JP2009525965A - Ang2とVEGF阻害剤の組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
以下の番号を付した項は、本発明の態様と特徴の一部を例示する、本発明のいくつかの説明的実施形態を述べている。これらは本発明の態様と実施形態を説明する上で網羅的ではなく、従っていかなる意味においても本発明を限定するものではない。本発明の多くの他の態様、特徴および実施形態をここで述べる。多くの他の態様および実施形態は、本出願を読み、当分野における先行技術と知識に照らして本明細書を十分に考慮すれば、当業者には容易に明白である。
A1.1以上のAng2阻害剤またはこの塩および1以上のVEGF阻害剤またはこの塩を含む組成物。
I.Ang2に特異的に結合するペプチボディ(peptibodies)を含むが、これらに限定されない、Ang2に特異的に結合する非天然に生じるポリペプチド;
II.1以上の異種CDRを含む、Ang2に結合する非天然に生じる抗体;または
III.(a)Ang2に特異的に結合する可溶性受容体フラグメント、および(b)抗体のFc領域またはこの部分を含む、非天然に生じるポリペプチド
から成る、A1に従った組成物。
IV.その全体、特にVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS6995162に述べられている化合物;
V.各々その全体、特にVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS2003/0225106またはUS6995162またはUS6878714に述べられている置換アルキルアミン誘導体;
VI.VEGFに結合する、非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体;
VII.その全体、特に先のVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1およびUS2002/013774A1に述べられている置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体;
VIII.タンパク質キナーゼドメインへの結合およびVEGFR1およびVEGFR2の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害するアニリノフタラジンまたはこの誘導体;
IX.(5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−ジエチルアミノエチル]アミド)またはVEGF阻害剤であるこの誘導体;または
X.その全体、特に先のVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2006/0241115に述べられている、特にこの中の式IVのVEGF阻害剤を含む、VEGF阻害剤
から成る、A1に従った組成物。
I.Ang2に特異的に結合するペプチボディを含むが、これらに限定されない、Ang2に特異的に結合する、非天然に生じるポリペプチド;
II.1以上の異種CDRを含む、Ang2に結合する非天然に生じる抗体;または
III.(a)Ang2に特異的に結合する可溶性受容体フラグメント、および(b)抗体のFc領域またはこの部分を含む、非天然に生じるポリペプチド
から成り、およびVEGF阻害剤の1以上が、
IV.その全体、特にVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS6995162に述べられている化合物;
V.各々その全体、特にVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS2003/0225106またはUS6995162またはUS6878714に述べられている置換アルキルアミン誘導体;
VI.VEGFに結合する、非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体;
VII.その全体、特に先のVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1およびUS2002/013774A1に述べられている置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体;
VIII.タンパク質キナーゼドメインへの結合およびVEGFR1およびVEGFR2の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害するアニリノフタラジンまたはこの誘導体;
IX.(5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−ジエチルアミノエチル]アミド)またはVEGF阻害剤であるこの誘導体;または
X.特にこの中の式IVのVEGF阻害剤を含む、US2006/0241115に述べられているVEGF阻害剤
から成る、A1に従った組成物。
I.特にこれらのAng2阻害剤に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO2004/092215A2またはWO03/05134A2に述べられている、Ang2に特異的に結合する非天然に生じるペプチドまたはペプチボディ;
II.Ang2に結合し、および特にこれらのAng2阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO03/030833A2および米国出願第10/982,440号に述べられている、1以上の異種CDRを含む、非天然に生じる抗体;または
III.特にこれらのAng2阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/75323A1に述べられている、FNIIIモチーフを含む領域の少なくとも一部を欠く可溶性Tie2/Tek受容体フラグメントを含む非天然に生じるポリペプチドまたはUS6,166,185に述べられている関連ポリペプチド
から成る、前記のいずれかに従った組成物。
IV.その全体、特に4TBPPAPCおよび密接に関連するVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS6995162に述べられている4TBPPAPCまたは密接に関連する化合物;
V.各々その全体、特にAMG706およびこれらの密接に関連するVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS2003/0225106またはUS6995162またはUS6878714に述べられているAMG706または密接に関連する置換アルキルアミン誘導体;
VI.Avastin(商標)、またはVEGFに結合し、VEGF阻害剤であり、および配列がAvastin(商標)に少なくとも90%同一である、密接に関連する非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体;
VII.その全体、特にこれらのVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1およびUS2002/013774A1に述べられている、Nexavar(登録商標)または密接に関連する置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体;
VIII.PTK/ZK、またはタンパク質キナーゼドメインへの結合およびVEGFR1およびVEGFR2の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害する、密接に関連するアニリノフタラジンまたはこの誘導体;
IX.Sutent(登録商標)、またはVEGF阻害剤である(5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−ジエチルアミノエチル]アミド)の密接に関連する誘導体;または
X.US2006/0241115に述べられている式IVのVEGF阻害剤
から成る、A1に従った組成物。
I.特にこれらのAng2阻害剤に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO2004/092215A2またはWO03/05134A2に述べられている、Ang2に特異的に結合する非天然に生じるペプチドまたはペプチボディ;
II.Ang2に結合し、および特にこれらのAng2阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO03/030833A2および米国出願第10/982,440号に述べられている、1以上の異種CDRを含む、非天然に生じる抗体;または
III.特にこれらのAng2阻害剤に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/75323A1に述べられている、FNIIIモチーフを含む領域の少なくとも一部を欠く可溶性Tie2/Tek受容体フラグメントを含む非天然に生じるポリペプチドまたはUS6,166,185に述べられている関連ポリペプチド
から成り、およびVEGF阻害剤の1以上が、
IV.その全体、特に4TBPPAPCおよび密接に関連するVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS6995162に述べられている4TBPPAPCまたは密接に関連する化合物;
V.各々その全体、特にAMG706およびこれらの密接に関連するVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS2003/0225106またはUS6995162またはUS6878714に述べられているAMG706または密接に関連する置換アルキルアミン誘導体;
VI.Avastin(商標)、またはVEGFに結合し、VEGF阻害剤であり、および配列がAvastin(商標)に少なくとも90%同一である、密接に関連する非天然に生じるヒト化モノクローナル抗体;
VII.その全体、特にこれらのVEGF阻害剤を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1およびUS2002/013774A1に述べられている、Nexavar(登録商標)または密接に関連する置換ω−カルボキシアリールジフェニル尿素またはこの誘導体;
VIII.PTK/ZK、またはタンパク質キナーゼドメインへの結合およびVEGFR1およびVEGFR2の阻害を含む、多数の受容体チロシンキナーゼに結合してこの活性を阻害する、密接に関連するアニリノフタラジンまたはこの誘導体;
IX.Sutent(登録商標)、またはVEGF阻害剤である(5−[5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−ジエチルアミノエチル]アミド)の密接に関連する誘導体;または
X.US2006/0241115に述べられている式IVのVEGF阻害剤
から成る、前記のいずれかに従った組成物。
I.特に2×Con4(C)に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO2004/092215A2またはWO03/05134A2に述べられている2×Con4(C);
II.特にAb536に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO03/030833A2および米国出願第10/982,440号に述べられているAb536;
III.特にTek472/Fcに関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/75323A1に述べられているTek472/Fc
から成る、前記のいずれかに従った組成物。
IV.その全体、特に4TBPPAPCを開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS6995162に述べられている4TBPPAPC;
V.その全体、特にAMG706を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS6995162またはUS6878714に述べられているAMG706;
VI.Avastin(商標);
VII.その全体、特にNexavar(登録商標)を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1およびUS2002/013774A1に述べられているNexavar(登録商標);
VIII.PTK/ZK;
IX.Sutent(登録商標);または
X.US2006/0241115に述べられている式IVのVEGF阻害剤
から成る、A1従った組成物。
I.特に2×Con4(C)に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO2004/092215A2またはWO03/05134A2に述べられている2×Con4(C);
II.特にAb536に関して各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO03/030833A2および米国出願第10/982,440号に述べられているAb536;または
III.特にTek472/Fcに関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/75323A1に述べられているTek472/Fc
から成り、およびVEGF阻害剤の1以上が、
IV.その全体、特に4TBPPAPCを開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS6995162に述べられている4TBPPAPC;
V.その全体、特にAMG706を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS6995162またはUS6878714に述べられているAMG706;
VI.Avastin(商標);
VII.その全体、特にNexavar(登録商標)を開示する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1およびUS2002/013774A1に述べられているNexavar(登録商標);
VIII.PTK/ZK;
IX.Sutent(登録商標);または
X.US2006/0241115に述べられている式IVのVEGF阻害剤
から成る、前記のいずれかに従った組成物。
B1.前記のいずれかに従った1以上のAng2阻害剤および1以上のVEGF阻害剤を別々にまたは混合して、1以上の容器内に含むキット。
C1.(a)Ang2阻害剤、および(b)VEGF阻害剤の有効量を有効な経路によって被験者に投与することを含む、被験者を治療するための方法。
ここで使用する一部の用語および語句の意味説明を以下に述べる。
ここで述べる本発明の本発明者らは、VEGF阻害剤とAng2阻害剤の様々な組合せの治療プロフィールを検討した。本発明者らは、本発明の一定の好ましい態様および実施形態に従って、阻害剤を組み合わせることが一方または他方単独の使用に比べて利益を提供し得ることを認めた。本発明のこれらや他の態様への緒言として、VEGF経路およびAng2経路の簡単な総説を以下に述べる。
胚発生および正常な成長両方の間、および極めて多くの病的異常および疾患において、血管系とこの成分の成長と分化を調節するネットワークにおける中心経路は、血管内皮増殖因子(「VEGF」)(最初は血管透過因子またはVPFと呼ばれた)およびVEGFの細胞受容体(「VEGFR」)によって媒介される。(G.Breier et al.,Trends in Cell Biology,6:454−456(1996)参照)。従ってこの経路は、試験の焦点および薬剤の開発のための標的となってきた。
Tie2受容体チロシンキナーゼ(「Tie2」、「Tie2R」、「ORK」、「Tie2/Tek」および「マウスTek」とも称される)およびこのリガンド(アンギオポエチン)も、血管新生の調節経路における極めて重要なシグナル伝達成分であることが公知である(Gale,N.W.and Yancopoulos,G.D.,Genes Dev.13:1055−1066(1999))。4つの公知のアンギオポエチン、アンギオポエチン−1(「Ang1」)からアンギオポエチン−4(「Ang4」)までがあり、これらはまた「Tie2リガンド」とも称される(Davis,S.,et al.,Cell,87:1161−1169(1996);Grosios,K.,et al.,Cytogenet Cell Genet,84:118−120(1999);Holash,J.,et al.,Investigative Ophthalmology & Visual Science,42:1617−1625(1999);Koblizek,T.I.,et al.,Current Biology,8:529−532(1998);Lin,P.,et al.,Proc Natl Acad Sci USA,95:8829−8834(1998);Maisonpierre,P.C,et al.,Science,277:55 60(1997);Papapetropoulos,A.,et al.,Lab Invest,79:213−223(1999);Sato,T.N.,et al.,Nature,375:70−74(1998);Shyu,K.G.,et al.,Circulation,98:2081−2087(1998);Suri,C.,et al.,Cell,87:1171−1180(1996);Suri,C.,et al.,Science,282:468−471(1998);Valenzuela,D.M.,et al.,Proc Natl to Acad Sci USA,96:1904−1909(1999);Witzenbichler,B.,et al.,J Biol Chem,273:18514−18521(1998))。Ang1のTie2への結合は、培養内皮細胞において受容体リン酸化を刺激することが示された。Ang2は、Tie2受容体リン酸化のアゴニストおよびアンタゴニストの両方であることが示された(Davis,S.,et al.,(1996),上記;Maisonpierre,P.C.,et al.,(1997),上記;Kim,I.,J.H.Kim,et al.,Oncogene 19(39):4549−4552(2000))。
ここでこの様々な好ましい態様および実施形態で開示される本発明は、少なくとも1つのAng2阻害剤と少なくとも1つのVEGF阻害剤の組合せを使用する、様々な適応症および疾患のための治療を提供する。
本発明における好ましいAng2阻害剤として以下のものが挙げられる。(a)Ang2に特異的に結合するペプチボディを含むが、これらに限定されない、Ang2に特異的に結合する非天然に生じるポリペプチド;(b)1以上の異種CDRを含む、Ang2に結合する非天然に生じる抗体;および(c)Ang2に特異的に結合する可溶性受容体フラグメントおよび抗体のFc領域またはこの部分を含む、非天然に生じるポリペプチド。
2×Con4(C)は、各々その全体、特に2×Con4(C)、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連化合物に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO03/057134A2およびWO2004/092215A2に述べられている、Ang2選択的ペプチボディである。2×Con4(C)は、ヒトFcフラグメントとAng2特異的結合ペプチドの2コピーの融合物である。2×Con4(C)はまた、2×Con4(C)1Kとも称される。
Ab536は、各々その全体、特にAb536、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連抗体に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO03/030833および米国出願第10/982,440号に述べられている、536HC重鎖および536κ軽鎖を含むヒトAng2特異的抗体である。
Tek472/Fcは、その全体、特にTek472/Fc、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連融合ポリペプチドに関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO00/75323A1に述べられている、ヒトIgG1のFc領域の232アミノ酸部分へのTekのN末端472アミノ酸の融合物である。N末端Tekフラグメントは、フィブロネクチンIII型モチーフを欠く可溶性Tekペプチドを構成する。これは、完全長細胞外ドメインを含む他のTekポリペプチドよりもはるかに高いTekリガンドへの親和性を有する。
本発明の様々な実施形態において使用し得る極めて多くのVEGF阻害剤が文献において記述されている。以下でさらに詳述するものに加えて、これに関して使用し得るVEGF阻害剤は、全部が、これらの全体、特にここで述べる本発明において有用なVEGF阻害剤に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、以下の特許資料に述べられている。US2003/0105091、US2006/0241115、US5,521,184、US5,770,599、US5,990,141、US6,235,764、US6,258,812、US6,515,004、US6,630,500、US6,713,485、WO2005/070891、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/450029、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089、WO00/02871およびWO01/37820。
経口投与用の製剤および密接に関連するVEGF阻害剤を含むAEE−788(Novartis)(とりわけ、AE−788およびNVP−AEE−788とも呼ばれる);
経口投与用の製剤および密接に関連するVEGF阻害剤を含むAG−13736(Pfizer)(AG−013736とも呼ばれる);
AG−028262(Pfizer)および密接に関連するVEGF阻害剤;
とりわけ、その全体、特にアンギオスタチンおよび密接に関連するVEGF阻害剤、これらの構造と性質、およびこれらを作製し使用するための方法に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US5,792,825およびUS6,025,688に述べられている、アンギオスタチン(EntreMed)(とりわけ、CAS登録番号86090−08−6、K1−4およびrhuアンギオスタチンとも呼ばれる);
Avastin(商標)(Genentech)(とりわけ、ベバシズマブ、R−435、rhuMAB−VEGFおよびCAS登録番号216974−75−3とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
AVE−8062(Ajinomoto Co.およびSanofi−aventis)(とりわけ、AC−7700およびコンブレタスタチンA4類似体とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
AZD−2171(AstraZeneca)および密接に関連するVEGF阻害剤;
Nexavar(登録商標)(Bayer AGおよびOnyx)(とりわけ、CAS登録番号284461−73−0、BAY−43−9006、rafキナーゼ阻害剤、ソラフェニブ、ソラフェニブ類似体およびIDDBCP150446とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
BMS−387032(SunesisおよびBristol−Myers Squibb)(とりわけ、SNS−032およびCAS登録番号345627−80−7とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
CEP−7055(CephalonおよびSanofi−aventis)(とりわけ、CEP−11981およびSSR−106462とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
CHIR−258(Chiron)(とりわけ、CAS登録番号405169−16−6、GFKIおよびGFKI−258とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
CP−547632(OSI PharmaceuticalsおよびPfizer)(とりわけ、CAS登録番号252003−65−9とも呼ばれる)および、例えばCP−564959などの密接に関連するVEGF阻害剤;
E−7080(Eisai Co.)(とりわけ、CAS登録番号417716−92−8およびER−203492−00とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
786034(GlaxoSmithKline)および密接に関連するVEGF阻害剤;
GW−654652(GlaxoSmithKline)および密接に関連するインダゾリルピリミジンKdr阻害剤;
IMC−1C11(ImClone)(とりわけ、DC−101およびc−p1C11とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
KRN−951(Kirin Brewery Co.)および他の密接に関連するキノリン−尿素VEGF阻害剤;
PKC−412(Novartis)(とりわけ、CAS登録番号120685−11−2、ベンゾイルスタウロスポリン、CGP−41251、ミドスタウリンおよびSTI−412とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
PTK−787(NovartisおよびSchering)(とりわけ、CAS登録番号212141−54−3および212142−18−2、PTK/ZK、PTK−787/ZK−222584、ZK−22584、VEGF−TKI、VEGF−RKI、PTK−787A、DE−00268、CGP−79787、CGP−79787D、バタラニブ、ZK−222584とも呼ばれる)および密接に関連するアニリノフタラジン誘導体VEGF阻害剤;
SU11248(SugenおよびPfizer)(とりわけ、SU−11248、SU−011248、SU−11248J、Sutent(登録商標)およびスニチニブリンゴ酸塩とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
SU−5416(SugenおよびPfizer/Pharmacia)(とりわけ、CAS登録番号194413−58−6、セマキサニブ、204005−46−9とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
SU−6668(SugenおよびTaiho)(とりわけ、CAS登録番号252916−29−3、SU−006668およびTSU−68とも呼ばれる)および、とりわけ、その全体、特にSU−6668および密接に関連するVEGF阻害剤、これらの構造と性質、およびこれらを作製し使用するための方法に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO−09948868、WO−09961422およびWO−00038519に述べられている密接に関連するVEGF阻害剤;
VEGFトラップ(RegeneronおよびSanofi−aventis)(とりわけ、AVE−0005およびSystemic VEGFトラップとも呼ばれる)および、とりわけ、その全体、特にVEGFトラップおよび密接に関連するVEGF阻害剤、これらの構造と性質、およびこれらを作製し使用するための方法に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO−2004110490に述べられている密接に関連するVEGF阻害剤;
サリドマイド(Celgene)(とりわけ、CAS登録番号50−35−1、Synovir、Thalidomide PharmionおよびThalomidとも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
XL−647(Exelixis)(とりわけ、EXEL−7647とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
XL−999(Exelixis)(とりわけ、EXEL−0999とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
XL−880(Exelixis)(とりわけ、EXEL−2880とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
ZD−6474(AstraZeneca)(とりわけ、CAS登録番号443913−73−3、ZactimaおよびAZD−6474とも呼ばれる)および密接に関連するアニリノキナゾリンVEGF阻害剤;および
ZK−304709(Schering)(とりわけ、CDK阻害剤(インジルビン誘導体)、ZK−CDK、MTGIおよび多重標的腫瘍増殖阻害剤とも呼ばれる)および、その全体、特にこれらおよび密接に関連するVEGF阻害剤、これらの構造と性質、およびこれらを作製し使用するための方法に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、WO−00234717、WO−02074742、WO−02100401、WO−00244148、WO−02096888、WO−03029223、WO−02092079およびWO−02094814に述べられているインジルビン誘導体VEGF阻害剤を含む他の密接に関連する化合物。
イマチニブ(Novartis)(とりわけ、CAS登録番号152459−95−5および220127−57−1、Glivec、Gleevec、STI−571およびCGP−57148とも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;
RAD−001(Novartis)(とりわけ、CAS登録番号159351−69−6、RAD−001、SDZ−RAD、Certicanおよびエベロリムスとも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤;および
BMS−354825(Bristol−Myers Squibb)(とりわけ、CAS登録番号302962−49−8、Src/Ablキナーゼ阻害剤およびダサチニブとも呼ばれる)および密接に関連するVEGF阻害剤。
AMG706は、その全体、特にAMG706、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連化合物に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、US2003/0125339またはUS6995162またはUS6878714に述べられている、Kit、PDGFおよびVEGFシグナル伝達経路に干渉するマルチキナーゼ阻害剤である。AMG706は、N−(2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1H−インドール−6−イル)−2−[(4−ピリジニルメチル)アミノ]−3−ピリジンカルボキサミド(I)という名称を有する。ここで使用するときAMG706という用語は、ここで特に定められている場合を除き、医薬的に許容される塩、特に二リン酸塩を含む。AMG706はまた、モテサニブ二リン酸としても知られる。
4TBPPAPCは、Kit、PDGRおよびVEGFシグナル伝達経路に干渉するマルチキナーゼ阻害剤である。この名称は、その全体、特に4TBPPAPC、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連化合物に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第2003/0125339号に述べられている、N−(4−(1,1−ジメチルエチル)フェニル)−2−((4−ピリジニルメチル)アミノ−3−ピリジンカルボキサミドである。4TBPPAPCはまた、前記特許出願の段落[0649]に示されている、N−[4−(tert−ブチル)フェニル]{2−[(4−ピリジルメチル−1)アミノ](3−ピリジル)}カルボキサミドとも称される。
Avastin(商標)は、直接VEGFに結合する組換えヒト化モノクローナル抗体であり、Genentechによって市販されている。Avastin(商標)はまた、ベバシズマブとしても知られる。
Nexavar(登録商標)(BAY 43−9006およびソラフェニブとしても知られる)は、各々その全体、特にNexavar(登録商標)、この構造と性質、これを作製し使用するための方法、および他の関連分子に関する部分が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第2003/0125359A1号、WO03/047523A2、およびWilhelm et al.,Current Pharmaceutical Design,vol.8,pp.2255−2257(2002)に述べられているように、RAF−1活性化を阻害し、これによってMEK−1およびERK−1のRAF−1依存性リン酸化を低下させる置換ωカルボキシジフェニル尿素である。この化学名は、4−(4−{3−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレイド}フェノキシ)−N2−メチルピリジン−2−カルボキサミドである。この化合物の様々な誘導体が生産されている。これらの中には、その全体が、特にこれらや他の医薬的に活性なジフェニル尿素化合物に関して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第2005/0038080A1号およびWO2005/009961 A2に述べられているフッ素化誘導体がある。
バタラニブとしても知られる、PTK787は、腫瘍血管新生およびリンパ管新生をブロックすると言われるマルチVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。この化学構造は、N−(4−クロロフェニル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)フタラジン−1−アミンである。PTK787/ZK、PTK−787/ZK−222584およびPTK/ZKとしても知られる。Thomas,A.,et al.,J.of Clin.Oncology,23(18):4162−4171(2005);米国特許出願第20050118600A1号参照。
Sutent(登録商標)は、以下の化学構造(5−[5−フルオロ−2−オキソ−l,2−ジヒドロインドール−(3Z)−イリデンメチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−ジエチルアミノエチル]アミド)を有する低分子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。Sutent(登録商標)はまた、スニチニブリンゴ酸塩およびSU11248としても知られ、抗血管新生および抗腫瘍活性を有すると報告されている。Mendel,D.,et al.,Clinical Cancer Research,9:327−337(2003);Schlessinger,J.,The Scientist,19(7):17(2005)参照。
ここで述べる本発明は、特に1以上のVEGF阻害剤と合わせた1以上のAng2阻害剤の使用に関する。特にこれに関して、本発明は、これに関する前記の章および本明細書の別の場所で述べるVEGF阻害剤の1以上と組み合わせた、これに関する前記の章および本明細書の別の場所で述べるAng2阻害剤の1以上の併用に関する。ここで述べるAng2阻害剤のいずれもが、ここで述べるVEGF阻害剤のいずれとも使用し得ることが認識されるべきである。本発明に従って、好ましい組合せは、少なくとも1つの好ましいAng2阻害剤または少なくとも1つの好ましいVEGF阻害剤を利用する。さらに、より一層好ましい組合せは、より一層好ましいAng2阻害剤またはVEGF阻害剤またはこの両方を含む。
様々な障害および疾患等が本発明の様々な態様および実施形態に従って治療できる。特に、この好ましい態様および実施形態の一部に従って、本発明の組成物、方法および他の特徴は、脈管形成および/または血管新生を必要とするものを含む、脈管形成および/または血管新生の有害作用またはこれらに関する有害作用を含む疾患を治療するために使用される。
本発明に従った阻害剤は、様々な実施形態において、被験者に治療薬を投与する当業者に周知の、種々の適切な経路によって投与され得る。これに関する本発明の実施形態では、本明細書の別の場所で述べる1以上の阻害剤は、消化管を通して投与される。他の実施形態では、本明細書の別の場所で述べる1以上の阻害剤は、非経口的に投与される。様々な実施形態において1以上の阻害剤は、非経口的に投与される1以上の他の阻害剤と共に消化管を通して投与され得る。
本発明の化合物および/または組成物で疾患状態を治療するために投与される化合物の量および投与計画は、被験者の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路と頻度、および使用される特定化合物を含む、様々な因子に依存する。従って、投与計画は広く異なり得る。
組成物は、特定患者の年齢、性別、体重および状態、および投与される製剤(例えば固体対液体)のような因子を考慮に入れて、医学および獣医学分野の当業者に周知の用量および手法で投与され得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための用量は、この開示、ここで引用する資料、および当分野の知識から、過度の実験を必要とせずに当業者によって決定され得る。
本発明の様々な実施形態に従った医薬組成物は、1以上の非毒性で医薬的に許容される担体および/または希釈剤および/または佐剤(集合的にここでは「担体」材料と称する)および、所望する場合は、他の有効成分を含み得る。本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒト患者および他の被験者への投与のための薬剤を生産するための薬学の従来の方法に従って加工され得る。
本発明はまた、前記に従った1以上のAng2阻害剤および1以上のVEGF阻害剤を含むキットを提供する。阻害剤は、1以上の容器内のキットに配置され得る。各々のこのような容器は、前記に従った1以上のAng2阻害剤と1以上のVEGF阻害剤を別々にまたは混合して含み得る。典型的には、このようなキットは医学的使用のために設計され、阻害剤は医薬的に許容される製剤中に含まれる。これに関する極めて好ましいキットとして、2×Con4(C)とAMG706を含むものが挙げられる。またこれに関する非常に好ましい実施形態として、阻害剤が別々の容器に配置されているキットが挙げられる。
雌性CD1 Nu/Nuマウスに注射したColo205細胞の異種移植片を、以下で詳細に述べるように、(1)Avastin(商標)(第1群);(2)Avastin(商標)とTek472/Fcの両方(第2群);(3)HuIgG1とFc対照(第3群);および(4)Tek472/Fc(第4群)で処置した。
雌性CD1 Nu/Nuマウスに注射したA431細胞の異種移植片を、表2Aおよび2Bおよび下記の考察においてより詳細に示すように、(1)対照ヒトIgG1(κ);(2)抗Ang2抗体(Ab536);(3)抗VEGF抗体;および(4)抗VEGF抗体と抗Ang2抗体(Ab536)の両方で処置した。
雌性無胸腺ヌードマウスに注射したHT29細胞の異種移植片を、以下で述べるように2×Con4(C)単独、AMG706単独、または2つの組合せで処置した。
以下で述べるように、雌性CD1 Nu/Nuマウスに注射したColo205細胞の異種移植片を、(1)対照ビヒクル、(2)4TBPPAPC(低用量)、(3)2×Con4(C)(低用量)、(4)4TBPPAPC(高用量)、(5)2×Con4(C)(高用量)、(6)4TBPPAPCと2×Con4(C)(どちらも低用量)、(7)4TBPPAPC(低用量)と2×Con4(C)(高用量)、(8)4TBPPAPC(高用量)と2×Con4(C)(低用量)、および(9)4TBPPAPCと2×Con4(C)(どちらも高用量)で処置した。
雌性無胸腺ヌードマウスに注射したColo205細胞の異種移植片を、以下で述べるように2×Con4(C)単独、AMG706単独、または2つの組合せで処置した。8から10週齢の雌性無胸腺ヌードマウス(CD1 Nu/Nu)にColo205細胞を皮下注射することによって腫瘍を誘導した。マウスはすべてCharles River Laboratories(Raleigh,NC)より入手した。注射のためのColo205細胞をT−225培養フラスコで培養した。トリプシン/EDTAを使用して半集密培養から細胞を採集した。細胞は、トリプシンブルー排除法により95%以上生存可能であった。細胞を、10×106細胞/mlでRPMI(FBSおよびPSG不含)中の33%Matrigel(商標)に懸濁した。0.2ml中の2×106細胞を各マウスの右側腹部に皮下注射した。
雌性無胸腺ヌードマウスに注射したColo205細胞の異種移植片を、以下で述べるように2×Con4(C)単独、Avastin(商標)、または2つの組合せで処置した。
雌性無胸腺ヌードマウスに注射したColo205細胞の異種移植片を、以下で述べるように2×Con4(C)単独、Avastin(商標)、または2つの組合せで処置した。
Claims (25)
- (a)2×Con4(C)および
(b)AMG706または4TBPPAPC;
および医薬的に許容されるこの塩を含む組成物。 - 2×Con4(C)およびAMG706;および医薬的に許容されるこの塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 2×Con4(C)および4TBPPAPC;および医薬的に許容されるこの塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 2×Con4(C)、4TBPPAPCまたはAMG706の医薬的に許容される塩を含む、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 組成物が、疾患を治療するためのヒト患者への投与に適する、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- (a)2×Con4(C)および
(b)AMG706または4TBPPAPC;
および医薬的に許容されるこの塩を、疾患を治療するために有効な経路によって有効な量で被験者に投与することを含む、被験者において疾患を治療するための方法。 - 2×Con4(C)およびAMG706を被験者に投与する、請求項6に記載の方法。
- 2×Con4(C)および4TBPPAPCを被験者に投与する、請求項6に記載の方法。
- 2×Con4(C)、4TBPPAPCまたはAMG706の1以上の塩を被験者に投与する、請求項6から8のいずれかに記載の方法。
- 2×Con4(C)、4TBPPAPCまたはAMG706の医薬的に許容される製剤を被験者に投与する、請求項6から9のいずれかに記載の方法。
- 被験者がヒト患者である、請求項6から10のいずれかに記載の方法。
- (a)と(b)を異なる時点で連続的に投与する、請求項6から10のいずれかに記載の方法。
- (a)と(b)を同時に投与する、請求項6から10のいずれかに記載の方法。
- (a)2×Con4(C)および
(b)AMG706または4TBPPAPC
を1以上の容器内に含むキット。 - 2×Con4(C)およびAMG706を含む、請求項14に記載のキット。
- 2×Con4(C)および4TBPPAPCを含む、請求項15に記載のキット。
- 2×Con4(C)、4TBPPAPCまたはAMG706のいずれかまたは全部の医薬的に許容される製剤を含む、請求項14から16のいずれかに記載のキット。
- (a)2×Con4(C)、および(b)AMG706または4TBPPAPCが、単位用量でまたは単位用量の整数倍で1以上の容器内に配置されている、請求項14から17のいずれかに記載のキット。
- (a)および(b)が、ヒトにおいて疾患を治療する上での使用のために許容される製剤中に含まれる、請求項14から18のいずれかに記載のキット。
- (a)または(b)の医薬的に許容される塩を含む、請求項14から19のいずれかに記載のキット。
- 滅菌希釈剤をさらに含む、請求項14から20のいずれかに記載のキット。
- キットの内容物および(a)と(b)の性質および適切な使用に関する情報をさらに含む、請求項14から21のいずれかに記載のキット。
- 疾患が癌である、請求項6から10のいずれかに記載の方法。
- 疾患が結腸癌である、請求項6から10のいずれかに記載の方法。
- AMG706を約25mgから約125mgの用量で1日1回投与する、請求項6に記載の方法。
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