JP6487452B2 - ブリンゾラミドを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、バイオアベイラビリティおよび製造性を改善する、溶解性を非常に高めた形態または非晶質の形態の難不溶性薬物/有効成分に関する。
ブリンゾラミドは、高眼圧症または開放隅角緑内障を有する患者の眼圧を低下させるために使用される炭酸脱水酵素阻害剤である。ブリンゾラミドは、化学的には(R)−(+)−4−エチルアミノ−2−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−チエノ[3,2−e]−1,2−チアジン−6−スルホンアミド−1,1−ジオキシドであり、実験式C12H21N3O5S3を有する。ブリンゾラミドの分子量は383.5、融点は約131℃である。
本発明の主目的は、炭酸脱水酵素阻害剤と、両親媒性ポリマーと、界面活性剤とを含む水性滅菌眼科用医薬製剤を提供することである。
本発明は、炭酸脱水酵素阻害剤(CAI)などの難溶性薬物/有効成分がオートクレーブ処理後の冷却中に、または50℃より高温に加熱した後の冷却中に部分的に非晶質の形態で可溶化する、滅菌眼科用医薬製剤を製剤化することである。
a)炭酸脱水酵素阻害剤としてのブリンゾラミドと、
b)両親媒性ポリマーと、
c)界面活性剤と、
を含み、任意に薬学的に許容される添加剤またはこれらの組み合わせを共に含む、水性滅菌眼科用医薬製剤を提供する。
a)水と、両親媒性ポリマーと、炭酸脱水酵素阻害剤とを含む第1の組成物を製造する工程と;
b)工程(a)で製造した第1の組成物を組成物の滅菌に好適な高温に曝し;最終製品である第2の組成物を得るためにその組成物を周囲温度に冷却する工程と;
を含み、
第2の組成物中の炭酸脱水酵素阻害剤が溶解した形態、または非晶質の形態、または溶解した形態および非晶質の形態の両方を含む;
水性製剤の製造方法を提供する。
1.適量の試料(ブリンゾラミドでは、計り取る試料の量は約3mgである)を正確に秤量し、試料容器に入れて試験した。
2.ブリンゾラミド試料のDSC試験の初期温度、加熱速度、および最終温度は次のように設定する:
初期温度:30℃、
加熱速度:毎分10℃
最終温度:200℃
3.不活性環境(好ましくはN2流)を提供した後、試料と参照物質容器(例えば、DSC設備のメーカーやモデルにより異なることがある)との温度差を測定する。
4.分析を開始し、示差熱分析曲線を記録する。
表1および図1〜図4に示すように、試料1(比較)は、製造業者から入手した状態で結晶性ブリンゾラミドを使用し;試料2はオートクレーブ処理したブリンゾラミドであり;試料3はブリンゾラミドおよびソルプラス(登録商標)の0.5:0.25の比での物理的混合物を含有し、試料4は本発明のものである(ブリンゾラミドおよびソルプラス(登録商標)を0.5:0.25の比で含有する)。
API(ブリンゾラミド)のDSCサーモグラムは、薬物が結晶性であることを示す、薬物の融点に対応する134.21℃で鋭い吸熱を示した。ソルプラス(登録商標)は、ポリマーが非晶質であることを示す、ソルプラス(登録商標)のガラス転移温度に対応する76.16℃でブロードな吸熱ピークを示した。物理的混合物では、融解エンタルピーの低下があり(δΗ)、それはAPI:ソルプラス(登録商標)の複合体の場合はさらにより著しく低下したが、これは、溶融時、その格子を破壊するのに要するエネルギーが比較的少なくて済むことを示し、APIの結晶化度が低下したことが確認される。この結果は、ソルプラス(登録商標)により非晶質/可溶性の性質がAPIに付与されたことをさらに裏付け、それによりAPIの可溶化の改善が説明される。
X’Pert PRO、X線回折装置(Pananalytical、オランダ)を使用し、Cuを陽極管球として用いて試料の粉末回折パターンを得た。X線回折図形を次の条件下で記録した:電圧45kV、40mA、発散スリット10、および角度範囲5および50°(2θ)。X’Pert High Scoreソフトウェアを用いて、実験PXRDパターンを精密化(refined)した。
典型的な回折スペクトルは、反射強度対検出器角度2θのプロットからなる。本方法では、X線ビームは一定の結晶面に衝突し、回折される。従って、XRDスペクトルの解釈では、位置(2θ)の値を使用して、特定の2θ値に対するピークの位置を特定する。
上記データから、製剤中で、突出したピークの相対強度のパーセンテージが低下したことが観測され、そのピークはハローパターンの後を追い、これは、APIが結晶性状態から非晶質状態に変化し、それによりAPIの可溶化が増加したことを示す。この解釈は、DSC分析によりさらに確認される。
ブリンゾラミドの溶解度を求める手順:
Schott瓶に精製水を入れた。連続撹拌しながらブリンゾラミドを添加した。30分後、そのpHを6に調整した。それを24時間撹拌した。その後、上清を0.45mシリンジフィルタで濾過し、次いでその溶解度を求めた。
Schott瓶に精製水を入れた。連続撹拌しながらブリンゾラミドを添加した。30分後、そのpHを6に調整し、121℃/30分でオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、試料を室温に冷却した。それを24時間撹拌した。その後、上清を0.45mシリンジフィルタで濾過し、次いでその溶解度を求めた。
Schott瓶に精製水を入れる。10〜15分間撹拌しながら、それにソルプラス(登録商標)を添加する。10〜20分間撹拌しながら、それにポリソルベート80を添加する。それが完全に溶解した後、連続撹拌しながらブリンゾラミドを添加する。30分後、pHを確認し、0.1N NaOHで6に調整する。それを121℃/30分でオートクレーブ処理する。オートクレーブ処理後、撹拌しながら製剤を室温に冷却する。
文献によるpH6.25でのブリンゾルミドの溶解度は0.059%w/vであり、実験室ではそれはpH6.0で0.0545%w/vと求められた。興味深いことに、APIをオートクレーブ処理し、冷却すると、溶解度は、僅かに高くなる、即ち、pH6.0で0.082%となる。下記に示す表5に、溶解度データを示す。
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、それは例示の目的で説明するに過ぎず、決して本発明の範囲を限定するものではない。
製造方法は2部に分けられる。
ビーカーに注射用水300mlを入れ、必要量のポリソルベート80を添加し、十分撹拌する。次いで、連続撹拌しながら必要量のソルプラス(登録商標)を添加する。適量のブリンゾラミドを秤量し、ビーカーに添加する。混合物のpHを4.0に調整し、30分間撹拌し続ける。次いで、混合物の温度を70℃に上昇させ、それを30分間維持する。30分後、溶液を室温に冷却する。溶液を滅菌濾過して、無菌容器に入れる。
オートクレーブ処理可能な好適な1000mlのSchott瓶に、注射用水700mlを入れる。それに、必要量のエデト酸二ナトリウム、マンニトール、カルボマー 974P、塩化ナトリウム、および塩化ベンザルコニウムを順に、次の成分を添加する前に、前の成分が溶解していることを確認して添加する。全ての成分が完全に溶解した後、pHを7.6に調整する。pHを調整した後、溶液の粘度が増加する。溶液をさらに30分間撹拌し、確実に、均一に混合する。次いで、溶液を121℃、圧力151bで30分間オートクレーブ処理する。オートクレーブ処理した後、溶液を室温に冷却する。溶液を室温に冷却した後、第I部を第II部に、それを十分量、無菌的に添加し、それを30分間撹拌する。均質混合した後、完成品を予め滅菌した20フィルタを通過させる。
1.残りの製品溶媒(RPV)の調製
2.滅菌Milli Q水の製造
3.APIを含有する溶液の調製
4.バルク製造
1)milli Q水の(実際のバッチサイズの)60%を清浄なガラスビーカーに入れる。
2)連続撹拌しながら(rpm800±100)、調合量のエデト酸二ナトリウム、続いてマンニトールをゆっくり添加する。
3)散布することにより高いrpm(2000±100)で、調合量のカルボマーを上記溶液にゆっくり添加する。完全に添加した後、撹拌速度を1200±100に低下させる。
4)カルボマーが完全に溶解した後、連続撹拌しながら調合量の塩化ナトリウム、続いて塩化ベンザルコニウムを添加し、溶液が透明になるまで撹拌する。
5)溶液の初期pHを確認し、5N水酸化ナトリウム溶液でpHを7.5に調整する。
6)その容積をmilli Q水で(実際のバッチサイズの)80%にする。
7)バルク溶液を47mm、20μmポリプロピレンフィルタで濾過する。
8)RPVをSchottガラス瓶に入れて121℃で30分間オートクレーブ処理する。
注:濾過およびオートクレーブ処理中のRPVの損失を補償するために、約10%過剰のRPVを調製する。製剤は正確な量を記載していることに留意されたい。しかし、調合量は10%過剰となるであろう。
1)Schottガラス瓶に製品の全重量の20%を構成する十分な水を入れてオートクレーブ処理する。RPVをオートクレーブ処理する時、これを別の瓶に入れてオートクレーブ処理することができる。オートクレーブ処理は121℃で30分間行う。
1)200mLビーカー内でチロキサポール溶液0.25%を調製する。
2)清浄なガラスビーカーに、添加される0.25%チロキサポール溶液を(実際のバッチサイズの)10%入れる(製剤に必要な場合、他の場合は単に水を使用する)。
3)撹拌しながら、それに調合量のポリソルベート80、続いてソルプラスをゆっくり添加する。
4)連続撹拌しながら、それに調合量のAPI(ブリンゾラミド)をゆっくり添加する。
5)APIが完全に溶解するまで、5N塩酸でスラリーのpHを約3.5に低下させる。
6)層流フード下、47mm、0.45μmのPVDFフィルタ、続いて47mm、0.22μmのPVDFフィルタで濾過して大きい滅菌容器に入れる。
7)溶液の容積をバルク溶液の20%にし、5N水酸化ナトリウムで溶液のpHを6.0に調整する。
1)バルク溶液の20%である上記で調製した滅菌API溶液に、予めオートクレーブ処理したRPVを添加し、その重量を90%にする。それは、重量でRPVの約70%の添加となる。
2)容積を予め滅菌したmilli Q水で(実際のバッチサイズの)100.0%にする。
3)溶液を無菌状態で2時間撹拌する。
4)眼科用に好適な予め滅菌した瓶に最終溶液を充填する。
加速安定性試験(40℃/NMT25%RH)の条件での物理化学的パラメータの結果を下記に要約する。評価した物理的パラメータは:浸透圧モル濃度、pHおよび製品説明である。評価した化学的パラメータはブリンゾラミドの濃度、その不純物プロファイル、EDTAおよび塩化ベンザルコニウム濃度である。
最終pHをそれぞれpH6.0および7.5に調整した2種の製剤の安定性データ(40℃/NMT25%RH)を表6に要約する。
本発明者らは、炭酸脱水酵素阻害剤および/または薬学的に許容される添加剤を含む滅菌眼科用医薬製剤を提供し、水に対する溶解度が低い有効成分は、オートクレーブ処理後の冷却中、または50℃より高温に加熱した後の冷却中に非晶質の形態または溶液の形態で可溶化し、バイオアベイラビリティおよび製造性が改善される。さらに、製剤の製造方法は比較的簡単で、費用効果が高く、効率的であり、ボールミルおよび/またはジェットミルなどの設備を必要としない。さらに、製造した製剤は、高眼圧の治療に有用である。
Claims (29)
- 製剤であって、
a)ブリンゾラミドを含む炭酸脱水酵素阻害剤と、
b)ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、
c)界面活性剤と、
を含み、任意に薬学的に許容される添加剤またはこれらの組み合わせを共に含み、かつ前記製剤が溶液の形態である、水性滅菌眼科用医薬製剤。 - 前記ブリンゾラミドが前記製剤の0.01重量%〜5.0重量%の量で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記ブリンゾラミドが前記製剤の0.05重量%〜3.0重量%の量で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記ブリンゾラミドが前記製剤の0.1重量%〜1.0重量%の量で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体が前記製剤の0.01重量%〜5.0重量%の量で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体が前記製剤の0.05重量%〜3.0重量%の量で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体が前記製剤の0.1重量%〜2.0重量%の量で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、ポリオキシアルキルエーテル、ポリオキシルアルキルフェニルエーテル、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、ポリオキシル40ステアレート、ポリオキシ硬化ヒマシ油、ポリオキシソルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポリソルベート、ポリオキシル35ヒマシ油、ソルビタンモノラウレート、ポロキサマー、コリフォール TPGS(D−αトコフェリルポリエチレングリコール1000スクシネート)、アラビアゴム、またはこれらの2種以上の組み合わせを含む群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記界面活性剤がポリソルベート、好ましくはポリソルベート80である、請求項1または8に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が前記製剤の0.01重量%〜5.0重量%の量で存在する、請求項1または8に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が前記製剤の0.05重量%〜3.0重量%の量で存在する、請求項1または8に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が前記製剤の0.1重量%〜2.0重量%の量で存在する、請求項1または8に記載の製剤。
- 前記薬学的に許容される添加剤が、等張化剤、増粘剤、非水性溶媒、緩衝剤、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、保存剤、またはこれらの2種以上の組み合わせを含む群から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記炭酸脱水酵素阻害剤は、溶解した形態または非晶質の形態のいずれかで存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が水溶液剤の形態である、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、前記製剤を目に投与することを含む眼局所送達用である、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、前記製剤をヒトまたは動物の耳および/または鼻に投与することを含む眼局所送達用である、請求項1に記載の製剤。
- 前記滅菌溶液剤が眼科用に好適である、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤がそれを必要とする各目に1日1回または1日2回のいずれかで投与される、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が好ましくはブリンゾラミドと、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーと、ポリソルベート80とを含み、任意に薬学的に許容される添加剤またはこれらの組み合わせを共に含み、かつ前記製剤が溶液の形態である、請求項1に記載の製剤。
- 請求項1に記載の製剤を製造するための方法であって、
a)水と、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と、ブリンゾラミドを含む炭酸脱水酵素阻害剤とを含む第1の組成物を製造する工程と;
b)前記工程(a)で製造した第1の組成物を前記組成物の滅菌に好適な50℃より高い高温に曝し;最終製品である第2の組成物を得るために前記組成物を周囲温度に冷却する工程と;
を含み、前記第2の組成物中のブリンゾラミドが、溶解した形態で存在する、方法。 - ブリンゾラミドが前記組成物の冷却中に結晶形態で析出しない、請求項21に記載の方法。
- ボールミルおよび/またはジェットミルの使用を含まない、請求項21に記載の方法。
- 前記炭酸脱水酵素阻害剤を有効量含む、請求項1に記載の製剤であって、それを必要とする患者の高眼圧を治療するための、かつ前記患者のそれを必要とする少なくとも一方の目に前記製剤を有効量投与するための、製剤。
- 前記製剤が炭酸脱水酵素阻害剤を1%w/v未満含む、請求項24に記載の製剤。
- 前記炭酸脱水酵素阻害剤を1%w/v未満含む、請求項1に記載の製剤であって、それを必要とする患者に対する前記炭酸脱水酵素阻害剤の有効投与量を低減するための、かつ前記患者のそれを必要とする少なくとも一方の目に前記製剤を有効量前記患者に投与するための、製剤。
- 前記製剤を、それを必要とする各目に1日1回投与する、請求項24〜26のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記製剤を、それを必要とする各目に1日2回投与する、請求項24〜26のいずれか一項に記載の製剤。
- 治療可能な状態が高眼圧を含む、請求項24〜28のいずれか一項に記載の製剤。
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