WO2024002147A1 - 喹啉衍生物或其盐环糊精包合物 - Google Patents
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Abstract
一种安罗替尼环糊精包合物、制备方法,以及包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物、制备方法。安罗替尼环糊精包合物及其制成的药物组合物可以有效降低个体吸收差异的变异率,降低个体生物利用度的变异率,有利于提高用药安全、降低用药维护成本。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年06月29日向中国国家知识产权局提交的、申请号为202210755401.2的中国专利申请的优先权和权益,其内容通过引用整体并入本文中。
本申请属于药物制剂领域,本申请涉及喹啉衍生物或其盐环糊精包合物,及包含喹啉衍生物或其盐包合物的药物组合物,具体而言,本申请涉及一种安罗替尼环糊精包合物、制备方法,以及包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物、制备方法。
国际专利申请WO2008112407在实施例24中公开了化合物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺及其制备方法,它的结构式如式Ⅰ所示:
2018年5月,以式I化合物为主药成分的一类新药安罗替尼成功在中国上市,为中国首个获批的晚期非小细胞肺癌三线治疗药物。它是一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂,能抑制血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2/KDR和VEGFR3)、干细胞因子受体、血小板源生长因子受体等激酶活性,抑制VEGFR2介导的下游信号转导,从而抑制肿瘤新生血管生成。
盐酸安罗替尼表现出良好的抗肿瘤活性;在动物体内、人群体内的生物利用度均较好,主要分布于代谢排泄系统和内分泌系统,代谢广泛,主要通过粪便排泄;主要毒性反应于牙齿、肾脏、肝胆系统、血液系统等。盐酸安罗替尼在临床抗肿瘤治疗中展现了良好且广泛的治疗前景。
环糊精(cyclodextrins,简称CD)是酶改性的淀粉衍生物,由与α-1,4糖苷键连接的葡萄
糖单元组成的环状低聚糖,通常含有6~12个D-吡喃葡萄糖单元结构。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是分别含有6、7、8个葡萄糖单元的分子,分别称为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精,另外,人们通过对环糊精的结构修饰来改善其理化性质,达到如增加水溶性、形成新的手性位点、构筑超分子聚集体等目的。
本发明的目的在于寻找一种个体吸收差异小的、更安全、有效地适于患者临床使用的包含安罗替尼的药物组合物。
发明概况
针对市售的盐酸安罗替尼胶囊的药代动力学数据显示存在个体吸收差异的问题,具体来说,肿瘤患者和健康人群对于服用盐酸安罗替尼胶囊后平均最大血药浓度(Cmax)和平均药时曲线下面积(AUC0-t)个体吸收差异显著,变异率高。
以及,针对市售的安罗替尼胶囊连续给药后血药浓度蓄积引发不良反应导致患者被迫停药等问题,具体来说,由于安罗替尼在人体内消除半衰期长,采用连续给药后,其血药浓度随给药次数的增加而增加。
因此:
第一方面,本申请提供了一种安罗替尼环糊精包合物。
第二方面,本申请提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物。
第三方面,本申请提供了一种安罗替尼环糊精包合物的制备方法,及包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物的制备方法。
第四方面,本申请提供了一种安罗替尼环糊精包合物及包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
第五方面,本申请提供了一种安罗替尼环糊精包合物及包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物在治疗癌症中的方法。
发明内容
第一方面,本申请提供了一种安罗替尼环糊精包合物,其含有:(a)安罗替尼作为主药成分;(b)环糊精;所述的安罗替尼作为主药成分包括但不限于安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些实施方案中,本申请提供了一种用于制备口服药物制剂的安罗替尼环糊精包合物,其含有:(a)安罗替尼作为主药成分;(b)环糊精;所述的安罗替尼作为主药成分包括但不限于安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些实施方案中,本申请提供了一种安罗替尼环糊精包合物,其含有:
(a)1-3份的安罗替尼作为主药成分;
(b)12-45份环糊精;
其中所有的份数以重量计,所述的安罗替尼作为主药成分包括但不限于安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些实施方案中,所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种;在一些实施方案中,所述的环糊精为β-环糊精;在一些实施方案中,所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:10-1:20;在一些实施方案中,所述的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:11-1:18;在一些实施方案中,所述的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:12-1:15。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物进一步含有pH调节剂;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>5;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>6;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>6.5;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>7。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物,其含有:
(a)1.5-2.5份的安罗替尼作为主药成分;
(b)18-38份环糊精;
其中所有的份数以重量计,所述的安罗替尼作为主药成分包括但不限于安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物,其含有:
(a)2-2.4份的安罗替尼作为主药成分;
(b)24-36份环糊精;
其中所有的份数以重量计,所述的安罗替尼作为主药成分包括但不限于安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些实施方案中,所述的药物组合物中含有1.5-2.5份的主药成分,所述主药成分为安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有2-2.4份的主药成分;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有2.36份的主药成分。
在一些实施方案中,所述的药物组合物中含有18-38份的环糊精,所述环糊精为β-环糊
精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有24-36份的环糊精,所述环糊精为β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有28.32-35.4份的环糊精,所述环糊精为β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物以液体的方式呈现。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物以固体的方式呈现。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物进一步含有pH调节剂;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>5;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>6;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>6.5;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>7。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物液体可以进一步干燥得到环糊精包合物固体;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物液体可以直接用于制备包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足1μm≤X50≤15μm,5μm≤X90≤30μm。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足2μm≤X50≤12μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足3μm≤X50≤10μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足4μm≤X50≤8μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足6μm≤X90≤25μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足8μm≤X90≤22μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足10μm≤X90≤20μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足2μm≤X50≤12μm,6μm≤X90≤25μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足3μm≤X50≤10μm,8μm≤X90≤22μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足4μm≤X50≤8μm,10μm≤X90≤20μm。
在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到80%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到85%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到90%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到95%以上。
第二方面,本申请提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物,其含有:(i)安罗替尼环糊精包合物;(ii)填充剂;(iii)崩解剂;(iv)润滑剂;(v)视需要的其它药用
的辅料,其中,包含安罗替尼环糊精包合物含有(a)安罗替尼作为主药成分;(b)环糊精。
在一些实施方案中,本申请提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物的口服的固体药物组合物,其含有:(i)安罗替尼环糊精包合物;(ii)填充剂;(iii)崩解剂;(iv)润滑剂;(v)视需要的其它药用的辅料,其中,包含安罗替尼环糊精包合物含有(a)安罗替尼作为主药成分;(b)环糊精。
在一些实施方案中,本申请提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物,其含有:
(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)40-120份的填充剂;
(iii)2-16份的崩解剂;
(iv)0.1-12份的润滑剂;
其中,安罗替尼环糊精包合物,其含有:
(a)1-3份的安罗替尼作为主药成分;
(b)12-45份环糊精;
其中所有的份数以重量计,所述的安罗替尼作为主药成分包括但不限于安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些实施方案中,所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、甘露醇、无水磷酸氢钙、蔗糖的一种或多种;在一些实施方案中,所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖的一种或多种;在一些实施方案中,所述的填充剂为乳糖和/或微晶纤维素;在一些实施方案中,所述的填充剂为甘露醇和/或微晶纤维素;在一些实施方案中,所述的填充剂为甘露醇;在一些实施方案中,所述的填充剂为蔗糖;在一些实施方案中,所述的填充剂为蔗糖糖粉或蔗糖丸芯;在一些实施方案中,所述的填充剂为蔗糖丸芯。
在一些实施方案中,所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或多种;在一些实施方案中,所述的崩解剂为羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中一种或多种;在一些实施方案中,所述的崩解剂为SSL型号的羟丙基纤维素、SL型号的羟丙基纤维素、L型号的羟丙基纤维素的一种或多种;在一些实施方案中,所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素;在一些实施方案中,所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素和/或交联聚维酮;在一些实施方案中,所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中,所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯、滑石粉、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油的一种或多种。在一些实施方案中,所述的润滑剂为硬脂酸镁;在一些实施方案中,所述的润滑剂为滑石粉。
在一些实施方案中,所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种;在一些实施方案中,所述的环糊精为β-环糊精;在一些实施方案中,所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:10-1:20;在一些实施方案中,所述的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:11-1:18;在一些实施方案中,所述的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:12-1:15。
根据药物剂型、处方工艺的不同,视需要地在上述包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物中进一步加入其他药用辅料,包括但不限于粘合剂、矫味剂、着色剂的一种或多种。在一些实施方案中,在上述包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物中进一步加入(v)1-5份的粘合剂,其份数以重量计。在一些实施方案中,所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠的一种或多种;在一些实施方案中,所述的粘合剂为羟丙甲纤维素;在一些实施方案中,所述的粘合剂为羟丙甲纤维素E5。
在一些实施方案中,所述的药物组合物,其含有:
(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)45-115份的填充剂;
(iii)3-15份的崩解剂;
(iv)0.2-11份的润滑剂;其中所有的份数以重量计。
在一些实施方案中,所述的药物组合物,其含有:
(i)25-40份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)50-105份的填充剂;
(iii)4-13份的崩解剂;
(iv)0.5-10份的润滑剂;其中所有的份数以重量计。
在一些实施方案中,所述的药物组合物中,含有45-115份的填充剂,所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖的一种或多种;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有50-105份的填充剂;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有55-100份的填充剂。
在一些实施方案中,所述的药物组合物中,含有3-15份的崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或多种;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有4-13份的崩解剂。
在一些实施方案中,所述的药物组合物中,含有0.2-11份的润滑剂,所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯、滑石粉、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油的一种或多种;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有0.5-10份的润滑剂。
在一些实施方案中,所述的药物组合物中,含有2-4份的粘合剂,所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠的一种或多种;在一些实施方案中,所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)40-120份的甘露醇;
(iii)2-16份的羟丙基纤维素;
(iv)0.1-3份的硬脂酸镁;其中所有的份数以重量计。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)50-100份的甘露醇;
(iii)3-12份的羟丙基纤维素;
(iv)0.5-2份的硬脂酸镁;其中所有的份数以重量计。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)40-120份的甘露醇;
(iii)2-16份的交联聚维酮;
(iv)0.1-3份的硬脂酸;其中所有的份数以重量计。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)50-100份的甘露醇;
(iii)3-12份的交联聚维酮;
(iv)0.5-2份的硬脂酸;其中所有的份数以重量计。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)40-120份的蔗糖;
(iii)2-16份的羟丙基纤维素;
(iv)3-12份的滑石粉;其中所有的份数以重量计。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)50-110份的蔗糖丸芯;
(iii)3-12份的羟丙基纤维素;
(iv)5-11份的滑石粉;其中所有的份数以重量计。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)40-120份的乳糖和/或微晶纤维素;
(iii)2-16份的交联聚维酮和/或羟丙基纤维素;
(iv)0.1-3份的硬脂酸镁;其中所有的份数以重量计。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)50-100份的乳糖和/或微晶纤维素;
(iii)3-12份的交联聚维酮和/或羟丙基纤维素;
(iv)0.5-2份的硬脂酸镁;其中所有的份数以重量计。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)40-120份的乳糖和/或微晶纤维素;
(iii)2-16份的交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠;
(iv)0.1-3份的硬脂酸镁;
(v)1-5份的羟丙基甲基纤维素;其中所有的份数以重量计。
在本申请的一些实施方案中,所述的药物组合物包含:
(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;
(ii)50-100份的乳糖和/或微晶纤维素;
(iii)3-12份的交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠;
(iv)0.5-2份的硬脂酸镁;
(v)2-4份的羟丙基甲基纤维素;其中所有的份数以重量计。
在一些实施方案中,所述的药物组合物中含有1.5-2.5份的主药成分,所述主药成分为安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有2-2.4份的主药成分;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有2.36份的主药成分。
在一些实施方案中,所述的药物组合物中含有18-38份的环糊精,所述环糊精为β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有24-36份的环糊精,所述环糊精为β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种;在一些具体的实施方案中,所述的药物组合物中含有28.32-35.4份的环糊精,所述环糊精为β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物以液体的方式呈现。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物以固体的方式呈现。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物液体的pH>5。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物液体可以进一步干燥得到环糊精包合物固体;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物液体可以直接用于制备包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足1μm≤X50≤15μm,5μm≤X90≤30μm。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足2μm≤X50≤12μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足3μm≤X50≤10μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足4μm≤X50≤8μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足6μm≤X90≤25μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足8μm≤X90≤22μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足10μm≤X90≤20μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足2μm≤X50≤12μm,6μm≤X90≤25μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足3μm≤X50≤10μm,8μm≤X90≤22μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足4μm≤X50≤8μm,10μm≤X90≤20μm。
在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到80%以上;在一些实施方案中,所述的
包合物的包合率达到85%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到90%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到95%以上。
在一些实施方案中,所述药物组合物是固体制剂,包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等,优选片剂和胶囊剂;在一些实施方案中,片剂为包衣片剂。
在一些实施方案中,所述药物组合物是液体制剂,包括溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂、输液剂、植入剂。
本申请提供的含有的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物作为活性成分的药物组合物,每日剂量足以提供所需的治疗效果。在一些实施方案中,所述的药物组合物包含2毫克至20毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些实施方案中,所述的药物组合物包含4毫克至18毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些实施方案中,所述的药物组合物包含6毫克至16毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些实施方案中,所述的药物组合物包含8毫克至14毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些实施方案中,所述的药物组合物包含2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12毫克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克、20毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些实施方案中,所述药物组合物配制成单位剂量形式的药物组合物。在一些实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含有2毫克至20毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含有4毫克至18毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含有6毫克至16毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含有8毫克至14毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物;在一些特定的实施方案中,该单位剂量形式的药物组合物含有2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、8毫克、9毫克、10毫克、11毫克、12毫克、13毫克、14毫克、15毫克、16毫克、17毫克、18毫克、19毫克、20毫克的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含4mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物的胶囊;在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含6mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物的胶囊;在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含8mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物的胶囊;在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含10mg的安罗替尼或
其药学上可接受的盐和/或其水合物的胶囊。在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物的胶囊。
在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含4mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物的片剂;在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含6mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物的片剂;在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含8mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物的片剂;在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含10mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物的片剂。在一些具体实施方案中,所述的单位剂量形式的药物组合物含12mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物的片剂。
个体差异是指药物反应的个体差异,是存在于正常和患病的人体中的一种普通的生物现象,如给予常用剂量时,多数人可产生预期的效用,但某些人却无效,甚至出现毒性反应,这种因人而异的反应即为个体差异。药物个体差异主要是与药物代谢及药效动力学的个体差异有关,而造成这一差异的因素很多。例如,不同患者的胃肠道环境的差异、患者的遗传因素、器官功能差异、其他疾病的影响都有可能造成个体差异。其中对药物特别敏感的称高敏性,反之称耐受性。由于药物作用个体差异的存在,所以在临床用药,有时需要根据患者情况,选择适当剂量,注意剂量个体化的原则。
药物作用的个体差异主要体现在是药代动力学方面,即相同剂量的药物在不同个体内由于吸收、分布、代谢和排泄等过程不同而在血浆内和作用部位产生不同的活性药物浓度。个体之间的这种差异可以很大,例如抗抑郁药去甲替林在口服25mg一天3次后,在不同个体所产生的血浆去甲替林的浓度相差30余倍。应用普萘洛尔每日3次,每次10mg、20mg、40mg、80mg后产生的血浆药物浓度,不同个体的普萘洛尔血浆药物浓度差异可大到7倍。而且,不同剂量产生的血浆药物浓度在一定范围内出现重叠,即某些个体用较小剂量可获得另一些个体较大剂量产生的血浆药物浓度。
药物作用的个体差异也可以表现在药效动力学方面,即相同的药物血浆浓度或作用部位浓度在不同个体产生不同的药物效应。药效动力学个体差异具体可表现在药物在不同个体产生同一效应的剂量不一,也可表现在同一剂量在不同个体产生反应的时间不同。
因此,在确定治疗方案时,必须考虑个体间和个体内的药代动力学差异,某些药物在不同个体的这种差异很大,甚至导致剂量成倍改变,导致用药安全问题。药物代谢的个体差异大小在很大程度上取决于药物的药代动力学特征,特别是药物的消除途径。主要经肾脏以原形药排泄的药物,在肾功能正常的个体间,差异比以肝代谢而灭活的药物小。在体内主要经代谢消除的药物和有很高的首过效应的药物,生物利用度的个体差异大。生物转化较慢的药
物,个体差异主要表现在清除率方面。在这些情况下,对药物进行血浆浓度监测有助于药物治疗个体化。由于老年和肝肾疾病也能影响诸如大脑等靶器官的反应性,在进行治疗药物浓度监测时,尤其要注意这类患者的药物有效浓度范围可能改变。
市售的盐酸安罗替尼胶囊的药代动力学数据显示存在个体吸收差异的问题,具体表现在,肿瘤患者和健康人群对于服用盐酸安罗替尼胶囊后平均最大血药浓度(Cmax)和平均药时曲线下面积(AUC0-t)个体吸收差异显著,变异率达到50%左右。在临床中,主要药代动参数的个体差异较大者(RSD>50%),提示必要时需作剂量调整或进行血药浓度监测。
本申请提供的包含安罗替尼环糊精包合物及其制成的药物组合物,出乎意料地可以有效降低个体吸收差异的变异率,可以降低个体生物利用度的变异率至14.2%-27.7%,下降了42%甚至更多。对于胃肠道疾病、肝损伤、肾功能不全等患者的个体吸收差异的变异率降低更多。这有利于提高用药安全、降低用药维护成本,惠及更多患者。
另外,根据药代动力学研究,安罗替尼在人体内消除半衰期长,采用连续给药安罗替尼后,其血药浓度随给药次数的增加而增加,也就是说,盐酸安罗替尼胶囊在连续用药情况下,患者体内药物存在蓄积,同时发生的不良反应更多。
目前,市售安罗替尼用于治疗癌症已经有较高的生物利用度,本申请提供的包含安罗替尼环糊精包合物及其制成的药物组合物,能够在维持基本等效的生物利用度(相对AUC达到88.4%)的情况下,同时控制血药浓度Cmax的有效降低26%,单次给药后24h的血药浓度平均值更低。因而,本申请的药物组合物可以维持药物口服生物利用度的同时降低药品在人体的血药浓度,以获得患者依从性更好、更合理的给药剂量和给药方案。例如,在给药剂量、频次不变的情况下,不良反应症状、频次、发生情况有所缓解,具体来说,例如发生出血、高血压等不良反应的患者人数减少、症状减轻。
进一步地,为了更好地控制药物的耐受性,需要控制药物在体内的浓度,目前市售的盐酸安罗替尼胶囊采用连续用药2周,停药1周为一个治疗周期(“连二停一”)的给药方式。连二停一的给药方式下患者体内安罗替尼血药浓度在给药第14天后达到峰值。在后续两个周期的观察中,10及12mg/人天给药剂量下,安罗替尼的血药浓度基本都控制在100ng/mL以下。本申请提供的安罗替尼环糊精包合物及其制成的药物组合物可以提供更大的给药剂量,或是长期连续给药耐受更大的剂量,改善患者依从性。
第三方面,本申请提供了一种安罗替尼环糊精包合物的制备方法,其特征在于,将安罗替尼作为主药成分和环糊精,分别或先后加入适量的溶剂,混合后得到安罗替尼环糊精包合物液体;在一些实施方案中,所述液体经过干燥制备得到安罗替尼环糊精包合物固体。
本申请还提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物的制备方法,其特征在于,
将安罗替尼环糊精包合物加入其它药用的辅料,制备得到药物组合物。其中药用的辅料包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂的一种或多种。
在一些实施方案中,在所述主药成分和环糊精中,分别或先后加入适量的溶剂,以制备安罗替尼环糊精包合物液体。在一些实施方案中,在所述安罗替尼环糊精包合物中加入其它药用的辅料,视需要分别或先后加入适量的溶剂,以制备包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物。
本申请提供了一种安罗替尼环糊精包合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
a:将安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物、环糊精,分别或先后加入到溶剂中,搅拌溶解澄清,视需要,加入pH调节剂调节溶液pH>5,得到包合物液体;
b:可选地,将包合物液体干燥得到包合物固体。
在一些实施方案中,所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种;在一些实施方案中,所述的环糊精为β-环糊精;在一些实施方案中,所述的环糊精为羟丙基-β-环糊精。
在一些实施方案中,所述的步骤a中,加入安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物1.5-2.5份;在一些实施方案中,所述的步骤a中,加入安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物2-2.4份;在一些实施方案中,所述的步骤a中,加入安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物2.36份。
在一些实施方案中,所述的步骤a中,加入环糊精18-38份,所述环糊精为β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种;在一些实施方案中,所述的步骤a中,加入环糊精24-36份,所述环糊精为β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种;在一些实施方案中,所述的步骤a中,加入环糊精28.32-35.4份,所述环糊精为β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:10-1:20;在一些实施方案中,所述的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:11-1:18;在一些实施方案中,所述的安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:12-1:15。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>5;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>6;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>6.5;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物的pH>7。
在一些实施方案中,所述的步骤a中,主药成分和环糊精分别溶解于适量的溶剂中后混合,或同时溶解于适量的溶剂中,制备得到安罗替尼环糊精包合物液体。
在一些实施方案中,所述的溶剂选自水、加入pH调节剂的溶液的一种。
在一些实施方案中,所述的pH调节剂包括但不限于酸、碱或缓冲盐。
在一些实施方案中,所述的酸包括但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐;或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2乙二磺酸、2羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3苯基丙酸、三甲基乙酸、水杨酸。
在一些实施方案中,所述的碱包括但不限于有机碱和无机碱,可列举的实例包括但不限于异丙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N-甲基哌嗪、N-甲基吡啶、吡啶、DBU、DABCO、三乙胺、碱金属(如钠、钾、锂)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、铯碳酸氢盐)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钾)、金属醇盐(如钠、锂、钾的醇盐,叔丁醇钠)、醋酸钠和氢化钠,优选的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、醋酸钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶。
在一些实施方案中,所述的缓冲盐制成pH>5的缓冲液,包括但不限于枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液、氨-氯化铵缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液。
在一些实施方案中,所述的步骤b中的干燥,包括但不限于喷雾干燥,冷冻干燥、流化干燥,优选为喷雾干燥。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足1μm≤X50≤15μm,5μm≤X90≤30μm。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足2μm≤X50≤12μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足3μm≤X50≤10μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足4μm≤X50≤8μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足6μm≤X90≤25μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足8μm≤X90≤22μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足10μm≤X90≤20μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足2μm≤X50≤12μm,6μm≤X90≤25μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足3μm≤X50≤10μm,8μm≤X90≤22μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体
的粒径分布满足4μm≤X50≤8μm,10μm≤X90≤20μm。
在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到80%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到85%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到90%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到95%以上。
本申请还提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
A:将安罗替尼环糊精包合物加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合,视需要加入其他药用辅料,包括但不限于粘合剂、矫味剂,制成中间体;
B:将中间体制备适用口服的固体制剂。
本申请还提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
a:将安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物、环糊精,分别或先后加入到溶剂中,搅拌溶解澄清,视需要,加入pH调节剂调节溶液pH>5,得到包合物液体;
b:将包合物液体干燥得到包合物固体;
c:将安罗替尼环糊精包合物加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合,视需要加入其他药用辅料,包括但不限于粘合剂、矫味剂,制成中间体;
d:将中间体制备适用口服的固体制剂。
本申请还提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
e:将安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物、环糊精,分别或先后加入到溶剂中,搅拌溶解澄清,视需要,加入pH调节剂调节溶液pH>5,得到包合物液体;
f:将安罗替尼环糊精包合物液体加入填充剂,制成制剂中间体;
g:将制剂中间体加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合,视需要加入其他药用辅料,包括但不限于粘合剂、矫味剂,制成适用口服的固体制剂。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物以液体的方式呈现。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物以固体的方式呈现。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物液体可以进一步干燥得到环糊精包合物固体;在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物液体可以直接用于制备包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足1μm≤X50≤15μm,
5μm≤X90≤30μm。
在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足2μm≤X50≤12μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足3μm≤X50≤10μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足4μm≤X50≤8μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足6μm≤X90≤25μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足8μm≤X90≤22μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足10μm≤X90≤20μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足2μm≤X50≤12μm,6μm≤X90≤25μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足3μm≤X50≤10μm,8μm≤X90≤22μm。在一些实施方案中,所述的安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足4μm≤X50≤8μm,10μm≤X90≤20μm。
在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到80%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到85%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到90%以上;在一些实施方案中,所述的包合物的包合率达到95%以上。
在一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤f和g中加入(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)40-120份的填充剂;(iii)2-16份的崩解剂;(iv)0.1-12份的润滑剂。在一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤f和g中加入(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)45-115份的填充剂;(iii)3-15份的崩解剂;(iv)0.2-11份的润滑剂。在一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤f和g中加入(i)25-40份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)50-105份的填充剂;(iii)4-13份的崩解剂;(iv)0.5-10份的润滑剂。
在一些实施方案中,所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、甘露醇、无水磷酸氢钙、蔗糖的一种或多种;在一些实施方案中,所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖的一种或多种;在一些实施方案中,所述的填充剂为乳糖和/或微晶纤维素;在一些实施方案中,所述的填充剂为甘露醇和/或微晶纤维素;在一些实施方案中,所述的填充剂为甘露醇;在一些实施方案中,所述的填充剂为蔗糖;在一些实施方案中,所述的填充剂为蔗糖糖粉或蔗糖丸芯;在一些实施方案中,所述的填充剂为蔗糖丸芯。
在一些实施方案中,所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或多种;在一些实施方案中,所述的崩解剂为羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联
羧甲基纤维素钠中一种或多种;在一些实施方案中,所述的崩解剂为SSL型号的羟丙基纤维素、SL型号的羟丙基纤维素、L型号的羟丙基纤维素的一种或多种;在一些实施方案中,所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素;在一些实施方案中,所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素和/或交联聚维酮;在一些实施方案中,所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中,所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯、滑石粉、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油的一种或多种。在一些实施方案中,所述的润滑剂为硬脂酸镁;在一些实施方案中,所述的润滑剂为滑石粉。
根据药物剂型、处方工艺的不同,在一些实施方案中,视需要地在所述的步骤A或步骤c或步骤f和g中加入(v)1-5份的粘合剂,其份数以重量计。在一些实施方案中,所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠的一种或多种;在一些实施方案中,所述的粘合剂为羟丙甲纤维素;在一些实施方案中,所述的粘合剂为羟丙甲纤维素E5。
在一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤f和g中加入45-115份的填充剂,所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖的一种或多种;在一些具体的实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤f和g中加入50-105份的填充剂;在一些具体的实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤f和g中加入55-100份的填充剂。
在一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入3-15份的崩解剂,所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或多种;在一些具体的实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入4-13份的崩解剂。
在一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入0.2-11份的润滑剂,所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯、滑石粉、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油的一种或多种;在一些具体的实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入0.5-10份的润滑剂。
在一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入2-4份的粘合剂,所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠的一种或多种;在一些实施方案中,所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)40-120份的甘露醇;(iii)2-16份的羟丙基纤维素;(iv)0.1-3份的硬脂酸镁。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)50-100份的甘露醇;(iii)3-12份的羟丙基纤维素;(iv)0.5-2份的硬脂酸镁。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)40-120份的蔗糖;(iii)2-16份的羟丙基纤维素;(iv)3-12份的滑石粉。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)50-110份的蔗糖丸芯;(iii)3-12份的羟丙基纤维素;(iv)5-11份的滑石粉。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)40-120份的乳糖和/或微晶纤维素;(iii)2-16份的交联聚维酮和/或羟丙基纤维素;(iv)0.1-3份的硬脂酸镁。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)50-100份的乳糖和/或微晶纤维素;(iii)3-12份的交联聚维酮和/或羟丙基纤维素;(iv)0.5-2份的硬脂酸镁。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)40-120份的乳糖和/或微晶纤维素;(iii)2-16份的交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠;(iv)0.1-3份的硬脂酸镁;(v)1-5份的羟丙基甲基纤维素。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)50-100份的乳糖和/或微晶纤维素;(iii)3-12份的交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠;(iv)0.5-2份的硬脂酸镁;(v)2-4份的羟丙基甲基纤维素。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)40-120份的甘露醇;(iii)2-16份的交联聚维酮;(iv)0.1-3份的硬脂酸。
在本申请的一些实施方案中,所述的步骤A或步骤c或步骤g中加入(i)20-45份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)50-100份的甘露醇;(iii)3-12份的交联聚维酮;(iv)0.5-2份的硬脂酸。
在一些实施方案中,所述的步骤A、步骤c或步骤f控制物料温度范围为20~40℃。在一些实施方案中,所述的步骤A、步骤c或步骤f控制物料温度范围为25~35℃。
在一些实施方案中,所述的固体制剂,包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等,优选片剂和胶囊剂;在一些实施方案中,片剂为包衣片剂。
在一些实施方案中,所述的步骤B或步骤d或步骤g的中间体,经过干法制粒,压片制得片芯或者片剂;在一些实施方案中,所述的步骤B中间体,经过湿法制粒,压片制得片芯或者片剂;在一些实施方案中,所述片芯或者片剂进一步包衣制得包衣片剂。
在一些实施方案中,所述的步骤B或步骤d或步骤g的中间体,填充入胶囊壳中制得胶囊剂。
本申请制备得到的包合物或者含有主药成分的中间体、药物组合物,均具有良好的粉体学性质、流动性、溶出性质,并且安全和稳定,干法制粒的处方工艺连续性好,使得中间产品具有良好的性状,具有一定硬度,以及含量均匀度、颗粒孔隙率的均一性保持良好。
第四方面,本申请提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物及其制成的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。所述的癌症包括但不限非小细胞肺癌、小细胞肺癌甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、软组织肉瘤、晚期结直肠癌、透明肾细胞癌、晚期胃癌、晚期食管鳞癌、晚期肝癌、神经内分泌瘤、骨原发肿瘤、鼻咽癌等。
第五方面,本申请提供了一种包含安罗替尼环糊精包合物及其制成的药物组合物在治疗癌症中的方法。
包含安罗替尼环糊精包合物及其制成的药物组合物可通过多种途径给药,该途径包括但不限于选自以下的途径:口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、吸入、阴道、眼内、局部、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中,通过口服给药。
给予包含安罗替尼环糊精包合物及其制成的药物组合物的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、受试者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中,给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为3毫克至30毫克。在一些实施方案中,给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中,给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至16毫克。在一些实施方案中,给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中,给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克。在一个特定的实施方案中,给予安罗替尼或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中,给予安罗替尼或其药学上
可接受的盐的日剂量为12毫克。在本申请中,例如,对于片剂或胶囊剂而言,“以单位剂量为基础含有8mg的安罗替尼或其药学上可接受的盐”意味着最终制成的每片片剂或每颗胶囊剂中含有8mg的安罗替尼。
包含安罗替尼环糊精包合物及其制成的药物组合物可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中,每天一次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,以口服固体制剂每天给药一次。
上述治疗方法中,给药的方法可根据药物的活性、毒性以及受试者的耐受性等来综合确定。优选地,以连续给药的方式给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,以间隔给药的方式给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。所述的间隔给药包括给药期和停药期,在给药期内可以每天一次或多次给予安罗替尼或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予安罗替尼或其药学上可接受的盐,然后停药期内停止给药一段时间,接着给药期,然后停药期,如此可以反复进行多次。其中,给药期和停药期的以天数计的比值为2:(0.1~2),优选2:0.2~1.5,较优选2:0.4~1,更优选2:0.5~1。
安罗替尼或其药学上可接受的盐
式I化合物的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺,其具有如下的结构式:
本申请中,凡是涉及安罗替尼,均是指式I化合物。
安罗替尼可以以它的游离碱形式给药,也可以以其盐、水合物和前药的形式给药,该前药在体内转换成安罗替尼的游离碱形式。例如,安罗替尼药学上可接受的盐在本申请的范围内可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生。
本申请中,所述的可药用盐包括但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐;或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2乙二磺酸、2羟基乙磺酸、苯
磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3苯基丙酸、三甲基乙酸、水杨酸等形成的酸加成盐。
在一些实施方案中,以安罗替尼游离碱的形式给药。在一些实施方案中,以安罗替尼游离碱无水物的形式给药。在一些实施方案中,以安罗替尼游离碱一水合物的形式给药。在一些实施方案中,以安罗替尼盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中,以安罗替尼一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中,以安罗替尼二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中,以安罗替尼盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中,以安罗替尼二盐酸盐的晶体形式给药。
除非另有说明,为本申请的目的,本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“单位剂量(unit dosage或unit dose)”是指为了服用的方便,包装在单个包装中的药物组合物,例如,“单位剂量形式的药物组合物”意味着每颗胶囊。“单位剂量形式的药物组合物含有100mg的安罗替尼”意味着最终制成的每颗胶囊剂中含有100mg的安罗替尼。
“患者”或“受试者”是指哺乳动物,优选人。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用,并且包括:
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即,阻滞所述病理学和/或症状学的进一步发展),或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
“包合物”指一种药物分子(客分子)结构被全部或部分包含入另一种物质(主分子)分子的空穴结构内形成的非化学键包合体。在本申请中“包合物”指以安罗替尼作为主药成分被包嵌于环糊精分子的空穴结构内形成的包合体为主的固体或者液体。根据主分子空穴几何形状,包合物分为管型、笼型、和层状包合物。
“润滑剂”包括但不限于在药物制剂过程中,用于降低原料、辅料与设备之间摩擦力的物质、作为抗粘剂的防止原料、辅料粘着与设备表面的物质、作为助流剂的降低原料、辅料之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质。
本申请所述的“X50”是指颗粒粒径分布为50%的粒径,即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50%;“X90”是指颗粒粒径分布为90%的粒径,即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90%。
图1实施例8参比制剂与受试制剂的血药浓度-时间曲线
下面结合具体实施例,进一步阐述本申请。应理解,这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。
采集数据所用的仪器及方法:
采用激光法测定物料的粒径分布,仪器及其型号:新帕泰克HELOS-OASIS或性能相当的激光粒度仪,HELOS-RODOS/T4.1。
采用过滤法测定包合率,将所得包合物液体过0.22微米滤膜后,采用液相色谱法测定过滤前后的含量变化,包合率(%)=过滤后主药成分含量/过滤前主药成分含量*100%。
实施例1环糊精包合物的制备
包合物1处方
制备过程:
取处方量羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和盐酸安罗替尼,加水搅拌溶解澄清,得包合物液体,包合率达到95%,将溶液经喷雾干燥制备得到包合物固体。
所制备得到包合物1固体的粒径分布为:X50:6.8μm;X90:15.7μm。
包合物2处方
制备过程:
取处方量羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),加水搅拌溶解澄清,加入盐酸安罗替尼,再加入有机/无机碱调节pH>5,得包合物液体,包合率达到96%,将溶液经喷雾干燥制备得到包合物固体。
包合物3处方
制备过程:
取处方量羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和盐酸安罗替尼,加pH>5的缓冲液,搅拌溶解澄清,控制终点pH>5,得包合物液体,包合率达到94%,将溶液经喷雾干燥制备得到包合物固体。
包合物4处方
制备过程:
取处方量羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和盐酸安罗替尼,加pH>5的缓冲液,搅拌溶解澄清,控制终点pH>5,得包合物液体,包合率达到95%,将溶液经喷雾干燥制备得到包合物固体。
包合物5处方
制备过程:
取处方量羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和盐酸安罗替尼,加水搅拌溶解澄清,得包合物液体,包合率达到96%,将溶液经喷雾干燥制备得到包合物固体。
包合物6处方
制备过程:
取处方量羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和安罗替尼碱基,加pH<3的酸性溶液,搅拌溶解澄清,再用pH>5的碱性溶液调节pH,控制终点pH>5,得包合液体,包合率达到95%,将溶液经喷雾干燥制备得到包合物固体。
实施例2
处方1
制备过程:
1)取处方量的实施例1制备得到的安罗替尼环糊精包合物1-6其中一种。
2)在包合物中加入甘露醇,低取代羟丙甲纤维素和硬脂酸镁,进行混合,得到中间体粉末。
3)中间体填充胶囊,或者压片制得片剂。
实施例3
处方2
1)取处方量的实施例1制备得到的安罗替尼环糊精包合物1-6其中一种。
2)在纯化水中加入包合物、羟丙纤维素(HPC-SL),搅拌溶解澄清,在搅拌条件下加入滑石粉,搅拌使均匀分散,得到药物混悬液。
3)在流化床中,将药物混悬液在蔗糖空白丸芯上进行混悬液流化上药,得到含药微丸。
4)中间体填充胶囊,制得微丸胶囊,或者压片制得片剂。
实施例4
处方3
制备过程:
1)取处方量的实施例1制备得到的安罗替尼环糊精包合物1-6其中一种。
2)在包合物中加入微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合,干法制粒。
3)将2)得到的药物颗粒加入交联聚维酮和硬脂酸镁,进行混合,得到中间体。
4)中间体填充胶囊,或者压片制得片剂。
实施例5
处方4
制备过程:
1)取处方量的实施例1制备得到的安罗替尼环糊精包合物1-6其中一种。
2)将羟丙甲纤维素加纯化水溶解,配制成粘合剂溶液。
3)流化床中加入包合物、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖,流化状态下喷入粘合剂溶液制粒并干燥。
4)将3)得到的药物颗粒加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁,进行混合,得到中间体。
5)中间体填充胶囊,或者压片制得片剂。
实施例6
处方5
制备过程:
1)取处方量的实施例1制备得到的安罗替尼环糊精包合物1-6其中一种。
2)在包合物中加入甘露醇,低取代羟丙甲纤维素和硬脂酸镁,进行混合,得到中间体。
3)中间体填充胶囊,或者压片制得片剂。
实施例7
处方6
制备过程:
1)取处方量的实施例1制备得到的安罗替尼环糊精包合物1-6其中一种。
2)将羟丙甲纤维素加纯化水溶解,配制成粘合剂溶液。
3)流化床中加入包合物、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、乳糖,流化状态下喷入粘合剂溶液制粒并干燥。
4)将3)得到的药物颗粒加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁,进行混合,得到中间体。
5)中间体填充胶囊,或者压片制得片剂。
实施例8
处方7
制备过程:
1)盐酸安罗替尼、羟丙基-β-环糊精依次加入纯化水1中搅拌至溶解,配制成药液,缓
慢滴加pH>5的氢氧化钠溶液,调节pH至7.0以上,得到安罗替尼环糊精包合物液体。
2)流化床中加入甘露醇1,控制参数使物料温度范围:25~35℃。喷入药液一步制粒,干燥,过筛整粒。
3)加入硬脂酸、交联聚维酮、甘露醇2,进行混合,压片。
4)纯化水3中加入薄膜包衣预混剂,剪切,过筛,对片剂进行包衣。
实施例9人体药代动力学研究
16例受试者,随机、开放、单周期、平行空腹状态下生物等效性试验,分为2组,每组8人,其中参比制剂为8mg规格市售盐酸安罗替尼胶囊,受试制剂为按照实施例1制成的包合物1通过实施例2处方1制备得到的包含安罗替尼环糊精包合物的胶囊(4mg,2粒)。
生物样本分析:采用经部分验证的LC-MS/MS法测定以EDTA-K2为抗凝剂的血浆样本中安罗替尼的浓度,并进行相关参数Cmax、AUC0-t、C24h的计算。
血浆样本采集时间点:给药前0h(60min内)及给药后1、2、4、5、6、8、10、12、24、48、72、120、168、336、504、648h共17个时间点采集静脉血。
参比制剂与受试制剂的药动学参数统计见表1,血药浓度-时间关系曲线见附图1。
表1
实施例10人体药代动力学研究
12例受试者,随机、开放、单中心、平行空腹状态下生物等效性试验,分为2组,每组6人,其中参比制剂为8mg规格市售盐酸安罗替尼胶囊,受试制剂为按照实施例8制成的包含安罗替尼环糊精包合物的片剂(8mg,1粒)。
生物样本分析:采用经部分验证的LC-MS/MS法测定以肝素钠为抗凝剂的血浆样本中安罗替尼的浓度,并进行相关参数Cmax、AUC0-t、C24h的计算。
血浆样本采集时间点:给药前0h(60min内)及给药后1、2、4、5、6、8、10、12、24、48、72、120、168、336、504、648h共17个时间点采集静脉血。
参比制剂与受试制剂的药动学参数统计见表2。
表2
注:相对生物利用度:AUC0-t(受试制剂)*100%/AUC0-t(参比制剂);
平均相对生物利用度:所有受试者相对生物利用度的平均值。
实施例11原辅料相容性研究
将原料药安罗替尼与羟丙基-β-环糊精制备成包合物后,选择固体制剂辅料与包合物按不同比例混合,分装于西林瓶中,分别在高湿(40℃,75%RH)条件下敞口放置,和高温(60℃)条件下轧盖密封放置,在第10,30天取样,考察有关物质变化情况。研究包合物与常用辅料的相容性,详见表3。
表3
注*:包合物的0天总杂质为0.20%。
注*:包合物的0天总杂质为0.20%。
结果表明,填充剂如甘露醇、微晶纤维素、无水磷酸氢钙,崩解剂如低取代羟丙纤维素交联聚维酮与固体分散体配伍稳定性良好;润滑剂与固体分散体配伍稳定性均良好。
Claims (13)
- 一种安罗替尼环糊精包合物,其含有:(a)安罗替尼作为主药成分;(b)环糊精;所述的安罗替尼作为主药成分包括安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
- 根据权利要求1所述的包合物,其含有:(a)1-3份的安罗替尼作为主药成分;(b)12-45份环糊精;其中所有的份数以重量计。
- 根据权利要求1或2所述的包合物,其中,环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精及甲基-β-环糊精的一种或者多种,优选为β-环糊精,更优选为羟丙基-β-环糊精。
- 根据权利要求1-3任意一项所述的包合物,其中,安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物与环糊精的重量比为1:10-1:20,优选为1:11-1:18,更优选为1:12-1:15。
- 根据权利要求1-4任意一项所述的包合物,其中,安罗替尼环糊精包合物为液体或固体。
- 根据权利要求5所述的包合物,其中安罗替尼环糊精包合物固体的粒径分布满足1μm≤X50≤15μm,5μm≤X90≤30μm。
- 根据权利要求1-6任意一项所述的包合物,其特征在于包合率达到80%以上,优选包合率达到85%以上,更优选包合率达到90%以上,进一步优选包合率达到95%以上。
- 一种包含安罗替尼环糊精包合物的药物组合物,其含有:(i)安罗替尼环糊精包合物;(ii)填充剂;(iii)崩解剂;(iv)润滑剂;(v)视需要的其它药用的辅料。
- 根据权利要求8所述的药物组合物,其中:填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、甘露醇、无水磷酸氢钙、蔗糖的一种或多种,优选为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、蔗糖的一种或多种;崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素和甲基纤维素中一种或多种,优选为羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中一种或多种;润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、氢化蓖麻油的一种或多种,优选为硬脂酸镁和/或滑石粉。
- 根据权利要求8或9所述的药物组合物,其含有:(i)13-48份的安罗替尼环糊精包合物;(ii)40-120份的填充剂;(iii)2-16份的崩解剂;(iv)0.1-12份的润滑剂;其中,安罗替尼环糊精包合物,其含有:(a)1-3份的安罗替尼作为主药成分;(b)12-45份环糊精;其中所有的份数以重量计,所述的安罗替尼作为主药成分包括安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物。
- 根据权利要求1-7任意一项所述的包合物的制备方法,其特征在于,包括:将安罗替尼作为主药成分和环糊精,分别或先后加入适量的溶剂,混合后得到包合物液体,经过干燥制备得到安罗替尼环糊精包合物固体;或者,包括以下步骤:a:将安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物、环糊精,分别或先后加入到溶剂中,搅拌溶解澄清,视需要,加入pH调节剂调节液体pH>5,得到包合物液体;b:可选地,将包合物液体干燥得到包合物固体。
- 根据权利要求8-10任意一项所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:A:将权利要求1-7任意一项所述的包合物加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合,视需要加入其他药用辅料,所述其他药用辅料包括粘合剂、矫味剂,制成中间体;B:将中间体制备适用口服的固体制剂;或者,包括以下步骤:a:将安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物、环糊精,分别或先后加入到溶剂中,搅拌溶解澄清,视需要,加入pH调节剂调节液体pH>5,得到包合物液体;b:将包合物液体干燥得到包合物固体;c:将安罗替尼环糊精包合物加入填充剂、崩解剂、润滑剂混合,视需要加入其他药用辅料,所述其他药用辅料包括粘合剂、矫味剂,制成中间体;d:将中间体制备适用口服的固体制剂;或者,包括以下步骤:e:将安罗替尼或其药学上可接受的盐和/或其水合物、环糊精,分别或先后加入到溶剂中,搅拌溶解澄清,视需要,加入pH调节剂调节溶液pH>5,得到包合物液体;f:将安罗替尼环糊精包合物液体与填充剂混合,制成制剂中间体;g:将制剂中间体与填充剂、崩解剂、和/或润滑剂混合,视需要加入其他药用辅料,所 述其他药用辅料包括粘合剂、矫味剂,制成适用口服的固体制剂。
- 根据权利要求1-7任意一项所述的包合物或权利要求8-10任意一项所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20190262267A1 (en) * | 2014-05-26 | 2019-08-29 | Songyuan Chen | Pharmaceutical solution having a toxicity-reducing effect for antitumor drugs, and pharmaceutical composition comprising same |
US20190365737A1 (en) * | 2016-09-13 | 2019-12-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
CN112076192A (zh) * | 2014-06-06 | 2020-12-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 包含喹啉衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法 |
WO2022003037A1 (en) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | Oculis SA | Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery |
-
2023
- 2023-06-28 WO PCT/CN2023/103130 patent/WO2024002147A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20190262267A1 (en) * | 2014-05-26 | 2019-08-29 | Songyuan Chen | Pharmaceutical solution having a toxicity-reducing effect for antitumor drugs, and pharmaceutical composition comprising same |
CN112076192A (zh) * | 2014-06-06 | 2020-12-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 包含喹啉衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法 |
US20190365737A1 (en) * | 2016-09-13 | 2019-12-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
WO2022003037A1 (en) * | 2020-06-30 | 2022-01-06 | Oculis SA | Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"Pharmaceutics", 30 April 2000, CHINA ACADEMY OF PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY PRESS, CN, ISBN: 7-5067-2243-7, article BI, DIANZHOU: "Inclusion Technology", pages: 42 - 44, XP009552342 * |
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