JP2016517427A - 後眼部へ薬物を送達するための眼用製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、全内容が本明細書に参照により全体として組み込まれる2013年3月14日出願の米国仮特許出願第61/784681号明細書に対する優先権および恩典を主張するものである。
本明細書および下記の特許請求の範囲では、以下の意味を有すると規定される多数の用語を参照されたい。本明細書の全てのパーセンテージ、割合および比率は、他に特に規定しない限り、重量に基づく。全ての温度は、他に特に規定しない限り、摂氏温度(℃)である。
本発明の化合物Iは、表1に示した特徴を有する。実施形態は、化合物Iもしくはこの遊離塩基である式IIの化合物の3種の製剤を提供する。
本発明は、水に類似する粘度を備える液剤として形成された化合物Iおよび/またはこの遊離塩基(式IIの化合物)の製剤を提供する。液剤には、医薬として許容される物質/賦形剤、例えば制限なく、シクロデキストリンが含まれる。こうして形成された液剤は、眼に局所投与するために適合する透明で無色の液剤である。
シクロデキストリンを含む眼用液剤は、後眼部での本発明の活性物質のバイオアベイラビリティを改善する。理論によって制限されずに、1つの実施形態では、シクロデキストリンを含む製剤は、活性物質の角膜曝露、例えば化合物Iの曝露を等モルの点眼ゲル製剤を用いた角膜曝露に比較して約5分の1から15分の1に低下させる、透明で無色の液剤を形成する。
本実施形態は、化合物および医薬として許容される賦形剤を含む化合物Iの懸濁剤を提供する。例えば、化合物I懸濁剤には、制限されずに緩衝剤、酸および塩基、例えば制限されずにHClおよびNaOHが含まれる。1つの実施形態では、化合物Iもしくはこの遊離塩基の懸濁剤には、緩衝剤、例えば、制限されずにトロメタミン(Tris)が含まれる。式IIの化合物もしくは化合物Iのトロメタミンベース懸濁剤は、眼に局所投与するために有用である。
一部の実施形態では、化合物Iもしくはこの遊離塩基の懸濁剤は、点眼ゲル形(以下で考察する。)で送達される活性物質の濃度と比較して中心脈絡膜および中心網膜で類似濃度の活性物質を提供する。
一部の実施形態では、本発明の眼科用組成物もしくは製剤は、点眼ゲルとして調製される。点眼ゲル製剤には、界面活性剤添加物を必要とせずに約0.005%から約2.0%の化合物Iで必要とされる緩衝能力および自由流動性のろ過可能な製剤を提供するために約0.05%以下の一塩基性ナトリウムホスフェート一水和物が含まれる。
本明細書で開示されるのは、患者にとって医薬として許容され、便宜的で安全で数分間で作用が開始される薬物送達の形態である、点眼薬として開示された化合物を含む製剤である。米国連邦政府規制に従って療法に使用される標準点眼薬は、無菌であり、約6.0から7.4のpHを有し、2回以上使用しなければならない場合は保存料を含有するが、開封後には通常は1カ月間の限定された保管寿命を有する。点眼薬が無菌の単回使用専用単位用量ディスペンサーに包装される場合は、保存料を除外することができる。
本発明の製剤は、眼科用に適合する可能性がある。1つの実施形態では、製剤は液剤である。本発明の液剤は、透明、無色、無菌、等張性、緩衝自由流動水性液体製剤であってよい。薬物製品はおよそ6.0のpHを有し、+5℃で保存されてよい。薬物製品は、ドロッパーのチップおよびキャップを備える半透明の眼科用ディスペンサーボトルからなる容器栓システム内で提供されてよい。
薬物製品:臨床試験用の化合物I眼科用製剤は、0.05%から1.0%の用量強度で(化合物Iとして)製造される。一部の実施形態では、製剤中の化合物Iの用量は、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.6%、0.8%もしくは1.0%である。化合物I眼科用製剤(液剤もしくは懸濁剤)は、臨床設定における眼への連日投与、単回使用、局所投与のためである。有効成分に加えて、一部の実施形態では、薬物製品は保存料としての約0.005%のBAK、ビヒクルとしての精製水を含有し、ナトリウムヒドロキシドを用いてpH6.0へpH調整される。
ナトリウムホスフェートベース製剤(表6に列挙されている。)中の化合物Iの眼科的利点は、例えばナトリウムホスフェートなどのバッファー中でのAPIの自己ゲル化特性の結果として生じる。透明溶液からの化合物Iの自己形成性チキソトロープゲルの自然形成は、ナトリウムホスフェート中の活性物質濃度を増加させることによって形成される。ホスフェートバッファー中の活性物質濃度が超飽和状態に達すると、化合物Iの不溶性粒子がゲル内で観察される。
本開示は、トロメタミンベース製剤中の化合物Iの懸濁剤を提供する。一部の実施形態では、トロメタミンベース製剤中の化合物Iの懸濁剤は、不溶形にある95%以上の活性薬剤物質を有する。この特徴は、点眼ゲル(活性物質の濃度が増加するため完全には溶解状態ではない点眼ゲル(ゲル))中またはシクロデキストリンベース製剤中において可溶性もしくは半溶解性状態の化合物Iから識別可能である。化合物Iのトロメタミンベース製剤は、活性物質濃度が増加するにつれて増加した濁度を示す。可溶性および不溶性活性物質成分の組み合わせである化合物I懸濁剤の局所用滴剤の眼への投与は、安全性/忍容性および有効性の両方に関して有益である。
1から4つの結合を通して結合された6から8デキストロース単位から製造された環状オリゴ糖であるシクロデキストリン(α−、β−およびγ−CD)は、これらが相対的不溶性薬物のための可溶化剤として機能する能力のために周知である。Stella & He,Cyclodextrins,Toxicol.Pathol.,36:30−42(2008)を参照されたい。
本開示は、化合物Iの様々な製剤および用法/用量の局所的眼用量投与後の眼薬物動態を提供する。化合物Iの9種の局所眼製剤中での3種の用量強度は、1、2、3、4もしくは5連続日中の1日1回(QD)または1日2回(BID)いずれかの投与のために使用される。被験者は各々、容積移送式ピペットを使用して、3種の化合物I製剤またはビヒクル製剤の内の1つの30μLの両側の局所眼投与を受ける。
本開示は、眼投与後のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(「HDβCD」)を含有する化合物Iの様々な用法・用量の局所的眼液剤の眼薬物動態を提供する。化合物Iの様々な局所的眼液剤は、4もしくは5連続日いずれかにわたる1日1回(QD)または1日2回(BID)いずれかで投与される。被験者は各々、1から4種の化合物I用量強度の30μLの両側性局所眼投与を受ける。
一部の実施形態では、眼の様々な組織中および眼液中の活性物質の濃度は、約0.4%(約4mg/mL)の化合物Iおよびシクロデキストリンの液剤の局所眼投与後に測定する。化合物Iの平均濃度は、中心脈絡膜、中心網膜、眼房水および角膜中で測定する。化合物Iは、8.41%のKLEPTOSE(R)および0.142%のホスフェートバッファー;8.9%のKLEPTOSE(R)HPBおよび0.142%のホスフェートバッファー;4.88%のCAPTISOL(R)および0.142%ホスフェートバッファー;または4.88%のCAPTISOL(R)および0.122%のホスフェートバッファーを含む液剤(0.4%もしくは4mg/mL)中にある。表10AからBを参照されたい。
本開示は、新生血管加齢性黄斑変性症(AMD)を有する患者における化合物Iの局所眼投与後の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための12週間オープンラベル用量漸増多施設共同臨床試験を含む第I相試験を提供する。計60例までの患者が1日1から2回、3カ月間にわたり化合物I眼科用液剤の局所眼投与により治療されるが、このとき3群の用量漸増単剤療法群およびLUCENTIS(R)+最大忍容単剤療法用量の単回硝子体内注射を使用する1群の補助療法群が計画される(1治療群当たり患者15例)。独立読影センターによって確証された、事前に規定された視覚およびCNV病変基準を満たす患者は、同時に局所眼投与を中止して標準的ケアを行う治療を受けさせられる。
本開示の製剤の非限定的例は、表12に略述されている。
本発明の製剤は、哺乳動物被験者の眼における脈絡膜および網膜血管新生(NV)を治療もしくは予防する(即ち、退行させる)ことに有効である。本発明の化合物Iは、規定用量で受容体チロシンキナーゼを阻害する。一部の実施形態では、化合物I製剤は、規定用量でVEGFR、FGFR、Tie2およびEphB−4を含む受容体チロシンキナーゼを阻害する。本発明の製剤による数種のRTKの規定用量での同時の阻害は相乗作用を有し、後眼部におけるNVの治療および退行において効果的である。
眼の疾患もしくは状態を治療するための方法が開示される。本明細書に開示した方法は、被験者に本明細書に開示した化合物およびこれらの製剤の1つ以上を投与する工程によって、眼血管新生(NV)を治療する、予防するもしくは管理する工程、またはNVの発現に関連する疾患もしくは状態を治療することに関する。
さらに開示されるのは、ヒト、哺乳動物または細胞へ薬物送達するための本明細書に開示した化合物および組成物のキットである。キットは、ヒト、哺乳動物または細胞へ送達するべき1つ以上の化合物を含む組成物の1つ以上の包装単位用量を含むことができる。送達されなければならない化合物が使用前にこの中に包装される単位用量アンプルもしくは多用量容器は、医薬的に有効な投与量または有効な投与量の倍数に適合するある量の活性物質もしくは医薬として許容される塩またはこの製剤を同封している気密密閉容器を含むことができる。これらの化合物は無菌製剤として包装できる、および気密密閉容器は製剤を使用時まで無菌性を保存するように設計されている。
主要薬物動態
化合物Iのインビトロ有効性薬理学
化合物Iは、様々なインビトロアッセイ中に、血管内皮成長因子受容体2(VEGF−2)のチロシンキナーゼ活性ならびに選択的サブセットの他の血管新生促進性RTKを強力に阻害する。詳細には、化合物I化合物は、培養内皮細胞の増殖とともに細胞全体でのVEGF誘発性VEGFR−2リン酸化を遮断した。化合物Iは、VEGFR−2およびFGFR−2の組み換えチロシンキナーゼ活性を各々10.55nM(6ng/mL)および8.79nM(5ng/mL)の50%阻害濃度(IC50)で阻害した;および無傷細胞内でのVEGFR−2自己リン酸化をIC50=5.27nM(3ng/mL)で阻害した。この阻害は他の多くのチロシンキナーゼに対して選択的であり、例えばVEGFR−2のIC50は、内皮成長因子(EGFR)およびインスリン受容体(IR)チロシンキナーゼに対して各々およそ500分の1および1000分の1低かった(表2を参照)。
薬剤物質:
医薬品有効成分(API)である式IIのヒドロクロリド(化合物I、CP−547632−01)は、単一多形の低分子である。API物質は、99.7%を超える純度で一貫して製造される。薬剤物質中の≧0.15%の何らかの不純物は、毒物学試験において適格であると認められ、新規の不明な個別不純物についての本仕様はNMT 0.2%に設定されている。最終の薬剤物質および薬物製品は、標準方法を使用して分析される。
臨床試験のための化合物I眼科用製剤は、0.05%から1.0%の用量強度で(化合物Iとして)製造された。GLPバッチのために使用される強度は、化合物Iの0%(プラセボ)、0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.6%、0.8%および1.0%である。化合物I眼科用製剤(液剤もしくは懸濁剤)は、臨床試験における眼への連日投与、単回使用、局所投与のために使用される。有効成分に加えて、薬物製品は保存料としての約0.005%のBAK、ビヒクルとしての精製水を含有し、ナトリウムヒドロキシドを用いてpH6.0へpH調整される。
ナトリウムホスフェートベースの点眼ゲル
ナトリウムホスフェートベース製剤(表6に列挙されている。)中の化合物Iの眼科的利点は、例えばナトリウムホスフェートなどのバッファー中でのAPIの自己ゲル化特性の結果として生じる。透明溶液からの化合物Iの自己形成性チキソトロープゲルの自然形成は、ナトリウムホスフェート中のAPI濃度を増加させることによって形成された。このゲルは、最初は透明に見えたが、この後API濃度が高くなると厚さ/粘度の増加を示し、ならびにますます不透明になり、即ち混濁した。ホスフェートバッファー中のAPI濃度が超飽和状態に達すると、ゲル内で化合物Iの不溶性粒子が観察された。
トロメタミンベース懸濁剤
トロメタミンベース製剤中の化合物I(約1mg/mLから約10mg/mL)は懸濁剤を形成した。トロメタミンベース製剤中の化合物Iの懸濁剤は、不溶形にある>95%の活性薬剤物質を有した。この特徴は、点眼ゲル(点眼ゲル(ゲル)は活性物質の濃度が増加するため完全には溶解状態ではない。)中またはシクロデキストリンベース製剤中において可溶性もしくは半溶解性状態の化合物Iから識別可能である。化合物Iのトロメタミンベース製剤は、活性物質濃度が増加するにつれて増加した濁度を示した。化合物I懸濁剤の局所用滴剤(可溶性および不溶性活性物質成分の組み合わせである。)の眼への投与は、安全性/忍容性および有効性の両方に関連する固有の利点を提供すると予想された。
シクロデキストリンベース液剤
1から4つの結合を通して結合された6から8デキストロース単位から作られた環状オリゴ糖であるシクロデキストリン(α−、β−およびγ−CD)は、相対的不溶性薬物のための可溶化剤として機能するこれらの能力のために周知である。Stella & He,Cyclodextrins,Toxicol.Pathol.,36:30−42(2008)を参照されたい。
シクロデキストリンベース液剤中の局所的眼化合物Iを用いた1から5日間のPK結果
ダッチベルテッド種のウサギにおける化合物Iの様々な製剤および用法・用量の局所眼投与後に、眼薬物動態を調査した。化合物Iの3種の用量を有する9種の局所眼製剤は、4もしくは5連続日いずれかにわたり1日1回(QD)または1日2回(BID)いずれかで投与された。試験デザイン(表10AからCを参照)は、各々、容積移送式ピペットを使用して、3種の化合物I製剤またはビヒクル製剤の内の1つの30μLの両側の局所眼投与を受ける72匹のウサギから構成した。
シクロデキストリンベース液剤中の局所的眼化合物Iを用いた5日間のPK結果
様々な用法・用量のダッチベルテッド種のウサギにおけるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(「HDβCD」)を含有する化合物Iの局所眼液剤の眼投与後に、眼薬物動態を計算した。化合物Iの4種の用量を有する9種の局所的眼液剤は、4もしくは5連続日いずれかにわたり1日1回(QD)または1日2回(BID)いずれかで投与された。試験デザインは、各々が容積移送式ピペットを使用して、4種の化合物I製剤強度の1つの30μLの両側の局所眼投与を受ける40匹のウサギから構成した。
様々な眼液および組織中の化合物Iの濃度(単位:μM)
シクロデキストリンを含む化合物Iの眼科用液剤を調製し、様々な動物群において試験した。0.4%(4mg/mL)の化合物Iおよびシクロデキストリンの液剤の局所眼投与後、活性物質の濃度を眼の様々な組織中および眼液中で測定した。化合物Iの平均濃度は、中心脈絡膜、中心網膜、眼房水および角膜中で測定した。化合物Iは、8.41%のKLEPTOSE(R)および0.142%のホスフェートバッファー;8.9%のKLEPTOSE(R)HPBおよび0.142%のホスフェートバッファー;4.88%のCAPTISOL(R)および0.142%ホスフェートバッファー;または4.88%のCAPTISOL(R)および0.122%のホスフェートバッファーを含む液剤(0.4%もしくは4mg/mL)中にあった。表10AからBを参照されたい。
眼毒性試験
用量限定性眼毒性は、ダッチベルテッド種ウサギおよびビーグル犬における角膜および結膜所見によって特徴付けた。化合物I眼科用点眼ゲルを用いた反復投与毒性試験からのこれらの眼所見は、臨床的眼科学的および組織病理学的評価に基づいており、結膜充血、結膜浮腫、うっ血および分泌、角膜混濁および上皮びらんならびに角膜結膜炎に限定された。眼のより深部の構造(虹彩、水晶体、毛様体、網膜、脈絡膜、強膜)または視神経に関係する不都合ではない変化が観察された。網膜機能は、ウサギにおいて実施された全視野網膜電図検査中の全試験製品群およびビヒクル治療群において正常であった。
新生血管AMDを有する患者における用量漸増試験のための第1相プロトコル
第1相試験は、新生血管加齢性黄斑変性症(AMD)を有する患者における化合物Iの局所眼投与後の安全性、忍容性および薬物動態を評価するために設計された12週間オープンラベル用量漸増多施設共同臨床試験である。計60例までの患者が1日1から2回、3カ月間にわたり化合物I眼科用液剤の局所眼投与により治療されるが、このとき3群の用量漸増単剤療法群、およびLUCENTIS(R)+最大忍容単剤療法用量の単回硝子体内注射を使用する1群の補助療法群を計画する(1治療群当たり患者15例)。独立読影センターによって確証された、事前に規定された視覚およびCNV病変基準を満たす患者は、同時に局所眼投与を中止して標準的ケアを行う治療を受ける。
0.1から1.0%(1から10mg/mL)の薬物強度にわたって物理的および化学的の両方で安定性である「非ゲル」、「非粘性」の均質な眼科用液剤局所製剤を、化合物Iの溶解度および安定性に関して化合物Iの濃度、シクロデキストリン錯化剤濃度、pHおよび張性を測定することによって調製した。適切な緩衝系は、1mg/mL未満の濃度での安定性に関するpHドリフトを防止する。ホスフェートおよびトロメタモール(Tris)はどちらも緩衝剤であると評価された。ナトリウムクロリドは、張性を調整するために使用された。
表12および13に略記した製剤は、列挙した一般方法を用いて調製した。
本明細書で言及した特許文献および科学論文の各々の全開示は、あらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれる。本開示では、多数の文献は十分な特殊性および本開示が参考文献の状況に基づいて重要であると見なされる材料を用いて同定されている。刊行物および特許文献の言及は、いずれかが適切な先行技術であると承認することは意図しておらず、同一物の内容および日付に関して何らかの承認を構成するものではない。ここまで本発明を文書による説明によって記載してきたが、当業者であれば、本発明は様々な実施形態で実施できること、および上記の説明および実施例は例示するためであって下記の特許請求の範囲を限定するものでないことを認識できる。
本発明は、本発明の精神または本質的な特徴から逸脱せずに他の特定形態で実施することができる。このため上記の実施形態は、本明細書に記載した本発明を限定するのではなくむしろあらゆる面で例示と見なすべきである。従って本発明の範囲は、上記の説明によってではなくむしろ添付の特許請求の範囲によって指示され、特許請求項の同等性の意味および範囲に含まれる全ての変更点はこの中に包含されることが意図されている。
Claims (27)
- 可溶化剤を含む、請求項1に記載の局所眼製剤。
- 可溶化剤は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン、エチル化−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、パーアセチル化−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシ−3−(トリメチルアンモニオ)プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化−γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるシクロデキストリンである、請求項2に記載の局所眼製剤。
- 可溶化剤は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項3に記載の局所眼製剤。
- 約0.005%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約2.0%、約3.0%、約4.0%もしくは約5.0%(w/v)の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩を含む、請求項3に記載の局所眼製剤。
- ベンザルコニウムクロリド(BAK)、ナトリウムクロリドおよびpH調整剤の内の1つ以上を含む、請求項3に記載の局所眼製剤。
- 約0.005%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約2.0%、約3.0%、約4.0%もしくは約5.0%(w/v)の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩および約0.3%から約1%(w/v)のトロメタミンを含む、請求項1に記載の局所眼製剤。
- 約0.005%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約2.0%、約3.0%、約4.0%もしくは約5.0%(w/v)の活性物質もしくはこの医薬として許容される塩、約0.3%から約1%(w/v)のトロメタミンおよび約0.005%(w/v)のベンザルコニウムクロリド(BAK)を含む、請求項1に記載の局所眼製剤。
- 約40℃以下で約4.5から約7.5のpH値を有する、請求項1に記載の局所眼製剤。
- 約40℃以下で約6.0のpH値を有する、請求項1に記載の局所眼製剤。
- 約40℃以下で約5.0から約7.0のpH値を有する、請求項1に記載の局所眼製剤。
- 後眼部にアクセスするため、および/または眼血管新生を治療および/または緩和するために適合する、請求項1に記載の局所眼製剤.
- 後眼部にアクセスするため、および/または糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症(AMD)、病理的脈絡膜血管新生(CNV)、病理的網膜血管新生、ブドウ膜炎、網膜静脈閉鎖、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、涙嚢胞黄斑浮腫、眼虚血、未熟児網膜症、コーツ病(Coat’s disease)、鎌状赤血球網膜症および血管新生緑内障からなる群より選択される後眼部疾患を治療および/または緩和するために適切な医薬品の製造における請求項1に記載の局所眼製剤の使用。
- 糖尿病性網膜症は、背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症または糖尿病性黄斑浮腫である、請求項14に記載の局所眼製剤の使用。
- AMDは、新生血管AMD、乾性AMDまたは地図状萎縮症である、請求項14に記載の局所眼製剤の使用。
- 新生血管AMDは、湿性AMDまたは滲出性AMDである、請求項16に記載の局所眼製剤の使用。
- CNVは、強度近視、外傷、鎌状赤血球網膜症、眼ヒストプラスマ症、色素線条、外傷性脈絡膜破裂、眼神経のドルーゼまたは数種の網膜ジストロフィーに関連する、請求項14に記載の局所眼製剤の使用。
- 病理的網膜血管新生は、鎌状赤血球網膜症、イールズ病(Eales disease)、眼虚血症候群、頚動脈−海綿静脈洞フィステル、家族性滲出性硝子体網膜症、過粘稠度症候群、特発性閉塞性細動脈炎、バードショット脈絡網膜症、網膜血管炎、サルコイドーシスもしくはトキソプラズマ症に関連する、請求項14に記載の局所眼製剤の使用。
- 網膜静脈閉鎖は、中心静脈もしくは分枝静脈閉鎖である、請求項14に記載の局所眼製剤の使用。
- 製剤を連日または隔日に1日1回、2回、3回もしくは4回投与する工程を含む、請求項14に記載の局所眼製剤の使用。
- 製剤を連日または隔日に1日2回もしくは3回投与する工程を含む、請求項14に記載の局所眼製剤の使用。
- 約0.005%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約2.0%、約3.0%、約4.0%もしくは約5.0%(w/v)の活性物質を含む製剤を連日または隔日に1日2回投与する工程を含む、請求項14に記載の局所眼製剤の使用。
- 製剤は、片眼または両眼に投与される、請求項23に記載の局所眼製剤の使用。
- 製剤は、可溶化剤を含む、請求項23に記載の局所眼製剤の使用。
- 可溶化剤は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル化−β−シクロデキストリン、エチル化−β−シクロデキストリン、トリアセチル−β−シクロデキストリン、パーアセチル化−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、2−ヒドロキシ−3−(トリメチルアンモニオ)プロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、分岐β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ランダムメチル化−γ−シクロデキストリン、トリメチル−γ−シクロデキストリンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるシクロデキストリンである、請求項25に記載の局所眼製剤の使用。
- 可溶化剤は、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンもしくはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである、請求項26に記載の局所眼製剤の使用。
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