲胺鹽酸鹽、甲节索氣錄 (methylbenzethonium chloride)、肉莖證基三曱基溴化錢 5 (myrtrimonium bromide)、油烯基三甲基氯化錢、聚季錢鹽 -1、鹽酸普魯卡因（procainehydrochloride)、椰子甜菜驗、司 拉氣錢膨潤土（stearalkonium bentonite)、司拉氣銨水輝石 (stearalkoniumhectonite)、硬脂基三經乙基丙二胺二氫氟酸 鹽、牛脂基三甲基氯化錄(tallowtrimonium chloride)以及十 10 六烷基三甲基溴化銨。 該等表面安定劑為市售可得的和/或可經此技藝中已 知之技術製得。此等表面安定劑中大部分為已知的藥學賦 形劑，且於由 American Pharmaceutical Association 與The Pharmaceutical Society of Great Britain 聯合發行的 15 Handbook of Pharmaceutical Excipients (The Pharmaceutical Press, 2000)中有詳細的說明，特別併入本案以為參考。 4.奈米顆粒血管新生抑制劑/表面安定劑粒徑 在此使用之粒徑之測定，係以熟悉此技藝之人士熟知 之習用的粒徑測量技術測量之重量平均粒徑為基準。此等 2〇 技術包括，例如，沈降場流份化法、光子相關光譜法、光 散射法以及盤式離心法。 本發明之奈米顆粒血管新生抑制劑組成物具有效平均 粒徑小於約2微米。在較佳具體例中，用以上技術測量之結 果’該血管新生抑制劑顆粒之有效平均粒徑小於約1900 200942272 nm、小於約1800 nm、小於約1700 nm、小於約1600 nm、 小於約1500 nm、小於約1400 nm、小於約1300 nm、小於約 1200 nm、小於約1100 nm、小於約1000 nm、小於約900 nm、 小於約800 nm、小於約700 nm、小於約600 nm、小於約500 5 nm、小於約400 nm、小於約300 nm、小於約250 nm、小於 約200 nm、小於約100 nm、小於約75 nm或小於約50 nm。 “有效平均粒徑小於約2000 nm”，意指用以上技術測量 之結果，至少50重量％之血管新生抑制劑顆粒具有粒徑小 m 於約2000 nm。較佳地，至少約70%、約90%、約95%或約 10 99%之顆粒具有粒徑小於該有效平均值，即小於約2000 nm、小於約1900 nm、小於約1800 nm等等。 假如該奈米顆粒血管新生抑制劑組成物額外地包含一 或多種非血管新生抑制劑奈米顆粒活性劑，則此等活性劑 用光散射方法、顯微鏡或其它適當的方法測量之結果，具 15 有效平均粒徑小於約2000 nm (即，2微米）、小於約1900 nm、小於約1800 nm、小於約1700 nm、小於約1600 nm、 小於約1500 nm、小於約1400 nm、小於約1300 nm、小於約 1200 nm、小於約1100 nm、小於約1〇〇〇 nm、小於約900 nm、 小於約800 nm、小於約700 nm、小於約600 nm、小於約500 20 nm、小於約400 nm、小於約300 nm、小於約250 nm、小於 約200 nm、小於約150nm、小於約l〇〇nm、小於約75 nm或 小於約50 nm。 假如該奈米顆粒血管新生抑制劑合併與普通或微粒血 管新生抑制劑或非血管新生抑制劑組成物，則此普通組成 39 200942272 物為溶解的或具有效平均粒徑大於約2微米。“有效平均粒 徑大於約2微米”意指用以上技術測量之結果，至少50重量％ 之普通血管新生抑制劑或活性劑顆粒具有粒徑大於約2微 米。於本發明之其它具體例中，至少約70%、約90%、約95°/〇 5 或約99%之該普通血管新生抑制劑或活性劑，具有粒徑大 於約2微米。 5·其它藥學賦形劑 根據本發明之藥學組成物亦可包含一或多種黏結劑、 填料劑、潤滑劑、助懸劑、甜味劑、調味料、防腐劑、緩 10衝劑、潤濕劑、崩散劑、發泡劑以及其它賦形劑。此等賦 形劑係此技藝中已知的。 填料劑之例子為乳糖一水合物、無水乳糖以及各種澱 粉’黏結劑之例子為各種纖維素以及交聯聚乙烯吡咯烷 綱、微晶纖維素’諸如Avicel® PH101與Avicel® PH102、微 15晶纖維素以及矽化微晶纖維素(pr〇s〇iv SMCCtm)。 適合的潤滑劑’包括對要被壓縮之粉末之流動性起作 用之劑係'膠狀_氣化石夕諸如Aer〇sii®2〇〇、滑石、硬脂 西文、硬知酸鎂、硬脂酸妈以及石夕膠。 甜未劑之例子係任一天然或人工合成甜味劑，諸如蔗 20糖木糖醇、糖精鈉、環己胺基石黃酸、阿斯巴甜以及安赛 蜜（ e)。調味料之例子係Magnasweet® (商標名： MAFCO)、錢糖口味以及水果調味料等等。 防腐劑之例子係山梨酸鉀、甲基對羥基笨甲酸赌、丙 基對經基笨甲酸醋、苯甲酸以及其鹽類、對經笨甲酸之其 40 200942272 它醋類，諸如丁基對經基苯甲酸酿、醇類，諸如乙基或苯 甲醇、盼類化合物，諸如盼或季錢化合物類，諸如氣化苯 二甲烴銨。 適合的稀釋劑包括藥學上可接受之惰性填料，諸如微 5晶纖維素、乳糖、填酸氫舞、糖類和/或前述之任何混合物。 稀釋劑之例子包括微晶纖維素，諸如如㈣⑧ρΗι〇ι以及

Avicel® ΡΗ1〇2 ;乳糖類，諸如乳糖一水合物、乳糖甜以及 Ph_at〇se® DCL21 ;磷酸氫觸，諸如Ειη_ρ_⑧；甘 露醇；澱粉；山梨糖醇；蔗糖；以及葡萄糖。 10 適合的崩散劑包括微交聯聚乙烯吡咯烷酮、榖物澱粉 (corn starch)、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉㈣ize伽⑻以及改 質的澱粉、交聯羧曱基纖維素鈉、交聯聚維酮 (cross povidone)、缓曱搬粉納（s〇tjiurn starch glycolate)以及 其等之混合。 15 發泡劑之例子係發泡對，諸如有機酸與碳酸鹽或重碳 酸鹽。適合的有機酸包括，例如，檸檬酸、酒石酸、蘋果 酸、反丁烯二酸、己二酸、丁二酸以及海藻酸以及其等之 甜以及酸鹽。適合的碳酸鹽以及重碳酸鹽包括，例如，碳 酸納、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘胺酸鈉 20 碳酸鹽、碳酸L-離胺酸以及碳酸精胺酸。選擇性地，可僅 存在該發泡對之碳酸氫鈉組份。 6.奈米顆粒血管新生抑制劑以及安定劑之濃度 血管新生抑制劑以及一或多種表面安定劑之相對數量 之變化很大。該表面安定劑之最適當的數量可視，例如， 41 200942272 斤選疋之特定的血管新生抑制劑、親水親油平衡值(HLB)、 / 〜表面安定劑之水溶性以及該安定劑之水溶液之表 面張力等等而定。 該至少—種血管新生抑制劑之濃度之變化，以該至少 5 種血皆新生抑制劑以及至少一種表面安定劑之結合總重 里（不包括其它賦形劑）為基準時，可從約99.5重量％至約 0.001 會县 〇/ • 重/()、從約95重量％至約〇· 1重量°/〇或從約90重量％ 至約0.5重量％。 及一或多種表面安定劑之濃度之變化，以該至少一種 10血管新生抑制劑以及至少一種表面安定劑之結合總乾重 (不包括其它賦形劑）為基準時，可從約0.5重量％至約99.999 重量％、從約5·〇重量°/〇至約99.9重量％或從約1〇重量％至約 99.5重量％。 Ε.製造奈米顆粒配方之方法 15 該奈米顆粒血管新生抑制劑組成物可使用，例如，研 磨、沈殿或均質化技術製造。製造奈米顆粒組成物之例示 性方法述於該，684專利案中。製造奈米顆粒組成物之方法亦 述於美國專利案第5,518,187號’標題“Method of Grinding

Pharmaceutical Substances” ；美國專利案第 5,718,388號，標 20 Continuous Method of Grinding Pharmaceutical

Substances” ；美國專利案第 5,862,999號，標題“Method of Grinding Pharmaceutical Substances” ；美國專利案第 5,665,331號，標題“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growt;h Modifiers” ；美國 42 200942272 專利案第 5,662,883 號，標題 “Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers” ；美國專利案第5,560,932號，標題 “Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical 5 Agents” ；美國專利案第 5,543,133 號，標題“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles” ；美國專利案第 5,534,270號，標題“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles” ；美國專利案第 5,510,118 號，標題 “Process of Preparing Therapeutic 10 Compositions Containing Nanoparticles” ；以及美國專利案第 5,470,583 號，標題 “Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”中，其等全部特別地併入本案以為參考。 一或多種非血管新生抑制劑活性劑可與該血管新生抑 15制劑同時減小粒徑，以產生奈米顆粒血管新生抑制劑與奈 米顆粒非血管新生抑制劑活性劑組成物。在粒徑減小之 後’亦可於該奈米顆粒血管新生抑制劑組成物中加入非血 管新生抑制劑活性劑（其為普通或奈米顆粒化尺寸）。 又於本發明之另一具體例中’本發明之奈米顆粒血管 20新生抑制劑組成物可被製成一配方，其中該配方包含多種 奈米顆粒血管新生抑制劑組成物，其等中之每一個具有不 同的有效平均粒徑。此一組成物之製備，可藉由使用，例 如，研磨、沈澱或均質化技術製備個別的奈米顆粒血管新 生抑制劑組成物，接著結合該不同的組成物，以製成單一 43 200942272 劑型。 該奈米顆粒血管新生抑制劑組成物可呈固體或液體劑 型使用，諸如液體分散物、凝膠、氣霧、軟膏劑、乳膏、 控制緩釋配方、快速融解配方、凍乾配方、錠劑、膠囊、 5延遲釋放配方、長效控釋配方、脈衝控釋配方、混合立即 釋放與控制釋放配方等等。 1·研磨以獲得奈米顆粒分散物 研磨水性血管新生抑制劑’以便獲得一種奈米顆粒分 散物之方法包含將血管新生抑制劑粒子分散於液體分散介 © 10質中，其中該企管新生抑制劑係難溶性的，接著在研磨介 質之存在下施以機械工具，以減小該血管新生抑制劑之粒 徑至所欲的有效平均粒徑。可在至少一種表面安定劑之存 - 在下減小該血管新生抑制劑顆粒之粒徑。選擇性地，可在 · 礙磨之刖或之後，使該血管新生抑制劑粒子與一或多種表 15面女疋劑接觸。可在該粒徑減小處理之前、期間或之後， 於該血管新生抑制劑/表面安定劑組成物中加入其它化合 物’諸如稀釋劑。分散劑可連續地製造或以批次模式製造。 〇 2·沈澱以獲得奈米顆粒血管新生抑制劑組成物 开> 成所欲奈米顆粒血管新生抑制劑組成物之另一方法 20係利用微沈澱法。此為一種在一或多種表面安定劑以及一 或多種無任何微量毒性溶劑或溶解的重金屬雜質之膠體安 定性提升表面活性劑之存在下，製備血管新生抑制劑之安 定分散物之方法。此方法包含，例如· (i)溶解至少—種血 官新生抑制劑於適合的溶劑中；ο將從步驟（1)而來之配方 44 200942272 5 Φ 10 15 ❹ 20 添加至包含至少一種表面安定劑之溶液中，以形成清澈溶 液；以及(3)使用適當的非溶劑，使從步驟(2)而來之配方沈 澱下來。在該方法後’可接著利用透析或透析過濾移除任 何形成的鹽(若有形成的話），以及利用慣用的手段濃縮該分 散物。分散物可連續地製造或以批次模式製造。 3.均質化以獲得奈米顆粒血管新生抑制劑組成物 製備奈米顆粒組成物之例示性均質化方法述於美國專 利案第 5,510,118號’標題“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles” 中。此一方法包含將 血管新生抑制劑顆粒分散於液態分散介質中，接著使該分 散物接受均質化處理，以便使該血管新生抑制劑之粒徑減 小至所欲之有效平均粒徑。可在至少一種表面安定劑之存 在下減小該血管新生抑制劑顆粒之粒徑。選擇性地，可在 碾磨之前或之後，使該血管新生抑制劑顆粒與一或多種表 面安定劑接觸。可在該粒徑減小處理之前、期間或之後， 於該血管新生抑制劑/表面安定劑組成物中加入其它化合 物，諸如稀_。分散劑可連續地製造或雜次模式製造。 F·使用包含一或多種表面安定劑之奈米顆粒血管新生抑 制劑配方之方法 本發明之血管新生抑制劑組成物可用於治療或預防， 例如，腫瘤生長、癌生長或任何特徵為血管新生不適當之 哺乳動物赫。所有料在賴叙錢均料在所述之 治療方法中。較適合治療之病況似八或任何相關的發炎性 病況’而供此治療之較佳的也管新生抑制劑係甲氧基雌 45 200942272

本發明之奈米顆粒組成物可以任何藥學上可接受之方 法投與至人類以及動物，包括，但不限於，經口、肺、直 腸、眼睛、結腸、胃腸外（如，靜脈内、肌肉内或皮下）、腦 5池内、陰道内、腹膜内、局部（locally)(如，粉末、軟膏或 滴液）、口腔、鼻以及局部(topically)。在此使用之術語“對 象”係用於意指動物，較佳地哺乳動物，包括人類或非人 類。術語病人以及對象可交換使用。 10 15 20 適合腸胃外注射之組成物可包含生理上可接受之無菌 水溶液或非轉液、分舰、_液或㈣及供復原 成無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。適合的水以及非水 載劑、稀釋液溶劑或載體之例子包括水、乙醇、聚醇（丙二 醇、聚乙二醇、甘油等等）' 其適合之混合物、植物油(諸: 撤欖油）以及注射用有機賴，諸如油酸乙醋。可藉由例 如’使用塗上包衣(諸如卵顧）、保持所需之粒徑(在分散 液之情況下）以及使用界面活性劑，來維持適當的流動性。 該奈米顆粒血管新生抑制劑組成物亦可含有佐劑，諸 =防腐劑、潤濕劑、乳化劑以及分散劑。微生物之生長的 可利用各種抗菌以及抗黴菌劑確保，諸如對經基苯 氣丁醇、齡、山梨酸以及相似物。亦需要包括等 收’’邊如糖類、氣化鈉以及相似物。可藉由使用延遲残 巧^長諸如單硬脂酸㈣及师，使該崎劑型之吸收

鍵劑、丸劑、粉末 供口服投與之固體劑型包括膠囊、 46 200942272 ^顆粒。在此等固制型方面，將該奈米顆粒血管新生 ί或恭劑、下列中之至少―種混合：⑷―或多種惰性賦形劑 /劑）’諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；（b)填料或增量劑， 諸如;、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及石夕酸；⑷ 5黏結劑1如緩甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙稀吼 =烷_、庶糖以及阿拉伯樹膠；⑷保濕劑，諸如甘油；⑷ 朋散劑’諸如遭脂、碳酸妈、馬鈴薯或樹薯粉、海澡酸、 © $些石夕酸錯鹽以及碳酸鈉；⑺溶液阻礙劑，諸如石蝶；（g) 吸收促進劑’諸如季铵化合物；（h)湖濕劑，諸如十六烧醇 10以及單硬脂酸甘油@旨；⑴吸附劑，諸如高嶺土以及膨潤土； - 以及_滑劑，諸如滑石、硬脂酸約、硬脂酸鎂、固態聚 • 6二醇、月桂基硫酸鈉或其等之混合物。至於膠囊、錠劑 以及丸劑，該劑型亦可包含緩衝劑。 供口服投與之液體劑型包括藥學上可接受之乳狀液、 15溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑。除了該血管新生抑制劑外， • 該液體劑型可包含在此技藝中常用之惰性稀釋液，諸如水 或其它溶劑、助溶劑以及乳化劑。除了此等惰性稀釋液之 外，該組成物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化與助懸劑、 甜味劑、調味劑以及香料。 熟悉此技藝之人士當能s忍知到，血管新生抑制劑之有 效量可由依經驗決定，且可使用純的形式，或若存在此等 形式時，可使用藥學上可接受之鹽類、酯類或前趨藥物之 形式。血管新生抑制劑於本發明之奈米顆粒組成物中之實 際劑量位準可作改變，以便獲得對特殊的組成物以及投與 47 200942272 =法而言’均能有效獲得所欲之治療反應讀量的活 份^選定之劑量位準’視所欲治療效力、投與之途徑、 綠管新生_劑之強度、所欲之治療_以及其它^子 而定。 5 每天的劑量可以單-劑量或多劑量投與。然而，應了 解’針對任何特殊病人之明確的劑量，需視各種因子而定， 包括體重、整體健康狀況、性別、飲食、投藥之時間與途 徑、所投與之血管新生抑制劑之強度、吸收與排出之速率、

與其它藥物之結合以及正進行治療之特殊疾病之嚴重性以 10及醫學領域中熟知之相似因子。 下列範例係提供以例示本發明。然而，應了解本發 明並不受限於在此範例中所述之特定的條件或細節。縱貫 本說明書，任何以及所有引述之公開可得之參考文獻包 15括美國專利案，均特別地併入本案以為參考。 範例1 此範例之目的係描述如何製造血管新生抑制劑之奈米 顆粒分散物。 血苔新生抑制劑之奈米顆粒分散物可藉由在適合的研 20 磨器（諸如 Netzsch Mill (Netzsch Inc，Ext〇n，pA)或

Dyno-MUl)上，在適合溫度下研磨該化合物' 至少一種表面 安定劑以及任何所需之賦形劑一適當的時間而製得。可使 用500微米之PolyMill介質。 範例2 48 200942272 此範例之目的係製備具2-曱氧基雌二醇（其為一種血管 新生抑制劑）之奈米顆粒組成物。 於裝設有10 cc室且使用500 μιη聚合的礙磨介質之

NanoMill®-001 系統（Custom Machine and Design Inc.， 5 Oxford, PA;見美國專利案第6,431，478號，標題“Small Scale Mill”）中’在南能研磨條件下’研磨2-甲氧基雖二醇之奈米 顆粒分散物（具有5% (w/w) 2-甲氧基雌二醇、i〇/0 (w/w)經丙 基纖維素、低黏度（HPC-SL)與0.05% (w/w)多庫脂納 (docusate sodium) (DOSS))，歷時1個小時。 10 研磨後，使用Horiba LA-910雷射散射粒徑分佈分析儀 (Horiba Instruments, Irvine, CA)測量之結果，該2-甲氧基雌 二醇之奈米顆粒分散物之最終平均粒徑（體積統計值）為153 nm，有 50% < 144 nm，90% < 217 nm，而 95% < 251 nm。 在5°C下貯存2週後，該2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒分散物 15 具有平均粒徑為195 nm。 此範例證實已成功的製備出A管新生抑制劑之安定的 奈米顆粒組成物。該具有很小平均粒徑之血管新生抑制劑 組成物可經過渡滅菌，其特別有利於注射製品以及供投與 至免疫功能不足之病人、老年人以及嬰兒或幼兒。 20 範例3 此範例之目的係製備2-曱氧基滩二醇之奈米顆粒組成 物。 於裝設有1〇 cc室且使用500 μιη聚合的礙磨介質之 NanoMill®-001 系統（Custom Machine and Design Inc., 49 200942272

Oxford，PA)中，在高能研磨條件下，研磨2-曱氧基雌二醇 之奈米顆粒分散物（具有5% (w/w) 2-甲氧基雌二醇、1% (w/w)羥丙基甲基纖維素與〇.〇5%(w/w)DOSS)，歷時1個小 時。 5 研磨後，使用Horiba LA-910雷射散射粒徑分佈分析儀 (Horiba Instruments，Irvine，CA)測量之結果，該2-甲氧基雌 二醇之奈米顆粒分散物之最終平均粒徑（體積統計值）為162 nm，有 50% < 151 nm，90% < 234 nm，而 95% < 277 nm。 在5°C下貯存2週後’該2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒分散物 10 具有平均粒徑為193 nm。 此範例證實已成功的製備出血管新生抑制劑之安定的 奈米顆粒組成物。 範例4 此範例之目的係製備2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒組成 15 物。 於裝设有150 cc批次室且使用500 μιη聚合的礙 磨介質之 DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG，

Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)中，在高能研磨條件 下’研磨2-曱氧基雌二酵之奈米顆粒分散物（具有5% (w/w) 20 2-曱氧基雌二醇、1% (w/w) HPC-SL 與 0.05% (w/w) DOSS)，歷時1.5個小時。 研磨後，使用Horiba LA-910雷射散射粒徑分佈分析儀 (Horiba Instruments, Irvine，CA)測量之結果，該2·曱氧基雌 二醇之奈米顆粒分散物之最終平均粒徑（體積統計值）為157 50 200942272 nm，有 50% < 152 nm，90% < 212 nm，而95% < 236 nm。 在5°C、25°C以及40°C下貯存1個月後，該2-甲氧基雌二醇 之奈米顆粒分散物具有平均粒徑分別為207 nm、216 nm以 及 260 nm。 5 ❹ 10 15 Φ 20 此範例證實已成功的製備出血管新生抑制劑之安定的 奈米顆粒組成物。 範例5 此範例之目的係製備2-曱氧基雌二醇之奈米顆粒組成 物。 於裝設有150 cc批次室且使用500 μηι聚合的碾 磨介質之 DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG， Maschinenfabrik，Basel, Switzerland)中，在高能研磨條件 下，研磨2-甲氧基雖《一醇之奈米顆粒分散物（具有5% (w/w) 2-曱氧基雌二醇、1% (w/w) HPMC與0.05% (w/w) DOSS)， 歷時2個小時。 研磨後，使用HoribaLA-910雷射散射粒徑分佈分析儀 (Horiba Instruments，Irvine，CA)測量之結果，該2-曱氧基雌 二醇之奈米顆粒分散物之最終平均粒徑(體積統計值）為15 7 nm，有 50% < 151 nm，90% < 213 nm，而 95% < 240 nm。 在5°C、25°C以及40°C下貯存1個月後，該2-甲氧基雌二酵 之奈米顆粒分散物具有平均粒徑分別為182 nm、198 nm以 及 218 nm。 此範例證實已成功的製備出血管新生抑制劑之安定的 奈米顆粒組成物。 51 200942272 範例6 此範例之目的係製備2-曱氧基雌二醇之奈米顆粒組成 物。 於裝設有150 cc批次室且使用500 μιη聚合的碾 5 磨介質之 DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG， Maschinenfabrik，Basel，Switzerland)中，在高能研磨條件 下，研磨2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒分散物（具有15% (w/w) 2-甲氧基雌二醇以及4% (w/w)溶菌酶），歷時1.5個小時。 研磨後，使用HoribaLA-910雷射散射粒徑分佈分析儀 10 (Horiba Instruments，Irvine, CA)測量之結果，該2-甲氧基雌 二醇之奈米顆粒分散物之最終平均粒徑（體積統計值）為110 nm，有 50% < 101 nm，90% < 169 nm，而 95% < 204 nm。 在5°C、25°C以及40°C下貯存1個月後，該2-甲氧基雌二醇 之奈米顆粒分散物具有平均粒徑分別為190 nm、201 nm以 15 及 202 nm。 此範例證實已成功的製備出血管新生抑制劑之安定的 奈米顆粒組成物。 範例7 此範例之目的係製備2_甲氧基雌二醇之奈米顆粒組成 20 物。 於裝設有150 cc批次室且使用50〇 μιη聚合的碾 磨介質之 DYN0®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG， Maschinenfabrik，Basel, Switzerland)中，在高能研磨條件 下，研磨2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒分散物（具有15%(w/w) 52 200942272 2-曱氧基雌二醇、3% (w/w)乙烯基吡咯烷酮（eopovidonum) 與0.15% (w/w) DOSS)，歷時1.5個小時。 研磨後，使用HoribaLA-910雷射散射粒徑分佈分析儀 (Horiba Instruments, Irvine, CA)測量之結果，該2-曱氧基雌 5 二醇之奈米顆粒分散物之最終平均粒徑（體積統計值）為155 nm，有 50% < 148 nm，90% < 217 nm，而 95% < 245 nm。 在5°C以及25°C下貯存1.5個月後，該2-甲氧基雌二醇之奈米 顆粒分散物具有平均粒徑分別為209 nm以及216 nm。 此範例證實已成功的製備出jk管新生抑制劑之安定的 10 奈米顆粒組成物。 範例8 此範例之目的係製備2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒組成 物。 於使用500 μιη聚合的碾磨介質之NanoMill®-02系統 15中’在高能研磨條件下，研磨2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒 分散物(具有25% (w/w) 2-甲氧基雌二醇、5% (w/w) HPMC 以及0.25% (w/w) DOSS)，歷時12.6個小時。 研磨後，使用HoribaLA-910雷射散射粒徑分佈分析儀 (Horiba Instruments, Irvine，CA)測量之結果，該2-曱氧基雌 20二醇之奈米顆粒分散物之最終平均粒徑（體積統計值）為149 nm，有 50% < 145 nm，90% < 203 nm，而 95% < 223 nm。 在5°C、25°C以及40°C下貯存1個月後，該2-甲氧基雌二醇 之奈米顆粒分散物之平均粒徑分別為163 nm、164 nm以及 167 nm ° 53 200942272 此範例證實已成功的製備出血管新生抑制劑之安定的 奈米顆粒組成物。 範例9 此範例之目的係製備2-曱氧基雌二醇之奈米顆粒組成 5 物。 於裝設有600 cc再循環室且使用500 μιη聚合的 碾磨介質之DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG， Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)中，在高能研磨條件 下’研磨2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒分散物（具有25% (w/w) 10 2-甲氧基雌二醇、5% (w/w) HPMC 以及 0.05% (w/w) DOSS)，歷時3·5個小時。 研磨後，使用HoribaLA-910雷射散射粒徑分佈分析儀 (Horiba Instruments, Irvine, CA)測量之結果，該2-甲氧基雌 二醇之奈米顆粒分散物之最終平均粒徑（體積統計值）為146 15 nm，有 50% < 143 nm，90% < 194 nm，而 95% < 215。該樣 品在5°C下4天後顯示出凝集，具有平均粒徑為1968 nm。 此範例證實，並不是所有的血管新生抑制劑與表面安 定劑之組合，在所有的濃度下，均會產生安定的血管新生 抑制劑之奈米顆粒組成物。 20 範例10 此範例之目的係製備2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒組成 物。 於裝設有600 cc再循環室且使用500 μηι聚合的 碾磨介質之 DYNO®-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG， 200942272

Maschinenfabrik，Basel, Switzerland)中，在高能研磨條件 下，研磨2-甲氧基雌二醇之奈米顆粒分散物（具有25% (w/w) 2-甲氧基雌二醇、5% (w/w) HPMC 以及 0.25% (w/w) DOSS)，歷時5·5個小時。 5 _ 10 15 ❹ 20 研磨後’使用HoribaLA-910雷射散射粒徑分佈分析儀 (Horiba Instruments，Irvine, CA)測量之結果，該2-甲氧基雌 二醇之奈米顆粒分散物之最終平均粒徑（體積統計值）為148 nm，有 50% < 144 nm，90% < 201 nm，而 95% < 221 nm。 在5°C、25°C以及40°C下貯存4個月後，該2-甲氧基雌二醇 之奈米顆粒分散物具有平均粒徑分別為186 nm、229 nm以 及220 nm 〇 此範例證實已成功的製備出血管新生抑制劑之安定的 奈米顆粒組成物。 對熟悉此技藝之人士而言，很明顯的，可在不逸離本 發明之技術思想之情況下，製造在本發明之方法與組成物 内之各種改質物與變異體。因此，本發明意圖涵蓋本發明 之改質物以及變異體’但條件為料在所伴m青專利 範圍以及其等之等效物之範_内。 t圖式簡明；^ (無） 【主要元件符號說明】 (無） 55

Claims (1)

1. 200942272 七、申請專利範圍： 1. -種奈米顆粒血管新生抑制劑組成物 ，其包含： (a) 具有效平均粒徑小於約2〇〇〇 nm之血管新生抑 制劑或其鹽之數個顆粒；以及 (b) 與該等顆粒表面結合的至少一種表面安定劑。 2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該血管新生抑制 劑係擇自於由下列所構成之群組：2_甲氧基雌二醇、普 馬司他（pdnomastat)、巴馬司他（batimastat)、ΒΑγ 12-9566、羧胺三唑、cC-1088、右美沙芬 (dextromethorphan)醋酸、二曱基咕噸酮醋酸、EMD 121974、内皮抑素（end〇statin)、IM-862、馬立馬司他 (marimastat)、基質金屬蛋白酶、青黴胺、Ρτκ787/ΖΚ 222584、RPI.4610、角農胺(squalamine)、角策胺乳酸鹽、 SU5416、（±)-沙利竇邁、S-沙利竇邁、R-沙利竇邁、 TNP-470、考布他丁（combretastatin)、紫杉醇 (paclitaxel)、他莫昔芬（tamoxifen)、COL-3、新伐司他 (neovastat)、BMS-27529卜 SU6668、干擾素-ex、抗-VEGF 抗體、Medi-522 (Vitaxin II)、CAI、塞來昔布（celecoxib) ' 介白素-12、IM862、阿米洛利(Amilloride)、血管抑素® 蛋白、血管抑素K1-3、血管抑素K1-5、卡托普利 (Captopril)、DL-ot-二氟甲基鳥胺酸、DL-α-二氟曱基鳥 胺酸HC1、His-Tag®内皮抑素™蛋白、煙曲黴素 (Fumagillin)、除莠黴素A (Herbimycin A)、4-經苯基維 甲醯胺、γ-干擾素、胡桃酿(Juglone)、層枯蛋白、層粘 56 200942272 蛋白六肽、層粘蛋白五肽、薰草菌素A(LavendUstinA)、 曱經孕酮、醋酸甲羥孕酮、米諾環素(Min〇cycline)、鹽 酸米諾環素(Minocycline HC1)、胎盤核糖核酸酶抑制 劑、蘇拉明（Suramin)、蘇拉明鈉鹽、人血小板反應素、 組織金屬蛋白酶1抑制劑、嗜中性顆粒細胞組織金屬蛋 白酶1抑制劑以及類風濕性滑液纖維母細胞組織金屬蛋 白酶2抑制劑。 3. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該血管新生抑制 劑係2-曱氧基雌二醇。 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該血管新生抑制 劑係擇自於由下列所構成之群組：結晶相、非晶形相、 半晶相 '半非晶形相以及其等之混合。 5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該奈米顆粒血管 新生抑制劑之有效平均粒徑係擇自於由下列所構成之 群組：小於約1900 nm、小於約1800 nm、小於約1700 nm、小於約1600 nm、小於約15〇〇 nm、小於約1400 nm、 小於約1300 nm、小於約1200 nm、小於約lioo nm、小 於約1000 nm、小於約900 nm、小於約800 nm、小於約 700 nm、小於約600 nm、小於約5〇〇 nm、小於約400 nm、 小於約300 nm、小於約250 nm、小於約200 nm、小於約 100 nm、小於約75 nm以及小於約5〇 nm。 6. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物被配方 成供擇自於由下列所構成之群組之投與方式：經口、 肺、直腸、眼睛、結腸、胃腸外、腦池内、陰道内、腹 57 200942272 膜内、局部(1〇cal)、口腔、鼻以及局部(t〇picai)投與。 7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其”組成物被配方 成擇自於由下列所構成之群組之翻：液體分散物、凝 #、氣霧、料、导匕膏、控制緩釋配方、快速融解配方、 束乾配方、旋劑、膠囊、延遲釋放配方、長效控釋配方、 脈衝控釋配方以及混合场釋放魅放配方。 8. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物進一步 包3 -或多種藥學上可接受之賦形劑、載劑或其組合。 9. 如申請專利範圍第i項之組成物，其中該血管新生抑制 劑存在之數量，以該血管新生抑制劑以及至少-種表面 安定劑之結合總重量（不包括其它賦形劑)為基準時，為 擇自於由下列所構成之群組之數量：從約99 5重量％至 約0.001重量〇/〇、從約95重量％至約〇1重量％以及從約9〇 重量％至約0.5重量〇/0。 10. 如申請專利範圍第丨項之組成物，其中該至少—種表面 蚊劑存在之數量，叫至少-種血㈣生抑制劑以及 至夕種表面安定劑之結合總重量（不包括其它賦形劑） 為基準時’為擇自於由下列所構成之群組之數量：從約 〇·5重量/。至約99 999重量。/〇、從約5 〇重量％至約卯9重 量％以及從約U)重量％至約99 5重量％。 u.如申請專利範圍第1項之組成物 ，其包含至少二種表面 安定劑。 !2.如申請專利範圍第1項之组成物 ，其中該表面安定劑係 ;由下列所構成之群組：陰離子表面安定劑、陽離 58 200942272 子表面安定劑、離子性表面安定劑以及二性離子表面安 定劑。 13_如申請專利範圍第12項之組成物，其中至少一種表面安 定劑係擇自於由下列所構成之群組：氣化十六烷基吡 啶、明膠、酪蛋白、磷脂類、葡萄聚糖、甘油、阿拉伯 樹膠、膽固醇、西黃耆膠、硬脂酸、氣化苯二曱烴銨 (benzalkonium chloride)、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、 十八醇十六醇混合物、西土馬哥(cet〇rnacr〇g〇i)乳化蠘、 山梨糖醇甜酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生 物、聚氧乙烯山梨糖醇酣脂肪酸酯類、聚乙二醇類、十 二烧基三甲基溴化銨、硬脂酸聚氧乙烯酯、膠狀二氧化 矽、磷酸鹽類、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧 丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲 基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲 酸醋、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯酵、 聚乙稀0比》各院酮、環氧乙院與甲酸之4-(ΐ，ι，3,3-四甲丁 基）_盼聚合物、普洛薩姆（poloxamers);普洛薩明 (poloxamines)，一種帶電的填脂、硫代丁酸二辛酯、硫 代丁酸鈉之二烷酯、月桂基硫酸鈉、烷芳基聚醚磺酸 鹽、蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸酯之混合物、 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2〇H)2、對-異壬苯 氧基K縮水甘油）、癸醯基_N-甲基葡糖醯胺；正-癸基 β-D-»比喃葡糖苷；正_癸基p_D_吡喃麥芽糖苷；正-十二 烧基β-D-n比喃葡糖苷；正_十二院基β-D-麥芽糖皆；庚酿 59 200942272 基甲基;正·庚基喃葡料；正·庚 基β-D-硫代葡萄糖苷；正-己基p_D_吡喃葡糖苷；壬醯基 -N-甲基葡糖醯胺；正_壬基p_D_吡喃葡糖苷；辛醯基_N_ 甲基葡糖St胺；正-辛基仰4喃雜# ;辛基p_D_硫 代吡喃葡糖苷；溶菌酶、PEG_磷脂、pEG_膽固醇、pEG_ 膽固醇衍生物' PEG-維他命A、pEG_維他命E、醋酸乙 烯酯與乙烯吡咯烷輞之無規共聚物。 14. 如申请專利$E>圍第12項之組成物，其中該表面安定劑係 擇自於由下列所構成之群組：陽離子脂質類、聚曱基丙 稀酸甲Sa —甲基’臭化!^、琉化合物類、聚乙t比嘻燒嗣 -2-二曱胺基乙基曱基丙烯酸硫酸二曱酯、己癸基三曱基 溴化銨、鱗化合物類、季銨化合物類、苯甲基-二(2氣 乙基)乙基溴化銨、椰子三曱基氯化銨、椰子三曱基溴 化錢、椰子甲基二經乙基氣化銨、椰子甲基二經乙基漢 化銨、癸二乙基氣化銨、癸二甲基羥乙基氣化銨、癸二 甲基經乙基氣漠化銨、c12.15二甲基經乙基氣化敍、Ci2i5 二甲基經乙基氣演化錢、椰子二甲基經乙基氣化錄、挪 子二甲基羥乙基溴化銨、十四烷基三甲基甲基硫酸銨、 十二烷基二甲基苯甲基氣化銨'十二烷基二甲基苯甲基 溴化銨、十二烷基二曱基（氧乙烯基)4氣化銨、十二烷基 二甲基(氧乙烯基)4溴化銨、N-烷基(c12_18)二曱苯甲基氯 化銨、N-烷基(Cum)二曱笨甲基氣化銨、N_十四烷基二 甲苯甲基氣化銨一水合物、二甲基二癸基氣化銨、N_ 烷基以及（C^4)二甲基ι_萘甲基氣化銨、三甲基鹵化 60 200942272 鍵、烧基-三曱基銨鹽類、二院基-二甲基銨鹽類、十二 烷基三甲基氯化銨、乙氧基化烷醯胺烷基二烷基銨鹽、 乙氧基化三烷基銨鹽、二烷苯二烷基氣化銨、N-二癸二 甲基氣化銨、N-十四烷基二甲苯甲基氯化銨一水合物、 N-烧基(Cum)二甲基1-萘甲基氯化敍、十二烧基二甲苯 曱基氣化銨、二烷基苯烷基氣化銨、十二烷基三甲基氣 化銨、烷苯甲基甲基氯化銨、烷基苯甲基二甲基溴化 銨、Cu三甲基溴化銨、C!5三曱基溴化銨、c17三甲基溴 化銨、十二烷基苯曱基三乙基氣化銨、聚-二烯丙基二 甲基氣化銨(DADMAC)、二曱基氯化銨、烷基二曱基鹵 化銨、三鯨蠟基甲基氣化銨、癸三曱基溴化銨、十二烷 基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、曱基三辛基 氣化銨、POLYQUAT 10TM、四丁基溴化銨、苯甲基三曱 基漠化叙、膽驗g旨類、氣化苯二甲煙敍（benzaik〇nium chloride)、十八院基二甲基节基氣化按（stearaik〇nium chloride)化合物、溴化十六烷基吡啶、氣化十六烷基吡 °定、季銨化聚氧乙基烷胺之鹵化物鹽類、MIRAPOL™、 ALKAQUAT™、烷基吡啶鑌鹽類；胺類，胺鹽類、胺氧 化物類、亞胺唑陽離子鹽類、質子化季丙烯醯胺類、甲 基化季銨聚合物類以及陽離子瓜爾膠。 15. 如申請專利範圍第14項之組成物，其中該組成物係生物 黏附性的。 16. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含超 過一種血管新生抑制劑。 61 200942272 17. 如申請專利範圍第16項之組成物其_至少—種血管朝 生抑制劑具有大於約2微米之有效平均粒徑。 18. 如申請專利範圍第】項之組成物，額外地包含至少—種 具有效平均粒徑小於約2微米之奈米顆粒血管新生抑制 劑組成物，其中該額外的奈米顆粒血管新生抑制劑組成 物具有與如申請專利範圍第！項之奈米顆粒血管新生抑 制劑組成物之粒徑相異之有效平均粒徑。 種

   以如申請專利範圍第！項之組成物，額外地包含至少 非血管新生抑制劑活性劑。 2清專利範圍第19項之組成物，其中該活性劑係擇自 酿下列所構成之群組：胺基酸、蛋白質、胜狀、核专 _減肥藥、保健食品、騎補絲，神經徵候束 =類胡蘿菌素、皮質類固醇、彈性蛋白酶抑制劑 絲黃W、腫絲療、止吐劑、止痛劑、 “類、退熱劑、心血管藥劑、抗發炎劑、驅蟲劑、 抗心律不整藥、抗生幸

   ^ 京k凝血劑、抗憂鬱劑、抗糖屝 抗癲癇藥、抗組織胺、抗高血壓劑、抗毒蕈驗劑、 =桿菌劑、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗甲狀腺藥、 抗病毋劑、抗焦慮藥'鎮定劑、收斂藥、α_腎上腺素受 體阻斷劑、β-腎上腺素受 ’、 田& 又體阻斷劑、血液製品、血液代 用物、心肌收縮藥、對比劑、皮質類固醇、止咳藥、兮 :劑、診斷造影劑、利尿劑、多巴胺製劑、止血劑、； 叫脂質調節劑、肌肉放鬆劑、擬副交感神經藥 副甲狀腺抗血崎與雙碌酸鹽類、前列腺素、放㈣ 62 200942272 物、性荷爾蒙、抗過敏劑、興奮劑、降食慾劑、擬交感 神經作用劑、甲狀腺製劑、血管擴張劑、▲管調節劑、 黃嘌呤類、Mu受體拮抗劑、κ受體拮抗劑、非麻醉藥品 止痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調節劑、大麻類衍生物、 物質ρ拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑以及鈉管道阻斷 劑。 21.如申請專利範圍第2〇項之組成物，其中該保健食品係擇 〇 自於由下列所構成之群組：黃體素、葉酸、脂肪酸、水 果萃取物、蔬菜萃取物、維他命補充劑、礦物質補年劑、 磷脂醯絲胺酸、硫辛酸、退黑激素、葡萄糖胺/軟骨素、 - 蘆薈、印度香膠樹(Guggul)、麩胺醯胺、胺基酸類、綠 . 茶、茄紅素、全食物、食物添加物、藥草、植物營養素、 抗氧化劑、水果之類黃酮成分、月見草油、亞麻籽、魚 油、海生動物油以及益生菌。 22·如申請專利範圍第19、2〇或21項中任一項之組成物，其 ® 中至少一種非血管新生抑制劑活性劑具有效平均粒徑 小於約2微米。 23. 如申請專利範圍第19、20或21項中任一項之組成物，其 中至少一種非血管新生抑制劑活性劑具有效平均粒徑 大於約2微米。 24. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中在投與後，該組 成物再分散成該血管新生抑制劑顆粒具有擇自於由下 列所構成之群組之粒徑：小於約2微米、小於約1900 nm、小於約1800 nm、小於約17〇〇 nm、小於約1600 nm、 63 200942272 小於約1500 nm、小於約1400 nm、小於約1300 nm、小 於約1200 nm、小於約1100 nm、小於約1000 nm、小於 約900 nm、小於約800 nm、小於約700 nm、小於約6〇〇 nm、小於約500 nm、小於約400 nm、小於約300 nm、 小於約250 nm、小於約200 nm、小於約150 nm、小於約 100 nm、小於約75 nm以及小於約50 nm。 25. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物在進食 狀態下投與時，與在禁食狀態下相比，不會產生顯著相 異的吸收位準。 26. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中本發明之奈米顆 粒血管新生抑制劑組成物在進食或禁食狀態下投與 時’吸收上之差異為由下列所構成之群組：低於約 100%、低於約90%、低於約80%、低於約70%、低於約 60%、低於約50%、低於約40%、低於約35%、低於約 30%、低於約25%、低於約20%、低於約15%、低於約 1 〇%、低於約5%以及低於約3%。 27. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物在進食 狀態下投與時，與在禁食狀態下相比，不會產生顯著相 異的吸收速率（Tmax)。 28. 如申請專利範圍第丨項之組成物，其中本發明之奈米顆 粒血管新生抑制劑組成物在進食或禁食狀態下投與 時’这Tmax上之差異為由下列所構成之群組：低於約 100%、低於約90»/。、低於約80%、低於約7〇%、低於約 60%、低於約50%、低於約40%、低於約3〇%、低於約 200942272 20/〇低於約15%'低於約1 〇%、低於約5%以及低於約 3%。 29.如申响專利範圍第i項之組成物，其中在投與後，該^ j於以相同^量投與’具相同血管新生抑制劑之普通非 奈米顆粒組成物之Tmax。 30. ^申料她’丨項之㉖成物，其巾在與具有相同血 管新生抑糊之非奈米難組成物，於相同劑量投與下

   瘳 之比較藥動學峨方面，該奈米顆粒組祕展現出U 為由下列所構成之群組：小於該血管新生抑制劑之非奈 米顆粒組成物所展現之τ_之約聰、小於約·、小 於約80%、小於約70% 約40%、小於約3〇〇/〇、 150/◦以及小於約1 〇〇/〇。 、小於約60%、小於約50%、小於 小於約25%、小於約20%、小於約 31.如申睛專利範圍第丨項之組成物，其中在投與後該組 成物具有擇自於由下列所構成之群組之τ眶：小於約Μ i時J於約2·25個小時、小於約2個小時、小於約t 75 個小時、小於m.5個小時、小於約125個小時、小於約 個J時小於約50分鐘、小於約40分鐘、小於約30 分鐘、小於临分鐘、小於約2()分鐘、小_15分鐘以 及小於約10分鐘。 32. 如申請專利範_項之組成物，其中在投與後，該組 成物之C_大於以相同劑量投與，具相同金管新生抑制 劑之普通非奈米顆粒組成物 ^max ° 33. 如申4專利關第丨項之組成物在與具相同血管新生 65 200942272 抑制劑之非奈米顆粒組成物，於相同劑量投與下之比較 藥動學測試方面，該奈米顆粒組成物展現出cmax為由下 列所構成之群組：大於該血管新生抑制劑之非奈米顆粒 組成物所展現之Cmax之約5%、大於約10%、大於約15〇/〇、 大於約2〇%、大於約30%、大於約40%、大於約50%、大 於約60%、大於約70%、大於約80%、大於約9〇%、大於 約100。/〇、大於約110%、大於約120%、大於約13〇%、大 於約140%以及大於約丨50〇/〇。 34. —種製造血管新生抑制劑組成物之方法，其包含使至少 © 一種血管新生抑制劑之顆粒與至少一種表面安定劑，在 足以產生具有效平均粒徑小於約2微米之血管新生抑制 劑組成物之條件下接觸一段時間。 ‘ 35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該接觸包含研磨。 、 36·如申請專利範圍第35項之方法，其中該研磨包含濕式研 磨。 37. 如申請專利範圍第34項之方法，其找接觸包含均質 化。 、❹ 38. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該接觸包含： (a) 將該血管新生抑制劑顆粒溶於溶劑中； (b) 將該所產生之血管新生抑制劑溶液加至包含至 少一種表面安定劑之溶液中；以及 ⑷藉由於其中添加非溶劑，使該具有至少一種安 定劑結合於其表面上之溶解的血管新生抑制劑沈殿下 66 200942272 39.如申請專利範圍第34項之方法，其中該血管新生抑制劑 係擇自於由下列所構成之群組：2_曱氧基雌二醇、普馬 司他（prinomastat)、巴馬司他（batimastat)、BAY 12-9566、羧胺三唑、cC-1088、右美沙芬 (dextromethorphan)醋酸、二甲基咭嘲酮醋酸、EMD 121974、内皮抑素（endostatin)、IM-862、馬立馬司他 (marimastat)、基質金屬蛋白酶、青黴胺、ΡΤΚ787/ΖΚ 222584、RPI.4610、角紧胺(Squaiamine)、角餐、胺乳酸鹽、 馨 SU5416、（±)-沙利竇邁、s-沙利竇邁、R-沙利竇邁、 TNP-470、考布他丁（combretastatin)、紫杉醇 (paclitaxel)、他莫昔芬(tamoxifen)、COL-3、新伐司他 (neovastat)、BMS-275291、SU6668、干擾素-α、抗-VEGF 抗體、Medi-522 (Vitaxin II)、CAI、塞來昔布（celecoxib)、 介白素-12、IM862、阿米洛利(Amilloride)、血管抑素® 蛋白、血管抑素K1-3、血管抑素K1-5、卡托普利 $ (Captopril)、DL-ot-二氟甲基鳥胺酸、DL-α-二氟曱基鳥 胺酸HC1、His-Tag®内皮抑素tm蛋白、煙曲黴素 (Fumagillin)、除莠黴素A (Herbimycin A)、4-經苯基維 曱醯胺、γ-干擾素、胡桃酿(Juglone)、層枯蛋白、層枯 蛋白六肽、層钻蛋白五肽、薰草菌素A (Lavendustin A)、 甲經孕酮' 醋酸曱經孕酮、米諾環素(Minocycline)、鹽 酸米諾環素（Minocycline HC1)、胎盤核糖核酸酶抑制 劑、蘇拉明（Suramin)、蘇拉明納鹽、人也小板反應素、 組織金屬蛋白酶1抑制劑、嗜中性顆粒細胞組織金屬蛋 67 200942272 白酶1抑制劑以及類風濕性滑液纖維母細胞組織金屬蛋 白酶2抑制劑。 4〇_如申請專利範圍第34項之方法，其中該血管新生抑制剩 係擇自於由下列所構成之群組：結晶相、非晶形相、半 晶相、半非晶形相以及其等之混合。 41_如申請專利範圍第34項之方法，其中該奈米顆粒血管靳 生抑制劑之有效平均粒徑係擇自於由下列所構成之群 組：小於約1900 nm、小於約18〇〇 nm、小於約17〇〇 nm、 小於約1600 nm、小於約15〇〇 nm、小於約1400 nm、小 於約1300 nm、小於約12〇〇 nm、小於約11〇〇 nm、小於 約1000 nm、小於約9〇〇 nrn、小於約800 nm、小於約700 nm、小於約600 nm、小於約50〇 nm、小於約400 nm、 小於約300 nm、小於約25〇 nm、小於約200 nm、小於約 100nm、小於約75nm以及小於約50nm。 42. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該血管新生抑制劑 存在之數量’以該金管新生抑制劑以及至少一種表面安 定劑之結合總重量（不包括其它賦形劑）為基準時，為擇 自於由下列所構成之群組之數量：從約99重量％至約 0.001重量％、從約95重量％至約〇 5重量％以及從約9〇重 量％至約0.5重量％。 43. 如申請專利範圍第34項之方法其中該至少一種表面安 定劑存在之數量’以該血管新生抑制劑以及至少一種表 面安定劑之結合總乾重（不包括其它賦形劑）為基準時， 為擇自於由下列所構成之群組之數量 :從約0.5重量％至 68 200942272 重量❶/〇至約9 9.9重量％以及從約 約99.999重量％、從約5 〇 10重量％至約99.5重量0/〇 圍第34項之方法，其中該血管新生抑制劑 種表面安定劑接觸。 44.如申請專利範 顆粒與至少二 45. = 專利範圍第34項之方法，其中該表面安㈣係擇 於由下列所構成之群組：陰離子表面安定劑、陽離子 表面安定冑彳、離托表岭定_及二_子表面安定 ❹

   46·如申請專利範圍第45項之方法，其中至少—種表面安定 劑係擇自於由下列所構成之群組：氣化十六絲赠、 明膠、路蛋白、鱗脂類、葡萄聚糖、甘油、阿拉伯樹膠、 膽固醇 '西黃耆膠、硬脂酸、氣化苯二曱烴銨 (benzalkonium chloride)、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、 十八醇十六醇混合物、西土馬哥(cet〇macr〇g〇l)乳化蠘、 山梨糖醇酣酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生 物、聚氧乙烯山梨糖醇酣脂肪酸酯類、聚乙二醇類、十 二烷基三曱基溴化銨、硬脂酸聚氧乙烯酯、膠狀二氧化 矽、磷酸鹽類、十二烷基硫酸鈉、羧曱基纖維素鈣、羧 丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲 基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱 酸酯、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、環氧乙烷與曱醛之4-(1,1,3,3-四甲丁 基）-酚聚合物、普洛薩姆（P〇l〇xamers);普洛薩明 (poloxamines)，一種帶電的鱗脂、硫代丁酸一辛醋、硫 69 200942272 代丁酸鈉之二烷酯、月桂基硫酸鈉、烷芳基聚醚磺酸 鹽、蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸酯之混合物、 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2、對-異壬苯 氧基聚-(縮水甘油）、癸醯基-N-曱基葡糖醯胺；正-癸基 β-D-吡喃葡糖苷；正-癸基β-D-吡喃麥芽糖苷；正-十二 烷基β-D-吡喃葡糖苷；正-十二烷基β-D-麥芽糖苷；庚醯 基-N-甲基葡糖醯胺；正-庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正-庚 基β-D-硫代葡萄糖苷；正-己基β-D-吡喃葡糖苷；壬醯基 -N-甲基葡糖醯胺；正-壬基β-D-吡喃葡糖苷；辛醯基-N-甲基葡糖醯胺；正-辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-硫 代吡喃葡糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維他命A、PEG-維他命E以及醋酸 乙烯酯與乙稀°比0各烧酮之無規共聚物。 47.如申請專利範圍第45項之方法，其中該表面安定劑係擇 自於由下列所構成之群組：陽離子脂質類、聚甲基丙烯 酸曱酯三曱基溴化銨、锍化合物類、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲胺基乙基甲基丙烯酸硫酸二甲酯、己癸基三甲基溴 化銨、鱗化合物類、季銨化合物類、苯甲基-二(2-氯乙 基）乙基溴化銨、椰子三甲基氯化銨、椰子三曱基溴化 銨、椰子甲基二羥乙基氯化銨、椰子曱基二羥乙基溴化 銨、癸三乙基氣化銨、癸二曱基羥乙基氣化銨、癸二甲 基經乙基氯漠化按、Ci2-15二曱基經乙基氯化録、C12-15 二甲基羥乙基氣溴化銨、椰子二曱基羥乙基氣化銨、椰 子二曱基羥乙基溴化銨、十四烷基三甲基甲基硫酸銨、 200942272 十二烷基二甲基苯甲基氣化銨、十二烷基二曱基苯甲基 溴化銨、十二烷基二曱基(氧乙烯基)4氯化銨、十二烷基 一甲基(氧乙烯基)4溴化銨、N-烷基(c12_18)二甲苯甲基氣 化銨、N-烷基(Chm)二甲苯甲基氣化銨、N_十四烷基二 曱苯甲基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氣化銨、N_ 烷基以及（Cl2_14)二甲基1-萘甲基氣化銨、三甲基鹵化 銨、烷基-三甲基銨鹽類、二烷基_二甲基銨鹽類、十二 烧基三甲基氣化銨、乙氧基化烷醯胺烷基二烷基銨鹽、 乙氧基化三烷基銨鹽、二烷苯二烷基氣化銨、N_二癸二 甲基氣化銨、N-十四烷基二甲苯甲基氯化銨一水合物、 N-烧基(Cu—h)二甲基1_萘甲基氣化銨、十二烷基二甲苯 曱基氣化錄、二烷基苯烷基氣化銨、十二烷基三甲基氣 化銨、烷苯甲基甲基氣化銨、烷基苯曱基二甲基溴化 銨、Cn三甲基溴化銨、c15三曱基溴化銨、c17三甲基溴 化知：、十一烧基苯曱基三乙基氣化鐘、聚 -二稀丙基二 曱基氣化銨(DADMAC)、二甲基氯化銨、烷基二甲基齒 化銨、三鯨蠟基甲基氣化銨、癸三甲基溴化銨、十二烷 基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基 氣化錢、POLYQUAT 10™、四丁基溴化銨、苯甲基三曱 基溴化銨、膽鹼酯類、氯化苯二曱烴銨(benzalkonium chloride)、十八烧基二甲基节基氣化錢（stearalkonium chloride)化合物、溴化十六烷基吡啶、氯化十六烧基吡 啶 '季銨化聚氧乙基烷胺之鹵化物鹽類、 MIRAP0L™、ALKAQUAT™、烷基吡啶鏽鹽類；胺類， 71 200942272 胺鹽類、胺氧化物類、亞胺唑陽離子鹽類、質子化季丙 烯醯胺類、甲基化季銨聚合物類以及陽離子瓜爾膠。 伙如申請專利範圍第34項之方法，其中在製備第一奈米顆 粒血管新生抑制劑組成物後，將具有效平均粒徑大於約 2微米之第二血管新生抑制劑組成物與該第一血管新生 抑制劑組成物結合。 49.如申請專利範圍第34項之方法，其中在製備該奈米顆粒 血管新生抑制劑組成物之前或之後，於該血管新生抑制 劑組成物中加入至少一種非血管新生抑制劑活性劑。 © 5〇·如申請專利範圍第49項之方法，其中該非也管新生抑制 劑活性劑係擇自於由下列所構成之群組：胺基酸、蛋白 質、胜肽、核苷酸、減肥藥、保健食品、膳食補充劑、 * 類胡蘿Ϊ5素、中拖神經系統刺激劑、皮質類固醇、彈十生 . 蛋白酶抑制劑、抗真菌藥、絲黃^、腫瘤治療、止 吐劑、止痛劑、類鵪片類、退熱劑、心A管藥劑、抗發 炎劑'驅蟲劑、抗心律不整藥、抗生素、抗凝血劑、抗 憂鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲《、抗組織胺、抗高血壓 Q 劑、抗毒蕈鹼劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤藥、免疫抑制 ^、抗甲狀腺藥、抗病毒劑、抗焦慮藥、鎮定劑、收斂 藥、…腎上腺素受體阻斷劑、β·腎上腺素受體阻斷劑、 血液製品、血液代用物、心肌收縮藥、對比劑、皮質類 固醇、止咳藥、診斷劑、診斷造影劑、利尿劑、多巴 製劑、止血劑、免疫製劑、脂質調節劑、肌肉放鬆劑、 擬副交感神經藥、副甲狀腺抗血㈣與雙璘酸鹽類、前 72 200942272 列腺素、放射藥物、性荷爾蒙、抗過敏劑、興奮劑、降 食慾劑、擬交感神經作用劑、甲狀腺製劑、血管擴張劑、 血管調節劑、黃嘌呤類、Mu受體拮抗劑、κ受體拮抗劑、 非麻醉藥品止痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調節劑、大 麻類衍生物、物質ρ拮抗劑、神經激肽受體拮抗劑以 及鈉管道阻斷劑。 51.如申請專利範圍第5〇項之方法，其中該保健食品係擇自 0 於由下列所構成之群組：黃體素、葉酸、脂肪酸、水果 萃取物、蔬菜萃取物、維他命補充劑、礦物質補充劑、 磷脂醯絲胺酸、硫辛酸、退黑激素、葡萄糖胺/軟骨素、 - 蘆薈、印度香膠樹(Guggul)、麩胺醯胺、胺基酸類、綠 • 茶、祐紅素、全食物、食物添加物、藥草、植物營養素、 抗氧化劑、水果之類黃酮成分、月見草油、亞麻籽、魚 油、海生動物油以及益生菌。 52·如申請專利範圍第49、50或51項中任一項之方法，其中 ® 至少一種非血管新生抑制劑活性劑具有效平均粒徑小 於約2微米。 53.如申請專利範圍第49、50或51項中任一項之方法，其中 至少一種非血管新生抑制劑活性劑具有效平均粒徑大 於約2微米。 種血管新生抑制劑組成物於製造用於治療需要血管 新生抑制劑組成物之對象之藥劑上之用途，該血管新生 抑制劑組成物包含： (a)具有效平均粒徑小於約2000 nm之血管新生抑 73 200942272 制劑或其鹽之數個顆粒；以及 (b)與該等顆粒表面結合的至少一種表面安定劑。 55.如申請專利範圍第54項之用途，其中該血管新生抑制劑 係擇自於由下列所構成之群組：2-甲氧基雌二醇、普馬 司他（prinomastat)、巴馬司他（batimastat)、BAY 12-9566、叛胺三n坐、CC-1088、右美沙芬 (dextromethorphan)醋酸、二甲基咕噸酮醋酸、EMD 121974、内皮抑素（endostatin)、IM-862、馬立馬司他 (marimastat)、基質金屬蛋白酶、青黴胺、ΡΤκ787/ΖΚ 222584、RPI.4610、角鯊胺(squalamine)、角鯊胺乳酸鹽、 SU5416、（±)-沙利賨邁、S·沙利竇邁、R-沙利竇邁、 TNP-470、考布他丁（combretastatin)、紫杉醇 (paclitaxel)、他莫昔芬（tamoxifen)、COL-3、新伐司他 (neovastat)、BMS-275291、SU6668、干擾素_α、抗-VEGF 抗體、Medi-522 (Vitaxin II)、CΑΙ、塞來昔布(celecoxib)、 介白素-12、IM862、阿米洛利（Amilloride) '血管抑素® 蛋白、血管抑素K1-3、血管抑素K1-5、卡托普利 (Captopril)、DL-α-二氟曱基鳥胺酸、DL-α-二氟曱基鳥 胺酸HC1、His-Tag®内皮抑素™蛋白、煙曲黴素 (Fumagillin)、除莠黴素A (Herbimycin A)、4-經苯基維 曱醯胺、γ-干擾素、胡桃酿(Juglone)、層粘蛋白、層枯 蛋白六肽、層枯蛋白五肽、薰草菌素A (Lavendustin A)、 甲羥孕_、醋酸甲經孕酮、米諾環素(Minocycline)、鹽 酸米諾環素（Minocycline HC1)、胎盤核糖核酸酶抑制 200942272 劑、蘇拉明（Suramin)、蘇拉明鈉鹽、人血小板反應素、 組織金屬蛋白酶1抑制劑、嗜中性顆粒細胞組織金屬蛋 白酶1抑制劑以及類風濕性滑液纖維母細胞組織金屬蛋 白酶2抑制劑。 56. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該血管新生抑制劑 係擇自於由下列所構成之群組：結晶相、非晶形相、半 晶相、半非晶形相以及其等之混合。 57. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該奈米顆粒血管新 生抑制劑之有效平均粒徑係擇自於由下列所構成之群 組：小於約1900 nm、小於約1800 nm、小於約1700 nm、 小於約1600 nm、小於約1500 nm、小於約1400 nm、小 於約1300 nm、小於約1200 nm、小於約11〇〇 nm、小於 約1000 nm、小於約900 nm、小於約800 nm、小於約7〇〇 nm、小於約600 nm、小於約500 nm、小於約400 nm、 小於約300 nm、小於約250 nm、小於約200 nm、小於約 100 nm、小於約75 nm以及小於約50 nm。 58. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該組成物被配方成 供擇自於由下列所構成之群組之投與方式：經口、肺、 直腸、眼睛、結腸、胃腸外、腦池内、陰道内、腹膜内、 局部（local)、口腔、鼻以及局部(topicai)投與。 59. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該組成物係擇自於 由下列所構成之群組之劑型：液體分散物、凝膠、氣霧、 軟膏、乳膏、控制緩釋配方、快速融解配方、凍乾配方、 錠劑、膠囊、延遲釋放配方、長效控釋配方、脈衝控釋 75 200942272 配方以及混合立即釋放與控制釋放配方。 60. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該組成物進一步包 含一或多種藥學上可接受之賦形劑、載劑或其組合。 61. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該血管新生抑制劑 存在之數量，以該血管新生抑制劑以及至少一種表面安 定劑之結合總重量（不包含其它赋形劑）為基準時，為擇 自於由下列所構成之群組之數量：從約99重量％至約 0.001重量％、從約95重量％至約〇 5重量。/❶以及從約如重 量％至約0.5重量％。 © 62. ^申請專利範圍第54項之用途，其中該至少—種表面安 疋劑存在之數量’以該血管新生抑制劑以及至少一種表 面安定劑之結合總乾重(不包含其它賦形劑)絲準時， 為擇自於由下列所構成之群組之數量：從約0.5重量％至 * 約99.999重量％、從約5 ·0重量％至約9 9.9重量％以及從約 1〇重量％至約99.5重量％。 63. 如申請補範_54奴崎，其找血料生抑制 組成物包含至少二種表面安定劑。 © 申請專利範圍第54項之用途，其中該表面安定劑係擇 於由下列所構成之群組：陰離子表面安定劑 、陽離子 面女疋劑料性表面安定劑以及二性離子表面安定 劑。 65.t申請專利範圍第64項之用途，其中該至少-種表面安 义劑係擇自於由下列所構成之群組：氣化十六院基吼 °定、明膠、絡蛋白、嶙脂類、葡萄聚糖、甘油、阿拉伯 76 4 4200942272 樹膠、膽固醇、西黃耆膠、硬脂酸、氯化苯二曱烴銨 (benzalkonium chloride)、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、 十八醇十六醇混合物、西土馬哥(cetomacrogol)乳化蝶、 山梨糖醇酣酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生 物、聚氧乙烯山梨糖醇酣脂肪酸酯類、聚乙二醇類、十 二烷基三甲基溴化銨、硬脂酸聚氧乙烯酯、膠狀二氧化 矽、磷酸鹽類、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧 丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲 基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二曱 酸酯、非晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮、環氧乙烷與甲醛之4-(1,1,3,3-四曱丁 基）-紛聚合物、普洛薩姆（poloxamers);普洛薩明 (poloxamines)，一種帶電的填脂、硫代丁酸二辛酯、硫 代丁酸鈉之二烷酯、月桂基硫酸鈉、烷芳基聚醚磺酸 鹽、蔗糖硬脂酸酯與蔗糖二硬脂酸酯之混合物、 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2、對-異壬苯 氧基聚-(縮水甘油）、癸醯基-N-甲基葡糖醯胺；正-癸基 β·0-°比喃葡糖苷；正-癸基p-D-°比喃麥芽糖苷；正-十二 烧基β-D-»比喃葡糖苷；正-十二炫基β-D-麥芽糖苷；庚醢 基-N-甲基葡糖醯胺；正-庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正_庚 基β-D-硫代葡萄糖發；正-己基β-D-11比鳴葡糖普；壬酿基 -N-甲基葡糖醯胺；正-壬基β-D-吡喃葡糖苷；辛醯基_N_ 甲基葡糖醯胺；正-辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基6_〇_硫 代吡喃葡糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、pEG_ 77 200942272 膽固醇衍生物、PEG-維他命A、PEG-維他命E、醋酸乙 烯酯與乙烯吡咯烷酮之無規共聚物。 66.如申請專利範圍第64項之用途，其中該表面安定劑係擇 自於由下列所構成之群組：氣化苯二甲烴銨 (benzalkonium chloride)、聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化 銨、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲胺基乙基甲基丙烯酸硫酸二 甲S曰、己癸基二甲基>臭化銨、陽離子脂質類、疏化合物 類、鱗化合物類、季銨化合物類、苯曱基_二(2_氣乙基） 乙基溴化銨、椰子三甲基氣化銨、椰子三甲基溴化銨、 椰子甲基二羥乙基氣化銨、椰子甲基二經乙基溴化銨、 癸二乙基氣化銨、癸二甲基經乙基氣化錢、癸二甲基經 乙基氣溴化錢、C^5二甲基經乙基氣化錢、Ci2 i5二甲 基羥乙基氣溴化銨、椰子二甲基羥乙基氣化銨、椰子二 甲基羥乙基溴化銨、十四烷基三曱基曱基硫酸銨、十二 燒基一曱基本甲基氯化銨、十二烧基二曱基笨甲基演化 銨、十二烷基二曱基（氧乙烯基)4氣化銨、十二烷基二甲 基（氧乙烯基)4溴化銨、N-烷基(C^8)二曱苯甲基氯化 銨、N·烷基(CH·!8)二曱苯甲基氯化銨、N_十四烷基二甲 笨曱基氣化銨一水合物、二甲基二癸基氣化銨、N_烷基 以及(C!2·丨4)二甲基1-萘甲基氣化銨、三甲基齒化銨、烷 基·三曱基銨鹽類、二烷基-二甲基銨鹽類、十二烷基三 甲基氣化銨、乙氧基化烷醯胺烷基二烷基銨鹽、乙氧基 化三烷基銨鹽、二烷苯二烷基氣化銨、N_二癸二甲基氣 化銨、N-十四烷基二曱苯甲基氣化銨一水合物、N_烷基 78 200942272

   (c12_14)二甲基1-萘曱基氯化銨、十二烷基二甲苯甲基氯 化銨、二烷基苯烷基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、 烷苯甲基甲基氣化銨、烷基苯甲基二曱基溴化銨、c12 三甲基溴化銨、Ci5三甲基溴化銨、Ci7三甲基溴化銨、 十二烷基苯甲基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二甲基氯 化兹(DADMAC)、二甲基氣化銨、炫基二甲基鹵化敍、 三鯨蠟基甲基氣化銨、癸三甲基溴化銨、十二烷基三乙 基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化 銨、POLYQUAT 1〇tm、四丁基溴化銨、苯甲基三甲基溴 化铵、膽驗S旨類、氣化苯二曱烴銨（benzaik〇nium chloride)、十八烷基二甲基苄基氣化銨（stearalk〇nium chloride)化合物、溴化十六烷基吡啶、氯化十六烷基吡 啶、季録化聚氧乙基院胺之幽化物鹽類、 MIRAP0L™、ALKAQUATTM、燒基t定鎮鹽類；胺類， 胺鹽類、胺氧化物類、亞胺唾陽離子鹽類、質子化季丙 稀酿胺類、甲基化季料合物_及_子瓜爾膠。 67.如申請專利範圍第54項之用途’該藥劑進—步包含一且 有效平均粒徑大於約2微米之第二血管新生抑城 物。 68·如 圍第54項之用途，該藥劑進-步包含至少 一種非血管新生抑制劑活性劑。 69.如申請專利範圍第68項之用途， 劑活性劑係擇自於由下列所構成之群L胺=生抑制 質、胜肽、核苷酸、減肥藥 *酸、蛋白 樂保健食品、勝食補充劑、 79 200942272 月蘿蔔素、中拖神經系統刺激劑、皮質類固醇、彈性 蛋白酶抑賴、抗真菌藥、絲黃嗓呤、腫瘤治療、止 吐劑、止痛劑、類鴉片類、退熱劑、心血管藥劑、抗發 炎劑、驅蟲劑、抗心律不整藥、抗生素、抗凝血劑、抗 憂鬱劑、抗糖尿病劑、抗癲癇藥、抗組織胺、抗高血壓 劑、抗毒蕈驗劑、抗分支桿菌劑、抗腫瘤藥、免疫抑制 ，、抗甲狀腺藥、抗病毒劑、抗焦慮藥、鎮定劑、收敛 :、二腎上腺素受體阻斷劑、p_腎上腺素受體阻斷劑、 血液製品、血液代用物、心肌收縮藥、對比劑、皮質類 固醇、止咳藥、診斷劑、診斷造影劑、利尿劑、多巴胺 製劑、止血劑、免疫製劑、脂質調節劑、R肉放鬆劑、 擬副交感神經藥、副甲狀腺抗血約素與雙碟酸鹽類、前 列腺素、放射藥物、性荷爾蒙、抗過敏劑、興奮劑、: 食慾劑、擬交感神經作用劑、甲狀腺製劑、血管擴張劑、 血管調節劑、黃嘌呤類、Mu受體拮抗劑、κ受體拮抗劑、 非麻醉藥品止痛劑、單胺攝取抑制劑、料調節°齊^大 麻類衍生物、物質Ρ拮抗劑、神經激肽·i受體拮抗劑以 及納管道阻斷劑。 7〇·如申請專職_69項之用途，其巾魏健食品擇自於 由下列所構成之群組：黃體素、葉酸、脂肪酸、水果萃 取物、蔬菜萃取物、維他命補充劑、雜f補充劑、碑 脂醯絲胺酸' 硫辛酸、退黑激素、葡萄糖胺/軟骨素、 產蒼、印度香膠樹(Guggul)、麵胺醯胺、胺基酸類、綠 茶、茄紅素、全食物、食物添加物、藥草、植物營養素、 200942272 才几氧化劑、水果之類黃酮成分、月見草油、亞麻籽、魚 油、海生動物油以及益生菌。 71·如申請專利範圍第68、69或70項中任一項之用途，其中 至少一種非血管新生抑制劑活性劑具有效平均粒徑小 於約2微米。

   72·如申請專利範圍第68、69或70項中任一項之用途，其中 至少一種非金管新生抑制劑活性劑具有效平均粒彳f大 於約2微米。 73_如申請專利範圍第54項之用途，其中該組成物在進食狀 態下投與時，與在禁食狀態下相比，不會產生顯著相異 的吸收位準。 74. 如申請專利範圍第54項之用途，其中本發明之奈米顆粒 A管新生抑制劑組成物在進食或禁食狀態下投與時，吸 收上之差異為由下列所構成之群組：低於約1〇〇%、低 於約90%、低於約80%、低於約70%、低於約60%、低於 約50%、低於約4〇%、低於約35%、低於約30%、低於約 25%、低於約20%、低於約15%、低於約1〇%、低於約5% 以及低於約3〇/〇。 75. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該組成物在進食狀 態下投與時’與在禁食狀態下相比，不會產生顯著相異 的吸收速率(Tmax)。 76_如申請專利範圍第54項之用途，其中本發明之奈米顆粒 血管新生抑制劑組成物在進食或禁食狀態下投與時，該 Tmax上之差異為由下列所構成之群組：低於約1〇〇%、低 81 200942272 於約90%、低於約80%、低於約70%、低於約60%、低於 約50%、低於約40%、低於約30%、低於約25%、低於約 20%、低於約15%、低於約10%、低於約5%以及低於約 3%。 77. 如申請專利範圍第54項之用途，其中在投與後，該Tmax 小於以相同劑量投與，具相同血管新生抑制劑之普通非 奈米顆粒組成物iTmax。 78. 如申請專利範圍第54項之用途，其中與具有相同血管新 生抑制劑之非奈米顆粒組成物，於相同劑量投與下相 比’該奈米顆粒血管新生抑制劑組成物展現出Tmax為由 下列所構成之群組：小於該血管新生抑制劑之非奈米顆 粒組成物所展現之Tmax之約9〇%、小於約8〇%、小於約 70/〇、小於約60%、小於約5〇%、小於約4〇%、小於約 3〇%、小於約25%、小於約鳩、小於約15〇/〇以及小於約 10%。 79_如申請專·.第54項之用途，其中在投與後該組成 物之Τ_為擇自於由下列所構成之群組：小於約2.5個小 時、小於約2.25個小時、小於約2個小時、小於約175 個J時小於約1.5個小時、小於約丨·25個小時、小於約 1糊小時、小於約5G分鐘、小於約4G分鐘、小於約30 刀鐘、小於約25分鐘、小於約2G分鐘、小於祕分鐘以 及小於約10分鐘。 8〇.如申請專利範圍第54項之用途，其中在投與後該組成 物之Cmax大於以相同劑量投與，具相同血管新生抑制劑 82 4 200942272 之普通非奈米顆粒組成物之Cmu。 81.如申請專利範圍第54項之用途，其中與具有相同血管新 生抑制劑之非奈米顆粒組成物 ，於相同劑量投與下相 比’該奈米顆粒血管新生抑制劑組成物展現出Cmax為由 下列所構成之群組：大於該血管新生抑制劑之非奈米顆 粒組成物所展現之cmax之約5%、大於約10%、大於約 15%、大於約2〇%、大於約3〇%、大於約4〇%、大於約 〇 50%、大於約6〇%、大於約7〇%、大於約8〇%、大於約 90%、大於約1〇〇〇/。、大於約11〇%、大於約12〇%、大於 約130%、大於約14〇%以及大於約15〇0/〇。 82·如申請專利範圍第54項之用途，其中該藥劑係用於治療 二 需要選擇性血管新生抑制劑治療之病況。 83.如申請專利範圍第54項之用途，其中該藥劑係用於治療 特徵為血管新生不適當之哺乳動物疾病。 84·如冑請專利範®第54項之㈣，其巾該藥#丨係用於治療 © 或預防腫瘤生長。 85. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該藥劑係用於治療 或預防癌生長。 86. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該對象係人類。 83 200942272 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無)

   2