JP2021183637A - 医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】ナノ粒子の形態の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を含む、眼科疾患治療剤等を提供すること。【解決手段】ナノ粒子の形態の、全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を含む、眼科疾患治療剤。【選択図】なし

Description

本発明は、眼科疾患治療剤等に関する。具体的には、本発明は、ナノ粒子の形態の血管
内皮増殖因子（Vascular endothelial growth factor：VEGF）受容体阻害剤または上皮成
長因子（Epidermal Growth Factor：EGF）受容体阻害剤を含む、眼科疾患治療剤等に関す
る。
近年、ナノ粒子の形態の有効成分を用いたドラッグデリバリーに関する研究が盛んに行
われており、特許文献1〜4には、ナノ粒子の形態の有効成分を含む医薬組成物が開示され
ている。また、特許文献5および6には、血管新生阻害剤等のナノ粒子の形態の有効成分を
含む医薬組成物が開示されている。
また、特許文献7には、（Ｒ）−（−）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）
−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３'−ピ
ロリジン−１，２'，３，５'−テトラオン（以下、「化合物Ａ」という）またはその生理
的に許容される塩を含有する点眼用懸濁製剤が開示されている。
しかしながら、特許文献７においては、化合物Ａがアルドース還元酵素阻害作用を示す
化合物であることが示されているところ、他のアルドース還元酵素阻害作用を示す化合物
Ｂおよび化合物Ｃの懸濁製剤では網膜へ僅かしか到達しなかったことが開示されている。
すなわち、特許文献７に開示される技術は、ナノ化により全ての化合物について後眼部組
織への送達性が上がることが示されている訳ではない。
そして、特許文献8には、薬学的有効な量のニンテダニブやパゾパニブ等のナノ化粒子
を含む眼科用製剤が提示されている。
しかしながら、特許文献8には、ニンテダニブやパゾパニブ等をナノ化したという具体
的な開示はなく、どのような方法により各化合物をナノ化するのかについて、何ら開示も
されていない。
米国特許第5518187号明細書 米国特許第5862999号明細書 米国特許第5718388号明細書 米国特許第5510118号明細書 米国特許第5145684号明細書 特表2011-514360号公報 国際公開第2016/039422号 国際公開第2016/209555号
本発明の目的は、ナノ粒子の形態の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮
成長因子（EGF）受容体阻害剤を含む、眼科疾患治療剤等を提供することにある。
本発明は、以下のとおりである。
（1）
ナノ粒子の形態の、全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する血管内皮増
殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を含む、眼科疾患
治療剤。
（2）
全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する血管内皮増殖因子（VEGF）受容
体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤の脈絡膜/強膜中半減期が30時間以上で
ある、（1）記載の眼科疾患治療剤。
（3）
VEGF受容体阻害剤が、式（I）
Figure 2021183637
 （式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を表し、
Ｒ3は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基
、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基またはアミノ基を表し、
Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基
、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、アミノ基、１または２のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているアミノ基、Ｃ１−Ｃ
４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基または
Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基を表す）で表される化合物もしくはその薬学的に許容可能な
塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物である、（1）または（2）記載の眼科疾患治
療剤。
（4）
Ｒ4およびＲ5が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ6およ
びＲ7が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で
ある、（3）記載の眼科疾患治療剤。
（5）
Ｒ3が、塩素原子である、（3）または（4）記載の眼科疾患治療剤。
（6）
Ｒ6が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ7が、水素原子である、（3）〜（5）のいずれ
かに記載の眼科疾患治療剤。
（7）
Ｒ4およびＲ5が、水素原子である、（3）〜（6）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
（8）
VEGF受容体阻害剤が、式（II）
Figure 2021183637
 で表される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶
媒和物である、（1）または（2）記載の眼科疾患治療剤。
（9）
VEGF受容体阻害剤が、アキシチニブ、アンロチニブ、カボザンチニブ、グレサチニブ、
スニチニブ、ニンテダニブ、フルクィチニブ、レバスチニブ、レンバチニブからなる群か
ら選択される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは
溶媒和物である、（1）または（2）記載の眼科疾患治療剤。
（10）
EGF受容体阻害剤が、アビチニブ、アリチニブ、イコチニブ、エルロチニブ、オシメル
チニブ、N-[2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]-5-[[4-(1H-インドール-3-イ
ル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メトキシフェニル]-2-プロパンアミド（AZD-5104）、ゲ
フィチニブ、ダコミチニブ、テセバチニブ、ナザルチニブ、バルリチニブ、ブリガチニブ
、ポジオチニブ、ラパチニブ、4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキ
ナゾリン-6-イル(2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(AZD-3759）、N-(3-
クロロフェニル)-N-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミン（AG-1478）からなる群か
ら選択される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは
溶媒和物である、（1）または（2）記載の眼科疾患治療剤。
（11）
VEGF受容体阻害剤またはEGF受容体阻害剤の平均粒子径が20〜180nmである、（1）〜（1
0）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
（12）
さらに、粘稠化剤、界面活性剤および分散媒から選ばれる1以上の成分を含む、（1）〜
（11）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
（13）
粘稠化剤が、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、部分けん化ポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、非晶質セルロース、メチ
ルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンから選ばれ
る1以上の物質である、（12）記載の眼科疾患治療剤。
（14）
界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリ
ン酸スクロース、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリ
オキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレ
イン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、
モノラウリン酸ソルビタン、L-α-ホスファチジルコリン（PC）、1,2-ジパルミトイルホ
スファチジルコリン（DPPC）、オレイン酸、天然レシチン、合成レシチン、オレイルポリ
オキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、ジオレイン酸ジエチレ
ングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イ
ソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール
酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、チ
ロキサポール、オクチルフェノールエトキシレート、アルキルグルコシドおよびポロキサ
マーから選ばれる1以上の物質である、（12）または（13）記載の眼科疾患治療剤。
（15）
分散媒が、水、アルコール、流動パラフィン、溶質を含む水、溶質を含むアルコールま
たは溶質を含む流動パラフィンである、（12）〜（14）のいずれかに記載の眼科疾患治療
剤。
（16）
分散媒が、溶質を含む水である、（12）〜（14）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
（17）
溶質が、塩化ナトリウム、グルコース、グリセロール、マンニトール、リン酸二水素ナ
トリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、炭酸水素ナトリウム、トリスヒドロキシメチル
アミノメタン、クエン酸水和物、ホウ酸およびホウ砂から選ばれる1以上の物質である、
（15）または（16）記載の眼科疾患治療剤。
（18）
さらに、防腐剤および包接物質から選ばれる1以上の成分を含む、（1）〜（17）のいず
れかに記載の眼科疾患治療剤。
（19）
防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル、クロロブタノール、エデト酸ナトリウム水和物、クロルヘキシジングルコン酸塩
およびソルビン酸から選ばれる1以上の物質である、（18）記載の眼科疾患治療剤。
（20）
包接物質が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル
-β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンから選ばれる1以上の物質である、
（18）または（19）記載の眼科疾患治療剤。
（21）
眼局所投与用である、（1）〜（20）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
（22）
眼局所投与が、点眼投与、結膜下投与、テノン嚢下投与、硝子体内投与、上脈絡膜投与
、眼周囲投与または眼内インプラントによる投与である、（21）記載の眼科疾患治療剤。
（23）
眼科疾患治療剤が、液剤である、（1）〜（22）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
（24）
眼科疾患治療剤が、点眼剤である、（1）〜（23）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤
。
（25）
眼科疾患が、血管内皮増殖因子（VEGF）関連疾患または上皮成長因子（EGF）関連疾患
である、（1）〜（24）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
（26）
VEGF関連疾患が、滲出型加齢性黄斑変性、萎縮型加齢性黄斑変性、脈絡膜新生血管、病
的近視における脈絡膜新生血管、網膜静脈分枝閉塞症、黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症に
伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、血管新生緑内障、網膜色素線条症
、未熟児網膜症、Coats病、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、嚢腫状黄斑浮腫
、糖尿病網膜症による硝子体内出血、イールズ病、中心性漿液性脈絡網膜症、網膜上膜、
ブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、前部虚血性視神経症、角膜血管新生、翼状片、眼内黒色腫
、グリオーマ後天性網膜血管腫、放射線網膜症、結節性硬化症、グリオーマ後天性網膜血
管腫、結膜扁平上皮癌または高眼圧症である、（25）記載の眼科疾患治療剤。
（27）
VEGF関連疾患が、滲出型加齢性黄斑変性、病的近視における脈絡膜新生血管、網膜静脈
分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫
、増殖性糖尿病網膜症または血管新生緑内障である、（26）記載の眼科疾患治療剤。
（28）
EGF関連疾患が、滲出型加齢性黄斑変性、萎縮型加齢性黄斑変性、脈絡膜新生血管、病
的近視における脈絡膜新生血管、黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病
黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、緑内障、血管新生緑内障、眼炎症、網膜芽、網膜静脈分
枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素線条症、網膜動脈閉塞症、角膜
血管新生、翼状片、ブドウ膜メラノーマ、ブドウ膜炎、網膜上膜、角膜上皮下線維症、ド
ライアイまたはマイボーム腺機能不全である、（25）記載の眼科疾患治療剤。
（29）
EGF関連疾患が、滲出型加齢性黄斑変性、病的近視における脈絡膜新生血管、網膜静脈
分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫
、増殖性糖尿病網膜症または血管新生緑内障である、（25）記載の眼科疾患治療剤。
（30）
（1）〜（29）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤を投与することによる、血管内皮増
殖因子（VEGF）関連疾患または上皮成長因子（EGF）関連疾患の治療方法。
（31）
血管内皮増殖因子(VEGF)受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤をナノ
粒子形態に粉砕する工程を含む、（1）〜（29）のいずれかに記載の眼科疾患治療剤の製
造方法。
（32）
粉砕する工程において、さらに、粘稠化剤、界面活性剤および分散媒から選ばれる1以
上の成分を添加して粉砕する、（31）記載の製造方法。
（33）
粉砕する工程において、さらに、防腐剤および包接物質から選ばれる1以上の成分を添
加して粉砕する、（31）または（32）記載の製造方法。
（34）
粉砕が、湿式粉砕である、（31）〜（33）のいずれかに記載の製造方法。
（35）
湿式粉砕が、
血管内皮増殖因子(VEGF)受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤に分散
媒を添加し、次いで粉砕する工程を含む、（33）記載の製造方法。
本発明により、ナノ粒子の形態の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成
長因子（EGF）受容体阻害剤を含む、眼科疾患治療剤等を提供することができる。
実施例19および実施例24で得られた本発明の医薬組成物（ナノ粒子組成物）、ならびに比較例3および比較例4で得られたマイクロ粒子組成物について、ラットに単回点眼投与（4〜12μL/目（eye））したときの薬物動態を評価した。縦軸は脈絡膜/強膜中の化合物IIの濃度 (ng/g)を示し、横軸は実施例および比較例番号を示す。 媒体、実施例1および実施例2で得られた本発明の医薬組成物（ナノ粒子組成物）について、ラットにレーザー照射直後からレーザー照射後14日まで1日2回で点眼投与した際の血管新生抑制効果を評価した。アフリベルセプト（アイリーア（登録商標）硝子体内注射液、バイエル株式会社）は、ラットの眼にレーザー照射直後に硝子体内注射し、投与14日後の血管新生抑制効果を評価した。縦軸は脈絡膜新生血管面積（Choroidal neovascularization area）（ピクセル（pixel））を示し、横軸は投与した物質名または実施例番号を示す。*は、媒体群に対するアフリベルセプト、実施例1および実施例2投与群のDunnet 検定における有意差（p<0.05）を示す。 カニクイザルの眼にレーザーを照射し、レーザー誘発脈絡膜血管新生モデルを作製した。蛍光眼底造影検査より、照射スポットごとに脈絡膜血管新生Grade評価を実施し、Grade 4（造影前期または中期の鮮明な過蛍光と損傷領域以外の後期蛍光漏出）の出現率を算出した。媒体、実施例1に従って調製した本発明の医薬組成物（ナノ粒子組成物）ならびに比較例2で得られた溶液組成物について、当該動物モデルへ1日4回で35日間点眼投与した際の血管新生抑制効果を評価した。当該動物モデルへアフリベルセプト（アイリーア（登録商標）硝子体内注射液、バイエル株式会社）を硝子体内注射し、投与35日後までの血管新生抑制効果を評価した。縦軸はGrade 4の出現率（% of Grade 4 lesion）を示し、横軸は薬剤の投与期間または投与後の期間を示す（例えば、-1は投与開始日の前日、7は投与開始7日目を指す）。なお、◆は実施例1の媒体投与群、●は実施例1投与群、▲は比較例2投与群、■はアフリベルセプト投与群をそれぞれ示す。 媒体および実施例1に従って調製した本発明の医薬組成物（ナノ粒子組成物）について、幼弱マウスを高酸素負荷処置（75%酸素下、5日間）に供した後、通常酸素下に戻して1日2回で5日間点眼投与した際の網膜における血管新生抑制効果を評価した。縦軸は網膜中の新生血管面積（網膜の総組織面積に対する新生血管面積の割合、%）を示し、横軸は投与した物質名または実施例番号を示す。***は、媒体群に対する実施例1に従って調製した本発明の医薬組成物（ナノ粒子組成物）投与群のunpaired t-testにおける有意差（p≧0.001）を示す。 実施例101、実施例108および実施例112、参考例9および参考例10に従って得られた化合物IV〜VIIIを含む本発明の医薬組成物（ナノ粒子組成物）ならびに比較例6、比較例7、比較例8、比較例9および比較例10で得られた化合物IV〜VIIIを含むマイクロ粒子組成物について、ラットに単回点眼投与（5 μL/目（eye））したときの薬物動態を評価した。縦軸は脈絡膜/強膜中の化合物IV〜VIIIの濃度(ng/g)を製剤濃度（mg/mL)で除したものを示し、横軸は化合物番号および粒子サイズを示す。 実施例145で得られた化合物IXを含む本発明の医薬組成物（ナノ粒子組成物）および比較例16で得られたマイクロ粒子組成物について、ラットに単回点眼投与（5 μL/目（eye））したときの薬物動態を評価した。縦軸は脈絡膜/強膜中の化合物IXの濃度 (ng/g)を製剤濃度（mg/mL)で除したものを示し、横軸は化合物番号および粒子サイズを示す。 実施例153で得られた化合物Xを含む本発明の医薬組成物（ナノ粒子組成物）および比較例17で得られたマイクロ粒子組成物について、ラットに単回点眼投与（5 μL/目（eye））したときの薬物動態を評価した。縦軸は脈絡膜/強膜中の化合物Xの濃度 (ng/g)を製剤濃度（mg/mL)で除したものを示し、横軸は化合物番号および粒子サイズを示す。
本発明の眼科疾患治療剤は、有効成分として、全身投与した場合に後眼部組織に滞留す
る性質を有する血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容
体阻害剤を含む。
血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤としては、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体に
対して阻害活性を有し、かつ全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する公知
の物質を用いることができ、特に限定されるものではない。
上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤としては、上皮成長因子（EGF）受容体に対して阻害
活性を有し、かつ全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する公知の物質を用
いることができ、特に限定されるものではない。
眼科疾患治療剤には、1種の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤を含んでいてもよ
く、2種以上の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤を含んでいてもよい。
眼科疾患治療剤には、1種の上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を含んでいてもよく、2
種以上の上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を含んでいてもよい。
眼科疾患治療剤には、1種以上の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤と1種以上の上
皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を含んでいてもよい。
本発明の眼科疾患治療剤に使用される血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上
皮成長因子（EGF）受容体阻害剤における「全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性
質」について、「後眼部組織」とは脈絡膜、網膜、強膜、視神経を指し、好ましくは脈絡
膜/強膜および網膜を指し、さらに好ましくは脈絡膜/強膜を指す。本発明の眼科疾患治療
剤に使用される血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容
体阻害剤における「全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質」について、「滞留す
る性質」とは、具体的には、化合物をBrown Norwayラットに投与（好ましくは静脈注射投
与）した際の脈絡膜/強膜中半減期が30時間以上であることを意味し、35時間以上である
ことが好ましく、40時間以上であることがより好ましい。ここで、後眼部組織（脈絡膜/
強膜や網膜等）に滞留する化合物は、滞留しない化合物と比較して、組織中のターゲット
（VEGF受容体またはEGF受容体）近傍により長く局在する。従って、化合物の作用機序（V
EGF受容体またはEGF受容体のリン酸化阻害作用）に基づく作用がより長時間保持され、最
終的に薬理作用（血管新生阻害作用、血管透過性の亢進の抑制作用、その他のVEGF受容体
またはEGF受容体のリン酸化阻害作用に基づく薬理作用）がより強く発現する。また、後
眼部組織に滞留する化合物は、滞留しない化合物と比較して、連続（反復）投与によって
組織中に化合物が蓄積し、組織中曝露が増加する。これらの作用の結果として、後眼部組
織における化合物の薬理作用がより強く発現する。
全身投与の方法としては、特に限定されるものではないが、経口投与、静脈注射投与、
筋肉内注射投与・皮下注射投与、舌下投与、経鼻投与、点眼投与、吸入投与、経皮投与が
挙げられ、好ましくは経口投与、静脈注射投与、筋肉内注射投与・皮下注射投与、点眼投
与であり、より好ましくは、経口投与、静脈注射投与である。全身投与の対象は哺乳動物
であれば特に限定されないが、ヒト、サル（例えば、カニクイザル）、ウサギ（例えば、
Kbl:Dutch）、マウス（例えば、129SVE）、ラット（例えば、Brown Norway）が好ましく
、ヒト、サル、ラットがより好ましい。
全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する化合物であるか否かは、例えば
以下の手法により測定することができる。血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または
は上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤をジメチルアセトアミド（DMA）等の有機溶媒に溶解
し、その後にモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベート80、Tween8
0）等を含有する生理食塩水で希釈し、静脈内投与液を調製する。この静脈内投与液をBro
wn Norwayラットに投与し、投与後一定間隔、例えば24、72および168時間後に採血した後
に安楽死させるとともに、眼球を摘出し、ここから脈絡膜/強膜、網膜、視神経等の後眼
部組織を採取する。採取した後眼部組織に、一定量の有機溶媒を含有する水溶液（例えば
50vol%メタノール溶液等）を添加してホモジナイズ等を行い、測定試料を調製する。この
測定試料中の薬物濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用い
て測定することにより、全身投与した場合における後眼部組織中の化合物濃度を測定する
ことができる。さらに、後眼部組織中の化合物濃度の経時推移より、後眼部組織中の消失
半減期を算出することができる。
ナノ粒子の形態の眼科疾患治療剤として使用可能な血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻
害剤としては、式（I）または式（II）で表される化合物、式（I）または式（II）で表さ
れる化合物の薬学的に許容可能な塩、式（I）または式（II）で表される化合物の水和物
、式（I）または式（II）で表される化合物の溶媒和物、式（I）または式（II）で表され
る化合物の薬学的に許容可能な塩の水和物、または式（I）または式（II）で表される化
合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物が挙げられる。ナノ粒子の形態の眼科疾患治療剤
として使用可能な血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤としては、アキシチニブ、カボ
ザンチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、レンバチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、
パゾパニブ、バンデタニブ、ニンテダニブ、ginsenoside Rg3 (Jilin Yatai Pharmaceuti
cals)、アパチニブ、アンロチニブ、フルクィンチニブ、ファミチニブ、スルファチニブ
、muparfostat（Medigen Biotechnology）、レバスチニブ、グレサチニブ、X-82（Tyroge
neX）、ODM-203（Orion）、PAN-90806（PanOptica）、ルシタニブ、TAS-115（Taiho Phar
maceutical）、ENMD-2076（CASI Pharmaceuticals）、アルベンダゾール、フェンレチニ
ド、AN-019（Natco Pharma）、CTO（Tactical Therapeutics）、プクィチニブ、これらの
薬学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物が挙げられる。
これらの中で、全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する血管内皮増殖因
子（VEGF）受容体阻害剤としては、式（I）または式（II）で表される化合物、式（I）ま
たは式（II）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩、式（I）または式（II）で表さ
れる化合物の水和物、式（I）または式（II）で表される化合物の溶媒和物、式（I）また
は式（II）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の水和物、または式（I）または式
（II）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物が挙げられる。全身投与した
場合に後眼部組織に滞留する性質を有するVEGF受容体阻害剤としては、アキシチニブ、ア
ンロチニブ、カボザンチニブ、グレサチニブ、スニチニブ、ニンテダニブ、フルクィチニ
ブ、レバスチニブ、レンバチニブ、これらの薬学的に許容可能な塩、またはこれらの水和
物もしくは溶媒和物でが挙げられる。
ナノ粒子の形態の眼科疾患治療剤として使用可能な上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤
としては、オシメルチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、イコチニブ、ゲフィチニブ、ア
ファチニブ、オルムチニブ、AZD-3759（AstraZeneca）、アリチニブ、ナザルチニブ、テ
セバチニブ、ポジオチニブ、ダコミチニブ、バルリチニブ、アビチニブ、S-222611（Shio
nogi）、ブリガチニブ、AP-32788（ARIAD Pharmaceuticals）、ネラチニブ、ナクオチニ
ブ、アジラフェニブ、PF-06747775（Pfizer）、セリアチニブ、SKLB-1028（Sichuan Univ
ersity）、NRC-2694-A（Natco Pharma）、エピチニブ、Hemay-020（Tianjin Hemay Bio-T
ech）、PB-357（PUMA BIOTECHNOLOGY/Pfizer）、ツカチニブ、TAS-121（Taiho Pharmaceu
tical）、QLNC-120（Qilu Pharmaceutical）、ピロチニブ、Hemay-022（Tianjin Hemay B
io-Tech）、シモチニブ、AG-1478、これらの薬学的に許容可能な塩、またはこれらの水和
物もしくは溶媒和物が挙げられる。
これらの中で、全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する上皮成長因子（
EGF）受容体阻害剤としては、アビチニブ、アリチニブ、イコチニブ、エルロチニブ、オ
シメルチニブ、N-[2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]-5-[[4-(1H-インドール
-3-イル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メトキシフェニル]-2-プロパンアミド（AZD-5104）
、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、テセバチニブ、ナザルチニブ、バルリチニブ、ブリガチ
ニブ、ポジオチニブ、ラパチニブ、4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキ
シキナゾリン-6-イル(2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(AZD-3759）、N-
(3-クロロフェニル)-N-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミン（AG-1478）、これら
の薬学的に許容可能な塩、またはこれらの水和物もしくは溶媒和物が挙げられる。
本発明の眼科疾患治療剤が含む血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤としては、例え
ば、式（I）
Figure 2021183637
 （式中、
Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を表し、
Ｒ3は、ハロゲン原子を表し、
Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基
、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基またはアミノ基を表し、
Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基
、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、アミノ基、１または２のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているアミノ基、Ｃ１−Ｃ
４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基または
Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基を表す）で表される化合物もしくはその薬学的に許容可能な
塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物が挙げられる。
血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤としては、式（I）で表される化合物、式（I）
で表される化合物の薬学的に許容可能な塩、式（I）で表される化合物の水和物、式（I）
で表される化合物の溶媒和物、式（I）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の水和
物、または式（I）で表される化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物である。
式（I）中のＲ1およびＲ2は、同一または異なって、C1-C6アルコキシ基を表し、それぞ
れメトキシ基であることが好ましい。
式（I）中のＲ3は、ハロゲン原子を表し、塩素原子であることが好ましい。
式（I）中のＲ4およびＲ5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−
Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、トリフルオロメ
チル基、ニトロ基またはアミノ基を表し、同一または異なって、水素原子またはハロゲン
原子であることが好ましく、それぞれ水素原子またはハロゲン原子であることがより好ま
しく、それぞれ水素原子であることがさらに好ましい。
式（I）中のＲ6およびＲ7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−
Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、トリフルオロメ
チル基、ニトロ基、アミノ基、１または２のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているアミ
ノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカル
ボニル基またはＣ３−Ｃ５シクロアルキル基を表し、同一または異なって、水素原子、ハ
ロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であることが好ましく
、Ｒ6がＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつＲ7が水素原子であることがより好ましく、Ｒ
6がメチル基であり、かつＲ7が水素原子であることがさらに好ましい。
式（I）中の各置換基の組み合わせとしては、Ｒ4およびＲ5が、同一または異なって、
水素原子またはハロゲン原子であり、かつＲ6およびＲ7が、同一または異なって、水素原
子、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であることが好ましく、Ｒ3が塩素原子で
あり、Ｒ4およびＲ5が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、かつ
Ｒ6およびＲ7が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキ
ル基であることがより好ましく、Ｒ3が塩素原子であり、Ｒ4およびＲ5が水素原子であり
、Ｒ6がＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつＲ7が水素原子であることがより好ましい。
血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤としては、式（II）
Figure 2021183637
 で表される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶
媒和物であることが好ましい。
本発明における式（I）で表される化合物や式（II）で表される化合物は、特開2003-12
668号公報に開示された方法、またはこれに準じた方法で製造することができる。
本発明の眼科疾患治療剤が含む血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤としては、上述
の通りであり、これら化合物（遊離体）もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれ
らの水和物もしくは溶媒和物が挙げられる。
本発明における血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤は、従来公知の方法、またはこ
れに準じた方法で製造することができる。
血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤が、式（I）で表される化合物や式（II）で表
される化合物である場合には、特開2003-12668号公報に開示された方法、またはこれに準
じた方法で製造することができる。
本発明における上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤は、従来公知の方法、またはこれに
準じた方法で製造することができる。
本発明において用いられる血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子
（EGF）受容体阻害剤が、薬学的に許容可能な塩である場合には、例えば、塩酸塩、フッ
化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
、硝酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒
石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸
塩、メシル酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキ
ルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩等のアリールスルホン酸塩、グリシ
ン酸塩、フェニルアラニン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカ
リ土類金属塩、アミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
本発明における式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩には、その分
子内塩や付加物、それらの溶媒和物、あるいは水和物等のいずれも含まれる。
本発明において用いられる血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子
（EGF）受容体阻害剤は、化合物（遊離体もしくはフリー体）またはその薬学的に許容可
能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物であってもよい。
化合物または薬学的に許容可能な塩の水和物としては、水和する水の数は特に限定され
ず、一水和物、二水和物、三水和物であってよい。
また、化合物または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物としては、溶媒和する溶媒の数は
特に限定されず、一溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物であってよい。
溶媒和する溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられ
る。化合物または薬学的に許容可能な塩の溶媒和物としては、メタノール和物、エタノー
ル和物等のアルコール和物が挙げられる。
本発明において用いられる血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤が、式（I）で表さ
れる化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物
である場合には、遊離体（フリー体）、無機酸塩もしくは有機酸塩、または遊離体（フリ
ー体）、無機酸塩もしくは有機酸塩の水和物であることが好ましく、式（I）で表される
化合物の塩酸塩または式（I）で表される化合物の塩酸塩の水和物であることがより好ま
しい。
本発明においては、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤としては、式（II）で表さ
れる化合物の塩酸塩または式（II）で表される化合物の塩酸塩の水和物であることがより
好ましい。
本発明の眼科疾患治療剤は、ナノ粒子の形態の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤
または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を含むが、ナノ粒子の形態以外の形態である血
管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を含んで
いてもよい。
ナノ粒子の形態以外の形態としては、例えばマイクロ粒子の形態等が挙げられる。
本発明の眼科疾患治療剤において、ナノ粒子の形態以外の形態の血管内皮増殖因子（VE
GF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤の含有量は、ナノ粒子の形態
の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤の含
有量の20質量％以下であればよい。
血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤の総
量の60質量%〜100質量%がナノ粒子の形態であることが好ましく、70質量%〜100質量%がナ
ノ粒子の形態であることがより好ましく、80質量%〜100質量%がナノ粒子の形態であるこ
とがさらに好ましい。
本発明において、ナノ粒子の形態とは、物質がナノメートルオーダーの粒子形態である
ことを意味し、一般的には平均粒子径が10〜1000nmである粒子形態を意味する。
本発明の眼科疾患治療剤に含まれるナノ粒子の形態の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体
阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤は、粉砕または結晶化により調製された
ものが好ましい。
本発明の眼科疾患治療剤に含まれるナノ粒子の形態の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体
阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤は、平均粒子径として、400nm以下であれ
ば特に限定されないが、10〜400nmであることが好ましく、10〜300nmであることがより好
ましく、10〜200nmであることがさらに好ましく、20〜180nm以下であることがよりさらに
好ましく、30〜150nm以下であることがよりさらに好ましく、50〜130nm以下であることが
特に好ましい。
本発明における血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受
容体阻害剤の平均粒子径の測定方法は、特に限定されるものではない。該平均粒子径の測
定は、例えば動的光散乱法を用いるとともに、測定条件として、散乱角173°、波長633nm
にて行うことができる。また、本発明における血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤ま
たは上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤のメジアン径（D50）の測定方法は、特に限定され
るものではない。例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置で、測定条件2 mV He-
Neレーザ（波長632.8nm）焦点距離100 nmにより測定することができる。
血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤の含
有量は、特に限定されるものではないが、例えば、眼科疾患治療剤100重量部に対して、0
.01〜20重量部であることが好ましく、0.01〜15重量部であることがより好ましく、0.01
〜10重量部であることがさらに好ましい。
本発明の眼科疾患治療剤には、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長
因子（EGF）受容体阻害剤以外に、粘稠化剤、界面活性剤および分散媒から選ばれる1以上
の成分、あるいは、防腐剤および包接物質から選ばれる1以上の成分がさらに含まれてい
てもよい。
本発明の眼科疾患治療剤には、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長
因子（EGF）受容体阻害剤以外に、粘稠化剤、界面活性剤および分散媒から選ばれる1以上
の成分とともに、防腐剤および包接物質から選ばれる1以上の成分がさらに含まれている
ことが好ましい。
粘稠化剤、界面活性剤、分散媒、防腐剤および包接物質は、各成分中の1種の成分を用
いてもよく、各成分中の2種以上の成分を用いてよい。
本発明の眼科疾患治療剤に用いられる粘稠化剤としては、例えば、カルボキシビニルポ
リマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、部分けん化ポリビニルアルコール、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、非晶質セルロース、メチルセルロ
ース、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミン等が挙げられる。
粘稠化剤としては、ポリビニルアルコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシメチ
ルセルロース等が好ましい。
粘稠化剤は、1種を使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の眼科疾患治療剤において、粘稠化剤の含有量は、特に限定されるものではない
が、例えば、眼科疾患治療剤100重量部に対して、0.01〜5重量部であることが好ましく、
0.05〜3重量部であることがより好ましく、0.1〜2.5重量部であることがさらに好ましい
。
本発明の眼科疾患治療剤に用いられる界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸スクロース、モノラウリン酸ポ
リオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリス
テアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン（ポリソルベート80、Tween（登録商標）80）、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソ
ルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム、L-α-ホスファチジル
コリン（PC）、1,2-ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、オレイン酸、天然レ
シチン、合成レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチ
レンエーテル、ジオレイン酸ジエチレングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル
、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステ
アリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアル
コール、ポリエチレングリコール、チロキサポール、オクチルフェノールエトキシレート
、アルキルグルコシドおよびポロキサマー等が挙げられる。
界面活性剤としては、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンおよびポロキサマ
ーが好ましく、この中でもモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（ポリソルベー
ト80）、ポロキサマー（プルロニック（登録商標）F-127）がより好ましい。
界面活性剤は、1種を使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の眼科疾患治療剤において、界面活性剤の含有量は、特に限定されるものではな
いが、例えば、眼科疾患治療剤100重量部に対して、0〜5重量部であることが好ましく、0
〜3重量部であることがより好ましく、0〜1.0重量部であることがさらに好ましい。
粘稠化剤および界面活性剤を組み合わせて使用する場合、粘稠化剤および界面活性剤の
組合せは、特に限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ヒドロキシプロピルセルロースとモ
ノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ヒドロキシプロピルセルロースとチロキサ
ポール、ポビドンとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリビニルアルコー
ルとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサマーとモノオレイン酸ポリ
オキシエチレンソルビタン等の組合せが挙げられる。
粘稠化剤および界面活性剤の組合せは、ヒドロキシプロピルセルロースとモノオレイン
酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポビドンとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タン、ポリビニルアルコールとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサ
マーとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンの組合せが好ましく、ヒドロキシプ
ロピルセルロースとモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポビドンとモノオレ
イン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポロキサマーとモノオレイン酸ポリオキシエチレ
ンソルビタンの組合せがより好ましい。
粘稠化剤および界面活性剤を組み合わせて使用する場合の、粘稠化剤および界面活性剤
の重量比は、特に限定されるものではないが、界面活性剤/粘稠化剤として、例えば、0〜
500であり、0〜60が好ましく、0〜10がより好ましい。
本発明の眼科疾患治療剤に用いられる分散媒としては、例えば、水、アルコール、流動
パラフィン、溶質を含む水、溶質を含むアルコール、溶質を含む流動パラフィン等が挙げ
られる。
分散媒としては、水、流動パラフィン、溶質を含む水が好ましく、水、溶質を含む水が
より好ましい。
分散媒は、1種を使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の眼科疾患治療剤において、分散媒の含有量は特に限定されるものではなく、眼
科疾患治療剤において、眼科疾患治療剤100重量部あたりの含有量として眼科疾患治療剤
に含まれる分散媒以外の他の成分の含有量を調整し、その残余の含有量となるように分散
媒が含まれていればよい。具体的には、眼科疾患治療剤に含まれる分散媒以外の他の成分
の含有量の和に対して、眼科疾患治療剤が100重量部となるように、眼科疾患治療剤に分
散媒が含まれていればよい。分散媒の含有量はいが、例えば、眼科疾患治療剤100重量部
に対して、68〜99.9重量部であることが好ましく、78〜99.9重量部であることがより好ま
しく、85〜99.9重量部であることがより好ましい。
分散媒に含まれる溶質としては特に、限定されるものではないが、例えば医薬の分野に
おいて等張化剤として使用されるものが好ましい。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、グルコース（ブドウ糖）、グリセロール
、マンニトール、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、炭酸水素ナト
リウム、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、クエン酸水和物、ホウ酸、ホウ砂、リン
酸等が挙げられる。
等張化剤は、塩化ナトリウム、グルコース（ブドウ糖）、グリセロール、マンニトール
が好ましい。
等張化剤は、1種を使用してもよく、2種以上組み合わせて使用してもよい。
本発明の眼科疾患治療剤において、溶質の含有量は、特に限定されるものではないが、
水、アルコール、または流動パラフィン100重量部に対し、0〜50重量部であることが好ま
しく、0〜25重量部であることがより好ましい。
本発明の眼科疾患治療剤に用いられる防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム
、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール、エデト
酸ナトリウム水和物、クロルヘキシジングルコン酸塩、ソルビン酸等が挙げられる。
防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムが好ましい。
防腐剤は、1種を使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の眼科疾患治療剤において、防腐剤の含有量は、特に限定されるものではないが
、例えば、眼科疾患治療剤100重量部に対して、0〜1重量部であることが好まし、0〜0.75
重量部であることがより好ましく、0〜0.5重量部であることがさらに好ましく、または防
腐剤の含有量は、特に限定されるものではないが、例えば、血管内皮増殖因子（VEGF）受
容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤100重量部に対して、0〜100重量部で
あることが好ましく、0〜75重量部であることがより好ましく、0〜50重量部であることが
さらに好ましい。
本発明の眼科疾患治療剤に用いられる包接物質は分子を取り込む性質を有する限りにお
いて特に限定されるものではないが、例えば、α-シクロデキストリン、β-シクロデキス
トリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）、γ-シクロデキス
トリン等が挙げられる。
包接物質としては、β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキス
トリンが好ましく、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）がより好
ましい。
包接物質は、1種を使用してもよく、2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の眼科疾患治療剤において、包接物質の含有量は、特に限定されるものではない
が、例えば、眼科疾患治療剤100重量部に対して、0〜1重量部であることが好まし、0〜0.
75重量部であることがより好ましく、0〜0.5重量部であることがさらに好ましい。
本発明の眼科疾患治療剤は眼局所投与される。眼局所投与としては、点眼投与、結膜下
投与、テノン嚢下投与、硝子体内投与、上脈絡膜投与（suprachoroidal injection）、眼
周囲投与（periocular injection）、または眼内インプラントによる投与もしくはその他
のドラッグデリバリーデバイスによる投与等が挙げられ、点眼投与が好ましい。
本発明の医薬組成物は、哺乳動物等に投与することにより、血管内皮増殖因子（VEGF）
関連疾患または上皮成長因子（EGF）関連疾患の予防や治療等に用いることができる。
血管内皮増殖因子（VEGF）関連疾患としては、例えば滲出型加齢性黄斑変性（wet-type
(neovascular or exudative) age related macular degeneration、wet-AMD）、萎縮型
加齢性黄斑変性、脈絡膜新生血管、病的近視における脈絡膜新生血管、網膜静脈分枝閉塞
症、黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜
症、血管新生緑内障、網膜色素線条症、未熟児網膜症、Coats病、網膜静脈分枝閉塞症、
網膜中心静脈閉塞症、嚢腫状黄斑浮腫、糖尿病網膜症による硝子体内出血、イールズ病、
中心性漿液性脈絡網膜症、網膜上膜、ブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、前部虚血性視神経症
、角膜血管新生、翼状片、眼内黒色腫、グリオーマ後天性網膜血管腫、放射線網膜症、結
節性硬化症、グリオーマ後天性網膜血管腫、結膜扁平上皮癌または高眼圧症等が挙げられ
る。
血管内皮増殖因子（VEGF）関連疾患は、滲出型加齢性黄斑変性、病的近視における脈絡
膜新生血管、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑
浮腫、糖尿病黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症または血管新生緑内障であることが好適であ
る。
上皮成長因子（EGF）関連疾患としては、例えば滲出型加齢性黄斑変性（wet-type (neo
vascular or exudative) age related macular degeneration、wet-AMD）、萎縮型加齢性
黄斑変性、脈絡膜新生血管、病的近視における脈絡膜新生血管、黄斑浮腫、網膜中心静脈
閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、緑内障、血管新生緑内障
、眼炎症、網膜芽、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素
線条症、網膜動脈閉塞症、角膜血管新生、翼状片、ブドウ膜メラノーマ、ブドウ膜炎、網
膜上膜、角膜上皮下線維症、ドライアイ、マイボーム腺機能不全等が挙げられる。
上皮成長因子（EGF）関連疾患は、滲出型加齢性黄斑変性、病的近視における脈絡膜新
生血管、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫
、糖尿病黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症または血管新生緑内障であることが好適である。
本発明の医薬組成物は血管内皮増殖因子（VEGF）関連疾患または上皮成長因子（EGF）
関連疾患の治療や予防等に用いることができるが、この中でも、既存の抗VEGF阻害薬（硝
子体内注射剤）で適応が取得されている滲出型加齢性黄斑変性（wet-type (neovascular
or exudative) age related macular degeneration、wet-AMD）、網膜中心静脈閉塞症に
伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管および糖尿病黄斑浮腫、ならびに、適応
外であっても臨床において抗VEGF阻害薬（硝子体内注射剤）の治療効果が報告されている
増殖性糖尿病網膜症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎および未熟児網膜症等の眼科疾患の予
防や治療等に用いることが好ましい。
上皮成長因子（EGF）関連疾患においては、眼内における血管新生や血管透過性の亢進
により病態が引き起こされていると考えられる。本発明の医薬組成物は上皮成長因子（EG
F）関連疾患の治療や予防等に用いることができるが、この中でも、眼内における血管新
生阻害作用や血管透過性の亢進の抑制作用による有効性が確認されているる滲出型加齢性
黄斑変性（wet-type (neovascular or exudative) age related macular degeneration、
wet-AMD）、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管およ
び糖尿病黄斑浮腫等の眼科疾患の予防や治療等に用いることが好ましい。
上記のような眼科疾患では、例えば臨床において抗VEGF阻害薬の硝子体内注射によって
良好な治療効果（最高矯正視力の回復、病態により肥厚した網膜の菲薄化等の組織学的な
改善、等々）が認められており、また、非臨床においてEGF阻害薬の投与により網膜中や
脈絡膜中の血管新生阻害や血管透過性の亢進の抑制が確認されており臨床での有効性が期
待されている。しかしながら、例えば既存の抗VEGF阻害薬（硝子体内注射剤）は、治療効
果は高いものの、投与経路が硝子体内注射であること、高い再発率などにより継続的な治
療が必要であることから、患者本人、家族および医療従事者の負担が極めて大きく、社会
的な問題となっている。このような事情から、上記のような眼科疾患においては、患者本
人、家族および医療従事者等の負担軽減の観点から硝子体内注射以外の非侵襲的かつ簡便
な経路で投与可能な薬剤（経口剤や点眼剤等）の開発が望まれており、点眼等の経路によ
り有効成分を患者に投与できる点において、本発明の眼科疾患治療剤は有用である。
本発明の眼科疾患治療剤の形状は特に限定されないが、液剤（液状製剤）であることが
好ましく、液剤としては、懸濁製剤、溶液製剤であることがより好ましい。
本発明の眼科疾患治療剤の成分の一部もしくは全部、またはそれらを凍結乾燥した粉末
を、水等に溶解または分散して、本発明の眼科疾患治療剤としてもよい。
本発明の眼科疾患治療剤におけるナノ粒子の形態の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻
害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤の製造方法は特に限定されないが、粉砕等
の製剤学の技術分野において一般的に用いられるナノ粒子化方法により製造することがで
きる。
ナノ粒子化方法としては、例えば、市販の器具（ジルコニア容器、ジルコニアボール等
）や市販のナノ粉砕機等を用いて、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成
長因子（EGF）受容体阻害剤を粉砕し、次いで市販の遠心機等を用いて精製等することに
より、ナノ粒子の形態の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EG
F）受容体阻害剤を製造することができる。また、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害
剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤の溶液より、液相ないし気相で刺激を与える
ことにより晶析させて、ナノ粒子の形態の血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または
上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を製造することができる。
粉砕工程においては、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EG
F）受容体阻害剤に加え、粘稠化剤、界面活性剤、分散媒、防腐剤および包接物質から選
ばれる1以上の成分を添加して粉砕してもよい。
粉砕工程においては、粘稠化剤、界面活性剤および分散媒から選ばれる1以上の成分を
添加し、さらに防腐剤および包接物質から選ばれる1以上の成分を添加して粉砕してもよ
い。
粉砕の方法は特に限定されるものではないが、例えば、乾式粉砕、湿式粉砕等が挙げら
れ、湿式粉砕が好ましい。
血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤に分
散媒を添加し、次いで粉砕する湿式粉砕がより好ましい。
精製の方法は特に限定されるものではないが、市販の遠心機等を用いて精製することが
挙げられる。
以下に、参考例、実施例、試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は
これら実施例に限定されるものではない。
参考例1
N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物は、特開2003-12668号公報に開示された方法に
従い調製した。
実施例1
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、和光純薬、
以下同じ）、ポリソルベート80（純正化学、以下同じ）、塩化ベンザルコニウム（塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）、ナカライテスク、以下同じ）、D-マンニトール（純正化学、以
下同じ）、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ
直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シ
ンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その後
、グルコース水溶液（5質量%、以下同じ）を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジ
ルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分
）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール
＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（13
200rpm、28分）、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度を1.28 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は114 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
実施例2
実施例1に準じて、精製条件を13200rpm、5.5分に変更することにより、N-[2-クロロ-4-
(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イ
ル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩
化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、N-[2-クロロ-4
-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-
イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が5.36 mg/mL、平均粒子径が169 nmのナノ粒子組成物を得
た。
実施例3
実施例1に準じて、精製条件を13200rpm、2分に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6
,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル
)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化
ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、N-[2-クロロ-4-(
6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イ
ル)ウレア塩酸塩水和物濃度が6.50mg/mL、平均粒子径が151 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例4
実施例1に準じて、精製条件を13200rpm、20分に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(
6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イ
ル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩
化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、N-[2-クロロ-4
-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-
イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が0.54 mg/mL、平均粒子径が122 nmのナノ粒子組成物を得
た。
Figure 2021183637
実施例5
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.75重量
部に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェ
ニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール
、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキ
シ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプ
ロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニト
ール＝1重量部／0.75重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7
-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物濃度が1.49 mg/mL、平均粒子径が198 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例6
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から1.0重量部
に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニ
ル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、
グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトー
ル＝1重量部／1.00重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-
ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩水和物濃度が1.29 mg/mL、平均粒子径が175 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例7
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から1.25重量
部に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェ
ニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール
、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキ
シ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプ
ロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニト
ール＝1重量部／1.25重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7
-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物濃度が1.42 mg/mL、平均粒子径が188 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例8
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から2.5重量部
に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニ
ル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、
グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトー
ル＝1重量部／2.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジ
メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレ
ア塩酸塩水和物濃度が1.44 mg/mL、平均粒子径が471 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例9
実施例1に準じて、ポリソルベート80量を0.1重量部から1.0重量部に変更することによ
り、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイ
ソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、
ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液
により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5
-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（
HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5
重量部／1.0重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン
-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃
度が1.36 mg/mL、平均粒子径が179 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例10
実施例1に準じて、ポリソルベート80量を0.1重量部から0.001重量部に変更することに
より、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチル
イソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）
、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶
液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.
5重量部／0.001重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノ
リン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和
物濃度が1.51 mg/mL、平均粒子径が117 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例11
実施例1に準じて、ポリソルベート80を組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-
ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、塩化ベンザルコニウム（BAC
）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニ
トール＝1重量部／0.5重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキ
シキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸
塩水和物濃度が1.17 mg/mL、平均粒子径が105 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例12
実施例1に準じて、D-マンニトール量を0.1重量部から1.0重量部に変更することにより
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポ
リソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液に
より、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-
メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（H
PC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重
量部／0.1重量部／0.001重量部／1.0重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4
-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度
が1.13 mg/mL、平均粒子径が140 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例13
実施例1に準じて、D-マンニトール量を0.1重量部から0.5重量部に変更することにより
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポ
リソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液に
より、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-
メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（H
PC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重
量部／0.1重量部／0.001重量部／0.5重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4
-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度
が1.53 mg/mL、平均粒子径が124 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例14
実施例1に準じて、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジ
メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレ
ア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベン
ザルコニウム（BAC）、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム
（BAC）＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキ
シキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸
塩水和物濃度が0.50 mg/mL、平均粒子径が138 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例15
ジルコニア容器にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次いでヒドロキシ
プロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マン
ニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ
直径0.05 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、
シンキー）を用いて、湿式粉砕を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し、ジル
コニアボールをスクリーン除去し、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール
＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（10
000rpm、1分）、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(
5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度を0.65 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は426 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
実施例16
ジルコニア容器にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次いでヒドロキシ
プロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マン
ニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ
直径1.0 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シ
ンキー）を用いて、湿式粉砕を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し、ジルコ
ニアボールをスクリーン除去し、ナノ粒子組成物ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール
＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い、N-
[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキ
サゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度を1.35 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は154 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
実施例17
ジルコニア容器にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次いでヒドロキシ
プロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マン
ニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ
直径3.0 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シ
ンキー）を用いて、湿式粉砕を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し、ジルコ
ニアボールをスクリーン除去し、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール
＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い、N-
[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキ
サゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度を1.17 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は155 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
Figure 2021183637
実施例18
実施例1に準じて、グルコース水溶液をグリセロール水溶液（8.2質量%、以下同じ）に
変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]
-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセル
ロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グ
リセロール水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトー
ル＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジ
メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレ
ア塩酸塩水和物濃度が4.09 mg/mL、平均粒子径が164 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例19
実施例1に準じて、グルコース水溶液をグリセロール水溶液に変更することにより、N-[
2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサ
ゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソル
ベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グリセロール水溶液により
、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチ
ルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）
/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部
／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が0
.49 mg/mL、平均粒子径が133 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例20
実施例1に準じて、グルコース水溶液をグリセロール水溶液に変更し、D-マンニトール
を組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、グリセロール
水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]
-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロ
ース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）＝1重量部／0.5重量部／0.
1重量部／0.001重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニ
ル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が0.76 mg/mL、平均
粒子径が148 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例21
実施例1に準じて、グルコース水溶液をグリセロール水溶液に変更し、D-マンニトール
を組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、グリセロール
水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]
-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロ
ース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）＝1重量部／0.5重量部／0.
1重量部／0.001重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニ
ル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が0.18 mg/mL、平均
粒子径が119 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例22
実施例1に準じて、グルコース水溶液を生理食塩水に変更することにより、N-[2-クロロ
-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3
-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80
、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、生理食塩水により、組成がN-[2-クロ
ロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール
-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/
塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001
重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-
N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が3.21 mg/mL、平均粒子
径が266 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例23
実施例1に準じて、グルコース水溶液を生理食塩水に変更することにより、N-[2-クロロ
-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3
-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80
、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、生理食塩水により、組成がN-[2-クロ
ロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール
-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/
塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.3重量部／0.1重量部／0.001
重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-
N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が0.24 mg/mL、平均粒子
径が252 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例24
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース（HPMC）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキ
シキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸
塩水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC）、信越化学工業、以下同じ）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC
）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
水和物/ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）/ポリソルベート80/塩化ベンザル
コニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1
重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチ
ルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が0.54 mg/mL、平均粒子径が153 nm
のナノ粒子組成物を得た。
実施例25
実施例1に準じて、組成に包摂物質（ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-
β-CD））を加えることにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)
フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニト
ール、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（ヒドロキシプロピル-β-シクロデキ
ストリン（HP-β-CD）、シグマアルドリッチ、以下同じ）、グルコース水溶液により、組
成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイ
ソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポ
リソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール/ヒドロキシプロピル-β-
シクロデキストリン（HP-β-CD）＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1
重量部／0.5重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-
N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が0.27 mg/mL、平均粒子
径が32 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例26
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニルア
ルコール（PVA）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリ
ビニルアルコール（ポリビニルアルコール（PVA）、シグマアルドリッチ、以下同じ）、
ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液
により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5
-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ポリビニルアルコール（PVA）/ポ
リソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0
.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオ
キシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.53
mg/mL、平均粒子径が139 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例27
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニルピ
ロリドン（PVP）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリ
ビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン（PVP）、純正化学、以下同じ）、ポリソルベ
ート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組
成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイ
ソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ポリビニルピロリドン（PVP）/ポリソルベ
ート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部
／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.44 mg/mL、
平均粒子径が89 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例28
ジルコニア容器にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次いでポリオキシ
エチレン（196）ポリオキシプロピレン（67）グリコール（プルロニック（登録商標）F-1
27、シグマアルドリッチ、以下同じ）、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジル
コニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナ
ノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕を行い、その後、水を添加、希
釈し、ジルコニアボールをスクリーン除去し、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/プルロニック（登
録商標）F-127＝1重量部／0.15重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（13
200rpm、60分）、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度を8.13 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は147 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
実施例29
実施例28に準じて、プルロニック（登録商標）F-127量を0.15重量部から0.5重量部に変
更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、プルロニック（登録商標）F
-127、水により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニ
ル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/プルロニック（登録商
標）F-127＝1重量部／0.5重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキ
シ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.00 mg
/mL、平均粒子径が86 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例30
実施例1に準じて、界面活性剤をポリソルベート80から12-Hydroxy-octadecanoic acid
polymer with α-hydro-ω-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl) （Solutol（登録商標）HS
15、BASF、以下同じ）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-
4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、Solutol（登録商標）HS15、塩化ベンザルコニウ
ム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメ
トキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア
塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/Solutol（登録商標）HS15/塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部
／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-
メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.52 mg/mL、平均粒子径が13
2 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例31
実施例1に準じて、界面活性剤をポリソルベート80から4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル
)フェノールポリマー (ホルムアルデヒドおよびオキシラン含有）（Tyloxapol、シグマア
ルドリッチ、以下同じ）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、Tyloxapol、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D
-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/Tyloxapol/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マ
ンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4
-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-
イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.51 mg/mL、平均粒子径が114 nmのナノ粒子組成物を得
た。
実施例32
実施例1に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からポリエチレングリコールモノ-p-
イソオクチルフェニルエーテル（トリトン（登録商標）X100、ナカライテスク、以下同じ
）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェ
ニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）、トリトン（登録商標）X100（ナカライテスク、以下同じ）、塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ
-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3
-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/トリトン（登録商標
）X100/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部
／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.04 mg/mL、
平均粒子径が132 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例33
実施例1に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からポリオキシエチレンヒマシ油（C
remophor（登録商標）EL、シグマアルドリッチ、以下同じ）に変更することにより、N-[2
-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサ
ゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、Cremophor
（登録商標）EL、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液に
より、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-
メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（H
PC）/Cremophor（登録商標）EL/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部
／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキ
ノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水
和物濃度が1.12 mg/mL、平均粒子径が125 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例34
実施例1に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からn-オクチル-β-D-グルコシドに
変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]
-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセル
ロース（HPC）、n-オクチル-β-D-グルコシド（和光純薬、以下同じ）、塩化ベンザルコ
ニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-
ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/n-オクチル-β-D-グルコシド
/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.00
1重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]
-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.23 mg/mL、平均粒
子径が120 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例35
実施例1に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル硫酸ナトリウムに、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.25重量部に、変更することによ
り、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイ
ソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、
ラウリル硫酸ナトリウム（ナカライテスク、以下同じ）、塩化ベンザルコニウム（BAC）
、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキ
ノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水
和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ラウリル硫酸ナトリウム/塩化ベンザルコニ
ウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.25重量部／0.0005重量部／0.001重量部／0.1
重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチ
ルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が3.57 mg/mL、平均粒子径が70 nm
のナノ粒子組成物を得た。
実施例36
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.1重量部
に、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル硫酸ナトリウムに変更し、塩化ベンザル
コニウム（BAC）およびD-マンニトールを組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-
ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ラウリル硫酸ナトリウム、
グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）/ラウリル硫酸ナトリウム＝1重量部／0.1重量部／0.0025重量部、
N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオ
キサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が2.74 mg/mL、平均粒子径が66 nmのナノ粒
子組成物を得た。
実施例37
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.1重量部
に、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル硫酸ナトリウムに変更し、塩化ベンザル
コニウム（BAC）を組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4
-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（HPC）、ラウリル硫酸ナトリウム、D-マンニトール、グル
コース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ラウリル硫酸ナトリウム/D-マンニトール＝1重量部／0.1重量部／0
.0025重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェ
ニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が2.47 mg/mL、平
均粒子径が97 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例38
実施例1に準じて、塩化ベンザルコニウム（BAC）を組成から除くことにより、N-[2-ク
ロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾー
ル-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベー
ト80、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキ
シキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸
塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/ D-マンニトール＝1
重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4
-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度
が1.23 mg/mL、平均粒子径が121 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例39
実施例1に準じて、塩化ベンザルコニウム（BAC）量を0.001重量部から0.01重量部に変
更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グル
コース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール
＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.01重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメ
トキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア
塩酸塩水和物濃度が1.57 mg/mL、平均粒子径が111 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例40
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.3重量部
に、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除く
ことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-
メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（
HPC）、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC）＝1重量部／0.3重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
水和物濃度が1.25 mg/mL、平均粒子径が81 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例41
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.3重量部
に、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-[2-ク
ロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾー
ル-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベー
ト80、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル
オキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキ
シプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80＝1重量部／0.3重量部／0.1重量部、N-[
2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサ
ゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が2.04 mg/mL、平均粒子径が89 nmのナノ粒子組
成物を得た。
実施例42
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.3重量部
に、ポリソルベート80量を0.1重量部から0.01重量部に、塩化ベンザルコニウム（BAC）、
D-マンニトールを組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、グルコース水溶液により、組
成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイ
ソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポ
リソルベート80＝1重量部／0.3重量部／0.01重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキ
ノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水
和物濃度が1.74 mg/mL、平均粒子径が73 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例43
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.15重量
部に、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-[2-
クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾ
ール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベ
ート80、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80＝1重量部／0.15重量部／0.1重量部、
N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオ
キサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が4.89 mg/mL、平均粒子径が111 nmのナノ粒
子組成物を得た。
実施例44
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.15重量
部に、ポリソルベート80量を0.1重量部から0.01重量部に、塩化ベンザルコニウム（BAC）
、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-
4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、グルコース水溶液により、
組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチル
イソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/
ポリソルベート80＝1重量部／0.15重量部／0.01重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
水和物濃度が3.52 mg/mL、平均粒子径が67 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例45
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.1重量部
に、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除く
ことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-
メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（
HPC）、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC）＝1重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
水和物濃度が2.51 mg/mL、平均粒子径が69 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例46
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.1重量部
に、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）を組成から除くことにより、N-[2-
クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾ
ール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、D-マンニト
ール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル
オキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキ
シプロピルセルロース（HPC）/ D-マンニトール＝1重量部／0.1重量部／0.1重量部、N-[2
-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサ
ゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が2.23 mg/mL、平均粒子径が60 nmのナノ粒子組
成物を得た。
実施例47
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.1重量部
に、ポリソルベート80量を0.1重量部から0.02重量部に、塩化ベンザルコニウム（BAC）量
を0.001重量部から0.0002重量部に、D-マンニトールを量を0.1重量部から0.02重量部に変
更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グル
コース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール
＝1重量部／0.1重量部／0.02重量部／0.0002重量部／0.02重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-
ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩水和物濃度が2.51 mg/mL、平均粒子径が67 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例48
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.1重量部
に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニ
ル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、
グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトー
ル＝1重量部／0.1重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジ
メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレ
ア塩酸塩水和物濃度が1.75 mg/mL、平均粒子径が82 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例49
実施例1に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.05重量
部に、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除
くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5
-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒド
ロキシプロピルセルロース（HPC）＝1重量部／0.05重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメト
キシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩
酸塩水和物濃度が2.00 mg/mL、平均粒子径が66 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例50
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボー
ル、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ
−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を
行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニア
ボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ
粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール
＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行った後
（13200rpm、25分）、pH3に調整し、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオ
キシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度を1.3
1 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は133 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
実施例51
実施例1に準じて、グルコース水溶液をD-マンニトール水溶液（10質量%、以下同じ）に
変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]
-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセル
ロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール水溶
液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）＝1重量部／0.5重量部／0.1重
量部／0.001重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-
N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.49 mg/mL、平均粒子
径が98 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例52
実施例1に準じて、グルコース水溶液をクエン酸水溶液（1質量%）に変更することによ
り、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイ
ソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、
ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、クエン酸水和物水
溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロー
ス（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／
0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノ
リン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和
物濃度が1.35 mg/mL、平均粒子径が137 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例53
実施例1に準じて、グルコース水溶液をリン酸水溶液（6.2質量%、以下同じ）に変更す
ることにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5
-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、リン酸水
溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロー
ス（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／
0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノ
リン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和
物濃度が0.75 mg/mL、平均粒子径が227 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例54
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボー
ル、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ
−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を
行い、その後、グリセロール水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニ
アボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナ
ノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール
＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、グルコース水溶液を用いて希釈を行い、濃度を測定すると、N-
[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキ
サゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度は1.30 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は203 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
Figure 2021183637
実施例55
実施例1に準じて、粘稠化剤にポリビニルピロリドン（PVP）を追加することにより、N-
[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキ
サゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリビ
ニルピロリドン（PVP）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニト
ール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル
オキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキ
シプロピルセルロース（HPC）/ポリビニルピロリドン（PVP）/ポリソルベート80/塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.5重量部／0.1重量部／
0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェ
ニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.23 mg/mL、平
均粒子径が149 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例56
実施例1に準じて、界面活性剤にレシチンを追加することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-
ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、レシチン（ナカライテスク
）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水
溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロー
ス（HPC）/レシチン/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝
1重量部／0.5重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-
(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イ
ル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.35 mg/mL、平均粒子径が144 nmのナノ粒子組成物を得た
。
実施例57
実施例1に準じて、界面活性剤にポリエチレングリコールを追加することにより、N-[2-
クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾ
ール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリエチレ
ングリコール（シグマアルドリッチ、以下同じ）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニ
ウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジ
メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレ
ア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリエチレングリコール/ポリソ
ルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.01
重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン
-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃
度が1.62 mg/mL、平均粒子径が128 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例58
実施例1に準じて、界面活性剤にポリエチレングリコールを追加することにより、N-[2-
クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾ
ール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレングリコ
ール、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成
がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ポリビニルピロリドン（PVP）/ポリエチレン
グリコール/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.01
重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキ
シ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が2.86 mg
/mL、平均粒子径が65 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例59
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニルピ
ロリドン（PVP）に、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル硫酸ナトリウムに変更
し、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-[2-ク
ロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾー
ル-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリビニルピロリドン（PVP）、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオ
キシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ポリビニル
ピロリドン（PVP）/ラウリル硫酸ナトリウム＝1重量部／0.1重量部／0.0025重量部、N-[2
-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサ
ゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が2.44 mg/mL、平均粒子径が89 nmのナノ粒子組
成物を得た。
Figure 2021183637
実施例60
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリオキシエ
チレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール（プルロニック（登録商標）F-68
、シグマアルドリッチ、以下同じ）に変更し、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム
（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキ
ノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水
和物、プルロニック（登録商標）F-68、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-
(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イ
ル)ウレア塩酸塩水和物/プルロニック（登録商標）F-68＝1重量部／0.5重量部、N-[2-ク
ロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾー
ル-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.24 mg/mL、平均粒子径が94 nmのナノ粒子組成物
を得た。
実施例61
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からプルロニック
（登録商標）F-127に、ポリソルベート80量を0.1重量部から0.02重量部に変更し、塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-[2-クロロ-4-(6,
7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物、プルロニック（登録商標）F-127、ポリソルベート80、グルコース
水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]
-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/プルロニック（登録商標）
F-127/ポリソルベート80＝1重量部／0.1重量部／0.02重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメ
トキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア
塩酸塩水和物濃度が2.19 mg/mL、平均粒子径が84 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例62
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニルピ
ロリドン（PVP）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリ
ビニルピロリドン（PVP）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、 D-マン
ニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ポリ
ビニルピロリドン（PVP）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニト
ール＝1重量部／0.25重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7
-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物濃度が1.56 mg/mL、平均粒子径が176 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例63
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニルピ
ロリドン（PVP）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリ
ビニルピロリドン（PVP）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、 D-マン
ニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ポリ
ビニルピロリドン（PVP）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニト
ール＝1重量部／1.0重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-
ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩水和物濃度が1.35 mg/mL、平均粒子径が149 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例64
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からヒドロキシプ
ロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7
-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン（HP-β-CD）、ポリソ
ルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、 D-マンニトール、グルコース水溶液により
、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチ
ルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピル-β-シクロデキス
トリン（HP-β-CD）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール
＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメ
トキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア
塩酸塩水和物濃度が1.61 mg/mL、平均粒子径が85 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例65
実施例1に準じて粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からプルロニック（
登録商標）F-127に、グルコース水溶液をD-マンニトール水溶液に変更することにより、N
-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキ
サゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、プルロニック（登録商標）F-127、ポリソルベー
ト80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール水溶液により、組成がN-[2-クロロ
-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3
-イル)ウレア塩酸塩水和物/ プルロニック（登録商標）F-127/ポリソルベート80/塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部、N-[2-クロロ-4
-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-
イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.44 mg/mL、平均粒子径が119 nmのナノ粒子組成物を得
た。
実施例66
実施例1に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニルピ
ロリドン（PVP）に、グルコース水溶液をD-マンニトール水溶液に変更することにより、N
-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキ
サゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリソルベート8
0、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-
(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イ
ル)ウレア塩酸塩水和物/ポリビニルピロリドン（PVP）/ポリソルベート80/塩化ベンザル
コニウム（BAC）＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-
ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩水和物濃度が1.43 mg/mL、平均粒子径が137 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例67
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でプルロニック（登録商標）F-127、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、
D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、Ｙ
ＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１０
０、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、
その後、グリセロール水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボー
ルをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子
組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/プルロニック（登
録商標）F-127/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量
部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、グリセロール水溶液を用いて希釈を行い、濃度を測定すると、
N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオ
キサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度は1.31 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は432 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
Figure 2021183637
実施例68
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（
ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公
転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 1700rpm, 1分l
oop/10回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm,
5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 4
00rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）＝1重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（13
200rpm、60分）、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度を2.37 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は76 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
実施例69
実施例68に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.1重量部から0.3重量
部に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェ
ニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキ
ノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水
和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）＝1重量部／0.3重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7
-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物濃度が1.90 mg/mL、平均粒子径が90 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例70
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（
ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公
転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分l
oop/10回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm,
5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 4
00rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）＝1重量部／0.3重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（13
200rpm、100分）、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'
-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度を1.90 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は75 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
実施例71
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（
ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公
転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 1700rpm, 1分l
oop/30回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm,
5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 4
00rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）＝1重量部／0.3重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（13
200rpm、40分）、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃度を1.33 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は105 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
実施例72
実施例71に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニル
ピロリドン（PVP）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポ
リビニルピロリドン（PVP）、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメ
トキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア
塩酸塩水和物/ポリビニルピロリドン（PVP）＝1重量部／0.3重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7
-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物濃度が1.91 mg/mL、平均粒子径が62 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例73
実施例68に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニル
ピロリドン（PVP）に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポ
リビニルピロリドン（PVP）、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメ
トキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア
塩酸塩水和物/ポリビニルピロリドン（PVP）＝1重量部／0.3重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7
-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物濃度が1.21 mg/mL、平均粒子径が77 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例74
実施例71に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニル
ピロリドン（PVP）に変更し、ポリソルベート量を0重量部から0.1重量部に変更すること
により、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチ
ルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリ
ソルベート80、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
/ポリビニルピロリドン（PVP）/ポリソルベート80＝1重量部／0.3重量部/0.1重量部、N-[
2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサ
ゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.75 mg/mL、平均粒子径が81 nmのナノ粒子組
成物を得た。
実施例75
実施例71に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニル
ピロリドン（PVP）に変更し、ポリソルベート量を0重量部から0.01重量部に変更すること
により、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチ
ルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリ
ソルベート80、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
/ポリビニルピロリドン（PVP）/ポリソルベート80＝1重量部／0.3重量部/0.01重量部、N-
[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキ
サゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.65 mg/mL、平均粒子径が60 nmのナノ粒子
組成物を得た。
実施例76
実施例71に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニル
ピロリドン（PVP）に変更し、ポリソルベート量を0重量部から0.1重量部に変更すること
により、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチ
ルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリ
ソルベート80、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
/ポリビニルピロリドン（PVP）/ポリソルベート80＝1重量部／0.15重量部/0.1重量部、N-
[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキ
サゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.95 mg/mL、平均粒子径が70 nmのナノ粒子
組成物を得た。
実施例77
実施例71に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニル
ピロリドン（PVP）に変更し、ポリソルベート量を0重量部から0.01重量部に変更すること
により、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチ
ルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリ
ソルベート80、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
/ポリビニルピロリドン（PVP）/ポリソルベート80＝1重量部／0.15重量部/0.01重量部、N
-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキ
サゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.97 mg/mL、平均粒子径が57 nmのナノ粒子
組成物を得た。
実施例78
実施例71に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からプルロニッ
ク（登録商標）F-127に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4
-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、プ
ルロニック（登録商標）F-127、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジ
メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレ
ア塩酸塩水和物/ プルロニック（登録商標）F-127＝1重量部／0.3重量部、N-[2-クロロ-4
-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-
イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が2.59 mg/mL、平均粒子径が96 nmのナノ粒子組成物を得た
。
実施例79
実施例68に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からプルロニッ
ク（登録商標）F-127に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4
-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、プ
ルロニック（登録商標）F-127、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジ
メトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレ
ア塩酸塩水和物/ プルロニック（登録商標）F-127＝1重量部／0.3重量部、N-[2-クロロ-4
-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-
イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が1.48 mg/mL、平均粒子径が133 nmのナノ粒子組成物を得
た。
Figure 2021183637
実施例80
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボー
ル、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ
−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を
行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニア
ボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ
粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール
＝0.1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃
度は0.90 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は400 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
実施例81
実施例80に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.05重量
部に、ポリソルベート80量を0.1重量部から0.01重量部に、塩化ベンザルコニウム（BAC）
量を0.001重量部から0.0001重量部に、D-マンニトール量を0.1重量部から0.01重量部に変
更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N
'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グル
コース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール
＝0.1重量部／0.05重量部／0.01重量部／0.0001重量部／0.01重量部、N-[2-クロロ-4-(6,
7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物濃度が1.12 mg/mL、平均粒子径が226 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例82
実施例80に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（HPMC）に変更し、ポリソルベート80量を0.1重量部から0.01
重量部に、塩化ベンザルコニウム（BAC）量を0.001重量部から0.0001重量部に、D-マンニ
トール量を0.1重量部から0.01重量部に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメト
キシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩
酸塩水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリソルベート80、塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ
-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3
-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）/ポリソルベー
ト80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール＝0.1重量部／0.05重量部／0.01重
量部／0.0001重量部／0.01重量部、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキ
シ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が0.77 mg
/mL、平均粒子径が268 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例83
実施例80に準じて、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]
-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物量を0.1重量部から0.2重量
部に変更することにより、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェ
ニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、ヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール
、グルコース水溶液により、組成がN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキ
シ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプ
ロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニト
ール＝0.2重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-[2-クロロ-4-(6,
7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)
ウレア塩酸塩水和物濃度が2.07 mg/mL、平均粒子径が258 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例84
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボー
ル、ＹＴＺ 直径1.0 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ
−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を
行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニア
ボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ
粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール
＝0.2重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃
度は2.05 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は365 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
Figure 2021183637
参考例2
1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-5-
イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)ウレアは、
特開2003-12668号公報に開示された方法に従い調製した。
実施例85
ジルコニア容器（シンキー）に1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール
-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-
フルオロフェニル)ウレアを秤量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリ
ソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし
、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れ
て蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mi
ll/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈
し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000
rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。ナノ粒子組成物の組成は、
1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イ
ル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)ウレア/ヒド
ロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-
マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキ
サゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オ
キシ)-3-フルオロフェニル)ウレアの濃度は7.80 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-5-
イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)ウレアの平
均粒子径は211 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例86
実施例85で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて
精製を行い、1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-イミダ
ゾール-5-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)
ウレアの濃度を0.77 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-5-
イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)ウレアの平
均粒子径は133 nmのナノ粒子組成物であった。
参考例3
1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-3-(1,5,5-トリ
メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩は、特開2003-1266
8号公報に開示された方法に従い調製した。
実施例87
実施例85に準じて、1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1
H-イミダゾール-5-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフ
ェニル)ウレアを1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-
3-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩に変
更することにより、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-2-フルオロフェニ
ル)-3-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成が1-(4-((6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-3-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1
H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソル
ベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量
部／0.001重量部／0.1重量部、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-2-フル
オロフェニル)-3-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩濃度が13.27 mg/mL、平均粒子径が368 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例88
実施例87で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて
精製を行い、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-3-(
1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩の濃度
を3.75 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-2-フルオロフェニル)-3-(1,5,5-トリ
メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩の平均粒子径は617
nmのナノ粒子組成物であった。
参考例4
1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(1,5,5-トリ
メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩は、特開2003-1266
8号公報に開示された方法に従い調製した。
実施例89
実施例85に準じて、1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1
H-イミダゾール-5-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフ
ェニル)ウレアを1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-
3-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩に変
更することにより、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニ
ル)-3-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成が1-(4-((6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフェニル)-3-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1
H-インダゾール-3-イル)ウレア塩酸塩/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソル
ベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量
部／0.001重量部／0.1重量部、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フル
オロフェニル)-3-(1,5,5-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩濃度が6.98 mg/mL、平均粒子径が260 nmのナノ粒子組成物を得た。
参考例5
1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-イソプロピルイソオ
キサゾール-3-イル)ウレアは、特開2003-12668号公報に開示された方法に従い調製した。
実施例90
実施例85に準じて、1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1
H-イミダゾール-5-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフ
ェニル)ウレアを1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-イソプ
ロピルイソオキサゾール-3-イル)ウレアに変更することにより、1-(4-((6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)ウレア
、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成が1-(4-((6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-イル)ウレア/ヒド
ロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-
マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、1-(4-((6,7-
ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-イソプロピルイソオキサゾール-3-
イル)ウレア濃度が5.22 mg/mL、平均粒子径が169 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例91
実施例90で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて
精製を行い、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-イソプロ
ピルイソオキサゾール-3-イル)ウレアの濃度を1.34 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-イソプロピルイソオ
キサゾール-3-イル)ウレアの平均粒子径は145 nmのナノ粒子組成物であった。
参考例6
1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-メチルイソオキサゾ
ール-3-イル)ウレア塩酸塩は、特開2003-12668号公報に開示された方法に従い調製した。
実施例92
実施例85に準じて、1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1
H-イミダゾール-5-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフ
ェニル)ウレアを1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-メチル
イソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩に変更することにより、1-(4-((6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成が1-(4-((6,7-ジメトキシキノリ
ン -4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩/ヒド
ロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-
マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、1-(4-((6,7-
ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウ
レア塩酸塩濃度が10.69 mg/mL、平均粒子径が269 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例93
実施例92で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて
精製を行い、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-メチルイ
ソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩の濃度を1.34 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-メチルイソオキサゾ
ール-3-イル)ウレア塩酸塩の平均粒子径は169 nmのナノ粒子組成物であった。
参考例7
1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ル)オキシ)-3-メトキシフェニル)ウレア塩酸塩は、特開2003-12668号公報に開示された方
法に従い調製した。
実施例94
実施例85に準じて、1-(2-(tert-ブチル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1
H-イミダゾール-5-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-フルオロフ
ェニル)ウレアを1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イル)オキシ)-3-メトキシフェニル)ウレア塩酸塩に変更することにより、1-(
5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オ
キシ)-3-メトキシフェニル)ウレア塩酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリ
ソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液によ
り、組成が1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イル)オキシ)-3-メトキシフェニル)ウレア塩酸塩/ヒドロキシプロピルセルロース（
HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5
重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-
イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)-3-メトキシフェニル)ウレア塩酸
塩濃度が10.86 mg/mL、平均粒子径が163 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例95
実施例94で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて
精製を行い、1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノ
リン-4-イル)オキシ)-3-メトキシフェニル)ウレア塩酸塩の濃度を1.54 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イ
ル)オキシ)-3-メトキシフェニル)ウレア塩酸塩の平均粒子径は83 nmのナノ粒子組成物で
あった。
Figure 2021183637
実施例96
ジルコニア容器（シンキー）にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボー
ル、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ
−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を
行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニア
ボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ
粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フ
ェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピ
ルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール
＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、グリセロールを用いて希釈を行い、ナノ粒子組成物の組成を、
N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオ
キサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソ
ルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.25重量部／0.125重量部／
0.025重量部／0.00025重量部／0.025重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の濃
度は2.06 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の平均粒子径は206 nmのナノ粒子組成物であっ
た。
Figure 2021183637
参考例8
ジルコニア容器（シンキー）に[4-[N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N-メチ
ルアミノ]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩（Synkinas
e、以下同じ）を秤量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート
80、塩化ベンザルコニウム（BAC、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニア
ボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。
自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000r
pm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix
400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mi
ll/Mix 400rpm, 1分）、懸濁液を得た。
懸濁液の組成は、[4-[N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N-メチルアミノ]ピ
リミジン-2-イルアミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩/ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1.0
重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
この懸濁液の濃度を測定すると、[4-[N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N-メ
チルアミノ]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩の濃度は
3.97 mg/mLであった。
懸濁液を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行ったところ（13200r
pm、3分）、上清は澄明な液となった。すなわち、この方法では、ナノ粒子組成物は得ら
れず、[4-[N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N-メチルアミノ]ピリミジン-2-イ
ルアミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩の濃度2.94 mg/mLの溶液が得られた。
実施例98
ジルコニア容器（シンキー）に1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)
オキシ]-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミン（Shanghai
Lollane、以下同じ）を秤量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソ
ルベート80、塩化ベンザルコニウムBAC、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジル
コニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋を
した。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix
2000rpm, 1分loop/60回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mi
ll/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1
分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキ
シ]-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミン/ヒドロキシプ
ロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニト
ール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドー
ル-5-イル)オキシ]-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミン
の濃度は9.69 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ]-6-メトキシキノリン-7-
イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンの平均粒子径は164 nmのナノ粒子組成物で
あった。
実施例99
実施例98で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて
精製を行い（17000rpm、5分）、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オ
キシ]-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンの濃度を6.67
mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ]-6-メトキシキノリン-7-
イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンの平均粒子径は188 nmのナノ粒子組成物で
あった。
実施例100
実施例98で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて
精製を行い（17000rpm、15分）、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)
オキシ]-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンの濃度を4.
78 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ]-6-メトキシキノリン-7-
イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンの平均粒子径は165 nmのナノ粒子組成物で
あった。
実施例101
実施例98と同様の方法で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボ
タ）を用いて精製を行い（17000rpm、100分）、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インド
ール-5-イル)オキシ]-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミ
ンの濃度を2.34 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ]-6-メトキシキノリン-7-
イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンの平均粒子径は106 nmのナノ粒子組成物で
あった。
実施例102
実施例98で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて
精製を行い（17000rpm、75分）、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)
オキシ]-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンの濃度を1.
77 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ]-6-メトキシキノリン-7-
イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンの平均粒子径は118 nmのナノ粒子組成物で
あった。
Figure 2021183637
参考例9
ジルコニア容器（シンキー）に4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フ
ェノキシ]-7-メトキシキノリン-6-カルボキシアミド（Shanghai Lollane、以下同じ）を
秤量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザ
ルコニウム（BAC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジル
コニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナ
ノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/
10回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分
）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rp
m, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノ
キシ]-7-メトキシキノリン-6-カルボキシアミド/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/
Tween80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量
部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（17
000rpm、10分）、4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メ
トキシキノリン-6-カルボキシアミドの濃度を2.39 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メトキシキノリン
-6-カルボキシアミドの平均粒子径は228 nmのナノ粒子組成物であった。
Figure 2021183637
参考例10
ジルコニア容器（シンキー）に(3Z)-3-[([4-[N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-１-イ
ル)アセトアミド]フェニル]アミノ)(フェニル)メチリデン]-2-オキソ-2・3-ジヒドロ-1H-
インドール-6-カルボン酸メチル（RennoTech、以下同じ）を秤量し、次いでヒドロキシプ
ロピルセルロース（HPC、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC、D-マンニトー
ル、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.
1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー
）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その後、グル
コース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン
除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、(3Z)-3-[([4-[N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-１-イル)ア
セトアミド]フェニル]アミノ)(フェニル)メチリデン]-2-オキソ-2・3-ジヒドロ-1H-イン
ドール-6-カルボン酸メチル/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/
塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001
重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（17
000rpm、20分）、(3Z)-3-[([4-[N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-１-イル)アセトアミド
]フェニル]アミノ)(フェニル)メチリデン]-2-オキソ-2・3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カ
ルボン酸メチルの濃度を1.60 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、(3Z)-3-[([4-[N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-１-イル)アセトアミド]フェニル]アミ
ノ)(フェニル)メチリデン]-2-オキソ-2・3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボン酸メチル
の平均粒子径は147 nmのナノ粒子組成物であった。
Figure 2021183637
実施例105
ジルコニア容器（シンキー）に(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシ
キナゾリン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミド（RennoTech、以下同じ）を
秤量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザ
ルコニウム（BAC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジル
コニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナ
ノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/
30回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分
）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rp
m, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナ
ゾリン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミド/ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.
5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7
-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミドの濃度は8.32 mg/
mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジ
ン-1-イルブチ-2-エンアミドの平均粒子径は170 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例106
実施例105で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い（17000rpm、5分）、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシ
キナゾリン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミドの濃度を6.10 mg/mLとした
。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジ
ン-1-イルブチ-2-エンアミドの平均粒子径は152 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例107
実施例105で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い（17000rpm、10分）、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキ
シキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミドの濃度を4.66 mg/mLとし
た。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジ
ン-1-イルブチ-2-エンアミドの平均粒子径は138 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例108
実施例105と同様の方法で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、ク
ボタ）を用いて精製を行い（17000rpm、60分）、 (E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリ
ノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミドの濃度を2.3
9 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジ
ン-1-イルブチ-2-エンアミドの平均粒子径は94 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例109
実施例105で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い（17000rpm、30分）、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキ
シキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミドの濃度を1.35 mg/mLとし
た。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジ
ン-1-イルブチ-2-エンアミドの平均粒子径は93 nmのナノ粒子組成物であった。
Figure 2021183637
実施例110
ジルコニア容器（シンキー）にN-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェ
ニル]アミノ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミド（Shanghai Lollane、以下同じ）を秤量
し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコ
ニウム（BAC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニ
ア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉
砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/60回
/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、
ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1
分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル
]アミノ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミド/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポ
リソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0
.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)
オキシ]フェニル]アミノ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミドの濃度は8.93 mg/mLであっ
た。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル]アミノ]キナゾリン-6-イ
ル]アクリルアミドの平均粒子径は334 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例111
実施例110で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル]アミノ]キナ
ゾリン-6-イル]アクリルアミドの濃度を4.25 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル]アミノ]キナゾリン-6-イ
ル]アクリルアミドの平均粒子径は252 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例112
実施例110と同様の方法で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、ク
ボタ）を用いて精製を行い、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル
]アミノ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミドの濃度を2.45 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル]アミノ]キナゾリン-6-イ
ル]アクリルアミドの平均粒子径は204 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例113
実施例110で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル]アミノ]キナ
ゾリン-6-イル]アクリルアミドの濃度を1.40 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル]アミノ]キナゾリン-6-イ
ル]アクリルアミドの平均粒子径は185 nmのナノ粒子組成物であった。
Figure 2021183637
実施例114
ジルコニア容器（シンキー）に1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェ
ニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド（Shanghai L
ollane、以下同じ）を秤量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソル
ベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジ
ルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋
をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/M
ix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（
Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm,
1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル
]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド/ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトー
ル＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)
オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの
濃度は10.77 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は432 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例115
実施例114で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フ
ルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの濃度を2.00 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は266 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例116
ジルコニア容器（シンキー）に1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェ
ニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを秤量し、次
いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム
（BAC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕
ボール、ＹＴＺ 直径1.0 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（
ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/10回/-10℃
）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコ
ニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、
ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル
]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド/ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトー
ル＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)
オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの
濃度は9.62 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は642 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例117
実施例116で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フ
ルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの濃度を0.97 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は314 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例118
ジルコニア容器（シンキー）に1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェ
ニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを秤量し、次
いでヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、水を添加
、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカ
トー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、
湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液
を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clea
n Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル
]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド/ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）＝1重量部／0.3重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)
オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの
濃度は8.94 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は271 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例119
実施例118で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フ
ルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの濃度を2.31 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は338 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例120
実施例118で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フ
ルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの濃度を1.06 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は326 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例121
ジルコニア容器（シンキー）に1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェ
ニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを秤量し、次
いでポリソルベート80、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボー
ル、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ
−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃、Mi
ll/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-5℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈
し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000
rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル
]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド/ポリソルベート8
0＝0.5重量部／0.5重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)
オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの
濃度は4.97 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は273 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例122
ジルコニア容器（シンキー）に1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェ
ニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを秤量し、次
いでポリソルベート80、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボー
ル、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ
−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を
行い、ポリソルベート80水溶液を添加後、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-
5℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジ
ルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分
）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル
]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド/ポリソルベート8
0＝0.5重量部／0.5重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)
オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの
濃度は5.11 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は184 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例123
実施例122で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い（17000rpm、1分）、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフ
ェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの濃度を4.
77 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は187 nmのナノ粒子組成物であ
った。
実施例124
実施例122で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い（17000rpm、10分）、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフ
ェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの濃度を2.
21 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-N'-(4-フルオロフェニ
ル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの平均粒子径は158 nmのナノ粒子組成物であ
った。
Figure 2021183637
実施例125
ジルコニア容器（シンキー）に6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメ
チル-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミド（Shanghai Lollane、以下同じ）を秤量し、次
いでポリソルベート80、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボー
ル、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ
−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を
行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニア
ボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ
粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル
-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミド/ポリソルベート80＝0.5重量部／0.5重量部とした
。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキ
シ-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミドの濃度は0.48 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボ
キシアミドの平均粒子径は264 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例126
ジルコニア容器（シンキー）に6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメ
チル-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミドを秤量し、次いでポリソルベート80、水を添加
、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカ
トー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、
湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液
を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clea
n Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル
-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミド/ポリソルベート80＝0.5重量部／0.25重量部とした
。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキ
シ-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミドの濃度は0.44 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボ
キシアミドの平均粒子径は174 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例127
ジルコニア容器（シンキー）に6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメ
チル-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミドを秤量し、次いでポリソルベート80、水を添加
、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカ
トー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、
湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/60回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液
を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clea
n Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル
-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミド/ポリソルベート80＝0.5重量部／0.25重量部とした
。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキ
シ-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミドの濃度は5.22 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボ
キシアミドの平均粒子径は281 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例128
実施例127で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル-1-ベンゾフ
ラン-3-カルボキシアミドの濃度を1.18 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボ
キシアミドドの平均粒子径は218 nmのナノ粒子組成物であった。
Figure 2021183637
実施例129
ジルコニア容器（シンキー）にN-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒド
ロ-[1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミン（Shanghai Loll
ane、以下同じ）を秤量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベー
ト80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコ
ニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をし
た。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2
000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill
/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分
、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-[1
,4,7,10]テトラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミン/ヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0
.5重量部／1重量部／0.2重量部／0.002重量部／0.2重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-
ヘキサヒドロ-[1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミンの濃
度は5.32 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-[1,4,7,10]テトラオキサシク
ロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミンの平均粒子径は197 nmのナノ粒子組成物であった
。
実施例130
実施例129で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-[1,4,7,10]テト
ラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミンの濃度を2.20 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-[1,4,7,10]テトラオキサシク
ロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミンの平均粒子径は196 nmのナノ粒子組成物であった
。
実施例131
ジルコニア容器（シンキー）にN-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒド
ロ-[1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミンを秤量し、次い
でヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（B
AC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボー
ル、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ
−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を
行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニア
ボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ
粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-[1
,4,7,10]テトラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミン/ヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0
.25重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-
ヘキサヒドロ-[1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミンの濃
度は2.66 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-[1,4,7,10]テトラオキサシク
ロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミンの平均粒子径は196 nmのナノ粒子組成物であった
。
Figure 2021183637
実施例132
ジルコニア容器（シンキー）に3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-
メチル-N-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]
ベンザニド（PharmaBlock、以下同じ）を秤量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ
直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、シ
ンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その後
、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをスク
リーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物を
得た。
ナノ粒子組成物の組成は、3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチ
ル-N-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベン
ザニド/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）＝1重量部／0.3重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（17
000rpm、19分）、3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-N-[4-[(4
-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンザニドの濃度
を2.43 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-N-[4-[(4-メチルピペラ
ジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンザニドの平均粒子径は194 n
mのナノ粒子組成物であった。
Figure 2021183637
実施例133
ジルコニア容器（シンキー）にN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-
インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド（Sun-shine Chemical、以下同じ）を秤
量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザル
コニウム（BAC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコ
ニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ
粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30
回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）
、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm,
1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-イン
ダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリ
ソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1.0重量部／0.5重量部／0
.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエ
テニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミドの濃度は9.46mg/mLであった
。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファ
ニル]ベンザミドの平均粒子径は127 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例134
実施例133で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-
イル]スルファニル]ベンザミドの濃度を1.84 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファ
ニル]ベンザミドの平均粒子径は125 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例135
ジルコニア容器（シンキー）にN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-
インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミドを秤量し、次いでヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、Ｙ
ＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１０
０、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、
その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボール
をスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組
成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-イン
ダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）＝1重
量部／0.3重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエ
テニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミドの濃度は9.23 mg/mLであった
。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファ
ニル]ベンザミドの平均粒子径は159 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例136
実施例134で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用い
て精製を行い、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-
イル]スルファニル]ベンザミドの濃度を2.42 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファ
ニル]ベンザミドの平均粒子径は84 nmのナノ粒子組成物であった。
Figure 2021183637
実施例137
実施例133に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（HPMC）に変更することにより、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリ
ジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）
、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2
-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド/ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（HPMC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニト
ール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-メチル-2-[[3-[(E)
-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド濃度が
1.44 mg/mL、平均粒子径が225 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例138
実施例133に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からポリビニル
アルコール（PVA）に変更することにより、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテ
ニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド、ポリビニルアルコール（PVA
）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水
溶液により、組成がN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール
-6-イル]スルファニル]ベンザミド/ポリビニルアルコール（PVA）/ポリソルベート80/塩
化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重
量部／0.1重量部、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-
6-イル]スルファニル]ベンザミド濃度が2.19 mg/mL、平均粒子径が166 nmのナノ粒子組成
物を得た。
実施例139
実施例133に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からプルロニッ
ク（登録商標）F-127に変更することにより、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエ
テニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド、プルロニック（登録商標）
F-127、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース
水溶液により、組成がN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾー
ル-6-イル]スルファニル]ベンザミド/プルロニック（登録商標）F-127/ポリソルベート80
/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.00
1重量部／0.1重量部、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾー
ル-6-イル]スルファニル]ベンザミド濃度が3.94 mg/mL、平均粒子径が111 nmのナノ粒子
組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例140
実施例133に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からSolutol（登録商標）HS15に変
更することにより、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール
-6-イル]スルファニル]ベンザミド、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、Solutol（
登録商標）HS15、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液に
より、組成がN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イ
ル]スルファニル]ベンザミド/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/Solutol（登録商標
）HS15/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部
／0.001重量部／0.1重量部、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-イン
ダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド濃度が0.85 mg/mL、平均粒子径が129 nmのナ
ノ粒子組成物を得た。
実施例141
実施例133に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からTyloxapolに変更することによ
り、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルフ
ァニル]ベンザミド、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、Tyloxapol、塩化ベンザル
コニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-メチル-2-[[3-[(
E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド/ヒ
ドロキシプロピルセルロース（HPC）/Tyloxapol/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニ
トール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-メチル-2-[[3-[(
E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド濃度
が1.17 mg/mL、平均粒子径が128 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例142
実施例133に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からCremophor（登録商標）ELに変
更することにより、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール
-6-イル]スルファニル]ベンザミド、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、Cremophor
（登録商標）EL、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液に
より、組成がN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イ
ル]スルファニル]ベンザミド/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/Cremophor（登録商
標）EL/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部
／0.001重量部／0.1重量部、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-イン
ダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド濃度が1.03 mg/mL、平均粒子径が127 nmのナ
ノ粒子組成物を得た。
実施例143
実施例133に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からn-オクチル-β-D-グルコシド
に変更することにより、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾ
ール-6-イル]スルファニル]ベンザミド、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、n-オク
チル-β-D-グルコシド、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水
溶液により、組成がN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール
-6-イル]スルファニル]ベンザミド/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/n-オクチル-
β-D-グルコシド /塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部
／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニ
ル]-1H-インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド濃度が0.90 mg/mL、平均粒子径が
131 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例144
実施例133に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル硫酸ナトリウムに変
更することにより、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール
-6-イル]スルファニル]ベンザミド、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ラウリル硫
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液によ
り、組成がN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル]
スルファニル]ベンザミド/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ラウリル硫酸ナトリウ
ム/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.
001重量部／0.1重量部、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾ
ール-6-イル]スルファニル]ベンザミド濃度が3.24 mg/mL、平均粒子径が116 nmのナノ粒
子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例145
ジルコニア容器（シンキー）にN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ
)キナゾリン-4-アミン塩酸塩（LC Laboratories、以下同じ）を秤量し、次いでヒドロキ
シプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マ
ンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ
直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、
シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30回/-10℃）を行い、その
後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをス
クリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物
を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キ
ナゾリン-4-アミン塩酸塩/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩
化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.125重量部／0.025重量部／0.0
0025重量部／0.025重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキ
シエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩の濃度は10.10 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩の
平均粒子径は109 nmのナノ粒子組成物であった。
Figure 2021183637
実施例146
実施例145に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル硫酸ナトリウムに変
更し、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-(3-
エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩、ヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC）、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコース水溶液により、
組成がN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸
塩/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ラウリル硫酸ナトリウム＝1重量部／0.125重
量部／0.01重量部、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-
4-アミン塩酸塩濃度が10.23 mg/mL、平均粒子径が111 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例147
実施例145に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル硫酸ナトリウムに変
更し、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-(3-
エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩、ヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC）、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコース水溶液により、
組成がN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸
塩/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ラウリル硫酸ナトリウム＝1重量部／0.125重
量部／0.001重量部、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
-4-アミン塩酸塩濃度が9.87 mg/mL、平均粒子径が114 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例148
実施例145に準じて、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリ
ン-4-アミン塩酸塩をN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
-4-アミン（COMBI-BLOCKS、以下同じ）に、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（H
PC）からカルボキシメチルセルロース（CMC Na）に、ポリソルベート80量を0.025重量部
から0.001重量部に変更し、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除
くことにより、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-ア
ミン、カルボキシメチルセルロース（CMC Na）、ポリソルベート80、グルコース水溶液に
より、組成がN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミ
ン/カルボキシメチルセルロース（CMC Na）/ポリソルベート80＝1重量部／0.05重量部／0
.001重量部、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミ
ン濃度が8.18 mg/mL、平均粒子径が205 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例149
実施例145に準じて、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリ
ン-4-アミン塩酸塩をN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
-4-アミンに、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からカルボキシメチルセ
ルロース（CMC Na）に、ポリソルベート80量を0.025重量部から0.125重量部に変更し、塩
化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-(3-エチニル
フェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩、カルボキシメチ
ルセルロース（CMC Na）、ポリソルベート80、グルコース水溶液により、組成がN-(3-エ
チニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩/カルボキシ
メチルセルロース（CMC Na）/ポリソルベート80＝1重量部／0.05重量部／0.125重量部、N
-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩濃度
が6.76 mg/mL、平均粒子径が258 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例150
実施例145に準じて、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリ
ン-4-アミン塩酸塩をN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
-4-アミンに、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.125重量部から0.5重量部に、
ポリソルベート80量を0.025重量部から0.1重量部に、塩化ベンザルコニウム（BAC）量を0
.00025重量部から0.001重量部に、D-マンニトール量を0.025重量部から0.1重量部に変更
することにより、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-
アミン、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニ
ウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-(3-エチニルフェニル
)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン/ヒドロキシプロピルセルロース（
HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5
重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メ
トキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン濃度が9.33 mg/mL、平均粒子径が114 nmのナノ粒子
組成物を得た。
実施例151
実施例145に準じて、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリ
ン-4-アミン塩酸塩をN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン
-4-アミンに変更することにより、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキ
シ)キナゾリン-4-アミン、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、
塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成がN-(3-
エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン/ヒドロキシプロ
ピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトー
ル＝1重量部／0.125重量部／0.025重量部／0.00025重量部／0.025重量部、N-(3-エチニル
フェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン濃度が10.34 mg/mL、平均
粒子径が76 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例152
ジルコニア容器（シンキー）にN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モ
ルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（LC laboratories、以下同じ）を秤
量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザル
コニウム（BAC）、D-マンニトール、水を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコ
ニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ
粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30
回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）
、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm,
1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフ
ォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/
ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部
／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキ
シ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミンの濃度は11.20 mg/mLであ
った。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)
キナゾリン-4-アミンの平均粒子径は123 nmのナノ粒子組成物であった。
実施例153
実施例152に準じて、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.125重
量部に、ポリソルベート80量を0.1重量部から0.025重量部に、塩化ベンザルコニウム（BA
C）量を0.001重量部から0.00025重量部に、D-マンニトール量を0.1重量部から0.025重量
部に変更することにより、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォ
リン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、
ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液
により、組成がN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イ
ルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベ
ート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.125重量部／0.025重
量部／0.00025重量部／0.025重量部、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(
3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン濃度が11.31 mg/mL、平均粒子径
が147 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例154
実施例152に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル硫酸ナトリウムに、
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.125重量部に変更し、塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-(3-クロロ-4-フ
ルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコース水溶
液により、組成がN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-
イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ラウリル
硫酸ナトリウム＝1重量部／0.125重量部／0.01重量部、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル
)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン濃度が11.11 m
g/mL、平均粒子径が214 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例155
実施例152に準じて、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル硫酸ナトリウムに、
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）量を0.5重量部から0.125重量部に変更し、塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより、N-(3-クロロ-4-フ
ルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ラウリル硫酸ナトリウム、グルコース水溶
液により、組成がN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-
イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ラウリル
硫酸ナトリウム＝1重量部／0.125重量部／0.001重量部、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニ
ル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン濃度が11.03
mg/mL、平均粒子径が432 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例156
実施例152に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からカルボキシ
メチルセルロースナトリウム（CMC Na）に変更し、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マ
ンニトールを組成から除くことにより、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6
-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム（CMC Na）、ポリソルベート80、グルコース水溶液により、組成がN-(3-ク
ロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリ
ン-4-アミン/カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC Na）/ポリソルベート80＝1重
量部／0.05重量部／0.1重量部、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モ
ルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン濃度が13.47 mg/mL、平均粒子径が26
4 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例157
実施例152に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からカルボキシ
メチルセルロースナトリウム（CMC Na）に、ポリソルベート量を0.1重量部から0.001重量
部に変更し、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより
、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)
キナゾリン-4-アミン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC Na）、ポリソルベ
ート80、グルコース水溶液により、組成がN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ
-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン/カルボキシメチルセルロー
スナトリウム（CMC Na）/ポリソルベート80＝1重量部／0.05重量部／0.001重量部、N-(3-
クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾ
リン-4-アミン濃度が12.77 mg/mL、平均粒子径が252 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例158
実施例152に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からカルボキシ
メチルセルロースナトリウム（CMC Na）に変更し、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マ
ンニトールを組成から除くことにより、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6
-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム（CMC Na）、ポリソルベート80、グルコース水溶液により、組成がN-(3-ク
ロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリ
ン-4-アミン/カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC Na）/ポリソルベート80＝1重
量部／0.025重量部／0.1重量部、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モ
ルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン濃度が13.16 mg/mL、平均粒子径が22
0 nmのナノ粒子組成物を得た。
実施例159
実施例152に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からカルボキシ
メチルセルロースナトリウム（CMC Na）に、ポリソルベート量を0.1重量部から0.001重量
部に変更し、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除くことにより
、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)
キナゾリン-4-アミン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC Na）、ポリソルベ
ート80、グルコース水溶液により、組成がN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ
-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン/カルボキシメチルセルロー
スナトリウム（CMC Na）/ポリソルベート80＝1重量部／0.025重量部／0.001重量部、N-(3
-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾ
リン-4-アミン濃度が12.47 mg/mL、平均粒子径が187 nmのナノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例160
実施例152に準じて、粘稠化剤をヒドロキシプロピルセルロース（HPC）からカルボキシ
メチルセルロースナトリウム（CMC Na）に、界面活性剤をポリソルベート80からラウリル
硫酸ナトリウムに変更し、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトールを組成から除
くことにより、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イ
ルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC Na）
、ラウリル硫酸ナトリウム（、グルコース水溶液により、組成がN-(3-クロロ-4-フルオロ
フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン/カル
ボキシメチルセルロースナトリウム（CMC Na）/ラウリル硫酸ナトリウム＝1重量部／0.05
重量部／0.001重量部、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリ
ン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン濃度が10.70 mg/mL、平均粒子径が255 nmのナ
ノ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
実施例161
実施例1に準じて、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-
N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物をN-(3-クロロフェニル)-N-(
6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミンに変更することにより、N-(3-クロロフェニル)
-N-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミン、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）
、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶
液により、組成がN-(3-クロロフェニル)-N-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミン/
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）
/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、平均粒子
径が1000 nm以下のナノ粒子組成物が得られる。
実施例162
実施例1に準じて、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-
N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物をN-[2-[[2-(ジメチルアミノ
)エチル]メチルアミノ]-5-[[4-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メト
キシフェニル]-2-プロパンアミドに変更することにより、N-[2-[[2-(ジメチルアミノ)エ
チル]メチルアミノ]-5-[[4-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メトキ
シフェニル]-2-プロパンアミド、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベー
ト80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成
がN-[2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]-5-[[4-(1H-インドール-3-イル)-2-
ピリミジニル]アミノ]-4-メトキシフェニル]-2-プロパンアミド/ヒドロキシプロピルセル
ロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量
部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、平均粒子径が1000 nm以下のナノ
粒子組成物が得られる。
実施例163
実施例1に準じて、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-
N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物をN4-[3-クロロ-4-(チアゾー
ル-2-イルメトキシ)フェニル]-N6-[4(R)-メチル-4,5-ジヒドロキシオキサゾール-2-イル]
キナゾリン-4,6-ジアミン二トルエンスルホン酸塩に変更することにより、N4-[3-クロロ-
4-(チアゾール-2-イルメトキシ)フェニル]-N6-[4(R)-メチル-4,5-ジヒドロキシオキサゾ
ール-2-イル]キナゾリン-4,6-ジアミン二トルエンスルホン酸塩、ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）、D-マンニトール、
グルコース水溶液により、組成がN4-[3-クロロ-4-(チアゾール-2-イルメトキシ)フェニル
]-N6-[4(R)-メチル-4,5-ジヒドロキシオキサゾール-2-イル]キナゾリン-4,6-ジアミン二
トルエンスルホン酸塩/ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部
／0.1重量部、平均粒子径が1000 nm以下のナノ粒子組成物が得られる。
実施例164
実施例1に準じて、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-
N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を(2Z)-ブタ-2-エンジオニッ
ク酸 N-[3-([2-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]-1H-ピロロ[2,3-d
]ピリミジン-4-イル]オキシ)フェニル]プロパ-2-エンアミドに変更することにより、(2Z)
-ブタ-2-エンジオニック酸 N-[3-([2-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニ
リノ]-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]オキシ)フェニル]プロパ-2-エンアミド、ヒ
ドロキシプロピルセルロース（HPC）、ポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム（BAC）
、D-マンニトール、グルコース水溶液により、組成が(2Z)-ブタ-2-エンジオニック酸 N-[
3-([2-[3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミ
ジン-4-イル]オキシ)フェニル]プロパ-2-エンアミド/ヒドロキシプロピルセルロース（HP
C）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5重
量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部、平均粒子径が1000 nm以下のナノ粒子組成物
が得られる。
参考例11
ジルコニア容器（シンキー）に4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウ
レイド]-3-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド（Active Bio、以下
同じ）を秤量し、次いでヒドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロース
（HPC）、和光純薬、以下同じ）、Tween80（純正化学、以下同じ）、塩化ベンザルコニウ
ム（塩化ベンザルコニウム（BAC）、ナカライテスク、以下同じ）、D-マンニトール（純
正化学、以下同じ）、グルコース水溶液を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコ
ニア粉砕ボール、ＹＴＺ 直径0.1 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ
粉砕機（ＮＰ−１００、シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/30
回/-10℃）を行い、その後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）
、ジルコニアボールをスクリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm,
1分）、ナノ粒子組成物を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイ
ド]-3-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド/ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC）/Tween80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.1
25重量部／0.025重量部／0.00025重量部／0.025重量部とした。
このナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて精製を行い（13
200rpm、15分）、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイド]-3-フル
オロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの濃度を1.72 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ
]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの平均粒子径は97 nmのナノ粒子組成物であった。
参考例12
ジルコニア容器（シンキー）に4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウ
レイド]-3-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドを秤量し、次いでヒ
ドロキシプロピルセルロース（ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、和光純薬、以下
同じ）、Tween80（純正化学、以下同じ）、塩化ベンザルコニウム（塩化ベンザルコニウ
ム（BAC）、ナカライテスク、以下同じ）、D-マンニトール（純正化学、以下同じ）、グ
ルコース水溶液を添加、懸濁液とし、ジルコニアボール（ジルコニア粉砕ボール、ＹＴＺ
直径1.0 mm、ニッカトー）を入れて蓋をした。自転・公転ナノ粉砕機（ＮＰ−１００、
シンキー）を用いて、湿式粉砕（Mill/Mix 2000rpm, 1分loop/10回/-10℃）を行い、その
後、グルコース水溶液を添加、希釈し（Mill/Mix 400rpm, 5分）、ジルコニアボールをス
クリーン除去し（Clean Media 2000rpm, 1分、Mill/Mix 400rpm, 1分）、ナノ粒子組成物
を得た。
ナノ粒子組成物の組成は、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイ
ド]-3-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド/ヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC）/Tween80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.5
重量部／0.01重量部／0.001重量部／0.01重量部とした。
このナノ粒子組成物の濃度を測定すると、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフ
ェニル)-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの濃度は
12.90 mg/mLであった。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ
]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの平均粒子径は451 nmのナノ粒子組成物であった。
参考例13
参考例12で調製したナノ粒子組成物を、マイクロ冷却遠心機（3740、クボタ）を用いて
精製を行い、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイド]-3-フルオロ
フェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの濃度を2.06 mg/mLとした。
ナノ粒子組成物をZeta Sizer (Malvern instruments Nano series)を用いて測定すると
、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ
]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの平均粒子径は234 nmのナノ粒子組成物であった。
比較例1
ポリプロピレン容器に4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイド]-
3-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド（Active Bio、以下同じ）を
秤量し、次いで軽質流動パラフィン（ナカライテスク、以下同じ）を添加、懸濁液とし、
ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス）を入れて蓋をした。自転
・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310、シンキ―、以下同じ）を用いて、湿式粉砕を
行い、その後、軽質流動パラフィンを添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用
いて、湿式粉砕を行い、軽質流動パラフィンを添加、希釈し、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリ
フルオトメチルフェニル)-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチ
ルアミド濃度21.1 mg/mLのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウ
レイド]-3-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの粒子径はD50が5.1
5μmであるマイクロ粒子組成物が調製されていることが確認された。
比較例2
容器に[4-[N-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)-N-メチルアミノ]ピリミジン-2-
イルアミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩を秤量し、次いでカプチゾル（Capt
isol、CYDEX、以下同じ）水溶液、リン酸二水素ナトリウム（和光純薬、以下同じ）、塩
化ナトリウム（和光純薬、以下同じ）を添加し、水酸化ナトリウムを用いてpH5.0に調整
し、溶液組成物（パゾパニブ水溶液）を得た。溶液組成物の組成は、[4-[N-(2,3-ジメチ
ル-2H-インダゾール-6-イル)-N-メチルアミノ]ピリミジン-2-イルアミノ]-2-メチルベン
ゼンスルホンアミド塩酸塩/Captisol/リン酸塩/塩化ナトリウム＝5 mg/mL／70 mg/mL／3.
45 mg/mL／1.45 mg/mLとした。
比較例3
ポリプロピレン容器にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニ
ル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、次いで組成が
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC
）/ D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグルコー
ス水溶液を添加、懸濁液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエ
ンス）を入れて蓋をした。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿
式粉砕を行い、その後、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80
/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／
0.1重量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを
用いて、湿式粉砕を行い、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート
80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部
／0.1重量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈し、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシ
キノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩
水和物濃度0.46 mg/mLのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の粒子径はD50が
8.56μmであった。
比較例4
4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイド]-3-フルオロフェノキシ
]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミドの代わりにN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリ
ン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
を用い、比較例1に準じて、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェ
ニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度が0.17 mg/mL、D5
0が6.83 μmのマイクロ粒子組成物を得た。
Figure 2021183637
比較例5
ポリプロピレン容器にN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニ
ル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物を秤量し、リン酸緩衝生
理食塩水水溶液を添加、懸濁液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカル
サイエンス）を入れて蓋をした。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用い
て、湿式粉砕を行い、その後、リン酸緩衝生理食塩水水溶液を添加、希釈した。その後、
自転・公転ミキサーを用いて、湿式粉砕を行い、リン酸緩衝生理食塩水水溶液を添加、希
釈し、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチル
イソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物濃度5.27 mg/mLのマイクロサスペンジョン
を得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ
)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物の粒子径はD50が
4.80 μmであった。
比較例6
ポリプロピレン容器に1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ]-6
-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンを秤量し、次いで組
成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（
BAC）/ D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグル
コース水溶液を添加、懸濁液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサ
イエンス）を入れて蓋をした。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて
、湿式粉砕を行い、その後、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベー
ト80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量
部／0.1重量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサ
ーを用いて、湿式粉砕を行い、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベ
ート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重
量部／0.1重量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈し、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチ
ル-1H-インドール-5-イル)オキシ]-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプ
ロパン-1-アミン濃度2.01 mg/mLのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)
オキシ]-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミンの粒子径は
D50が4.84μmであった。
比較例7
ポリプロピレン容器に4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ
]-7-メトキシキノリン-6-カルボキシアミドを秤量し、次いで組成がヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール＝
0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグルコース水溶液を添加、懸濁
液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス）を入れて蓋をし
た。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿式粉砕を行い、その後
、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウ
ム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグ
ルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて、湿式粉砕を行
い、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニ
ウム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなる
グルコース水溶液を添加、希釈し、4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)
フェノキシ]-7-メトキシキノリン-6-カルボキシアミド濃度1.92 mg/mLのマイクロサスペ
ンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フ
ェノキシ]-7-メトキシキノリン-6-カルボキシアミドの粒子径はD50が4.59μmであった。
比較例8
ポリプロピレン容器に(3Z)-3-[([4-[N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-１-イル)アセト
アミド]フェニル]アミノ)(フェニル)メチリデン]-2-オキソ-2・3-ジヒドロ-1H-インドー
ル-6-カルボン酸メチルを秤量し、次いで組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/
ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量
部／0.001重量部／0.1重量部からなるグルコース水溶液を添加、懸濁液とし、ステンレス
ビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス）を入れて蓋をした。自転・公転ミキ
サー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿式粉砕を行い、その後、組成がヒドロキシ
プロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニ
トール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグルコース水溶液を添
加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて、湿式粉砕を行い、組成がヒドロキ
シプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マン
ニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグルコース水溶液を
添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて、湿式粉砕を行い、(3Z)-3-[([4-
[N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-１-イル)アセトアミド]フェニル]アミノ)(フェニル)
メチリデン]-2-オキソ-2・3-ジヒドロ-1H-インドール-6-カルボン酸メチル濃度1.13 mg/m
Lのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、(3Z)-3-[([4-[N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-１-イ
ル)アセトアミド]フェニル]アミノ)(フェニル)メチリデン]-2-オキソ-2・3-ジヒドロ-1H-
インドール-6-カルボン酸メチルの粒子径はD50が5.37μmであった。
比較例9
ポリプロピレン容器に(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリ
ン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミドを秤量し、次いで組成がヒドロキシ
プロピルセルロース（HPC）/ ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マン
ニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグルコース水溶液を
添加、懸濁液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス）を入
れて蓋をした。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿式粉砕を行
い、その後、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベン
ザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部
からなるグルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて、湿
式粉砕を行い、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベ
ンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量
部からなるグルコース水溶液を添加、希釈し、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)
-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミド濃度2.01 mg/mL
のマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシ
キナゾリン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミドの粒子径はD50が4.43μmで
あった。
比較例10
ポリプロピレン容器にN-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル]ア
ミノ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミドを秤量し、次いで組成がヒドロキシプロピルセ
ルロース（HPC）/ ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール＝0
.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグルコース水溶液を添加、懸濁
液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス）を入れて蓋をし
た。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿式粉砕を行い、その後
、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウ
ム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグ
ルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて、湿式粉砕を行
い、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニ
ウム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなる
グルコース水溶液を添加、希釈し、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フ
ェニル]アミノ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミド濃度2.14 mg/mLのマイクロサスペンジ
ョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェ
ニル]アミノ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミドの粒子径はD50が4.87μmであった。
比較例11
ポリプロピレン容器に1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェニル]-1-
N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを秤量し、次いで組成
がポリソルベート80＝0.5重量部からなるグルコース水溶液を添加、懸濁液とし、ステン
レスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス）を入れて蓋をした。自転・公転
ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿式粉砕を行い、その後、組成がポリソ
ルベート80＝0.5重量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公
転ミキサーを用いて、湿式粉砕を行い、組成がポリソルベート80＝0.5重量部からなるグ
ルコース水溶液を添加、希釈し、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェ
ニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド濃度2.20 mg/
mLのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、1-N-[4-(6,7-ジメトキシキノリン６-4-イル)オキシフェ
ニル]-1-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの粒子径はD5
0が2.61μmであった。
比較例12
ポリプロピレン容器に6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル-1-
ベンゾフラン-3-カルボキシアミドを秤量し、次いで組成がポリソルベート80＝0.5重量部
からなるグルコース水溶液を添加、懸濁液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオ
メディカルサイエンス）を入れて蓋をした。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-31
0）を用いて、湿式粉砕を行い、その後、組成がポリソルベート80＝0.5重量部からなるグ
ルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて、湿式粉砕を行
い、組成がポリソルベート80＝0.5重量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈し、6-(
6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-カルボキシ
アミド濃度2.00 mg/mLのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、6-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ-N,2-ジメ
チル-1-ベンゾフラン-3-カルボキシアミドの粒子径はD50が2.73μmであった。
比較例13
ポリプロピレン容器にN-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒドロ-[1,4,7
,10]テトラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミンを秤量し、次いで組成がヒ
ドロキシプロピルセルロース（HPC）/ ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/
D-マンニトール＝1重量部／0.2重量部／0.002重量部／0.2重量部からなるグルコース水
溶液を添加、懸濁液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス
）を入れて蓋をした。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿式粉
砕を行い、その後、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩
化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.2重量部／0.002重量部／0.2重
量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて
、湿式粉砕を行い、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩
化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝1重量部／0.2重量部／0.002重量部／0.2重
量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈し、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,
14-ヘキサヒドロ-[1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミン濃
度2.12 mg/mLのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、N-(3-エチニルフェニル)-7,8,10,11,13,14-ヘキサヒド
ロ-[1,4,7,10]テトラオキサシクロドデシノ[2,3-g]キナゾリン-4-アミンの粒子径はD50が
11.44μmであった。
比較例14
ポリプロピレン容器に3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-N-
[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンザニド
を秤量し、次いで組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）＝0.3重量部からなるグル
コース水溶液を添加、懸濁液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサ
イエンス）を入れて蓋をした。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて
、湿式粉砕を行い、その後、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）＝0.3重量部か
らなるグルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて、湿式
粉砕を行い、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）＝0.3重量部からなるグルコー
ス水溶液を添加、希釈し、3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-
N-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンザニ
ド濃度2.59 mg/mLのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、3-(2-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-
メチル-N-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]
ベンザニドの粒子径はD50が4.42 μmであった。
比較例15
ポリプロピレン容器にN-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾ
ール-6-イル]スルファニル]ベンザミドを秤量し、次いで組成がヒドロキシプロピルセル
ロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.5重
量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグルコース水溶液を添加、懸濁液と
し、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス）を入れて蓋をした。
自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿式粉砕を行い、その後、組
成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（B
AC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグルコ
ース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて、湿式粉砕を行い、
組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム
（BAC）/D-マンニトール＝0.5重量部／0.1重量部／0.001重量部／0.1重量部からなるグル
コース水溶液を添加、希釈し、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-イ
ンダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミド濃度2.32 mg/mLのマイクロサスペンジョン
を得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、N-メチル-2-[[3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-
インダゾール-6-イル]スルファニル]ベンザミドの粒子径はD50が6.83 μmであった。
比較例16
ポリプロピレン容器にN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾ
リン-4-アミン塩酸塩を秤量し、次いで組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ ポ
リソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/ D-マンニトール＝0.125重量部／0.025重
量部／0.00025重量部／0.025重量部からなるグルコース水溶液を添加、懸濁液とし、ステ
ンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス）を入れて蓋をした。自転・公
転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿式粉砕を行い、その後、組成がヒド
ロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-
マンニトール＝0.125重量部／0.025重量部／0.00025重量部／0.025重量部からなるグルコ
ース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用いて、湿式粉砕を行い、
組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム
（BAC）/D-マンニトール＝0.125重量部／0.025重量部／0.00025重量部／0.025重量部から
なるグルコース水溶液を添加、希釈し、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエ
トキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩濃度10.24 mg/mLのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ
)キナゾリン-4-アミン塩酸塩の粒子径はD50が7.20 μmのマイクロ粒子組成物であった。
比較例17
ポリプロピレン容器にN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリ
ン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミンを秤量し、次いで組成がヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）/ ポリソルベート80/塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝
0.125重量部／0.025重量部／0.00025重量部／0.025重量部からなるグルコース水溶液を添
加、懸濁液とし、ステンレスビーズ（直径3.0 mm、バイオメディカルサイエンス）を入れ
て蓋をした。自転・公転ミキサー（あわとり練太郎ARE-310）を用いて、湿式粉砕を行い
、その後、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/塩化ベンザ
ルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.125重量部／0.025重量部／0.00025重量部／0.025
重量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈した。その後、自転・公転ミキサーを用い
て、湿式粉砕を行い、組成がヒドロキシプロピルセルロース（HPC）/ポリソルベート80/
塩化ベンザルコニウム（BAC）/D-マンニトール＝0.125重量部／0.025重量部／0.00025重
量部／0.025重量部からなるグルコース水溶液を添加、希釈し、N-(3-クロロ-4-フルオロ
フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン濃度1
1.85 mg/mLのマイクロサスペンジョンを得た。
マイクロサスペンションをレーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（マイクロトラック
、日機装）を用いて測定すると、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モ
ルフォリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミンの粒子径はD50が7.07 μmのマイクロ
粒子組成物であった。
試験例1 本発明のナノ粒子組成物および比較例のマイクロ粒子組成物をラットに単回点
眼投与したときの薬物動態
実施例19および実施例24で得られた本発明のナノ粒子組成物、ならびに比較例3および
比較例4で得られたマイクロ粒子組成物について、ラットに単回点眼投与（4〜12μL/eye
、各群n=2）したときの薬物動態を評価した。ナノ粒子組成物を雄性Brown Norwayラット
の右眼に単回点眼投与し、点眼投与後4〜7時間に安楽死させ、右眼球を摘出した。眼球を
洗浄後に眼球組織試料（脈絡膜/強膜）を採取した。
採取した眼球組織試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし、さ
らにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、10 mmol/L
の酢酸アンモニウム溶液を添加して測定試料とした。
測定試料中の薬物濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用
いて測定した。結果を表38および図1に示す。
Figure 2021183637
脈絡膜・強膜中濃度、脈絡膜・強膜中濃度/製剤濃度は平均値 (n=2)
化合物II: N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メ
チルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
表38より、化合物IIは平均粒子径1000 nm以下のナノ粒子組成物とすることで、飛躍的
に脈絡膜・強膜への移行性が高まることが判明した。
試験例2 本発明のナノ粒子組成物をラットに単回点眼投与したときの薬物動態
実施例1、実施例7、実施例9、実施例15、実施例27、実施例29および実施例39に従って
調製した発明のナノ粒子組成物について、ラットに単回点眼投与したときの薬物動態を評
価した。ナノ粒子組成物を雄性Brown Norwayラットの右眼に単回点眼投与し（5μL/eye、
各群n=2）、点眼投与後4時間に安楽死させ、右眼球を摘出した。眼球を洗浄後に脈絡膜/
強膜試料を採取した。
採取した脈絡膜/強膜試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし
、さらにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、10 mmo
l/Lの酢酸アンモニウム溶液を添加して測定試料とした。
測定試料中の薬物濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用
いて測定した。結果を表39に示す。
Figure 2021183637
脈絡膜・強膜中濃度、脈絡膜・強膜中濃度/製剤濃度は平均値 (n=3)
化合物II: N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メ
チルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
表39より、化合物IIは平均粒子径400nm未満のナノ粒子組成物とすることが脈絡膜・強
膜への移行性で好ましく、化合物IIは平均粒子径200nm未満であることが脈絡膜・強膜へ
の移行性でより好ましく、化合物IIは平均粒子径120nm未満であることが脈絡膜・強膜へ
の移行性でさらに好ましいことが判明した。
試験例3 本発明のナノ粒子組成物をラットに単回点眼投与したときの薬物動態
実施例1および実施例26に準じて調製した本発明のナノ粒子組成物ならびに実施例50、
実施例52、実施例53、実施例54、実施例57および実施例96で得られた本発明のナノ粒子組
成物について、ラットに単回点眼投与したときの薬物動態を評価した。ナノ粒子組成物を
雄性Brown Norwayラットの右眼に単回点眼投与し（5μL/eye、各群n=2）、点眼投与後4時
間に安楽死させ、右眼球を摘出した。眼球を洗浄後に脈絡膜/強膜試料を採取した。
採取した脈絡膜/強膜試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし
、さらにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、10 mmo
l/Lの酢酸アンモニウム溶液を添加して測定試料とした。
測定試料中の薬物濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用
いて測定した。結果を表40に示す。
Figure 2021183637
脈絡膜・強膜中濃度、脈絡膜・強膜中濃度/製剤濃度は平均値 (n=3)
化合物II: N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メ
チルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
表40より、化合物IIはナノ粒子であれば、その製剤組成によらず、脈絡膜・強膜への移
行性が高かった。一方、分散媒をグリセロールとした眼軟膏の実施例96のみ脈絡膜・強膜
中への移行性が低下した。
試験例4 本発明のナノ粒子組成物および比較例のマイクロ粒子組成物をウサギに単回点
眼投与したときの薬物動態
実施例1および実施例40に従って調製した本発明のナノ粒子組成物、実施例84で得られ
た本発明のナノ粒子組成物ならびに比較例5に従って調製したマイクロ粒子組成物につい
て、Kbl:Dutchウサギに単回点眼投与（20 μL/eye（目））したときの薬物動態を評価し
た。実施例1に従って調製したナノ粒子組成物、実施例40に従って調製したナノ粒子組成
物および実施例84に従って調製したナノ粒子組成物で得られた本発明のナノ粒子組成物な
らびに比較例5に従って調製したマイクロ粒子組成物を動物の右眼に単回点眼投与した（
各条件n=3）。点眼投与後1.5時間に安楽死させ、眼球を摘出した。眼球を洗浄後に脈絡膜
/網膜試料を採取した。
採取した脈絡膜/網膜試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし
、さらにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、10 mmo
l/Lの酢酸アンモニウム溶液を添加して測定試料とした。
測定試料中の化合物IIの濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS
）を用いて測定した。結果を表41、および表42に示す。
Figure 2021183637
平均値（n=3）
化合物II: N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メ
チルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
Figure 2021183637
平均値（n=3）
表41および表42より、化合物IIは平均粒子径400nm未満のナノ粒子組成物とすることが
脈絡膜・網膜への移行性で好ましく、化合物IIは平均粒子径150nm未満であることが脈絡
膜・網膜への移行性でより好ましく、化合物IIは平均粒子径70nm未満であることが脈絡膜
・網膜への移行性でさらに好ましいことが判明した。
表41および表42より、ウサギにおいて、本発明のナノ粒子組成物および比較例のマイク
ロ粒子組成物をウサギに単回点眼投与したとき、粒子径が小さいほど化合物IIの脈絡膜/
網膜への移行性が高いことがわかった。
試験例5 参考例で得られたナノ粒子組成物および比較例のマイクロ粒子組成物をウサギ
に単回点眼投与したときの薬物動態
参考例11〜13で得られたナノ粒子組成物ならびに比較例1に従って調製したマイクロ粒
子組成物について、Kbl:Dutchウサギに単回点眼投与（20 μL/eye（目））したときの薬
物動態を評価した。参考例11〜13で得られたナノ粒子組成物ならびに比較例1に従って調
製したマイクロ粒子組成物を動物の左眼に単回点眼投与した（各条件n=3）。点眼投与後1
.5時間に安楽死させ、眼球を摘出した。眼球を洗浄後に脈絡膜/網膜試料を採取した。
採取した脈絡膜/網膜試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし
、さらにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、10 mmo
l/Lの酢酸アンモニウム溶液を添加して測定試料とした。
測定試料中の化合物IIIの濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS
）を用いて測定した。結果を表43に示す。
Figure 2021183637
平均値（n=3）
定量下限未満:1 ng/g未満
化合物III: 4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレイド]-3-フルオロ
フェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド（レゴラフェニブ）
表43より、参考例で得られたナノ粒子組成物および比較例のマイクロ粒子組成物をウサ
ギに単回点眼投与したとき、評価したいずれの粒子径においても化合物IIIの脈絡膜への
移行性は極めて低いことが判明した。
試験例6 実施例1に従って調製した本発明のナノ粒子組成物および比較例1に従って調製
したマイクロ粒子組成物をカニクイザルに単回点眼投与したときの薬物動態
実施例1に従って調製した本発明のナノ粒子組成物または比較例1に従って調製したマイ
クロ粒子組成物について、雄性カニクイザルに単回点眼投与したときの薬物動態を評価し
た。実施例1に従って調製した本発明のナノ粒子組成物を右眼に点眼投与（50 μL/eye（
目））し、同時に、比較例1に従って調製したマイクロ粒子組成物を左眼に点眼投与（50
μL/eye（目））した。点眼投与後4時間または48時間（各時点n=2）に採血した後に安楽
死させ、眼球を摘出した。眼球を洗浄後に脈絡膜組織を採取した。
採取した脈絡膜試料に50vol%メタノール溶液を一定量添加してホモジナイズし、さらに
アセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、10 mmol/Lの酢
酸アンモニウム溶液を添加したものを測定試料とした。測定試料中の薬物濃度を液体クロ
マトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用いて測定し、眼組織試料中の薬物濃
度を算出した。結果を表44に示す。
Figure 2021183637
平均値（n=2）
化合物II: N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メ
チルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物
化合物III: レゴラフェニブ（4-[4-[3-(4-クロロ-3-トリフルオトメチルフェニル)-ウレ
イド]-3-フルオロフェノキシ]ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド）
実施例1に従って調製した本発明のナノ粒子組成物または比較例1に従って調製したマイ
クロ粒子組成物について、雄性カニクイザルに単回点眼投与したとき、実施例1に従って
調製した本発明のナノ粒子組成物に含まれるN-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-
イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物（化
合物II）の脈絡膜中濃度は、比較例1に従って調製したマイクロ粒子組成物に含まれるレ
ゴラフェニブ（化合物III）の脈絡膜中濃度よりも顕著に高かった。
試験例7 ラットのレーザー惹起脈絡膜新生血管モデルにおける本発明のナノ粒子組成物
の血管新生抑制効果
本試験は、代表的な滲出型加齢性黄斑変性症モデルであるラットのレーザー惹起脈絡膜
新生血管モデルにおいて、本発明のナノ粒子組成物が血管新生抑制効果を示すか否かを評
価することが目的である。
雄性Brown Norwayラット（各群n=12〜13）の眼球を検査用散瞳点眼剤で散瞳させ、塩酸
ケタミン/塩酸キシラジン（7：1、v/v）混合溶液を大腿筋肉内に投与（1 mL/kg）して全
身麻酔を施した。その後、スリットランプを用いて右眼眼底を観察し、マルチカラーレー
ザー光凝固装置を用いて、網膜の8ヵ所にレーザー（波長 532 nm、スポットサイズ 80 μ
m、照射時間 0.05 sec、出力 120 mW）を照射することでレーザー惹起脈絡膜新生血管モ
デル動物を作製した。
実施例1の媒体、実施例1および実施例2で得られた本発明のナノ粒子組成物について、
レーザー照射直後からレーザー照射後14日までモデル動物に1日2回で点眼投与した（5μL
/eyeで6時間：18時間の間隔）。アフリベルセプト（アイリーア（登録商標）硝子体内注
射液、バイエル株式会社）をレーザー照射直後に硝子体内注射（5 μL/eye（目）、1回）
した。
レーザー照射14日後、全身麻酔下で4％（v/v）FITC-dextran溶液を尾静脈に投与（1mL/
匹）した。イソフルラン（マイラン製薬株式会社）吸入による過麻酔により安楽死させ、
眼球を摘出した。摘出した眼球は、4％パラホルムアルデヒド（PFA）を含む0.1 mol/Lリ
ン酸緩衝液で24時間固定した。
脈絡膜フラットマウント標本を作製するため、実体顕微鏡（EZ-4、ライカマイクロシス
テムズ株式会社）下で、固定後の眼球の角膜輪部に注射針を用いて穴を開け、その穴を起
点に角膜全体、虹彩および水晶体を切除して眼杯の状態にした。網膜色素上皮細胞以外の
網膜組織を剥がし、眼杯を分割した。FULLOROMOUNT（DBS社）を滴下し、カバーガラスで
封入して標本を作製し、4℃、遮光下で24時間乾燥させた。
共焦点顕微鏡（Nikon ECLIPSE TE 2000-U）を用いて、脈絡膜血管新生部位の写真を
撮影した。脈絡膜血管新生の評価として、ImageJ（アメリカ国立衛生研究所）で、血管が
新生し、盛り上がっている一番高い部分より内側の面積（単位：ピクセル（pixel））を
算出した。そして、1眼8箇所のデータのうち、不明瞭なレーザー照射部位を省いた3ヵ所
以上の血管新生面積の平均を個体値とし、各群の平均面積を算出した。また、統計処理と
して、媒体群に対するアフリベルセプト（アイリーア（登録商標）硝子体内注射液、バイ
エル株式会社）投与群、実施例1投与群および実施例2投与群のBartlett 検定を実施し、
等分散である場合はDunnet 検定を実施した。なお、検定には統計解析ソフト（Stat Ligh
t、ユックムス株式会社）を用い、いずれの検定も有意水準は5%（両側検定）とした。結
果を図2および表45に示す。
Figure 2021183637
平均値（n = 12〜13）
*: p < 0.05、媒体vsアフリベルセプト、実施例1および実施例2
ラットのレーザー惹起脈絡膜新生血管モデルにおいて、実施例1および実施例2で得られ
た本発明のナノ粒子組成物を点眼投与したとき、アフリベルセプト（アイリーア、硝子体
内注射）と同等以上の血管新生抑制効果が確認された。
試験例8 カニクイザルレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおける本発明のナノ粒子組
成物および比較例の溶液の薬理作用
本試験は、代表的な滲出型加齢性黄斑変性症モデルであるカニクイザルレーザー誘発脈
絡膜血管新生モデルにおいて、本発明のナノ粒子組成物が薬理作用を示すか否かを評価す
ることが目的である。
薬剤の投与開始21日前に、動物（全例）の両眼にレーザーを照射し、動物モデルを作製
した。散瞳剤を照射する動物の眼に点眼し，散瞳を確認した後，塩酸ケタミン（50 mg/mL
）およびキシラジン水溶液（20 mg/mL）の混合液［7：1（v/v）］を筋肉内投与（0.2 mL/
kg，10 mg/kg）した。網膜レーザーレンズ接眼部に特殊コンタクトレンズ角膜装着補助剤
（スコピゾル眼科用液）を適量滴下した。照射眼に網膜レーザーレンズを圧着し，黄斑を
確認した。黄斑の確認後，マルチカラーレーザー光凝固装置（MC-500，株式会社ニデック
）を用いて，緑色レーザー（波長532 nm、照射スポットサイズ 80 μm，照射時間 0.1秒
間，出力 1000 mW）を中心窩を避けた黄斑周囲に8ヶ所照射した。
表46に示す試験構成で、媒体、実施例1に従って調製した本発明のナノ粒子組成物なら
びに比較例2で得られた溶液組成物について、動物へ1日4回で35日間点眼投与した。アフ
リベルセプト（アイリーア（登録商標）硝子体内注射液、バイエル株式会社）については
、動物に硝子体内注射（1回）した。
Figure 2021183637
検眼鏡的検査を馴化期間中（-1日目）および投与期間中（投与7，14，21，28および34
日目）に実施した。ポータブルスリットランプ（SL-15，興和株式会社）を用いて肉眼お
よび対光反射検査を実施した。散瞳剤を点眼して散瞳を確認した後，塩酸ケタミン（50 m
g/mL）を筋肉内投与（0.2 mL/kg，10 mg/kg）する．ポータブルスリットランプを用いて
前眼部および中間透光体，額帯式双眼倒像検眼鏡（IO-αSmall Pupil，株式会社ナイツ）
を用いて眼底を検査した。全例について眼底カメラ（VX-10α，興和株式会社）を用いて
眼底の写真撮影を実施した。
蛍光眼底造影検査を馴化期間中（-1日目）および投与期間中（投与7，14，21，28およ
び34日目）に実施した。検査として、肉眼および検眼鏡的検査の散瞳および麻酔下で，造
影剤（フルオレサイト静注500 mg，日本アルコン株式会社）を前腕の橈側皮静脈から投与
（0.1 mL/kg，0.1 mL/s）した。造影剤投与約1，3，5分後に眼底カメラを用いて撮影を実
施した。脈絡膜血管新生Grade評価として、照射スポットごとに脈絡膜血管新生Grade評価
を実施した。蛍光眼底造影の画像を観察し，表47の基準に従って，照射スポットごとにGr
adeを決定した。
Figure 2021183637
a）造影剤投与約1分後の蛍光眼底画像
b）造影剤投与約3分後の蛍光眼底画像
c）造影剤投与約5分後の蛍光眼底画像
検査時点ごとに各眼のGrade 1〜4の出現率を以下の式によりそれぞれ算出した。
Grade 出現率（%）＝ 照射スポット数／8 × 100
Grade 4の出現率の結果を表48と図3に示す。
Figure 2021183637
平均値 (n=6)
標準誤差 (n=6)
カニクイザルレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおいて実施例1で得られた本発明の
ナノ粒子組成物を点眼投与したとき、アフリベルセプト（アイリーア、硝子体内注射）と
同等の血管新生抑制効果が確認され、その効果は比較例2で得られた溶液組成物と比較し
て顕著に高かった。
試験例9 マウス高酸素負荷網膜症モデルにおける本発明のナノ粒子組成物の薬理作用
本試験は、代表的な糖尿病網膜症モデルであるマウス高酸素負荷網膜症（oxygen-induc
ed retinopathy）モデルにおいて、本発明のナノ粒子組成物が薬理作用を示すか否かを評
価することが目的である。
幼弱（1週齢）の129SVEマウス（各群10〜12匹）を高酸素負荷処置（75%酸素下、5日間
）に供した後、通常酸素下で媒体および実施例1に準じて調製した本発明のナノ粒子組成
物を1日2回（8-9時の間に1回、16-17時の間に1回）で右眼に5日間点眼投与（2 μL/eye（
目））した。投与期間終了後、ケタミン/キラジンを腹腔内投与して麻酔し、Euthasolを
腹腔内投与して動物を安楽死させた。眼球を摘出し、室温下で4%パラホルムアルデヒドで
1時間処置して固定した。固定化した眼球から網膜組織を分取し、Isolectin-B4を含有す
る塩化カルシウム緩衝液で染色した。眼球を洗浄後、フラットマウント標本を作成し、顕
微鏡下で網膜中の新生血管面積（網膜の総組織面積に対する新生血管面積の割合）を評価
した。
統計処理として、unpaired t-testで媒体群に対する実施例1に従って調製した本発明の
医薬組成物投与群の有意差を検定した。検定には統計解析ソフトとしてGraphpad Prismを
用い、いずれの検定も有意水準は5%とした。
結果を表49および図4に示す。
Figure 2021183637
マウス高酸素負荷網膜症モデルにおいて、実施例1に準じて調製した本発明の医薬組成
物を1日2回で点眼投与したとき、媒体群と比較して有意（p≧0.001; Unpaired student t-test）な網膜中における血管新生抑制効果が認められた。
試験例10 本発明のナノ粒子組成物および比較例のマイクロ粒子組成物をラットに単回点
眼投与したときの薬物動態
実施例101、実施例108および実施例112、参考例9および参考例10で得られた本発明のナ
ノ粒子組成物ならびに比較例6、比較例7、比較例8、比較例9および比較例10のマイクロ粒
子組成物について、Brown-Norwayラットに単回点眼投与したときの薬物動態を評価した。
実施例101、実施例108および実施例112、参考例9および参考例10で得られた本発明のナノ
粒子組成物ならびに比較例6、比較例7、比較例8、比較例9および比較例11のマイクロ粒子
組成物を動物の右眼に単回点眼投与した（各条件n=2）。点眼投与後1.5時間に採血した後
に安楽死させ、両眼球を摘出した。眼球を洗浄後に脈絡膜/強膜試料を採取した。
採取した脈絡膜/網膜試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし
、さらにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、0.1 vo
l%のギ酸溶液を添加して測定試料とした。
採取した脈絡膜試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし、さら
にアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、0.1 vol%のギ
酸溶液を添加して測定試料とした。
測定試料中の薬物濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用
いて測定した。結果を表50および図5に示す。
Figure 2021183637
化合物IV: アンロチニブ（1-[[4-[(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)オキシ]
-6-メトキシキノリン-7-イル]オキシメチル]シクロプロパン-1-アミン）
化合物V: レンバチニブ（4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキ
シ]-7-メトキシキノリン-6-カルボキシアミド）
化合物VI: ニンテダニブ（(3Z)-3-[([4-[N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-１-イル)アセ
トアミド]フェニル]アミノ)(フェニル)メチリデン]-2-オキソ-2・3-ジヒドロ-1H-インド
ール-6-カルボン酸メチル）
化合物VII: ダコミチニブ（(E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾ
リン-6-イル]-4-ピペリジン-1-イルブチ-2-エンアミド）
化合物VIII: アリチニブ（N-[4-[[3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル]
アミノ]キナゾリン-6-イル]アクリルアミド）
表50より、マイクロ粒子組成物とナノ粒子組成物を比較したとき、化合物Vと化合物VI
は脈絡膜/強膜への移行性が全く変わらない一方で、化合物IVではナノ粒子組成物で中程
度に移行性が向上し、化合物VIIと化合物VIIIでは飛躍的向上することが分かった。
試験例11 本発明のナノ粒子組成物および比較例のマイクロ粒子組成物をラットに単回点
眼投与したときの薬物動態
実施例145で得られた本発明のナノ粒子組成物ならびに比較例16のマイクロ粒子組成物
について、Brown-Norwayラットに単回点眼投与したときの薬物動態を評価した。実施例14
5で得られた本発明のナノ粒子組成物ならびに比較例16のマイクロ粒子組成物を動物の右
眼に単回点眼投与した（各条件n=2）。点眼投与後1.5時間に採血した後に安楽死させ、両
眼球を摘出した。眼球を洗浄後に脈絡膜/強膜試料を採取した。
採取した脈絡膜/強膜試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし
、さらにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、0.1 vo
l%のギ酸溶液を添加して測定試料とした。血液試料を遠心分離し、血漿試料を採取した。
血漿試料にアセトニトリルを添加して撹拌後、遠心分離して上清を採取し、0.1 vol%のギ
酸溶液を添加して測定試料とした。
測定試料中の薬物濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用
いて測定した。結果を表51および図6に示す。
Figure 2021183637
化合物IX: エルロチニブ塩酸塩（N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ
)キナゾリン-4-アミン塩酸塩）
表51より、マイクロ粒子組成物とナノ粒子組成物を比較したとき、ナノ粒子組成物の方
が飛躍的に脈絡膜/強膜への移行性が向上することが分かった。
試験例12 本発明のナノ粒子組成物および比較例のマイクロ粒子組成物をラットに単回点
眼投与したときの薬物動態
実施例153で得られた本発明のナノ粒子組成物ならびに比較例17のマイクロ粒子組成物
について、Brown-Norwayラットに単回点眼投与したときの薬物動態を評価した。実施例15
3で得られた本発明のナノ粒子組成物ならびに比較例17のマイクロ粒子組成物を動物の右
眼に単回点眼投与した（各条件n=2）。点眼投与後4時間に採血した後に安楽死させ、両眼
球を摘出した。眼球を洗浄後に脈絡膜/強膜試料を採取した。
採取した脈絡膜/強膜試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし
、さらにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、0.1 vo
l%のギ酸溶液を添加して測定試料とした。血液試料を遠心分離し、血漿試料を採取した。
血漿試料にアセトニトリルを添加して撹拌後、遠心分離して上清を採取し、0.1 vol%のギ
酸溶液を添加して測定試料とした。
測定試料中の薬物濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用
いて測定した。結果を表52および図7に示す。
Figure 2021183637
化合物X: ゲフィチニブ（N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルフォ
リン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン）
表52より、マイクロ粒子組成物とナノ粒子組成物を比較したとき、ナノ粒子組成物の方
が飛躍的に脈絡膜/強膜への移行性が向上することが分かった。
試験例13 血管内皮増殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻
害剤をラットに単回静脈内投与したときの薬物動態
N-[2-クロロ-4-(6,7-ジメトキシキノリン-4-イルオキシ)フェニル]-N'-(5-メチルイソ
オキサゾール-3-イル)ウレア塩酸塩水和物、イコチニブ、アリチニブ、ナザルチニブ、ブ
リガチニブ、カボザンチニブ、グレザチニブ、4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ
]-7-メトキシキナゾリン-6-イル (2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート（AZ
D-3759）、エルロチニブ、アンロチニブ、フルクィチニブ、ダコミチニブ、レンバチニブ
、レバスチニブ、ニンテダニブ、ポジオチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、テセバチニブ
、ゲフィチニブ、N-(3-クロロフェニル)-N-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミン（
AG-1478）、N-[2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]-5-[[4-(1H-インドール-3-
イル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メトキシフェニル]-2-プロパンアミド（AZD-5104）、
アキシチニブ、バルリチニブ、アビチニブ（カセット評価した化合物を全て記載）につい
て、ラットに単回静脈内投与したときの薬物動態を評価した。各化合物をDMAに溶解し、
化合物IIおよび4化合物のDMA溶液を混合させ、3.3(w/v)%Tween80含有生理食塩水で希釈す
ることで7種類の静脈内投与液を調製した。静脈内投与液をBrown Norwayラットの尾静脈
に投与（0.5 mL/kg）し、投与後24、72および168時間に採血した後に安楽死させ、眼球を
摘出した。眼球を洗浄後に脈絡膜/強膜試料を採取した。
採取した脈絡膜/強膜試料に一定量の50 vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし
、さらにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、0.1 vo
l%ギ酸溶液を添加して測定試料とした。測定試料中の薬物濃度を液体クロマトグラフ-タ
ンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用いて測定した。結果を表53および表54に示す。
表yyは、VEGF受容体阻害薬をラットへ静脈内投与後の脈絡膜/強膜中半減期を示す。
Figure 2021183637
表54は、EGFR阻害薬をラットへ静脈内投与後の脈絡膜/強膜中半減期を示す。
Figure 2021183637
試験例14 比較例1のマイクロ粒子組成物をラットに単回点眼投与したときの薬物動態
比較例1で得られたマイクロ粒子組成物について、ラットに単回点眼投与（10μL/eye、
各時点n=2）したときの薬物動態を評価した。マイクロ粒子組成物を雄性Brown Norwayラ
ットの右眼に点眼投与し、点眼投与後0.5〜96時間に安楽死させ、右眼球を摘出した。眼
球を洗浄後に脈絡膜/強膜試料を採取した。
採取した脈絡膜/強膜試料に一定量の50vol%メタノール溶液を添加してホモジナイズし
、さらにアセトニトリルを添加して撹拌した。試料を遠心分離して上清を採取し、10 mmo
l/Lの酢酸アンモニウム溶液を添加して測定試料とした。
測定試料中の薬物濃度を液体クロマトグラフ-タンデム型質量分析計（LC/MS/MS）を用
いて測定した。また、脈絡膜/強膜中の化合物IIIの濃度推移より、脈絡膜/強膜中の化合
物IIIの消失半減期を算出した。
比較例1で得られたマイクロ粒子組成物について、ラットに単回点眼投与したときの脈
絡膜/強膜中の消失半減期は29.7時間であった。

Claims (35)

  1. ナノ粒子の形態の、全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する血管内皮増
    殖因子（VEGF）受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤を含む、眼科疾患
    治療剤。
  2. 全身投与した場合に後眼部組織に滞留する性質を有する血管内皮増殖因子（VEGF）受容
    体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤の脈絡膜/強膜中半減期が30時間以上で
    ある、請求項1記載の眼科疾患治療剤。
  3. VEGF受容体阻害剤が、式（I）
    Figure 2021183637
     （式中、
    Ｒ1およびＲ2は、同一または異なって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を表し、
    Ｒ3は、ハロゲン原子を表し、
    Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基
    、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
    基またはアミノ基を表し、
    Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基
    、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
    基、アミノ基、１または２のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されているアミノ基、Ｃ１−Ｃ
    ４アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル基または
    Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル基を表す）で表される化合物もしくはその薬学的に許容可能な
    塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物である、請求項1または2記載の眼科疾患治療
    剤。
  4. Ｒ4およびＲ5が、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ6およ
    びＲ7が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基で
    ある、請求項3記載の眼科疾患治療剤。
  5. Ｒ3が、塩素原子である、請求項3または4記載の眼科疾患治療剤。
  6. Ｒ6が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ7が、水素原子である、請求項3〜5のいずれか
    に記載の眼科疾患治療剤。
  7. Ｒ4およびＲ5が、水素原子である、請求項3〜6のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
  8. VEGF受容体阻害剤が、式（II）
    Figure 2021183637
     で表される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは溶
    媒和物である、請求項1または2記載の眼科疾患治療剤。
  9. VEGF受容体阻害剤が、アキシチニブ、アンロチニブ、カボザンチニブ、グレサチニブ、
    スニチニブ、ニンテダニブ、フルクィチニブ、レバスチニブ、レンバチニブからなる群か
    ら選択される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは
    溶媒和物である、請求項1または2記載の眼科疾患治療剤。
  10. EGF受容体阻害剤が、アビチニブ、アリチニブ、イコチニブ、エルロチニブ、オシメル
    チニブ、N-[2-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]-5-[[4-(1H-インドール-3-イ
    ル)-2-ピリミジニル]アミノ]-4-メトキシフェニル]-2-プロパンアミド（AZD-5104）、ゲ
    フィチニブ、ダコミチニブ、テセバチニブ、ナザルチニブ、バルリチニブ、ブリガチニブ
    、ポジオチニブ、ラパチニブ、4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキ
    ナゾリン-6-イル(2R)-2,4-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート(AZD-3759）、N-(3-
    クロロフェニル)-N-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)アミン（AG-1478）からなる群か
    ら選択される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの水和物もしくは
    溶媒和物である、請求項1または2記載の眼科疾患治療剤。
  11. VEGF受容体阻害剤またはEGF受容体阻害剤の平均粒子径が20〜180nmである、請求項1〜1
    0のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
  12. さらに、粘稠化剤、界面活性剤および分散媒から選ばれる1以上の成分を含む、請求項1
    〜11のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
  13. 粘稠化剤が、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
    ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、部分けん化ポリビニルアルコール、ヒ
    ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、非晶質セルロース、メチ
    ルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンから選ばれ
    る1以上の物質である、請求項12記載の眼科疾患治療剤。
  14. 界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリ
    ン酸スクロース、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリ
    オキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレ
    イン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、
    モノラウリン酸ソルビタン、L-α-ホスファチジルコリン（PC）、1,2-ジパルミトイルホ
    スファチジルコリン（DPPC）、オレイン酸、天然レシチン、合成レシチン、オレイルポリ
    オキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、ジオレイン酸ジエチレ
    ングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イ
    ソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール
    酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、チ
    ロキサポール、オクチルフェノールエトキシレート、アルキルグルコシドおよびポロキサ
    マーから選ばれる1以上の物質である、請求項12または13記載の眼科疾患治療剤。
  15. 分散媒が、水、アルコール、流動パラフィン、溶質を含む水、溶質を含むアルコールま
    たは溶質を含む流動パラフィンである、請求項12〜14のいずれかに記載の眼科疾患治療剤
    。
  16. 分散媒が、溶質を含む水である、請求項12〜14のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
  17. 溶質が、塩化ナトリウム、グルコース、グリセロール、マンニトール、リン酸二水素ナ
    トリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、炭酸水素ナトリウム、トリスヒドロキシメチル
    アミノメタン、クエン酸水和物、ホウ酸およびホウ砂から選ばれる1以上の物質である、
    請求項15または16記載の眼科疾患治療剤。
  18. さらに、防腐剤および包接物質から選ばれる1以上の成分を含む、請求項1〜17のいずれ
    かに記載の眼科疾患治療剤。
  19. 防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
    ロピル、クロロブタノール、エデト酸ナトリウム水和物、クロルヘキシジングルコン酸塩
    およびソルビン酸から選ばれる1以上の物質である、請求項18記載の眼科疾患治療剤。
  20. 包接物質が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル
    -β-シクロデキストリンおよびγ-シクロデキストリンから選ばれる1以上の物質である、
    請求項18または19記載の眼科疾患治療剤。
  21. 眼局所投与用である、請求項1〜20のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
  22. 眼局所投与が、点眼投与、結膜下投与、テノン嚢下投与、硝子体内投与、上脈絡膜投与
    、眼周囲投与または眼内インプラントによる投与である、請求項21記載の眼科疾患治療剤
    。
  23. 眼科疾患治療剤が、液剤である、請求項1〜22のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
  24. 眼科疾患治療剤が、点眼剤である、請求項1〜23のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
  25. 眼科疾患が、血管内皮増殖因子（VEGF）関連疾患または上皮成長因子（EGF）関連疾患
    である、請求項1〜24のいずれかに記載の眼科疾患治療剤。
  26. VEGF関連疾患が、滲出型加齢性黄斑変性、萎縮型加齢性黄斑変性、脈絡膜新生血管、病
    的近視における脈絡膜新生血管、網膜静脈分枝閉塞症、黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症に
    伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、血管新生緑内障、網膜色素線条症
    、未熟児網膜症、Coats病、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、嚢腫状黄斑浮腫
    、糖尿病網膜症による硝子体内出血、イールズ病、中心性漿液性脈絡網膜症、網膜上膜、
    ブドウ膜炎、多巣性脈絡膜炎、前部虚血性視神経症、角膜血管新生、翼状片、眼内黒色腫
    、グリオーマ後天性網膜血管腫、放射線網膜症、結節性硬化症、グリオーマ後天性網膜血
    管腫、結膜扁平上皮癌または高眼圧症である、請求項25記載の眼科疾患治療剤。
  27. VEGF関連疾患が、滲出型加齢性黄斑変性、病的近視における脈絡膜新生血管、網膜静脈
    分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫
    、増殖性糖尿病網膜症または血管新生緑内障である、請求項26記載の眼科疾患治療剤。
  28. EGF関連疾患が、滲出型加齢性黄斑変性、萎縮型加齢性黄斑変性、脈絡膜新生血管、病
    的近視における脈絡膜新生血管、黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病
    黄斑浮腫、増殖性糖尿病網膜症、緑内障、血管新生緑内障、眼炎症、網膜芽、網膜静脈分
    枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素線条症、網膜動脈閉塞症、角膜
    血管新生、翼状片、ブドウ膜メラノーマ、ブドウ膜炎、網膜上膜、角膜上皮下線維症、ド
    ライアイまたはマイボーム腺機能不全である、請求項25記載の眼科疾患治療剤。
  29. EGF関連疾患が、滲出型加齢性黄斑変性、病的近視における脈絡膜新生血管、網膜静脈
    分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫
    、増殖性糖尿病網膜症または血管新生緑内障である、請求項28記載の眼科疾患治療剤。
  30. 請求項1〜29のいずれかに記載の眼科疾患治療剤を投与することによる、血管内皮増殖
    因子（VEGF）関連疾患または上皮成長因子（EGF）関連疾患の治療方法。
  31. 血管内皮増殖因子(VEGF)受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤をナノ
    粒子形態に粉砕する工程を含む、請求項1〜29のいずれかに記載の眼科疾患治療剤の製造
    方法。
  32. 粉砕する工程において、さらに、粘稠化剤、界面活性剤および分散媒から選ばれる1以
    上の成分を添加して粉砕する、請求項31記載の製造方法。
  33. 粉砕する工程において、さらに、防腐剤および包接物質から選ばれる1以上の成分を添
    加して粉砕する、請求項31または32記載の製造方法。
  34. 粉砕が、湿式粉砕である、請求項31〜33のいずれかに記載の製造方法。
  35. 湿式粉砕が、
    血管内皮増殖因子(VEGF)受容体阻害剤または上皮成長因子（EGF）受容体阻害剤に分散
    媒を添加し、次いで粉砕する工程を含む、請求項33記載の製造方法。
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