KR20080100810A - Ａｎｇ２ 및 ｖｅｇｆ 억제제 조합물 - Google Patents

Ａｎｇ２ 및 ｖｅｇｆ 억제제 조합물 Download PDF

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조나단 올리너
리차드 켄달
라케쉬 쿠마
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암젠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 질병을 치료하기 위해 Ang2 억제제를 VEGF 억제제와 조합하여 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 이와 관련된 조성물, 키트, 제형, 및 특정 질병 치료제를 제공한다.
2xCon4(C), AMG 706, 4TBPPAPC, 혈관형성, Ang2 및 VEGF 억제제

Description

ＡＮＧ２ 및 ＶＥＧＦ 억제제 조합물 {ANG2 AND VEGF INHIBITOR COMBINATIONS}
본원은 2006 년 1 월 27 일에 출원된 미국 가출원 번호 60/762,493 을 우선권으로 주장하며, 상기 가출원은 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명은 Ang2 억제제와 VEGF 억제제의 조합물에 관한 것이고, 다른 것들 중에서도 약제학적 조성물을 제형화하고 질병을 치료하는 데에 있어서 이러한 조합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
특정 질병은 혈관형성 조절이상(deregulated angiogenesis)과 관련된 것으로 공지되어 있는데, 이의 예로는 안구 신생혈관화(ocular neovascularization), 예를 들어 망막병증(당뇨성 망막병증을 포함함), 연령 관련 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 동맥경화증, 염증 질병, 예를 들어 류마티스양(rheumatoid) 또는 류마티스성(rheumatic) 염증 질병, 특히 관절염(류마티스양 관절염을 포함함), 또는 다른 만성 염증 장애, 예를 들어 만성 천식, 동맥 죽상경화증 또는 이식후(post-transplantational) 죽상경화증, 자궁내막증, 및 신생물 질병, 예를 들어 소위 고형 종양 및 액상 종양(예를 들어, 백혈병)이 있다.
예를 들어, 혈관형성은 종양 진행에서 중요한 역할을 한다. 발생기(nascent) 종양 및 소형 종양은 단순 확산에 의해 이들의 성장을 유지하기에 충분한 산소와 영양분을 수득할 수 있다. 그러나, 직경이 1 내지 2 mm 를 넘어서는 경우, 확산은 추가의 성장을 위해 필요한 양으로 상기 성분들을 제공할 수 없다. 그러한 크기를 넘어서 성장하기 위해, 모든 종양은 이들의 원인, 기원, 유형, 연령 또는 위치에 관계없이 혈관구조를 필요로 한다. 따라서, 직경이 1 내지 2 mm 를 넘어서는 종양 성장은 혈관형성을 필요로 한다. 따라서, 혈관형성은 종양에 대해 효과적인 일반 치료제를 개발하기 위한 유망한 표적으로서 여겨져 왔다.
다음과 같은 3 가지 주요 메커니즘이 종양에 대한 혈관형성 억제제의 활성에서 중요한 부분을 담당한다 : (i) 혈관, 특히 모세관이 무혈관성 휴지 종양(avascular resting tumor)으로 성장하는 것을 억제하며, 그 결과, 세포 사멸 및 증식 간에 이루어진 균형으로 인해 순수한 종양 성장이 없게 됨 ; (ii) 종양 안팎으로 혈액이 흐르지 않음으로 인해 종양 세포의 이동이 방지됨 ; 및 (iii) 내피 세포 증식을 억제하며, 이로써 정상적으로 혈관을 따라 존재하는 내피 세포에 의해 주위 조직에 가해지는 측분비 성장-자극 효과가 회피됨[참조 : R. Connell and J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001)].
혈관형성의 치료적으로 효과적인 억제제를 개발하기 위한 노력은 이러한 주요 메커니즘 3 가지 모두를 목표로 하였다. 이러한 노력의 결과로서, 여러가지 유망한 항혈관형성제가 확인되었다. 이러한 항혈관형성제 중 일부는 현저한 억제 효과를 나타내지만, 이들 중 어느 것도 대부분의 혈관형성 의존성 장애에 대한 단일치료 양식(monotherapeutic modality)을 제공하기 위한 완전히 만족스러운 방법인 것으로는 입증되지 않았다.
보다 효과적인 치료 프로파일을 수득하기 위한 노력은 신규한 억제제를 확인하고, 공지된 억제제를 변형시키고, 제형 및 투여법을 개선시키고, 억제제를 다른 치료 양식과 함께 사용하는 것에 초점을 맞추었다. 현재까지, 얼마간의 진보가 이루어졌지만, 많은 진보가 이루어질 필요가 있다.
보다 효과적인 치료 양식을 개발하기 위한 한 가지 방법은 서로 다른 표적, 바람직하게는 잘 격리된 경로에 작용하는 표적들에 작용하는 작용제(agent)들을 조합시키는 것이었다. 여러가지 조합이 제안되어 왔다.
Tie2 경로가 혈관형성에 중요한 것으로 밝혀졌기 때문에, Tie2 경로 억제제를 VEGF 경로 억제제와 조합시키려는 몇 가지 제안이 이루어졌다[참조 : Siemeister G., et al., Cancer Research, 59:3185-3191 (1999) ; Jendreyko, N., et al., Journal of Biological Chemistry, 278:47812-47819 (2003) ; Jendreyko, N., et al., PNAS, 102:8293-8298 (2005)]. 상기 두 가지 경로가 서로 독립적으로 작용한다는 일부의 증거가 있다. 그러나, 이는 하나의 경로에 작용하는 작용제를 나머지 경로에 작용하는 작용제와 조합시키는 것이 상가 효과를 지님을 의미하지 않는다. 실제로, 최적 투여량에서 작용제들 중 어느 하나(단독으로 사용되는 경우)가 적어도 조합하여 사용되는 경우 만큼은 효과적일 것으로 여겨진다.
본 발명의 발명자들은 VEGF 경로에 작용하는 작용제와 Tie2 경로에 작용하는 작용제의 여러가지 조합물의 치료 프로파일을 조사하였다. 본 발명의 발명자들은 VEGF 경로 억제제와 Ang2 경로 억제제의 조합물 중 일부가 환자를 치료하는 데에 있어서 특히 향상된 유용성을 지님을 발견 하였다.
발명의 요약
하기의 번호붙여진 단락에는 본 발명의 일면 및 특징의 일부를 예시하는 본 발명의 몇몇 예시적 구체예가 기재되어 있다. 이는 본 발명의 많은 일면 및 구체예를 총망라하여 예시한 것이 아니므로, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다. 본 발명의 그 밖의 많은 일면, 특징 및 구체예가 본원에 기재되어 있다. 그 밖의 많은 일면 및 구체예는 본원을 숙지하고 당 분야의 종래 기술 및 지식수준을 최대한 고려하여 적절히 참작한 경우 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.
하기 번호붙여진 단락은 자체 참조된다. "전술한 기재 또는 후술되는 기재 중 어느 하나의 기재에 따른" 이라는 문구는 앞서 기재된 모든 사항 및 후술되는 번호붙여진 단락 및 이의 내용 전부를 의미한다. 마찬가지로, "전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른" 이란 문구는 앞서 기재된 번호붙여진 단락 및 이의 내용 전부를 의미한다. "후술되는 기재 중 어느 하나의 기재에 따른" 이란 문구는 후술되는 번호붙여진 단락 전부를 의미한다. "# 에 따른" 이란 형태의 모든 문구는 그러한 번호붙여진 단락을 직접 가리키는데, 예를 들어 "46. 에 따른" 이란 이러한 번호붙여진 단락의 집합에서 단락 46.에 따른 것임을 의미한 다. 모든 상호참조는 범위의 중복 및 불일치의 경우를 제외하고는 조합적이다. 상호참조는 서로 간에 기재 사항의 다양한 조합을 포함함을 나타낸다는 간결한 설명을 제공하기 위해 명시적으로 사용된다.
A. 조성물
A1. 하나 이상의 Ang2 억제제 또는 이의 염 및 하나 이상의 VEGF 억제제 또는 이의 염을 포함하는 조성물.
A2. 하나 이상의 Ang2 억제제가 하기 성분 I, II 또는 III 으로 이루어진, A1 에 따른 조성물 : I. Ang2 와 특이적으로 결합하는 펩티바디(peptibody)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, Ang2 에 특이적으로 결합하는 비천연 폴리펩티드 ; II. 하나 이상의 이종(heterologous) CDR 을 포함하는, Ang2 와 결합하는 비천연 항체 ; III. Ang2 와 특이적으로 결합하는 가용성 수용체 단편 (a) 및 항체의 Fc 영역 또는 이의 부분 (b) 를 포함하는 비천연 폴리펩티드.
A3. 하나 이상의 VEGF 억제제가 하기 성분 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 으로 이루어진, A1 에 따른 조성물 : IV. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 화합물 ; V. 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US2003/0225106 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 치환된 알킬아민 유도체 ; VI. VEGF 에 결합하는 비천연의 인간화된 모노클로날 항체 ; VII. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 치환된 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아 또는 이의 유도체 ; VIII. 단백질 키나아제 도메인에 결합하여 VEGFR1 및 VEGFR2 를 억제하는 것을 포함하는, 다중 수용체 티로신 키나아제에 결합하여 이의 활성을 억제하는 아닐리노프탈라진 또는 이의 유도체 ; IX. VEGF 억제제인 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드) 또는 이의 유도체 ; X. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2006/0241115, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은, 특히 화학식 IV 의 VEGF 억제제를 포함하는 VEGF 억제제.
A4. 하나 이상의 Ang2 억제제가 하기 성분 I, II 또는 III 으로 이루어지고, 하나 이상의 VEGF 억제제가 하기 성분 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 로 이루어진, A1 에 따른 조성물 : I. Ang2 와 특이적으로 결합하는 펩티바디를 포함하지만 이에 제한되지 않는, Ang2 에 특이적으로 결합하는 비천연 폴리펩티드 ; II. 하나 이상의 이종 CDR 을 포함하는, Ang2 와 결합하는 비천연 항체 ; III. Ang2 와 특이적으로 결합하는 가용성 수용체 단편 (a) 및 항체의 Fc 영역 또는 이의 부분 (b) 를 포함하는 비천연 폴리펩티드 ; IV. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 화합물 ; V. 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US2003/0225106 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 치환된 알킬아민 유도체 ; VI. VEGF 에 결합하는 비천연의 인간화된 모노클로날 항체 ; VII. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 치환된 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아 또는 이의 유도체 ; VIII. 단백질 키나아제 도메인에 결합하여 VEGFR1 및 VEGFR2 를 억제하는 것을 포함하는, 다중 수용체 티로신 키나아제에 결합하여 상기 키나아제의 활성을 억제하는 아닐리노프탈라진 또는 이의 유도체 ; IX. VEGF 억제제인 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드) 또는 이의 유도체 ; X. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2006/0241115, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은, 특히 화학식 IV 의 VEGF 억제제를 포함하는 VEGF 억제제.
A5. 하나 이상의 Ang2 억제제가 하기 성분 I, II 또는 III 으로 이루어진, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 조성물 : I. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO2004/092215A2 또는 WO03/05134A2, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Ang2 에 특이적으로 결합하는 비천연 펩티드 또는 펩티바디 ; II. 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/030833A2 및 US 출원 번호 10/982,440, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Ang2 와 결합하며 하나 이상의 이종 CDR 을 포함하는 비천연 항체 ; III. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/75323A1, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은, FNIII 모티프를 함유하는 영역의 적어도 일부를 결여하는 가용성 Tie2/Tek 수용체 단편을 포함하는 비천연 폴리펩티드, 또는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US 특허 번호 6,166,185, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은 관련 폴리펩티드.
A6. 하나 이상의 VEGF 억제제가 하기 성분 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 로 이루어진, A1 에 따른 조성물 : IV. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162, 특히 4TBPPAPC 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된, 4TBPPAPC 또는 밀접하게 관련된 화합물 ; V. 그 전체 내용 이 본원에 각각 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US2003/0225106 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 AMG 706 및 이와 밀접하게 관련된 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된, AMG 706 또는 밀접하게 관련된 치환된 알킬아민 유도체 ; VI. Avastin™(아바스틴), 또는 VEGF 에 결합하고, VEGF 억제제이며, Avastin™ 과 서열이 90 % 이상 동일한 밀접하게 관련된 비천연의 인간화된 모노클로날 항체 ; VII. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된, Nexavar® 또는 밀접하게 관련된 치환된 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아 또는 이의 유도체 ; VIII. 단백질 키나아제 도메인에 결합하여 VEGFR1 및 VEGFR2 를 억제하는 것을 포함하는, 다중 수용체 티로신 키나아제에 결합하여 이의 활성을 억제하는 PTK/ZK 또는 밀접하게 관련된 아닐리노프탈라진 또는 이의 유도체 ; IX. Sutent® 또는 VEGF 억제제인 밀접하게 관련된 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드)의 유도체 ; X. US2006/0241115 에 기재된 바와 같은 화학식 IV 의 VEGF 억제제.
A7. 하나 이상의 Ang2 억제제가 하기 성분 I, II 또는 III 으로 이루어지고, 하나 이상의 VEGF 억제제가 하기 성분 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 로 이루어진, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 조성물 : I. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO2004/092215A2 또는 WO03/05134A2, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Ang2 에 특이적으로 결합하는 비천연 펩티드 또는 펩티바디 ; II. 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/030833A2 및 US 출원 번호 10/982,440, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Ang2 와 결합하며 하나 이상의 이종 CDR 을 포함하는 비천연 항체 ; III. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/75323A1, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은, FNIII 모티프를 함유하는 영역의 적어도 일부를 결여하는 가용성 Tie2/Tek 수용체 단편을 포함하는 비천연 폴리펩티드, 또는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US 특허 번호 6,166,185, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은 관련 폴리펩티드 ; IV. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162, 특히 4TBPPAPC 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된, 4TBPPAPC 또는 밀접하게 관련된 화합물 ; V. 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US2003/0225106 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 AMG 706 및 이와 밀접하게 관련된 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된, AMG 706 또는 밀접하게 관련된 치환된 알킬아민 유도체 ; VI. Avastin™, 또는 VEGF 에 결합하고, VEGF 억제제이며, Avastin™ 과 서열이 90 % 이상 동일한 밀접하게 관련된 비천연의 인간화된 모노클로날 항체 ; VII. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된, Nexavar® 또는 밀접하게 관련된 치환된 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아 또는 이의 유도체 ; VIII. 단백질 키나아제 도메인에 결합하여 VEGFR1 및 VEGFR2 를 억제하는 것을 포함하는, 다중 수용체 티로신 키나아제에 결합하여 이의 활성을 억제하는 PTK/ZK 또는 밀접하게 관련된 아닐리노프탈라진 또는 이의 유도체 ; IX. Sutent® 또는 VEGF 억제제인 밀접하게 관련된 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드)의 유도체 ; X. US2006/0241115 에 기재된 바와 같은 화학식 IV 의 VEGF 억제제.
A8. 하나 이상의 Ang2 억제제가 하기 성분 I, II 또는 III 으로 이루어진, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 조성물 : I. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO2004/092215A2 또는 WO03/05134A2, 특히 2xCon4(C) 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 2xCon4(C) ; II. 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/030833A2 및 US 출원 번호 10/982,440, 특히 Ab 536 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 Ab 536 ; III. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/75323A1, 특히 Tek472/Fc 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 Tek472/Fc.
A9. 하나 이상의 VEGF 억제제가 하기 성분 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 로 이루어진, A1 에 따른 조성물 : IV. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162, 특히 4TBPPAPC 를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 4TBPPAPC ; V. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 AMG 706 을 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 AMG 706 ; VI. Avastin™ ; VII. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1, 특히 Nexavar® 를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 Nexavar® ; VIII. PTK/ZK ; IX. Sutent® ; X. US2006/0241115 에 기재된 바와 같은 화학식 IV 의 VEGF 억제제.
A1O. 하나 이상의 Ang2 억제제가 하기 성분 I, II 또는 III 으로 이루어지고, 하나 이상의 VEGF 억제제가 하기 성분 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 로 이루어진, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 조성물 : I. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO2004/092215A2 또는 WO03/05134A2, 특히 2xCon4(C) 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 2xCon4(C) ; II. 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/030833A2 및 US 출원 번호 10/982,440, 특히 Ab 536 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 Ab 536 ; III. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/75323A1, 특히 Tek472/Fc 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 Tek472/Fc ; IV. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162, 특히 4TBPPAPC 를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 4TBPPAPC ; V. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 AMG 706 을 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 AMG 706 ; VI. Avastin™ ; VII. 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1, 특히 Nexavar® 를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 Nexavar® ; VIII. PTK/ZK ; IX. Sutent® ; X. US2006/0241115 에 기재된 바와 같은 화학식 IV 의 VEGF 억제제.
A11. 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 약제학적으로 허용되는 조성물.
A12. 치료적 사용을 위해 허용가능하게 제형화된 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 조성물.
A13. 치료적 사용이 인간 환자를 치료하는 것인 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 조성물.
A14. 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 약제학적 조성물.
B. 키트
B1. 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 하나 이상의 Ang2 억제제 및 하나 이상의 VEGF 억제제를 하나 이상의 용기에 개별적으로 또는 혼합물로 포함하는 키트.
B2. 억제제가 약제학적으로 허용되는 제형에 함유된, B1 에 따른 키트.
B3. 2xCon4(C) 및 AMG 706 을 포함하는, B2 에 따른 키트.
B4. 억제제가 별개의 용기에 배치된, B2 에 따른 키트.
B5. 내용물 또는 키트 및 억제제의 사용에 관한 정보를 키트와 일체로 또는 하나 이상의 별개의 문서로서 추가로 포함하는, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 키트.
B6. 조성물이 희석제에서 재구성되도록 제형화된, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 키트.
B7. 멸균 희석제를 지닌 용기를 추가로 포함하는, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 키트.
B8. 상기 조성물이 격막에 의해 밀폐된 부분 진공 상태의 바이알에 배치되고 비경구 투여를 위해 효과적인 제형을 형성하도록 재구성되기에 적합한, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 키트.
C. 치료 방법
C1. 유효량의 (a) Ang2 억제제 및 (b) VEGF 억제제를 유효한 경로에 의해 피검체에 투여하는 것을 포함하여 피검체를 치료하는 방법.
C2. 유효량의 (a) Ang2 억제제 및 (b) VEGF 억제제를 유효한 경로에 의 해 피검체에 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 바람직하지 않은 혈관형성을 억제하는 방법.
C3. 유효량의 (a) Ang2 억제제 및 (b) VEGF 억제제를 유효한 경로에 의해 피검체에 투여하는 것을 포함하여 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
C4. Ang2 억제제가 상기 A2 I, II 또는 III 에 제시된 하나 이상의 Ang2 억제제인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C5. VEGF 억제제가 상기 A3 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 에 제시된 하나 이상의 VEGF 억제제인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C6. Ang2 억제제가 상기 A2 I, II 또는 III 에 제시된 하나 이상의 Ang2 억제제이고, VEGF 억제제가 상기 A3 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 에 제시된 하나 이상의 VEGF 억제제인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C7. Ang2 억제제가 상기 A5 I, II 또는 III 에 제시된 하나 이상의 Ang2 억제제인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C8. VEGF 억제제가 상기 A6 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 에 제시된 하나 이상의 VEGF 억제제인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C9. Ang2 억제제가 상기 A5 I, II 또는 III 에 제시된 하나 이상의 Ang2 억제제이고, VEGF 억제제가 상기 A6 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 에 제시된 하나 이상의 VEGF 억제제인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C1O. Ang2 억제제가 상기 A8 I, II 또는 III 에 제시된 하나 이상의 Ang2 억제제인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C11. VEGF 억제제가 상기 A9 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 에 제시된 하나 이상의 VEGF 억제제인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C12. Ang2 억제제가 상기 A8 I, II 또는 III 에 제시된 하나 이상의 Ang2 억제제이고, VEGF 억제제가 상기 A9 IV, V, VI, VII, VIII, IX 또는 X 에 제시된 하나 이상의 VEGF 억제제인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C13. 피검체가 인간 환자인, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C14. 억제제가 순차적으로 투여되는, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C15. 억제제가 함께 투여되는, 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 방법.
C16. 요법 과정 동안 1 회 이상 하나 이상의 Ang2 억제제가 하나 이상의 VEGF 억제제와 동시에 투여되고 동일하거나 다른 Ang2 및 VEGF 억제제가 개별적으로 상이한 시점에서 투여되는, 전술한 기재 중 어느 하나 의 기재에 따른 방법.
도 1 은 암컷 CD1 Nu/Nu 마우스내의 Colo205 결장직장암세포 이종이식편 종양을 Tek472/Fc + IgG (그룹 4), Avastin® + Fc (그룹 1), Tek472/Fc 와 Avastin® (그룹 2), 또는 IgG + Fc (음성 대조군) (그룹 3) 으로 처리하여 실시예 1 에 기재된 실험 과정에 따른 종양 용적 (평균 ± SEM) 를 그래프로 도시한 것이다.
도 2 는 암컷 CD1 Nu/Nu 마우스내의 A431 표피양(epidermoid) 암종 세포 이종이식편 종양을 (1) IgG1 (대조군) (그룹 1) ; (2) 항-Ang2 항체 (Ab 536) 와 대조군 (그룹 2) ; (3) 항-VEGF 항체와 대조군 (그룹 3) ; 및 (4) 항-VEGF 항체와 항-Ang2 항체 (Ab 536) 둘 모두 (그룹 4) 로 처리하여 실시예 2 에 기재된 실험 과정에 따른 종양 용적을 그래프로 도시한 것이다. 각각의 데이터 지점은 그룹에 대한 평균이다. 각각의 바아(bar)는 ± SEM 이다.
도 3 은 암컷 무흉선 누드 마우스내의 HT29 인간 결장 암종 세포 이종이식편 종양을 (1) 비히클과 Fc (그룹 1) ; (2) 비히클과 2xCon4(C) (그룹 2) ; (3) AMG 706 과 Fc (그룹 3) ; 및 (4) AMG 706 과 2xCon4(C) (그룹 4) 의 조 합물로 처리하여 실시예 3 에 기재된 실험 과정에 따른 종양 용적을 그래프로 도시한 것이다. 각각의 데이터 지점은 10 마리 마우스로 이루어진 그룹에 대한 평균이다. 각각의 바아는 SEM 의 범위를 나타낸다.
도 4A 내지 4D 는 암컷 CD1 Nu/Nu 마우스내의 Colo205 결장직장암세포 이종이식편 종양을 표 4A 및 표 4B 에 제시된 바와 같이 대조 비히클, 2xCon4(C) 및/또는 4TBPPAPC 의 9 개 조합물로 처리하여 실시예 4 에 기재된 실험의 결과를 그래프로 도시한 것이다. 데이터는 평균 ± SEM 을 나타낸다(n 은 각각 10 마리 마우스임).
도 4A 는 대조 비히클 (그룹 1), 준최적 투여량(suboptimal dose)의 4TBPPAPC (그룹 2), 준최적 투여량의 2xCon4(C) (그룹 3) 및 준최적 투여량의 4TBPPAPC 와 준최적 투여량의 2xCon4(C) (그룹 6) 에 의해 처리된, 그룹 1, 2, 3 및 6 에 대한 처리 과정에 따른 평균 종양 용적을 그래프로 도시한 것이다.
도 4B 는 대조 비히클 (그룹 1), 준최적 투여량의 4TBPPAPC (그룹 2), 준최적 투여량의 2xCon4(C) (그룹 5) 및 준최적 투여량의 4TBPPAPC 와 준최적 투여량의 2xCon4(C) (그룹 7) 에 의해 처리된, 그룹 1, 2, 5 및 7 에 대한 처리 과정에 따른 평균 종양 용적을 그래프로 도시한 것이다.
도 4C 는 대조 비히클 (그룹 1), 준최적 투여량의 2xCon4(C) (그룹 3), 최적 투여량의 4TBPPAPC (그룹 4) 및 최적 투여량의 4TBPPAPC 와 준최적 투여량의 2xCon4(C) (그룹 8) 에 의해 처리된, 그룹 1, 3, 4 및 8 에 대한 처리 과정에 따른 평균 종양 용적을 그래프로 도시한 것이다.
도 4D 는 대조 비히클 (그룹 1), 최적 투여량의 4TBPPAPC (그룹 4), 최적 투여량의 2xCon4(C) (그룹 5) 및 최적 투여량의 4TB PPAPC 와 최적 투여량의 2xCon4(C) (그룹 9) 에 의해 처리된, 그룹 1, 4, 5 및 9 에 대한 처리 과정에 따른 평균 종양 용적을 그래프로 도시한 것이다.
도 5 는 실시예 5 에 기재된 바와 같이 AMG 706 (그룹 1), 2xCon4(C) (그룹 2), AMG 706 과 2xCon4(C) 둘 모두 (그룹 3) 및 FC/비히클 (그룹 4) 에 의해 처리된 CD1 Nu/Nu 마우스내의 Colo205 결장직장암세포 이종이식편의 처리 과정에 따른 평균 종양 용적을 그래프로 도시한 것이다.
도 6 은 실시예 6 에 기재된 바와 같이 2xCon4(C)(그룹 3), Avastin™ (그룹 2), 2xCon4(C) 와 Avastin™ 둘 모두 (그룹 4) 및 대조군 (그룹 1) 에 의해 처리된 CD1 Nu/Nu 마우스내의 Colo205 결장직장암세포 이종이식편의 처 리 과정에 따른 평균 종양 용적을 그래프로 도시한 것이다.
도 7 은 실시예 7 에 기재된 바와 같이 2xCon4(C)(그룹 3), Avastin™ (그룹 2), 2xCon4(C) 와 Avastin™ 둘 모두 (그룹 4) 및 대조군 (그룹 1) 에 의해 처리된 CD1 Nu/Nu 마우스내의 Colo205 결장직장암세포 이종이식편의 처리 과정에 따른 평균 종양 용적을 그래프로 도시한 것이다.
정의
본원에 사용된 특정 용어 및 문구의 설명적 의미가 하기 제시된다.
"2xCon4(C)" 란 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/057134A2 및 WO2004/092215A2, 특히 2xCon4(C), 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 화합물에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Ang2 선택적 펩티바디이다. 2xCon4(C) 는 Ang2 특이적 결합 펩티드의 2 개 복사체와 인간 Fc 단편의 융합체이다. 2xCon4(C) 는 또한 2xCon4(C) 1K 로서 일컬어진다. 2xCon4(C) 에 대한 그 밖의 명칭으로는 상기 WIPO 공보에 기재된 것들이 있다.
"4TBPPAPC" 는 Kit, PDGR 및 VEGF-신호전달 경로를 간섭하는 다중-키나아제(multi-kinase) 억제제이다. 이의 명칭은 그 전체 내용이 본 원에 참조로 포함된 US 특허 출원 US2003/0125339, 특히 4TBPPAPC, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 화합물에 관한 부분에 기재된 바와 같은, N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-2-((4-피리디닐메틸)아미노-3-피리딘카르복사미드이다. 4TBPPAPC 는 또한 N-[4-(3차-부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸-1)아미노](3-피리딜)}카르복사미드로 일컬어진다.
단수 형태 "A" 또는 "an" 은 본원에서 1 개 또는 1 개 초과를 의미하며, 적어도 1 개를 의미한다. 복수 형태가 본원에서 사용된 경우, 이는 일반적으로 단수의 의미를 포함한다. "화합물" 이란 용어는 1 개의 화합물 뿐만 아니라 다수의 화합물을 포함한다. "염" 이란 용어는 1 개의 염 뿐만 아니라 다수의 염을 포함한다.
"Ab 536" 은 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/030833 및 US 출원 번호 10/982,440, 특히 Ab 536, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 항체에 관한 부분에 기재된 바와 같은, 536 HC 중쇄 및 536 카파 경쇄를 포함하는 인간 Ang2 특이적 항체이다. Ab 536 및 관련 항체 등은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO04/092215, 특히 Ab 536 및 관련 펩티드 및 단백질, 이들의 구조 및 특성 및 이들을 제조하고 사용하는 방법에 관한 부분에 또한 기재되어 있다.
"Ang" 는 안지오포이에틴(angiopoietin)을 지칭한다.
"Ang2" 는 안지오포이에틴 2 를 지칭한다.
본원에 사용된 "Ang2 억제제" 란 주어진 상황에서 Ang2 의 유효 활성을 감소시키는 임의의 물질이다. Ang2 억제제의 몇 가지 예로는 작은 분자, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 예를 들어 더욱 상세하게는 항체, 예를 들어 항-Ang2 항체, 인트라바디(intrabody), 맥시바디(maxibody), 미니바디(minibody), 디아바디(diabody), Fc 융합 단백질, 예를 들어 펩티바디(peptibody), 리셉티바디(receptibody), 가용성 Tie-2 수용체 단백질 및 단편, 및 그 밖의 다양한 것들을 들 수 있다. 많은 Ang2 억제제는 Ang2 에 결합함으로써 작용한다. 그 밖의 것들은 Ang2 에 결합하거나 Ang2 에 의해 결합된 인자에 결합함으로써 작용한다. 다른 Ang2 억제제는 예를 들어 Ang2 에 의해 야기되는 신호전달을 제어하는 인산화와 같은 조절성 번역 후 수식을 변경시키거나 Ang2 와 다른 인자의 상호작용을 변경시킴으로써 보다 간접적으로 작용한다. 또한, 본 발명에 따른 Ang2 억제제는 Ang2 활성을 감소시키기 위해 보다 간접적인 방식으로 작용할 수 있다. 메커니즘이 무엇이건 간에, 본원에 사용된 Ang2 억제제는 주어진 상황에서 Ang2 의 유효 활성을, 이러한 억제제가 없는 동일한 상황에서의 활성에 비해 감소시킨다.
"Avastin™" 은 VEGF 에 직접 결합하는 인간화된 재조합 모노클로날 항체이며, 제넨테크(Genentech)에 의해 판매된다. 이는 또한 베바시주맙(bevacizumab), R-435, rhuMAB-VEGF 및 CAS 등록 번호(Registry Number) 216974-75-3 으로도 일컬어진다.
"BAY 43-9006" 에 대해서는 Nexavar® 가 참조된다.
"암" 및 "암성" 이란 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 질환을 의미하거나 이러한 질환을 설명하는 것이다. 암의 예로는 비제한적으로 암종, 림프종, 육종, 모세포종 및 백혈병이 있다. 이러한 암의 보다 특정한 예로는 편평세포 암종, 폐암, 췌장암, 자궁경부암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장 암종 및 두경부암이 있다.
"공동 투여" 란 서로 함께, 같이, 조화롭게 투여하는 것을 의미하며, 이는 2 개 이상의 작용제의 동시 또는 순차 투여를 포함한다.
"포함하는" 이란, 다른 제한없이, 반드시 다른 것이 함유될 수 있다는 것에 대한 임의의 조건 또는 제외없이 지시대상물을 함유하는 것을 의미한다. 예를 들어, "x 및 y 를 포함하는 조성물" 은 다른 어 떤 성분들이 조성물에 존재할 수 있든지 간에 x 및 y 를 함유하는 임의의 조성물을 포섭한다. 마찬가지로, "x 단계를 포함하는 방법" 은 x 가 방법의 유일한 단계이든지 단계들 중 하나에 불과하든지 간에, 얼마나 많은 다른 단계들이 존재할 수 있든지 간에 그리고 x 가 다른 단계들과 비교하여 얼마나 간단하거나 복잡하든지 간에 x 가 수행되는 임의의 방법을 포섭한다. "이루어진" 및 "포함하는" 을 어근으로 하는 단어를 사용하는 유사한 문구는 "포함하는" 의 동의어로서 본원에서 사용되며, 동일한 의미를 지닌다.
"이루어진" 은 "포함하는" 의 동의어이다 (상기 참조).
"유해한" 이란 본원에 사용된 경우 해롭다는 것을 의미한다. 예로서, "유해한" 과정은 예를 들어 질병 과정의 해로운 효과 및 치료법의 해로운 부작용을 포함한다.
"기능부전" 이란 본원에 사용된 경우 장애, 질병, 또는 그렇지 않은 경우 정상적인 과정의 유해한 효과를 의미한다.
"유효량" 은 일반적으로 바람직한 국소 또는 전신 효과를 제공하는 양을 의미한다. 예를 들어, 유효량은 유리하거나 바람직한 임상 결과를 달성하기에 충분한 양이다. 유효량은 1 회 투여로 모두 동시에 제공될 수 있거나 수 회 투여로 유효량을 제공하는 분할량(fractional amount)으로 제공될 수 있다. 유효량으로 간주되는 양에 대한 정확한 결정은 체격, 연령, 상해 및/또는 치료하려는 질병 또는 상해, 및 상해가 일어나거나 질병이 개시된 후 경과된 시간을 포함하는 각각의 환자에 대해 개별적인 인자를 기초로 할 수 있다. 당업자는 당 분야에서는 일반적인 상기 고려사항을 기초로 하여 주어진 피검체에 대한 유효량을 결정할 수 있다. 본원에 사용된 "유효 투여량" 은 "유효량" 과 동일한 의미를 나타낸다.
"유효한 경로" 는 일반적으로 바람직한 구획, 시스템 또는 위치로의 작용제 전달을 제공하는 경로를 의미한다. 예를 들어, 유효한 경로는 바람직한 작용 부위에 유리하거나 바람직한 임상 결과를 달성하기에 충분한 양의 작용제를 제공하도록 작용제가 투여될 수 있게 하는 경로이다.
"FBS" 는 우태아 혈청을 의미한다.
"키트" 는 주어진 목적(들)을 위해 함께 사용되는 품목의 집합체, 특히, 본원에 개시된 사항과 관련하여, 예를 들어 2xCon4(C) 및 AMG 706 과 4TBPPAPC 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 조합 요법을 위해 서로 함께 사용되는 하나의 패키지(package) (또는 하나 이상의 패키지)로 된 일련의 품목을 의미한다.
"양식(modality)" 은 유형, 접근법, 수단 또는 방법, 예를 들어 요법 양식 ; 즉, 치료 유형을 의미한다.
"AMG 706" 은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339, 특히 AMG 706, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 화합물에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Kit, PDGF 및 VEGF-신호전달 경로를 간섭하는 다중-키나아제 억제제이다. 이의 화학명은 N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리딘일메틸)아미노]-3-피리딘카르복사미드 (I) 이다. 본원에 사용된 용어 AMG 706 은 본원에 달리 제공된 것을 제외하고는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 디포스페이트(diphosphate) 염을 포함한다. AMG 706 은 모테사닙 디포스페이트(motesanib diphosphate)로도 알려져 있다.
"Nexavar®" [다른 것들 중에서, BAY 43-9006, 소라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate), CAS 등록 번호 284461-73-0, raf 키나아제 억제제, 소라페닙 유사체 및 IDDBCP150446 로도 알려져 있음] 은 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 US 특허 출원 번호 2003/0125359A1, WO03/047523A2 및 문헌 [Wilhelm et al., Current Pharmaceutical Design, vol. 8, pp. 2255-2257 (2002)], 특히 Nexavar®, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 분자에 관한 부분에 기재된 바와 같은, RAF-1 활성화를 억제함으로써 MEK-1 및 ERK-1 의 RAF-1 의존성 인산화를 감소시키는 치환된 오메가 카르복시 디페닐 우레아이다. 이의 화학명은 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도}페녹시)-N2-메틸피리딘-2-카르복사미드이다. 여러가지 유도체가 생성되었다. 상기 유도체로는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US 특허 출원 2005/0038080A1 및 WO2005/009961 A2, 특히 플루오르화 유도체 및 다른 약제학적 활성 디페닐 우레아 화합물에 관한 부분에 기재된 플루오르화 유도체가 있다.
"최적 투여량" 은 특정 상황하에서 그리고 이의 투여 목적을 위해 최상의 결과를 제공하는 특정 투여량 또는 투여량의 범위를 의미한다.
"PBS" 는 포스페이트 완충 식염수를 의미한다.
"펩티바디" 는 하나 이상의 펩티드에 결합된 항체 Fc 도메인을 포함하는 분자를 의미한다. 펩티바디를 생성하는 것은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 PCT 공보 WO 00/24782 (공개일 : 2000 년 5 월 4 일), 특히 펩티바디의 구조, 합성, 특성 및 용도에 관한 부분에 일반적으로 기재되어 있는데, Ang2 억제제 및 VEGF 억제제에 대해서와 동일하게 상세한 정도로 기재되어 있다.
"약제학적으로 허용되는 유도체" 는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어 본 발명의 화합물의 염, 에스테르, 대사산물 또는 잔여물(residue)이다.
바탈라닙(vatalanib)으로도 알려져 있는 "PTK/ZK" 는 종양 혈관형성 및 림프관형성을 차단하는 것으로 여겨지는 다중-VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제이다. 이의 화학명은 N-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일메틸)프탈라진-1-아민이다. 이는 CAS 등록 번호 212141-54-3 및 212142-18-2, PTK787, PTK787/ZK, PTK-787/ZK-222584, PTK787/ZK222584, ZK-22584, VEGF-TKI, VEGF-RKI, PTK-787A, DE-00268, CGP-79787, CGP-79787D, 바탈라닙 및 ZK-222584 로도 공지되어 있다 {참조 : 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Thomas, A., et al., J. of Clin. Oncology, 23(18) : 4162-4171 (2005)], US 특허 출원 20050118600A1, 특히 TK/ZK 관련 화합물의 구조, 합성, 특성 및 용도에 관한 부분}.
"SEM" 은 평균의 표준 오차를 의미한다.
"피검체" 는 척추동물, 예를 들어 포유동물, 예를 들어 인간을 의미한다. 포유동물로는 비제한적으로 인간, 농장용 동물, 경기용 동물 및 애완동물이 있다. 본 발명의 방법 및/또는 조성물에 의한 치료를 필요로 하는 피검체로는 장애, 기능부전 또는 질병, 또는 이의 부작용을 앓고 있거나 이의 치료의 부작용을 앓고 있는 피검체가 있다.
"Sutent®" 는 화학명이 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드)인 작은 분자 수용체 티로신 키나아제 억제제이다. Sutent® 은 수니티닙 말레이트(sunitinib malate), SU11248, SU-11248, SU-O11248 및 SU-11248J 로도 알려져 있고, 항-혈관형성 및 항-종양 활성을 지니는 것으로 보고되어 있다 {참조 : 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 문헌 [Mendel, D., et al., Clinical Cancer Research, 9:327-337 (2003)], [Schlessinger, J., The Scientist, 19(7) : 17 (2005)], 특히 Sutent® 및 관련 화합물의 구조, 합성, 특성 및 용도에 관한 부분}.
"Tek472/Fc" 는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/75323A1, 특히 Tek472/Fc, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 융합 폴리펩티드에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Tek 의 N-말단 472 개 아미노산과 인간 IgG1 의 Fc 영역의 232 개 아미노산 부분의 융합체이다. N-말단 Tek 단편은 피브로넥틴 III 모티프가 없는 가용성 Tek 펩티드를 구성한다. 이는 Tek 리간드에 대해 전장 세포외 도메인을 포함하는 다른 Tek 폴리펩티드 보다 훨씬 높은 친화성을 지닌다.
"치료적으로 유효한" 이란 일반적으로 장애 중증도의 개선을 달성하는 양을 포함하는 작용제의 양을 한정하기 위해 사용된다. 예를 들어, 유효한 신생물 치료제는 환자의 생존력을 연장시키거나, 신생물과 관련된 신속히 증식하는 세포 성장을 억제하거나, 신생물의 퇴행을 초래한다. 본원에 사용된 용어의 의미내에서 치료적으로 유효한 치료제는 질병 결과 자체를 개선시키지 않는다고 하더라도 피검체의 삶의 질을 개선시키는 치료제를 포함한다.
"치료한다", "치료하는" 또는 "치료" 란 본 발명과 관련하여 광범위하게 사용되며, 이러한 각각의 용어는 다른 것들 중에서 요법을 간섭하고/하거나 요법에 기인하는 것들을 포함하는 결함, 기능장애, 질병 또는 다른 유해한 과정을 예방하거나, 개선시키거나, 억제하거나, 치유하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "VEGF 억제제" 는 VEGF-VEGFR 경로에 의한 신호전달을 감소시키는 임의의 물질이다. VEGF 억제제의 몇 가지 예로는 작은 분자, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 예를 들어 더욱 상세하게는 항체, 예를 들어 항-VEGF 항체, 항-VEGFR 항체, 인트라바디, 맥시바디, 미니바디, 디아바디, Fc 융합 단백질, 예를 들어 펩티바디, 리셉티바디, 가용성 VEGF 수용체 단백질 및 단편, 및 그 밖의 여러가지 것들을 들 수 있다. 많은 VEGF 억제제는 VEGF 에 결합하거나 VEGF 수용체에 결합함으로써 작용한다. 다른 것들은 VEGF, VEGF 수용체 또는 VEGF 신호전달 경로의 다른 성분에 결합하는 인자에 결합함으로써 보다 간접적으로 작용한다. 다른 VEGF 억제제는 VEGF 경로 신호전달을 조정하는 조절성 번역후 수식을 변경시킴으로써 작용한다. 또한, 본 발명에 따른 VEGF 억제제는 보다 간접적인 메커니즘을 통해 작용할 수 있다. 관련된 메커니즘이 무엇이든지 간에, 본원에 사용된 경우 VEGF 억제제는 주어진 상황에서 VEGF 신호전달 경로의 유효 활성을, 이러한 억제제가 없는 동일한 상황에서의 활성에 비해 감소시킨다.
본 발명의 발명자들은 VEGF 억제제와 Ang2 억제제의 다양한 조합물의 치료 프로파일을 조사하였다. 본 발명의 발명자들은 본 발명의 특정한 바람직한 일면 및 구체예에 따르면 억제제들을 조합하는 것이 하나의 억제제 또는 다른 억제제를 단독으로 사용하는 것에 비해 이점을 제공할 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 상기 일면 및 다른 일면에 대한 도입부로서, VEGF 경로 및 Ang2 경로의 간단한 개관이 하기 제공된다.
VEGF 경로
배아 발생 및 정상적 성장 둘 모두의 과정 동안 혈관계 및 이의 성분들의 성장 및 분화를 조절하는 네트워크(network)에서 그리고 광범위한 수의 병리학적 비정상 및 질병에서 중추적 경로는 혈관 내피 성장 인자 ("VEGF") (최초에는 혈관 투과 인자 또는 VPF 로 일컬어짐) 및 VEGF 의 세포 수용체 ("VEGFR") 에 의해 매개된다 [참조 : G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)]. 따라서, 이는 약물 개발을 위한 연구의 초점 및 표적이 되어 왔다.
VEGF 는 혈소판 유래된 성장 인자 ("PDGF") 와 관련된 이량체성 이황화물 결합된 46-kDa 당단백질이다. 이는 정상 세포주 및 종양 세포주에 의해 생성되고 ; 내피 세포 선택성 유사분열물질이고 ; 생체내 시험 시스템 (예를 들어, 토끼 각막) 에서 혈관형성 활성을 나타내고 ; 내피 세포 및 단핵세포에 대해 화학주성이고 ; 모세관의 형성 동안 세포외 매트릭스의 단백분해성 분해에 관여하는 플라스미노겐 활성화제를 내피 세포에서 유도한다. VEGF 의 다수의 이소폼(isoform)이 공지되어 있는데, 이러한 이소폼은 필적할만한 생물학적 활성을 나타내지만 이들을 분비하는 세포의 유형 및 이들의 헤파린 결합 능력 면에서 차이가 있다. 또한, VEGF 과(family)의 다른 일원, 예를 들어 태반 성장 인자 ("PGF") 및 VEGF-C 가 존재한다.
VEGF 의 세포 수용체(VEGFR)는 막투과성(transmembranous) 수용체 티로신 키나아제이다. 이러한 수용체는 7 개의 면역글로불린 유사 도메인을 지닌 세포외 도메인 및 세포내 티로신 키나아제 도메인을 특징으로 한다. VEGFR-1 (flt-1 로도 알려져 있음), VEGFR-2 (KDR 로도 알려져 있음) 및 VEGFR-3 을 포함하는 다양한 유형의 VEGF 수용체가 특성화되었다.
다수의 인간 종양, 특히 신경교종 및 암종은 고수준의 VEGF 및 VEGFR 을 발현한다. 이는 종양 세포에 의해 방출된 VEGF 가 측분비 방식으로 혈액 모세관의 성장 및 종양 내피의 증식을 자극하고, 개선된 혈액 공급을 통해 종양 성장을 가속시킨다는 가설에 이르게 하였다. 증가된 VEGF 발현은 신경교종을 지닌 환자에서 뇌 부종의 발생을 설명할 수 있다.
생체내에서 종양 혈관형성 인자로서 VEGF 의 역할의 직접적인 증거는 VEGF 발현 또는 활성이 억제되는 연구에서 밝혀졌다. 이는 항-VEGF 항체, 신호 전달을 억제하는 우성-음성(dominant-negative) VEGFR-2 변이체 및 안티센스-VEGF RNA 를 사용하여 달성되었다. 모든 방법은 억제된 종양 혈관형성의 결과로서 생체내에서 신경교종 세포주 또는 다른 종양 세포주의 성장을 감소시켰다.
VEGF 는 혈관 과투과성(hyperpermeability) 및 부종의 형성에 기여한다. 실제로, 많은 다른 성장 인자의 발현 또는 투여와 관련된 부종 및 혈관 과투과성은 VEGF 생성을 통해 매개되는 것으로 여겨진다.
염증 시토카인은 VEGF 생성을 자극한다. 저산소증은 다수의 조직에서 VEGF 의 현저한 상향조절을 일으킨다. 따라서, 경색, 폐색, 허혈, 빈혈 또는 순환 장애를 포함하는 상태는 전형적으로 VEGF/VPF 매개된 반응을 촉발시킨다. 혈관 과투과성, 관련 부종, 변경된 내피투과(transendothelial) 교환 및 종종 혈구누출을 수반하는 거대분자 혈관유출은 과도한 매트릭스 침착, 비정상적 간질 증식, 섬유증 등을 일으킬 수 있다. 이와 같이, VEGF 매개된 과투과성은 이러한 병인적 특징을 지닌 장애에 현저하게 기여할 수 있다. 따라서, 이러한 혈관형성의 조절물질은 중요한 치료 표적이 되어 왔다 [참조 : Hicklin and Ellis, J. Clin Oncology, 23:1011-1027 (2005)].
Tie2 / TEK 경로
Tie2 수용체 티로신 키나아제 ("Tie2," "Tie2R," "ORK" "Tie2/Tek" 및 "마우스 Tek" 로 일컬어짐) 및 이의 리간드(안지오포이에틴)는 또한 혈관형성의 조절 경로에서 중요한 신호전달 성분인 것으로 알려져 있다 [Gale, N.W. and Yancopoulos, G.D., Genes Dev. 13:1055-1066 (1999)]. 안지오포이에틴-1 ("Ang1") 내지 안지오포이에틴-4 ("Ang4") 의 4 개의 공지된 안지오포이에틴이 존재하고, 이들은 "Tie2 리간드" 로도 일컬어진다 [Davis, S., et al., Cell, 87:1161-1169 (1996) ; Grosios, K., et al., Cytogenet Cell Genet, 84:118-120 (1999) ; Holash, J., et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42:1617-1625 (1999) ; Koblizek, T. L., et al., Current Biology, 8:529-532 (1998) ; Lin, P., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95:8829-8834 (1998) ; Maisonpierre, P. C., et al., Science, 277:55 60 (1997) ; Papapetropoulos, A., et al., Lab Invest, 79:213-223 (1999) ; Sato, T. N., et al., Nature, 375:70-74 (1998) ; Shyu, K. G., et al., Circulation, 98:2081-2087 (1998) ; Suri, C., et al., Cell, 87:1171-1180 (1996); Suri, C., et al., Science, 282:468-471 (1998) ; Valenzuela, D. M., et al., Proc Natl to Acad Sci USA, 96:1904-1909 (1999) ; Witzenbichler, B., et al., J Biol Chem, 273:18514-18521 (1998)]. Tie2 에 결합하는 Ang1 은 배양된 내피 세포에서 수용체 인산화를 자극하는 것으로 밝혀졌다. Ang2 는 Tie2 수용체 인산화의 효능제 및 길항제 둘 모두인 것으로 밝혀졌다 [Davis, S., et al., (1996), 상기 문헌 ; Maisonpierre, P.C., et al., (1997), 상기 문헌 ; Kim, I., J.H. Kim, et al., Oncogene 19(39):4549-4552 (2000)].
마우스 Tie2 및 Ang1 녹아웃(knockout)의 표현형은 유사한데, 이는 Ang1 자극된 Tie2 인산화가 내피 세포-지지 세포 부착의 유지를 통해 자궁(utero)에서 발생 중인 혈관의 재형성(remodeling) 및 안정화를 매개함을 제안한다[Dumont, D.J., et al., Genes & Development, 8:1897 1909 (1994) ; Sato, T.N., et al., Nature, 376:70-74 (1995) ; Suri, C., et al., (1996), 상기 문헌]. 혈관 안정화에서 Ang1 의 역할은 성인에서 보존되는 것으로 생각되는데, 여기서 Ang1 은 광범위하고 항시적으로 발현된다 [Hanahan, D., Science, 277:48-50 (1997) ; Zagzag, D., et al., Experimental Neurology, 159:391-400 (1999)]. 대조적으로, Ang2 발현은 주로 혈관 재형성 부위로 제한되며, 여기서 Ang2 는 Ang1 기능을 차단함으로써 혈관형성에 도움이 되는 혈관 유연성(vascular plasticity) 상태를 유도하는 것으로 생각된다[Hanahan, D., (1997), 상기 문헌 ; Holash, J., et al., Science, 284:1994-1998 (1999) ; Maisonpierre, P. C., et al., (1997), 상기 문헌].
여러가지 간행물이 관련 혈관형성 성분을 지니는 질병 상태의 혈관에서 Ang2 의 선택적 발현에 관해 보고하였다. Ang2 는 이와 관련하여 예를 들어 건선, 황반 변성 및 암에서 보고되었다 [Bunone, G., et al., American Journal of Pathology, 155:1967-1976 (1999) ; Etch, T., et al., Cancer Research, 61:2145-2153 (2001) ; Hangai, M., et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42:1617-1625 (2001) ; Holash, J., et al., (1999) 상기 문헌 ; Kuroda, K., et al., Journal of Investigative Dermatology, 116:713-720 (2001) ; Otani, A., et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 40:1912-1920 (1999) ; Stratmann, A., et al., American Journal of Pathology, 153:1459-1466 (1998) ; Tanaka, S., et al., J Clin Invest, 103:34-345 (1999) Yoshida, Y., et al., International Journal of Oncology, 15:1221-1225 15 (1999) ; Yuan, K., et al., Journal of Periodontal Research, 35:165- 171 (2000) ; Zagzag, D., et al., (1999) 상기 문헌]. 이러한 연구의 대부분은 신생물에 관한 것이며, 결국 광범위하게 다양한 종양 유형에서 혈관 Ang2 발현을 확증한다.
병리학적 혈관형성에서 발현되는 것과 대조적으로, 정상 조직에서 Ang2 발현은 극히 제한된다[Maisonpierre, P. C., et al., (1997), 상기 문헌 ; Mezquita, J., et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 260:492-498 (1999)]. 실제로, 정상 성인에서 혈관형성의 3 가지 주요 부위는 난소, 태반 및 자궁이며, 이들 부위는 Ang2 mRNA 가 비신생물 성인 조직에서 우세하게 검출되는 3 가지 부위이다.
기능 연구는 Ang2 가 종양 관련된 혈관형성의 인자라는 추가의 증거를 제공한다. Ahmad 등의 문헌 [Cancer Res., 61:1255-1259 (2001)]에는 마우스 이종이식편 모델에서 Ang2 의 과발현이 종양 성장을 증가시키는 것으로 보고되었다. 유사하게 상기 Etoh 등의 문헌 및 Tanaka 등의 문헌에는 Ang2 의 과발현이 종양 혈관과다(hypervascularity)를 일으키는 것으로 보고되었다. 대조적으로, Yu 등의 문헌 [Am. J. Path., 158:563-570 (2001)]에는 루이스 폐암종 및 TA3 유방암종 세포에서 Ang2 의 과발현이 상응하는 형질감염체(transfectant)가 주입된 마우스의 생존을 연장시키는 것으로 보고되었다.
결과적으로, Ang1, Ang2 및/또는 Tie2 가 항암 요법을 위한 가능한 표적이라는 것이 제안되었다. 예를 들어, U.S. 특허 번호 6,166,185, 5,650,490 및 5,814,464 각각에는 항-Tie2 리간드 항체 및 수용체 바디(body)의 개념이 기재되어 있다. Lin 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci USA, 95:8829-8834 (1998)]에는 가용성 Tie2 를 발현하는 아데노바이러스를 마우스내로 주입한 경우, 이것이 가용성 Tie2 를 생성시키고 마우스에서 종양의 수 및 크기를 감소시키는 것으로 보고되었다. 관련 연구에서, Lin 등의 문헌 [J. Clin. Invest., 100:2072-2078 (1997)]에는 Tie2 의 가용성 형태를 래트내로 주입한 경우, 이러한 작용제가 래트에서 종양 크기를 감소시키는 것으로 결론내려졌다. Siemeister 등의 문헌 [Cancer Res., 59:3185-3189 (1999)]에는 Tie2 의 세포외 도메인을 발현하는 인간 흑색종 세포주를 누드 마우스에 주입한 경우, 동물에서 가용성 Tie2 가 생성되어 종양 성장 및 종양 혈관형성의 "현저한 억제" 를 일으킨다는 것이 보고되었다.
실제로, 한 가지 경로를 표적화하는 단일치료제를 개발하는 데에 있어서 주목할 만한 진보가 이루어졌지만, 현재까지 상응하는 단일치료제 보다 우수한 결과를 제공하는 둘 모두의 경로를 표적화하기 위한 작용제는 개발되지 않았다. 또한, 본원에 제시된 실시예에 의해 예시되는 바와 같이, 경로 독립성을 기초로 하는 유력한 견해와 대조적으로, 둘 모두의 경로를 함께 표적화하는 작용제들의 많은 조합물은 개개의 작용제 각각에 의한 단일치료제와 다름없이 작용한다.
그럼에도 불구하고, 본원에 기재된 발명은 단일치료제를 사용하여 수득된 결과에 필적하고, 일부 경우에는 이러한 결과를 초과할 수 있는 효능을 지니며, 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있는 조합 요법제를 제공한다. 본원에 기재된 발명에 따른 조합물에서 유용한 Ang2 억제제 및 VEGF 억제제가 하기 논의된다.
Ang2 억제제, VEGF 억제제 및 이들의 조합물
다양한 바람직한 일면 및 구체예로 기재된 본 발명은 하나 이상의 Ang2 억제제와 하나 이상의 VEGF 억제제의 조합물을 사용하여 여러가지 적응증(indication) 및 질병을 치료하는 것을 제공한다.
Ang-2 억제제
본 발명에서 바람직한 Ang2 억제제로는 다음과 같은 것들이 있다 : (a) Ang2 와 특이적으로 결합하는 펩티바디를 포함하지만 이에 제한되지 않는, Ang2 에 특이적으로 결합하는 비천연 폴리펩티드 ; (b) Ang2 와 결합하며 하나 이상의 이종 CDR 을 포함하는 비천연 항체 ; 및 (c) Ang2 와 특이적으로 결합하는 가용성 수용체 단편 및 항체의 Fc 영역 또는 이의 일부를 포함하는 비천연 폴리펩티드.
특히 바람직한 Ang2 억제제로는 다음과 같은 것들이 있다 : (a) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO2004/092215A2 또는 WO03/05134A2, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Ang2 에 특이적으로 결합하는 비천연 펩티드 또는 펩티바디 ; (b) 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/030833A2 및 US 출원 번호 10/982,440, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Ang2 와 결합하며 하나 이상의 이종 CDR 을 포함하는 비천연 항체 ; 및 (c) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/75323A1, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은 FNIII 모티프를 함유하는 영역의 적어도 일부가 결여된 가용성 Tie2/Tek 수용체 단편을 포함하는 비천연 폴리펩티드 및 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US 출원 번호 10/982,440, 특히 Ang2 억제제에 관한 부분에 기재된 바와 같은 관련 폴리펩티드.
매우 특히 바람직한 Ang2 억제제로는 다음과 같은 것들이 있다 : (a) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO2004/092215A2 또는 WO03/05134A2, 특히 2xCon4(C) 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 2xCon4(C) ; (b) 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/030833A2 및 US 출원 번호 10/982,440, 특히 Ab 536 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 Ab 536 ; 및 (c) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/75323A1, 특히 Tek472/Fc 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 Tek472/Fc 또는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US 특허 번호 6,166,185, 특히 Tek472/Fc 에 관한 부분에 기재된 바와 같은 관련 폴리펩티드.
이와 관련하여, 몇몇 특히 더 바람직한 Ang2 억제제가 하기에 추가로 설명되는데, 이들 중에서 2xCon4(C) 가 가장 바람직한 Ang2 억제제이다.
(1) 2xCon4(C)
2xCon4(C) 는 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/057134A2 및 WO2004/092215A2, 특히 2xCon4(C), 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 화합물에 관한 부분에 기재된 바와 같은 Ang2 선택적 펩티바디이다. 2xCon4(C) 는 Ang2 특이적 결합 펩티드의 2 개 복사체와 인간 Fc 단편의 융합체이다. 2xCon4(C) 는 2xCon4(C) 1K 로도 일컬어진다.
(2) Ab 536
Ab 536 은 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 WO03/030833 및 US 출원 번호 10/982,440, 특히 Ab 536, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 항체에 관한 부분에 기재된 바와 같은, 536 HC 중쇄 및 536 카파 경쇄를 포함하는 인간 Ang2 특이적 항체이다.
(3) Tek472 / Fc
Tek472/Fc 는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/75323A1, 특히 Tek472/Fc, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 융합 폴리펩티드에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Tek 의 N-말단 482 개 아미노산과 인간 IgG1 의 Fc 영역의 232 개 아미노산 부분의 융합체이다. N-말단 Tek 단편은 피브로넥틴 유형 III 모티프가 없는 가용성 Tek 펩티드를 구성한다. 이는 Tek 리간드에 대해 전장 세포외 도메인을 포함하는 다른 Tek 폴리펩티드 보다 훨씬 높은 친화성을 지닌다.
VEGF 억제제
본 발명의 다수의 구체예에서 사용될 수 있는 대단히 많은 VEGF 억제제가 문헌에 공지되었다. 하기에 추가로 상세히 기재된 것들 이외에, 이와 관련하여 사용될 수 있는 VEGF 억제제는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 다음과 같은 특허 문헌, 특히 본 발명에서 유용한 VEGF 억제제에 관한 부분에 기재되어 있다 : US 2003/0105091, US2006/0241115, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,990,141, US 6,235,764, US 6,258,812, US 6,515,004, US 6,630,500, US 6,713,485, WO2005/070891, WO 01/32651, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/450029, WO 00/59509, WO 99/61422, WO 00/12089, WO 00/02871 및 WO 01/37820.
이와 관련하여 본 발명에서 사용될 수 있는 특정 VEGF 억제제로는 다음과 같은 것들이 있다 : 경구 투여용 제형을 포함하는 ABT-869 (Abbott) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; 경구 투여용 제형을 포함하는 AEE-788 (Novartis) (다른 것들 중에서, AE-788 및 NVP-AEE-788 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; 경구 투여용 제형을 포함하는 AG-13736 (Pfizer) (AG-O13736 으로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; AG-028262 (Pfizer) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; 다른 것들 중에서 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US 특허 번호 5,792,825 및 6,025,688, 특히 안지오스타틴(Angiostatin) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제, 이들의 구조 및 특성 및 이들을 제조하고 사용하는 방법에 관한 부분에 기재된 바와 같은, 안지오스타틴 (EntreMed) [다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 86090-08-6, K1-4 및 루안지오스타틴(rhuAngiostatin)으로도 일컬어짐] 및 밀접하게 관련된 억제제 ; Avastin™ (Genentech) (다른 것들 중에서, 베바시주맙, R-435, rhuMAB-VEGF 및 CAS 등록 번호 216974-75-3 으로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; AVE-8062 (Ajinomoto Co. and Sanofi-aventis) [다른 것들 중에서, AC-7700 및 콤브레타스타틴(combretastatin) A4 유사체로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; AZD-2171 (AstraZeneca) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; Nexavar® (Bayer AG and Onyx) (다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 284461-73-0, BAY-43-9006, raf 키나아제 억제제, 소라페닙, 소라페닙 유사체 및 IDDBCP150446 으로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; BMS-387032 (Sunesis and Bristol-Myers Squibb) (다른 것들 중에서, SNS-032 및 CAS 등록 번호 345627-80-7 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; CEP-7055 (Cephalon and Sanofi-aventis) (다른 것들 중에서, CEP-11981 및 SSR-106462 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; CHIR-258 (Chiron) (다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 405169-16-6, GFKI 및 GFKI-258 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; CP-547632 (OSI Pharmaceuticals and Pfizer) (다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 252003-65-9 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제, 예를 들어 CP-564959 ; E-7080 (Eisai Co.) (다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 417716-92-8 및 ER-203492-00) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; 786034 (GlaxoSmithKline) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; GW-654652 (GlaxoSmithKline) 및 밀접하게 관련된 인다졸릴피리미딘 Kdr 억제제 ; IMC-1C11 (ImClone) (다른 것들 중에서, DC-101 및 c-plC11 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; KRN-951 (Kirin Brewery Co.) 및 다른 밀접하게 관련된 퀴놀린-우레아 VEGF 억제제 ; PKC-412 (Novartis) (다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 120685-11-2, 벤조일스타우로스포린, CGP-41251, 미도스타우린 및 STI-412 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; PTK-787 (Novartis and Schering) (다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 212141-54-3 및 212142-18-2, PTK/ZK, PTK-787/ZK-222584, ZK-22584, VEGF-TKI, VEGF-RKI, PTK-787A, DE-00268, CGP-79787, CGP-79787D, 바탈라닙, ZK-222584 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 아닐리노프탈라진 유도체 VEGF 억제제 ; SUl1248 (Sugen and Pfizer) (다른 것들 중에서, SU-11248, SU-O11248, SU-11248J, Sutent® 및 수니티닙 말레이트로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; SU-5416 (Sugen and Pfizer/Pharmacia) (다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 194413-58-6, 세막사닙(semaxanib), 204005-46-9 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; 다른 것들 중에서 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO-09948868, WO-09961422, 및 WO-00038519, 특히 SU-6668 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제, 이들의 구조 및 특성 및 이들을 제조하고 사용하는 방법에 관한 부분에 기재된 바와 같은, SU-6668 (Sugen and Taiho) (다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 252916-29-3, SU-006668 및 TSU-68 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; 다른 것들 중에서 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO-2004110490, 특히 VEGF Trap 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제, 이들의 구조 및 특성 및 이들을 제조하고 사용하는 방법에 관한 부분에 기재된 바와 같은, VEGF Trap (Regeneron and Sanofi-aventis) [다른 것들 중에서, AVE-0005 및 시스테믹(Systemic) VEGF Trap 로도 일컬어짐] 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; 탈리도미드(Thalidomide) (Celgene) [다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 50-35-1, 시노비르(Synovir), 탈리도미드 파르미온(Thalidomide Pharmion) 및 탈로미드(Thalomid) 로도 일컬어짐] 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; XL-647 (Exelixis) (다른 것들 중에서, EXEL-7647 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; XL-999 (Exelixis) (다른 것들 중에서, EXEL-0999 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; XL-880 (Exelixis) (다른 것들 중에서, EXEL-2880 로도 일컬어짐) 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; ZD-6474 (AstraZeneca) [다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 443913-73-3, 작티마(Zactima) 및 AZD-6474 로도 일컬어짐] 및 밀접하게 관련된 아닐리노퀴나졸린 VEGF 억제제 ; 및
그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO-00234717, WO-02074742, WO-02100401, WO-00244148, WO-02096888, WO-03029223, WO-02092079 및 WO-02094814, 특히 ZK-304709 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제, 이들의 구조 및 특성 및 이들을 제조하고 사용하는 방법에 관한 부분에 기재된, ZK-304709 (Schering) [다른 것들 중에서, CDK 억제제 (인디루빈 유도체), ZK-CDK, MTGI 및 다중-표적 종양 성장 억제제로도 일컬어짐) 및 인디루빈 유도체 VEGF 억제제를 포함하는 다른 밀접하게 관련된 화합물.
또한, 이와 관련하여 VEGF 억제제로는 다음과 같은 것들이 있다 : 파조파닙(Pazopanib), CDP791, 엔자스타우린(Enzastaurin), BIBF 1120, BAY 573952, BAY 734506, XL 184, IMC-1121B, CEP 701, SU 014813, SU 10944, SU 12662, OSI-930 및 BMS 582664, 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제.
VEGF 또는 VEGFR 에 직접 작용하는 전술한 억제제 이외에, 하기 억제제가 항-혈관형성 특성을 지니며, 직접 작용하는 억제제와 거의 동일한 방식으로 본 발명에서 사용될 수 있다 : ZD-6126 (AstraZeneca and Angiogene) [다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 219923-05-4, N-아세틸콜치놀 포스페이트(N-acetylcolchinol phosphate), ANG-453, AZD-6126, ZD-6126 유도체 및 ZM-445526 으로도 일컬어짐] 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제, 예를 들어 ANG-400 계열의 다른 억제제 ; 이마티닙(Imatinib) (Novartis) [CAS 등록 번호 152459-95-5 및 220127-57-1, 글리벡(Glivec), 글리이벡(Gleevec), STI-571 및 CGP-57148 로도 일컬어짐] 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; RAD-001 (Novartis) [다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 159351-69-6, RAD-001, SDZ-RAD, 세르티칸(Certican) 및 에버롤리무스(everolimus)로도 일컬어짐] 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제 ; 및 BMS-354825 (Bristol-Myers Squibb) [다른 것들 중에서, CAS 등록 번호 302962-49-8, Src/Abl 키나아제 억제제 및 다사티닙(dasatinib)으로도 일컬어짐] 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제.
또한, 이와 관련하여 본 발명에서 유용한 것들로는 볼록식시맙(Volociximab), CCI-779, 17-AAG, DMXAA, CI-1040 및 CI-1033 이 있다.
본 발명에서 바람직한 VEGF 억제제로는 다음과 같은 것들이 있다 : (a) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 화합물 ; (b) 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US2003/0225106 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 치환된 알킬아민 유도체 ; (c) VEGF 에 결합하는 비천연의 인간화된 모노클로날 항체 ; (d) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1, 특히 전술한 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 치환된 오메가 카르복시아릴 디페닐 우레아 또는 이의 유도체 ; (e) 단백질 키나아제 도메인에 결합하여 VEGFR1 및 VEGFR2 를 억제하는 것을 포함하는, 다중 수용체 티로신 키나아제에 결합하여 이의 활성을 억제하는 아닐리노프탈라진 또는 이의 유도체 ; (f) VEGF 억제제인 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드) 또는 이의 유도체 ; 및 (g) 화학식 IV 의 VEGF 억제제를 포함하는 US2006/0241115 에 기재된 바와 같은 VEGF 억제제.
특히 바람직한 VEGF 억제제로는 다음과 같은 것들이 있다 : (a) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162, 특히 4TBPPAPC 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 4TBPPAPC 또는 밀접하게 관련된 화합물 ; (b) 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US2003/0225106 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 AMG 706 및 이와 밀접하게 관련된 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 AMG 706 또는 밀접하게 관련된 치환된 알킬아민 유도체 ; (c) Avastin™, 또는 VEGF 에 결합하고, VEGF 억제제이며, Avastin™ 과 서열이 90 % 이상 동일한 밀접하게 관련된 비천연의 인간화된 모노클로날 항체 ; (d) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1, 특히 VEGF 억제제를 기술하는 부분에 기재된 Nexavar® 또는 밀접하게 관련된 치환된 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아 또는 이의 유도체 ; (e) 단백질 키나아제 도메인에 결합하여 VEGFR1 및 VEGFR2 를 억제하는 것을 포함하는, 다중 수용체 티로신 키나아제에 결합하여 이의 활성을 억제하는 PTK/ZK 또는 밀접하게 관련된 아닐리노프탈라진 또는 이의 유도체 ; (f) Sutent® 또는 VEGF 억제제인 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드)의 밀접하게 관련된 유도체 ; 및 (g) 화학식 IV 의 VEGF 억제제를 포함하는 US2006/0241115 에 기재된 바와 같은 VEGF 억제제.
매우 특히 바람직한 VEGF 억제제로는 다음과 같은 것들이 있다 : (a) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162, 특히 4TBPPAPC 를 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 4TBPPAPC ; (b) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 AMG 706 을 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 AMG 706 ; (c) Avastin™ ; (d) 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1, 특히 Nexavar® 을 기술하는 부분에 기재된 바와 같은 Nexavar® ; (e) PTK/ZK ; (f) Sutent®, 및 (g) US2006/0241115 에 기재된 바와 같은 화학식 IV 의 VEGF 억제제.
이와 관련하여, 몇몇 특히 더 바람직한 VEGF 억제제가 하기에 추가로 설명되는데, 이들 중에서 AMG 706 이 가장 바람직한 VEGF 억제제이다.
(1) AMG 706
AMG 706 은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US2003/0125339, 또는 US 특허 번호 6995162 또는 US 특허 번호 6878714, 특히 AMG 706, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 화합물에 관한 부분에 기재된 바와 같은, Kit, PDGF 및 VEGF-신호전달 경로를 간섭하는 다중-키나아제 억제제이다. 이는 N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1Η-인돌-6-일)-2-[(4-피리딘일메틸)아미노]-3-피리딘카르복사미드 (I) 라는 명칭을 지닌다. 본원에 사용된 용어 AMG 706 은 본원에 달리 제공된 것을 제외하고는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 디포스페이트 염을 포함한다. AMG 706 은 모테사닙 디포스페이트로도 알려져 있다.
(2) 4 TBPPAPC
4TBPPAPC 는 Kit, PDGR 및 VEGF-신호전달 경로를 간섭하는 다중-키나아제 억제제이다. 이의 명칭은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US 특허 출원 US2003/0125339, 특히 4TBPPAPC, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 화합물에 관한 부분에 기재된 바와 같이 N-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-2-((4-피리딘일메틸)아미노-3-피리딘카르복사미드이다. 4TBPPAPC 는 상기 특허 출원의 문단[0649]에 기재된 바와 같이 N-[4-(3차-부틸)페닐]{2-[(4-피리딜메틸-1)아미노](3-피리딜)}카르복사미드로도 일컬어진다.
(3) Avastin ™
Avastin™ 은 VEGF 에 직접 결합하는 인간화된 재조합 모노클로날 항체이며, Genentech 에 의해 판매된다. 이는 또한 베바시주맙으로도 일컬어진다.
(4) Nexavar ®
Nexavar® (BAY 43-9006 및 소라페닙으로도 알려져 있음)은 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 US 특허 출원 번호 2003/0125359A1, WO03/047523A2 및 문헌 [Wilhelm et al., Current Pharmaceutical Design, vol. 8, pp. 2255-2257 (2002)], 특히 Nexavar®, 이의 구조 및 특성, 이를 제조하고 사용하는 방법 및 다른 관련 분자에 관한 부분에 기재된 바와 같은, RAF-1 활성화를 억제함으로써 MEK-1 및 ERK-1 의 RAF-1 의존성 인산화를 감소시키는 치환된 오메가 카르복시 디페닐 우레아이다. 이의 화학명은 4-(4-{3-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]우레이도}페녹시)-N2-메틸피리딘-2-카르복사미드이다. 이러한 화합물의 여러가지 유도체가 생성되었다. 상기 유도체로는 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된 US 특허 출원 2005/0038080A1 및 WO2005/009961A2, 특히 플루오르화 유도체 및 다른 약제학적 활성 디페닐 우레아 화합물에 관한 부분에 기재된 플루오르화 유도체가 있다.
(5) PTK/ZK
바탈라닙으로도 알려져 있는 PTK787 은 종양 혈관형성 및 림프관형성을 차단하는 것으로 여겨지는 다중-VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제이다. 이의 화학명은 N-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일메틸)프탈라진-1-아민이다. 이는 PTK787/ZK, PTK-787/ZK-222584 및 PTK/ZK 로도 알려져 있다[참조 : Thomas, A., et al., J. of Clin. Oncology, 23(18) : 4162-4171 (2005) ; US 특허 출원 20050118600A1].
(6) Sutent ®
Sutent® 는 화학명이 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드)인 작은 분자 수용체 티로신 키나아제 억제제이다. Sutent® 은 수니티닙 말레이트 및 SU11248 로도 알려져 있고, 항-혈관형성 및 항-종양 활성을 지니는 것으로 보고되어 있다[참조 : Mendel, D., et al., Clinical Cancer Research, 9:327-337 (2003) ; Schlessinger, J., The Scientist, 19(7):17 (2005)].
Ang2 와 VEGF 억제제의 조합물
본원에 기재된 발명은 특히 하나 이상의 Ang2 억제제를 하나 이상의 VEGF 억제제와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. 특히, 이와 관련하여, 본 발명은 본원의 전술한 부분 및 그 밖의 다른 부분에 기재된 하나 이상의 Ang2 억제제를 본원의 전술한 부분 및 그 밖의 다른 부분에 기재된 하나 이상의 VEGF 억제제와 함께 조합하여 사용하는 것에 관한 것이다. 본원에 기재된 Ang2 억제제 중 어느 하나가 본원에 기재된 VEGF 억제제 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있는 것으로 인식되어야 한다. 본 발명에 따르면, 바람직한 조합물은 하나 이상의 바람직한 Ang2 억제제 또는 하나 이상의 바람직한 VEGF 억제제를 사용한다. 더욱이, 보다 더 바람직한 조합물은 보다 더 바람직한 Ang2 억제제 또는 VEGF 억제제 또는 둘 모두를 포함한다.
이와 관련하여 본 발명의 매우 특히 바람직한 조합물로는 2xCon4(C), Ab 536 또는 Tek472/Fc 중 하나 이상의 Ang2 억제제 및 AMG 706, 4TBPPAPC, Avastin™, Sutent®, PTK/ZK 또는 Nexavar® 중 하나 이상의 VEGF 억제제를 포함하는 것들이 있다.
이와 관련하여, 몇몇 특히 더 바람직한 조합물의 경우, Ang2 억제제는 2xCon4(C) 이고, VEGF 억제제는 AMG 706 이다.
적응증 및 질병
여러가지 장애 및 질병 등이 본 발명의 다양한 일면 및 구체예에 따라 치료될 수 있다. 특히, 몇몇 본 발명의 바람직한 일면 및 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물, 방법 및 다른 특징들은 혈관형성 및/또는 혈관화(vascularization)를 필요로 하는 질병을 포함하는 혈관형성 및/또는 혈관화의 유해한 효과 또는 혈관형성 및/또는 혈관화에 대한 유해한 효과를 포함하는 질병을 치료하기 위해 사용된다.
하기 보다 상세히 논의되는 바와 같이, 본 발명의 다양한 일면 및 바람직한 구체예에서 이러한 질병으로는 비제한적으로 안구 혈관형성을 포함하는 질병, 예를 들어 망막병증(당뇨성 망막병증을 포함함), 연령 관련 황반 변성, 건선, 혈관모세포종, 혈관종, 동맥경화증, 염증 질병, 예를 들어 류마티스양 또는 류마티스성 염증 질병, 특히 관절염(류마티스양 관절염), 및 다른 만성 염증 장애, 예를 들어 만성 천식, 동맥 죽상경화증 또는 이식후 죽상경화증, 자궁내막증, 및 신생물 질병, 예를 들어 소위 충실성 종양 및 액상 종양, 예를 들어 백혈병, 예를 들어 조혈성 백혈병(hematopoietic leukemia), 및 골수증식성 신생물 및 장애가 있다.
또한, 본 발명은 다양한 일면 및 구체예에서 다른 것들 중에서 예를 들어 암 및 그 밖의 과증식성 질환, 예를 들어 일부는 상기 언급된 것인 과형성(hyperplasia), 건선, 접촉 피부염, 면역학적 장애 및 불임을 치료하는 데에 유용한 조성물, 방법, 키트 등을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 환자를 포함하는 피검체에서 세포 증식, 침습 및 전이 과정을 억제하는 것을 포함하는 암세포 성장을 억제하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 방법, 키트 등을 제공함으로써 상기 사항 및 다른 사항과 관련하여 유용하다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암으로는 인간 및 다른 영장류 뿐만 아니라 애완동물 또는 반려 동물(companion animal), 예를 들어 개 및 고양이, 실험실 동물, 예를 들어 래트, 마우스 및 토끼, 및 농장용 동물, 예를 들어 말, 돼지, 양 및 소에서 발생하는 암을 포함하는 포유동물에서 발생하는 암이 있다. 본 발명의 몇몇 특히 바람직한 일면 및 바람직한 구체예에서, 인간이 매우 바람직하고, 여러가지 질환, 예를 들어 특히 본원에 제시된 질환을 앓고 있는 인간 환자가 특히 바람직하다.
종양 또는 신생물은 세포의 복제가 제어되지 않고 진행성인 조직 세포의 성장을 포함한다. 일부 이러한 성장은 양성이지만, 그 밖의 것들은 악성으로 일컬어지며 사망에 이르게 할 수 있다. 악성 신생물 또는 암은 이들이 공격적 세포 증식을 나타낸다는 것 이외에 주위 조직을 침습하고 전이할 수 있다는 점에서 양성 성장과 구별된다. 더욱이, 악성 신생물은 이들이 보다 큰 분화 손실[보다 큰 역분화(dedifferentiation)] 및 서로에 대한 그리고 이들의 주변 조직에 대한 보다 큰 조직화(organization) 손실을 나타낸다는 점에서 특성화된다. 이러한 특성은 "역형성(anaplasia)" 으로도 일컬어진다.
침습 또는 전이가 Ang-2 발현 또는 활성, 및 VEGF 발현 또는 활성과 관련된 신생물 및 암이 특히 본 발명이 유리하게 적용될 수 있는 질병이다.
본 발명에 의해 치료될 수 있는 신생물로는 충실성 종양, 즉, 암종 및 육종이 있다. 암종으로는 주변 조직에 침윤(침습)하여 전이를 일으키는 상피 세포로부터 유래된 악성 신생물이 있다. 선암종은 선조직(glandular tissue)으로부터 유래되거나 인식가능한 선구조(glandular structure)를 형성하는 암종이다. 본 발명이 유리하게 적용될 수 있는 암의 또다른 광범위한 범주는 육종인데, 이는 세포가 배아 결합 조직과 같은 원섬유(fibrillar) 또는 균질한 물질에 묻혀있는 종양이다. 또한, 본 발명은 백혈병, 림프종 및 전형적으로 종양 덩어리로서 나타나지 않지만, 혈관계 또는 림프망상계(lymphoreticular system)에 분포되어 있는 다른 암을 포함하는 골수계 또는 림프계의 암의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 암 및 종양 세포의 유형은 비제한적으로 ACTH-생성 종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 비림프구성 백혈병, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 결장직장암, 피부 T-세포 림프종, 자궁내막암, 식도암, 유잉 육종, 담낭암, 털세포 백혈병, 두경부암, 호지킨 림프종, 카포시 육종, 신장암, 간암, 페암 (소세포 및 비소세포), 악성 복막 삼출(peritoneal effusion), 악성 흉막 삼출, 흑색종, 악성 중피종(mesothelioma), 다발 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 비호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 난소 (생식 세포) 암, 췌장암, 음경암, 전립선암, 망막모세포종, 피부암, 연질 조직 육종, 편평 세포 암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양막 신생물, 자궁암, 질암, 음문암 및 빌름 종양(Wilms' tumor)의 세포를 포함한다.
따라서, 본 발명은 충실성 종양 및 백혈병을 포함하는 광범위하게 다양한 암의 치료를 위해 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 치료될 수 있는 암의 유형으로는 비제한적으로 유방, 전립선 및 결장의 선암종 ; 폐의 모든 형태의 기관지유래 암종 ; 골수종 ; 흑색종 ; 간세포암 ; 신경모세포종 ; 유두종 ; 아푸도마(apudoma) ; 분리종(choristoma) ; 브랜키오마(branchioma) ; 악성 카르시노이드(carcinoid) 증후군 ; 카르시노이드 심장병 ; 암종 [예를 들어, 워커(Walker), 기저 세포, 기저편평세포(basosquamous), 브라운-피어스(Brown-Pearce), 관(ductal), 에를리 종양(Ehrlich tumor), Krebs 2, 메르켈 세포(merkel cell), 점액, 비소세포 폐, 귀리 세포(oat cell), 유두, 경화(scirrhous), 세기관지, 기관지유래, 편평세포 및 이행 세포(transitional cell)] ; 조직구 장애 ; 백혈병 ; 악성 조직구증 ; 호지킨병 ; 면역증식성 소세포 폐암 ; 비호지킨 림프종 ; 형질세포종(plasmacytoma) ; 세망내피증 ; 흑색종 ; 연골모세포종 ; 연골종 ; 연골육종 ; 섬유종 ; 섬유육종 ; 거대 세포 종양 ; 조직구종 ; 지방종 ; 지방육종 ; 중피종 ; 점액종 ; 점액육종 ; 골종(osteoma) ; 골육종 ; 척삭종 ; 두개인두종 ; 미분화세포종(dysgerminoma) ; 과오종(hamartoma) ; 중간엽종(mesenchymoma) ; 중신종(mesonephroma) ; 근육종 ; 사기질모세포종(ameloblastoma) ; 시멘트종(cementoma) ; 치아종(odontoma) ; 기형종(teratoma) ; 흉선종 ; 토포블라스틱 종양(tophoblastic tumor)이 있다.
또한, 하기 암 유형이 또한 치료될 수 있다 : 선종 ; 담관암종 ; 진주종(cholesteatoma) ; 시클린드로마(cyclindroma) ; 낭선암종(cystadenocarcinoma) ; 낭선종 ; 과립 세포 종양 ; 음양모세포종(gynandroblastoma) ; 간세포암 ; 땀선종(hidradenoma) ; 섬세포 종양 ; 레이딕(Leydig) 세포 종양 ; 유두종 ; 세르톨리(Sertoli) 세포 종양 ; 난포막 세포(theca cell) 종양 ; 평활근종 ; 평활근육종 ; 근모세포종 ; 근종 ; 근육종 ; 횡문근종 ; 횡문근육종 ; 뇌실막세포종(ependymoma) ; 신경절신경종(ganglioneuroma) ; 신경교종 ; 수모세포종(medulloblastoma) ; 수막종 ; 신경집종(neurilemmoma) ; 신경모세포종 ; 신경상피종 ; 신경섬유종 ; 신경종 ; 부신경절종(paraganglioma) ; 비크롬친화세포 부신경절종(paraganglioma nonchromaffin) ; 혈관각화종(angiokeratoma) ; 호산구증가증을 수반하는 혈관림프구과다형성 ; 경화성 혈관종(angioma sclerosing) ; 혈관종증 ; 사구혈관종(glomangioma) ; 혈관내피종(hemangioendothelioma) ; 혈관종(hemangioma) ; 혈관주위세포종(hemangiopericytoma) ; 혈관육종 ; 림프관종 ; 림프관근종 ; 림프관육종 ; 송과체종(pinealoma) ; 암육종 ; 연골육종 ; 엽상 낭육종(cystosarcoma phyllodes) ; 섬유육종 ; 혈관육종 ; 평활근육종 ; 백혈육종(leukosarcoma) ; 지방육종 ; 림프관육종 ; 근육종 ; 혼합육종(myxosarcoma) ; 난소 암종 ; 횡문근육종 ; 육종 ; 신생물 ; 네로피브로마토시스(nerofibromatosis) ; 및 자궁경부 이형성(cervical dysplasia).
본 발명의 또 다른 일면은 건선 및 접촉 피부염 또는 다른 과증식성 질병을 포함하는 피부의 임의의 과증식성 질환을 예방하고/하거나 치료하기 위해 본 발명의 물질 및 방법을 사용하는 것이다.
본 발명의 다른 일면은 혈관형성이 포함되는 다양한 망막병증 (당뇨성 망막병증 및 연령 관련된 황반 변성을 포함함) 뿐만 아니라 여성 생식관의 장애/질병, 예를 들어 자궁내막증, 자궁 섬유종, 및 여성 생식 주기 동안의 기능부전성 혈관 증식 (자궁내막 미세혈관 성장을 포함함)과 관련된 다른 그러한 질환을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 일면은 비정상적 혈관 성장을 치료하는 것에 관한 것이며, 이러한 비정상적 혈관 성장으로는 뇌 동정맥 기형 (AVM) 위장관 점막 손상 및 복구, 소화성 궤양 질병의 병력이 있는 환자에서의 위십이지장 점막의 궤양, 예를 들어 뇌졸중에 기인하는 허혈, 간 질병에서의 광범위한 폐 혈관 장애 및 비간문맥성 고혈압을 지닌 환자에서의 문맥성 고혈압이 있다.
또한, 본 발명은 적혈구 감소와 관련된 불응성 빈혈 및 백혈구 감소와 관련된 만성 골수단구성 백혈병을 포함하는 골수형성이상 증후군을 치료하는 데에 유용하다. 또한, 본 발명은 과립구 증가와 관련된 만성 골수성 백혈병, 적혈구 증가와 관련된 진성 적혈구증가증(polycythemia veva), 혈소판 증가와 관련된 본태성 혈소판증가증 및 골수 자체가 섬유성 세포로 채워지는 질환을 포함하는 골수증식성 장애를 치료하는 데에 유용하다.
본 발명의 또 다른 일면은 본 발명에 의해 제공되는 조성물 및 방법을 사용하여 암을 예방하는 것이다.
또한, 본 발명은 자연 발생적 암 뿐만 아니라 실험적으로 형성된 암을 치료하는 데에 유용하다. 이와 관련하여, 특히 현재의 시험관내 및 생체내 모델을 사용하는 경우, 본 발명의 다양한 일면은 모델 시스템에서 달성되는 것 만큼 생체내에서 실제 질병을 치료하는 데에 효능이 있다는 결과를 나타내는 것으로 타당하게 예상될 수 있는 작용제를 확인하는 데에 유용하다.
투여 경로
본 발명에 따른 억제제는 다양한 구체예에서 치료제를 피검체에게 투여하는 분야의 당업자에게 널리 공지된 다양한 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 이와 관련하여 본 발명의 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 억제제는 소화관을 통해 투여된다. 다른 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 억제제는 비경구적으로 투여된다. 다양한 구체예에서, 하나 이상의 억제제는 비경구적으로 투여되는 하나 이상의 다른 억제제와 함께 소화관을 통해 투여될 수 있다.
이러한 경로는 다양한 구체예에서 비제한적으로 경구, 안구, 점막, 국소, 직장, 폐, 예를 들어 흡입 스프레이, 및 피부(epicutaneously) 경로로 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 하기 비경구 투여 경로가 본 발명의 다양한 구체예에서 유용하다 : 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내, 척수강내(intrathecal), 골내(intraosseous), 관절내, 윤활막내(intrasynovial), 피내(intracutaneous), 진피내(intradermal), 피하, 복강 및/또는 근내 주사에 의한 투여. 일부 구체예에서, 정맥내, 동맥내, 피내, 진피내, 피하 및/또는 근내 주사가 사용된다. 일부 구체예에서, 정맥내, 동맥내, 피내, 피하 및/또는 근내 주사가 사용된다.
본 발명의 특정 구체예에서, 조성물은 안구 신생혈관화, 망막병증 또는 연령 관련 황반 변성을 치료하기 위해 국소적으로, 예를 들어 안구내 주사에 의해 투여된다.
투여량
투여되는 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여 방법(dosage regimen)은 피검체의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질병 유형, 질병의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정 화합물에 좌우된다. 따라서, 투여 방법은 광범위하게 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 조합물에 사용되는 VEGF 및 Ang2 억제제의 적절한 투여량은 치료적 사용을 위한 단일 작용제 및/또는 다른 작용제의 조합물의 투여량을 결정하기 위해 약제 및 관련 분야에서 보다 일반적으로 사용되는 널리 공지된 기술을 사용함으로써 결정될 수 있다.
이와 관련하여 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 조합물에서 사용되는 하나 또는 둘 모두의 억제제의 투여량은 단독으로 사용되는 억제제 중 하나 또는 둘 모두에 대해 확립된 최적 투여량을 부분적으로 또는 전적으로 기초로 할 수 있다. 각각의 작용제에 대한 최적 투여량은 작용제를 단독으로 또는 다른 조합 제형으로 사용하는 것에 대해 US 식약청 (US Food and Drug Administration) (특히, US 에서 사용되는 제형의 경우) 및/또는 US 이외의 국가에서 이러한 문제에 관해 관할권이 있는 다른 기관(특히, US 이외의 국가에서 사용되는 제형의 경우)에 의해 권고되거나 지정된 투여량일 수 있다.
일부 경우 최적 투여량은 최대 치료 효과를 달성하는 투여량인 것으로 이해되어야 하지만, 다른 경우 이는 보다 많거나 적을 수 있다. 예를 들어, 최대 치료 효과를 달성하는 투여량으로 임의의 작용제를 투여하는 것은 동시에 독성과 같은 허용되지 않는 부작용을 생성시킬 수 있어서, 최적 투여량은 최대 치료 효과를 나타내는 투여량 보다 적다.
따라서, 본 발명에 따른 일부 조합물에서, 하나 또는 둘 모두의 작용제는 단독으로 사용되는 경우 및/또는 조합하여 사용되는 경우 최대 치료 효과를 달성하는 투여량으로 존재한다. 본 발명에 따른 다른 조합물에서, 작용제 중 하나 또는 나머지 하나 또는 둘 모두는 작용제가 단독으로 사용되는 경우 최적 치료 효과를 달성하는 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 하나 또는 둘 모두의 작용제는 조합하여 사용되는 경우 그러한 작용제에 대해 최적 치료 효과를 달성하는 투여량으로 존재하는데, 이러한 투여량은 치료 효과와 독성과 같은 바람직하지 못한 부작용 간의 균형을 나타낸다.
본 발명에 따른 조합 요법의 이점은 일부 구체예에서 조합물이 단일 약제가 단독으로 (동일한 투여량으로) 사용되는 경우보다 우수하게 작용할 뿐만 아니라 조합물이 작용제가 단독으로 사용되는 경우 동일한 효과를 달성하는 데에 필요한 투여량보다 적은 투여량의 하나 또는 둘 모두의 작용제를 사용하여 작용제가 단독으로 사용되는 경우와 적어도 동일하거나 이러한 경우보다 우수한 효과를 제공하는 것임이 추가로 인식되어야 한다. 구체예에서, 이러한 감소된 투여량은 보다 적은 부작용 및/또는 감소된 독성을 일으킨다.
2 개가 넘는 작용제가 서로 조합되어 사용되는 경우, 예를 들어 3 개, 4 개, 5 개 이상의 작용제가 조합되어 사용되는 경우, 동일한 고려사항이 적용된다.
전술한 기재에 따르면, 구체예에서 조합물에 사용되는 작용제의 투여량은 US 식약청 또는 US 이외의 국가의 유사한 기관에 의해 권고되거나 지정되거나 처방된 투여량이다. 더욱이, 구체예에서, 본 발명에 따른 조합 요법에서 사용되는 작용제의 투여량은 또한 상기 언급된 권고되거나 지정되거나 처방된 투여량보다 적거나 많을 수 있는데, 이는 특히, 조합 요법에서 작용제의 치료 프로파일이 이러한 적거나 많은 투여량에서 최적인 경우에 그러하다. 이와 관련된 구체예에서, 조합 요법에서 작용제 중 하나 이상의 투여량은 작용제 단독 사용에 대해, 특히 동일한 적응증에 대한 작용제 단독 사용에 대해 그러한 기관에 의해 권고되거나 지정되거나 처방된 투여량의 10 %, 25 %, 50 %, 75 %, 85 %, 95 %, 105 %, 110 %, 125 % 또는 그 이상이다.
비경구적으로, 예를 들어 IV 주사에 의해 투여되는 작용제의 경우, 본 발명의 구체예에서, 조합 요법을 위한 작용제의 투여량은 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg 이다. 구체예에서, 작용제의 투여량은 0.01 내지 50 mg/kg 이다. 구체예에서, 투여량은 0.02 내지 40 mg/kg 이다. 구체예에서, 투여량은 0.3 내지 30 mg/kg 이다. 구체예에서, 투여량은 0.5 내지 25 mg/kg 이다. 구체예에서, 투여량은 1.0 내지 15 mg/kg 이다. 또한, 이와 관련하여, 구체예에서, 투여량은 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100 mg/kg 또는 그 이상 중 어느 하나 이상이다. 이와 관련하여, 투여량은 비제한적으로 1 일 1 회 넘게, 2 일 마다, 3 일 마다, 4 일 마다, 5 일 마다, 6 일 마다 또는 6 일을 넘는 일수 마다, 1 주일에 1 회, 1 주 마다, 2 주 마다, 3 주 마다 또는 4 주 마다, 또는 보다 긴 간격을 포함하는 임의의 간격으로 투여될 수 있다.
예를 들어, 이와 관련된 구체예에서, 본 발명에 따른 조합 요법에서 2xCon4(C) 의 투여량은 상기 투여량 이외에 1 주일에 1 회로 0.1 내지 50 mg/kg IV 이다. 구체예에서, 투여량은 1 주일에 1 회로 0.3 mg/kg 내지 30 mg/kg IV 이다. 구체예에서, 투여량은 1 주일에 1 회로 3 mg/kg IV 이다. 구체예에서, 투여량은 1 주일에 1 회로 5 mg/kg IV 이다. 구체예에서, 투여량은 1 주일에 1 회로 10 mg/ml IV 이다. 구체예에서, 투여량은 1 주일에 1 회로 15 mg/kg IV 이다.
바로 앞서 기재된 것과 거의 동일한 고려사항이 본 발명에 따른 조합 요법에서 경구 투여를 위한 작용제의 투여량에 대해 또한 적용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 특정량의 유효성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다. 경구 투여를 위해 작용제를 제형화하기 위한 일반적 원리 및 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명에 다른 조합 요법에서 경구 투여를 위한 작용제의 제형은 본 발명의 구체예에서 1 mg 이하 내지 약 2,000 mg 이상의 양으로 유효성분을 함유한다. 구체예에서, 양은 다른 것들 중에서 1 내지 1,000, 10 내지 1,000, 50 내지 500, 75 내지 750 mg 이다. 예를 들어, 비제한적으로, 구체예에서 양은 약제학적 제형 당 1, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 1,000 또는 2,000 mg 이다.
구체예에서, 작용제는 본 발명에 따른 조합 요법에서 0.01 또는 그 미만 내지 2,000 mg/kg 또는 그 초과의 투여량으로 투여된다. 구체예에서, 투여량은 1 내지 1,000 mg/kg 이다. 구체예에서, 투여량은 15 내지 750 mg/kg 이다. 구체예에서, 투여량은 25 내지 700 mg/kg 이다. 구체예에서, 투여량은 50 내지 500 mg/kg 이다. 예를 들어, 구체예에서 투여량은 1, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 1,000 또는 2,000 mg/kg 이다.
그 밖의 투여 형태와 관련하여, 경구 투여를 위한 투여량은 1 일 1 회, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회 또는 그를 초과하는 횟수로, 또는 1 일을 초과하는 간격, 예를 들어 2 일 마다, 3 일 마다, 4 일 마다, 5 일 마다, 6 일 마다 또는 7 일 마다, 또는 보다 긴 간격으로 투여될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 조합 요법에서 작용제의 경구 투여는 몇 가지 예를 들자면 정확한 작용제, 및 환자의 적응증 및 직접적 상태를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 단지 예로서, 이러한 가변성을 염두에 둔 경우, 이와 관련된 구체예에서 작용제는 각각 1, 10, 25, 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 1,000 또는 2,000 mg 을 함유하는 약제학적 제형으로 경구 투여된다. 이와 관련된 구체예에서, 작용제는 1 일 1 회, 2 회, 3 회, 4 회 또는 그를 초과하는 횟수로 또는 보다 짧은 간격으로 전술한 양 중 하나 이상으로 경구 투여된다. 이와 관련된 구체예에서, 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개의 투여 단위가 동시에 투여된다.
투여가 비경구, 경구 또는 다른 수단에 의해 이루어지는 구체예를 포함하는 구체예에서, 투여 간격은 달라지는데, 예를 들어 2 회, 3 회 또는 그를 초과하는 투여 빈도 사이에서 달라지거나 지정 간격에서 또는 환자 반응에 따라 투여를 건너뛰거나 추가함으로써 달라진다. 구체예에서, 투여량은 반응 사이에서 변경되는데, 예를 들어 일반적인 변화는 2 회, 3 회, 4 회 또는 그를 초과하는 횟수의 투여 방식 사이에서 또는 환자 반응에 따라 이루어진다.
전술한 고려사항은 다른 것들 중에서 본 발명에 따른 조합 요법에서 사용되는 Ang2 및 VEGF 억제제 둘 모두에 적용된다.
투여 방법은 하기 추가로 상세히 논의된다.
투여 방법
조성물은 특정 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태, 및 투여되는 제형 (예를 들어, 고체 대 액체)과 같은 인자를 고려하여 의학 및 수의학 분야의 당업자에게 널리 공지된 투여량으로 그러한 당업자에게 공지된 기술에 의해 투여될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물을 위한 투여량은 본원 명세서, 본원 명세서에 인용된 문헌 및 당 분야의 지식수준으로부터 당업자에 의해 과도한 실험없이 결정될 수 있다.
다양한 구체예에 따르면, 적절한 투여량 및 투여 계획은 다수의 인자에 좌우되며, 여러가지 상황에서 달라질 수 있다. 투여하려는 최적 투여량 계획을 결정짓는 파라미터는 전형적으로 다음과 같은 것들 중 일부 또는 전부를 포함한다 : 치료하려는 질병 및 이의 단계 ; 피검체의 종, 이의 건강, 성별, 연령, 체중 및 대사율 ; 투여되는 다른 치료제 ; 및 피검체의 병력 또는 유전자형으로부터의 예상된 잠재적 합병증.
주어진 상황에서 최적 투여 계획은 또한 조성물이 제형화되는 방식, 조성물이 투여되는 방식, 투여 후 이러한 조성물의 분포 경로 및 이러한 조성물이 작용 부위 및 피검체의 몸 둘 모두로부터 제거되는 속도를 고려한다. 최종적으로, 최적 투여의 결정은 최대의 유리한 효과의 한계치 보다 낮지 않고 활성 작용제의 투여량과 관련된 유해한 효과가 증가된 투여량의 이점을 능가하는 한계치 보다 높지 않은 유효량을 제공한다.
"투여량" 은 모두 동시에 전달되거나, 분할적으로 전달되거나, 기간에 걸쳐 연속적으로 전달될 수 있는 것으로 인식된다. 또한, 전체 투여량은 단일 장소에 전달되거나 수 개의 장소에 걸쳐 분할적으로 퍼질 수 있다. 또한, 투여량은 치료에 걸쳐 동일하게 유지되거나 달라질 수 있다.
다양한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 최초 투여량으로 투여된 후, 추가의 투여에 의해 유지된다. 본 발명의 조성물은 일부 구체예에서 최초로 하나의 방법에 의해 투여된 후, 동일한 방법 또는 하나 이상의 상이한 방법에 의해 투여된다. 진행중인 투여의 투여량은 피검체에서 활성 작용제의 수준을 특정값으로 유지하기 위해 조정될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 최초로 투여되고/되거나 정맥내 주사에 의해 피검체에서 이의 수준을 유지시키기 위해 투여된다. 여러가지 구체예에서, 환자의 상태 및 본원에서 논의된 그 밖의 인자에 따라 그 밖의 투여 형태가 사용된다.
순차적 투여를 위한 최초 투여 및 추가 투여를 위한 적합한 방법은 동일하거나 달라질 수 있다. 적절한 방법은 본원 명세서, 본원 명세서에 인용된 문헌 및 당 분야의 지식수준으로부터 당업자에 의해 확인될 수 있다. 투여량, 빈도 및 치료 기간은 질병의 특성, 피검체 및 투여될 수 있는 다른 치료제를 포함하는 다수의 인자에 좌우된다.
따라서, 광범위하게 다양한 방법이 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 1 회 투여로 피검체에 투여된다. 다른 구체예에서, 조성물은 연속으로 일련의 2 회 투여 또는 그를 초과하는 투여로 피검체에 투여된다. 조성물이 단일 투여, 2 회 투여 및/또는 2 회를 초과하는 투여로 투여되는 다른 구체예에서, 투여량은 동일하거나 상이할 수 있고, 조성물은 투여 사이에 동일하거나 동일하지 않은 간격으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 치료 유효량을 전달하는 임의의 적합한 빈도 및 시간 범위를 포함하는 광범위한 시간에 걸쳐 다수의 빈도로 투여될 수 있다. 투여량은 연속적으로 전달되거나, 수 시간 마다, 1 일 1 회 이상, 날마다, 하루 걸러 또는 1 주일에 수 회, 또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 투여량은 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 14 일 또는 그를 초과하는 일수의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예에서, 투여량은 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 10 개월, 11 개월, 12 개월 또는 그를 초과하는 개월수의 기간에 걸쳐 투여된다. 여러가지 구체예에서, 투여량은 1 년, 2 년, 3 년, 4 년, 5 년, 6 년, 7 년, 8 년, 9 년, 10 년 또는 그를 초과하는 년수의 기간에 걸쳐 투여된다. 일반적으로, 치료 기간은 질병 과정의 기간, 적용되는 치료제의 효능 및 치료되는 피검체의 상태 및 반응에 비례한다.
본 발명의 다양한 구체예에서, 억제제는 동일한 양 및 동일한 간격으로 1 일 1 회 내지 4 회 투여된다.
제형
본 발명의 다양한 구체예에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 애쥬번트 (본원에서 "담체" 물질로서 집합적으로 일컬어짐), 및 바람직하게, 다른 유효성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 활성 화합물은 인간 환자 및 다른 피검체에 투여하기 위한 의약제를 제조하기 위한 제약 분야의 통상적인 방법에 따라 처리될 수 있다.
항체를 포함하는 단백질과 같은 생물학적 약제의 투여를 위한 제형은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 그 전체 내용이 본원에 각각 참조로 포함된 US 6,171,586 ; WO 2005/044854 ; US 6,288,030 ; US 6,267,958 ; WO 2004/055164 ; US 4,597,966 ; US 2003/0138417 ; US 6,252,055 ; US 5,608,038 ; US 6,875,432 ; US 2004/0197324 ; WO 02/096457 ; US 5,945,098 ; US 5,237,054 ; US 6,485,932 ; US 6,821,515 ; US 5,792,838 ; US 5,654,403 ; US 5,908,826 ; EP 0 804 163 ; 및 WO 2005/063291, 특히 단백질을 기반으로 하는 약물의 제형화, 안정화 및 전달에 관한 부분이 참조된다. 전술한 부분 및 다른 부분에 기재된 바와 같이, 당 분야에 공지된 단백질에 대한 바람직한 완충제로는 아세테이트, 숙시네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글루탐산, 히스티딘, 시트레이트, 아스파르트산 및 다른 유기산 완충제가 있다.
경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액체의 형태로 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 특정량의 유효성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 이러한 투여 단위의 예로는 정제 또는 캡슐이 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 지시된 투여 경로에 적절한 하나 이상의 애쥬번트와 조합된다. 경구 투여되는 경우, 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 탈크, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합된 후, 편리한 투여를 위해 정제되거나 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 중의 활성 화합물의 분산물로 제공될 수 있는 바와 같이 조절 방출형 제형을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형은 수성 또는 비수성의 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제형에 사용되는 것으로 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 사용하거나 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알코올, 염화 나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 애쥬번트 및 투여 방식은 약제 분야에 널리 공지되어 있다. 또한, 유효성분은 식염수, 덱스트로오스 또는 물을 포함하는 적합한 담체를 함유하거나 시클로덱스트린 [즉, 캡티솔(Captisol)], 가용화 공용매(cosolvent solubilization) (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 가용화 미셀(micellar solubilization) [즉, 트윈 80(Tween 80)]을 함유하는 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 희석액 또는 현탁액일 수 있는데, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제의 제조에서 사용된다.
폐 투여를 위해, 약제학적 조성물은 에어로졸의 형태로 투여되거나 건조 분말 에어로졸을 포함하는 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균처리와 같은 통상적인 약제학적 조작에 적용되고/되거나 통상적인 애쥬번트, 예를 들어 방부제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 알약은 추가로 장용 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 애쥬번트, 예를 들어 습윤제, 감미제, 착향제 및 방향제를 포함할 수 있다.
전술한 기재 및 본 발명의 다른 일면에 따른 약제학적 조성물은 예를 들어 조성물의 pH, 삼투몰농도, 점도, 투명도, 색, 등장성, 냄새, 멸균도, 안정도, 용해율 또는 방출율, 흡수율 또는 침투율을 변형시키거나, 유지하거나, 보존하기 위한 제형화 물질을 함유할 수 있다.
적합한 제형화 물질로는 비제한적으로 아미노산 (예를 들어, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신) ; 항미생물제 ; 산화방지제 (예를 들어, 아스코르브산, 나트륨 설파이트 또는 나트륨 수소-설파이트) ; 완충제 (예를 들어 보레이트, 중탄산염, 트리스-HCl, 시트레이트, 포스페이트, 다른 유기산) ; 벌크제(bulking agent) (예를 들어, 만니톨 또는 글리신), 킬레이트화제 [예를 들어, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)] ; 착물화제 (예를 들어, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린) ; 충전제 ; 단당류 ; 이당류 및 다른 탄수화물 (예를 들어, 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린) ; 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린) ; 착색제 ; 착향제 및 희석제 ; 에멀젼화제 ; 친수성 중합체 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈) ; 저분자량 폴리펩티드 ; 염 형성 반대이온 (예를 들어, 나트륨) ; 방부제 (예를 들어, 염화 벤즈알코늄, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소) ; 용매 (예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜) ; 당 알코올 (예를 들어, 만니톨 또는 소르비톨) ; 현탁제 ; 계면활성제 또는 습윤제 [예를 들어, 플루로닉스(pluronics), PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 트리톤(triton), 트로메타민, 레시틴, 콜레스테로, 틸록사팔(tyloxapal)] ; 안정도 향상제 (수크로오스 또는 소르비톨) ; 긴장도(tonicity) 향상제 [예를 들어, 알칼리 금속 할라이드, (바람직하게는 염화 나트륨 또는 염화 칼륨, 만니톨 소르비톨) ; 전달 비히클 ; 희석제 ; 부형제 및/또는 약제학적 애쥬번트가 있다] (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, 1990).
최적의 약제학적 조성물은 예를 들어 의도된 투여 경로, 전달 형식(delivery format) 및 바람직한 투여량에 따라 당업자에 의해 결정된다. 예를 들어, 상기 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]이 참조된다. 이러한 조성물은 특정 결합제의 물리적 상태, 안정도, 생체내 방출율 및 생체내 제거율에 영향을 미칠 수 있다.
약제학적 조성물 중의 주요 비히클 또는 담체는 성질상 수성 또는 비수성일 수 있다. 예를 들어, 적합한 비히클 또는 담체는 주사용 수, 생리적 식염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있으며, 가능하게는 비경구 투여를 위한 조성물에 공통적인 다른 물질이 보충된다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가의 예시적 비히클이다. 다른 예시적인 약제학적 조성물은 pH 가 약 7.0 내지 8.5 인 트리스 완충액 또는 pH 가 약 4.0 내지 5.5 인 아세테이트 완충액을 포함하며, 이는 소르비톨 또는 이에 대한 적합한 대용물을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 한 가지 구체예에서, 결합제 조성물은 동결건조된 케이크 또는 수용액의 형태로 바람직한 정도의 순도를 지닌 선택된 조성물을 최적의 제형화제 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 상기 문헌)와 혼합함으로써 저장을 위해 제조될 수 있다. 또한, 결합제 생성물은 수크로오스와 같은 적합한 부형제를 사용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 비경구 전달을 위해 선택될 수 있다. 대안적으로 조성물은 흡입을 위해 선택되거나 장 전달, 예를 들어 경구, 귀, 눈, 직장 또는 질 경로를 위해 선택될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 조성물의 제조는 당 분야의 기술수준에 속하는 사항이다.
제형화 성분은 투여 부위에 적합한 농도로 존재한다. 예를 들어, 완충제는 생리학적 pH 또는 이 보다 약간 낮은 pH, 전형적으로 약 5 내지 약 8 의 pH 범위로 조성물을 유지시키기 위해 사용된다.
비경구 투여가 고려되는 경우, 본 발명에 사용되는 치료용 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클 중에 바람직한 특정 결합제를 포함하는 발열원이 없는 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태로 존재할 수 있다. 비경구 주사를 위한 특히 적합한 비히클은 결합제가 적절하게 보존되는 멸균성 등장 용액으로서 제형화되는 멸균 증류수이다.
또 다른 제제는 디폿(depot) 주사를 통해 전달될 수 있는 생성물의 조절 방출 또는 지속 방출을 제공하는 주사용 미소구체, 생체분해성 입자, 중합체 화합물 (폴리락트산, 폴리글리콜산), 비드(bead) 또는 리포솜과 같은 작용제를 사용하여 바람직한 분자를 제형화하는 것을 포함할 수 있다. 히알루론산이 또한 사용될 수 있고, 이는 순환에서 지속 기간을 증진시키는 효과를 지닐 수 있다. 바람직한 분자의 도입을 위한 다른 적합한 수단으로는 이식가능한 약물 전달 장치가 있다.
또 다른 일면에서, 비경구 투여를 위해 적합한 약제 제형은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충제, 예를 들어 행크 용액, 링거 용액 또는 생리학적 완충 식염수 중의 수용액으로 제형화될 수 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클로는 지방유, 예를 들어 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레이트, 트리글리세리드 또는 리포솜이 있다. 비지질성 다가양이온성 아미노 중합체가 또한 전달을 위해 사용될 수 있다. 임의로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시키고 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하기 위해 적합한 안정화제 또는 작용제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예에 따른 약제학적 조성물은 흡입을 위해 적합할 수 있다. 예를 들어, 결합제는 흡입을 위해 건조 분말로서 제형화될 수 있다. 또한, 폴리펩티드 또는 핵산 분자 흡입 용액은 에어로졸 전달을 위해 추진제를 사용하여 제형화될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 용액은 분무될 수 있다. 폐 투여는 화학적으로 변형된 단백질의 폐 전달을 기재하고 있는 PCT 출원 번호 PCT/US94/001875 에 추가로 설명되어 있다.
특정 제형은 경구 투여될 수 있는 것으로 또한 고려된다. 본 발명의 한 가지 구체예에서, 이러한 방식으로 투여되는 결합제 분자는 정제 및 캡슐과 같은 고체 투여형을 조제하는 데에 통상적으로 사용되는 담체를 사용하거나 이러한 담체를 사용하지 않으며 제형화될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 생체이용률이 최대화되고 전전신적 분해(pre-systemic degradation)가 최소화될 때 위장관의 지점에서 제형의 활성 부분을 방출하도록 설계될 수 있다. 결합제 분자의 흡수를 용이하게 하기 위해 추가의 작용제가 함유될 수 있다. 희석제, 착향제, 저융점 왁스, 식물성 기름, 윤활제, 현탁제, 정제 붕해제 및 결합제가 또한 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 적합한 투여형으로 당 분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 또한 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 약제학적 조성물이 환자에 의해 섭취되도록 정제, 알약, 당의정(dragee), 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화될 수 있게 한다.
경구적 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 생성된 과립의 혼합물을 (임의로 분쇄 후에) 처리하여 정제 또는 당의정 코어(dragee core)를 수득함으로써 수득될 수 있다. 바람직하게 적합한 보조제가 첨가될 수 있다. 적합한 부형제로는 탄수화물 또는 단백질 충전제, 예를 들어 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 소르비톨을 포함하는 당 ; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분 ; 셀룰로오스, 예를 들어 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 ; 아라비아 검 및 트라가칸트 검을 포함하는 검 ; 및 단백질, 예를 들어 젤라틴 및 콜라겐이 있다. 바람직하게, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 및 알긴산 또는 이의 염, 예를 들어 알긴산 나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적절한 코팅, 예를 들어 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 래커(lacquer) 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 또한 함유할 수 있는 농축된 당 용액과 함께 사용될 수 있다. 염료 또는 안료는 생성물 확인을 위해 또는 활성 화합물의 양, 즉, 투여량을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 조성물로는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 코팅과 젤라틴으로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐이 있다. 푸시-핏 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예를 들어 락토오스 또는 전분, 윤활제, 예를 들어 탈크 또는 스테아르산 마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합된 유효성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 적합한 액체, 예를 들어 지방유, 액체 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁될 수 있다.
또 다른 약제학적 조성물은 정제의 제조를 위해 적합한 비독성 부형제와의 혼합물로 유효량의 결합제를 포함할 수 있다. 정제를 멸균수 또는 다른 적절한 비히클 중에 용해시킴으로써, 용액이 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제로는 비제한적으로 비활성 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨 또는 중탄산염, 락토오스 또는 인산 칼슘 ; 또는 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아 ; 또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탈크가 있다.
지속 전달형 또는 조절 전달형 제형 중에 결합제 분자를 포함하는 제형을 포함하는 추가의 약제 조성물이 당업자에게 명백할 것이다. 여러가지 다른 지속형 전달 또는 조절형 전달 수단, 예를 들어 리포솜 담체, 생분해성 미세입자 또는 다공성 비드 및 디폿 주사액을 제형화하는 기술은 당업자에게 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물의 전달을 위한 다공성 중합체 미세입자의 조절 방출을 기재하고 있는 PCT/US93/00829 가 참조된다. 지속 방출형 제제의 추가의 예로는 성형된 물품, 예를 들어 필름 또는 미세캡슐 형태의 반투성 중합체 매트릭스가 있다. 지속 방출형 매트릭스(matrice)는 폴리에스테르, 히드로겔, 폴리락티드 (U.S. 3,773,919, EP 58,481), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체 [Sidman et al., Biopolymers, 22:547-556 (1983)], 폴리 (2-히드록시에틸-메타크릴레이트) [Langer et al., J. Biomed. Mater. Res., 15:167-277, (1981)] 및 [Langer et al., Chem. Tech., 12:98-105(1982)], 에틸렌 비닐 아세테이트 (Langer et al., 상기 문헌) 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산 (EP 133,988) 을 포함할 수 있다. 지속 방출형 조성물로는 또한 당 분야에 공지된 몇 가지 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있는 리포솜이 있다 [참조: Eppstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 82:3688-3692 (1985) ; EP 36,676 ; EP 88,046 ; EP 143,949].
생체 투여를 위해 사용되는 약제학적 조성물은 전형적으로 멸균성이어야 한다. 이는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 이러한 방법을 이용한 멸균처리는 동결건조 및 재구성 전 또는 동결건조 및 재구성 후에 수행될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물은 동결건조된 형태로 또는 용액으로 저장될 수 있다. 또한, 비경구 조성물은 일반적으로 멸균 액세스 포트(access port)를 지닌 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개를 지닌 정맥내 용액 백(bag) 또는 바이알내로 넣어진다.
"약제학적으로 허용되는 염" 이란 용어는 알칼리 금속염을 형성하고, 유리 산 또는 유리 염기 부가염을 형성하기 위해 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 염이 약제학적으로 허용되는 것인 경우 염의 성질은 중요하지 않다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 있다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족산, 시클로지방족산, 방향족산, 아릴지방족산, 헤테로시클릭산, 카르복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있는데, 이의 예로는 포름산, 아세트산, 아디프산, 부티르산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산(mesylic acid), 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산(embonic acid)[파모산(pamoic acid)], 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 디글루콘산, 시클로펜탄프로피온산, 도데실설폰산, 글루코헵탄산, 글리세로포스폰산, 헵탄산, 헥산산, 2-히드록시-에탄설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 팔모산(palmoic acid), 펙틴산, 과황산, 2-페닐프로피온산, 피크릭산, 피발산, 프로피온산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, 메실산, 운데칸산, 스테아르산, 알겐산(algenic acid), β-히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이 있다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가염으로는 금속염, 예를 들어 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 염, 또는 카페인, 아르기닌, 디에틸아민, N-에틸 피페리딘, 아이스티딘(aistidine), 글루카민, 이소프로필아민, 리신, 모르폴린, N-에틸 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민과 같은 시클릭 아민을 포함하는 치환된 아민, 1 차, 2 차 및 3 차 아민을 포함하는 유기 염기로부터 제조된 염이 있다. 이러한 모든 염은 예를 들어 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물이 제형화된 경우, 이는 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 또는 탈수되거나 동결건조된 분말로서 멸균 바이알 중에서 저장될 수 있다. 이러한 제형은 즉시 사용되는 형태 또는 투여 전에 재구성을 필요로 하는 형태(예를 들어, 동결건조된 형태)로 저장될 수 있다.
키트
또한, 본 발명은 전술한 기재에 따른 하나 이상의 Ang2 억제제 및 하나 이상의 VEGF 억제제를 포함하는 키트를 제공한다. 억제제는 키트에서 하나 이상의 용기내에 배치될 수 있다. 이러한 각각의 용기는 전술한 기재 중 어느 하나의 기재에 따른 하나 이상의 Ang2 억제제 및 하나 이상의 VEGF 억제제를 개별적으로 또는 혼합물로 함유할 수 있다. 전형적으로, 이러한 키트는 의학 용도로 설계되고, 억제제는 약제학적으로 허용되는 제형 중에 포함된다. 이와 관련하여 매우 현저히 바람직한 키트는 2xCon4(C) 및 AMG 706 을 포함하는 키트이다. 또한, 이와 관련하여 매우 바람직한 구체예는 억제제들이 개별적 용기에 배치된 키트이다.
추가의 바람직한 키트는 이와 일체로 또는 하나 이상의 별개의 문서로서 내용물 또는 키트 및 억제제의 사용에 관한 정보를 포함하는 키트이다. 또한, 추가의 바람직한 키트는 조성물이 희석제 중에서 재구성되도록 제형화된 키트이다. 이와 관련하여, 멸균 희석제가 함유된 하나 이상의 용기를 추가로 포함하는 키트가 특히 바람직하다. 이와 관련하여 추가의 바람직한 구체예는 하나 이상의 억제제가 격막에 의해 밀폐된 부분 진공 상태의 바이알에 배치되고 이것이 비경구 투여를 위해 효과적인 제형을 형성하도록 재구성되기에 적합한 키트를 포함한다.
또한, 본 발명의 바람직한 구체예는 하나 이상의 억제제의 단일 투여량 포장을 제공하는 키트를 포함한다. 또한, 바람직한 키트는 하나 이상의 억제제를 투여하기 위한 단일 및 다중 챔버(chambored) 사전충전된 시린지(pre-filled syringe) [예를 들어, 액체 시린지 및 리오시린지(lyosyringe)]를 제공하는 키트를 포함한다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 시린지가 사전로딩된(preloaded) 키트이다.
본 발명은 하기 예시적이고 비제한적인 실시예에 의해 추가로 설명된다. 당업자에게 자명한 변형 및 변화는 첨부된 청구의 범위에 규정된 본 발명의 범위 및 성질에 속하는 것으로 의도된다.
실시예 1 : Tek472 / Fc 및 Avastin ™
암컷 CD1 Nu/Nu 마우스내로 주입된 Colo205 세포(ATCC 제 CCL-222 호)의 이종이식편을 하기 보다 상세히 설명되는 바와 같이 하기 성분으로 처리하였다 : (1) Avastin™ (그룹 1) ; (2) Avastin™ 와 Tek472/Fc(Amgen Inc.) 둘 모두 (그룹 2) ; (3) HuIgG1 및 Fc 대조군 (그룹 3), 및 (4) Tek472/Fc (그룹 4).
Colo205 세포를 중량이 20 내지 22 그램인 6 주 내지 8 주령의 40 마리 CD1 Nu/Nu 암컷 마우스내로 주입함으로써 종양을 유도하였다. 모든 마우스는 찰스 리버 라보라토리즈(Charles River Laboratories) (Raleigh, NC, APR# 245658)로부터 입수하였다. 주입을 위한 Colo205 세포는 10 % FBS (Hyclone, Logan, Utah)가 보충된 McCoy5A 배지 (Gibco/BRL, Grand Island, NY) 중에서 37 ℃ 로 현탁 배양하였다. 주입을 위해, 세포를 배양물로 부터 수거하고, 1 x 107 개 세포/ml 의 농도로 Matrigel™ (BD Bioscience, Bedford, MA, Cat#354234)와 혼합하였다. 2 x 106 개 Colo205 세포를 함유하는 0.2 ml 의 세포-Matrigel™ 혼합물을 각각의 마우스의 우측 옆구리내로 피하 주입하였다. 그 후, 마우스를 대조 및 처리 그룹으로 무작위로 지정하고 (표 1A 에 요약되어 있음), 표식을 하고, 칭량하였다.
각각의 종양의 길이, 높이 및 폭을 실험 전반에 걸쳐 매주 2 회 측정하고, 마우스를 칭량하였다. 종양 용적을 치수 측정치로부터 계산하고 (길이 x 폭 x 높이), mm3 으로 균일하게 표현하였다.
사용하기 전에, Tek472/Fc, Fc, HuIgG1 및 Avastin™ 제제를 1 mg/ml (0.1 %)의 농도로 PBS 중에 희석시켰다. 100 μl 투여량을 복강주사 또는 피하주사로 투여하였다. 처리량 및 투여 경로는 모든 그룹에 대해 표 1A 에 제시되어 있다.
Figure 112008055457266-PCT00001
모든 처리는 세포를 마우스내로 주입한 지 21 일째에 시작하였는데, 이 시점에서 종양 용적은 약 450 mm3 이었다.
이중 맹검 절차를 실험 전반에 걸쳐 사용하였는데, 이로써 종양 용적을 측정하는 사람과 약물을 투여하는 사람은 처리제를 알지 못했다.
모든 결과는 평균 ± 평균의 표준 오차 ("SEM") 로서 표현된다. 데이터는 스탯뷰 소프트웨어(StatView software) v5.0.1 (SAS Institute, Cary, NC)를 사용하여 반복 측정에 대해 요인적인(factorial) ANOVA 에 의해 통계 분석하였다. 스케페 포스트 hoc 테스트(Scheffe's post hoc test)를 사용하여 반복 측정에 대한 p 값을 결정하였다. p 값이 0.05 또는 그 미만인 비교 그룹은 유의할 만하게 상이한 것으로 간주되었다.
결과는 도 1 에 그래프로 도시되어 있으며, 이는 실험 과정에 따른 4 개의 그룹 각각에 대한 종양 용적(평균 ± SEM)을 나타낸다. Avastin™ 단독(그룹 1) 또는 Tek472/Fc 단독(그룹 4)에 의한 처리는 대조군 단독(그룹 3)에 의한 처리와 비교한 경우 종양 성장을 유의할 만하게 억제하였다 : Avastin™ 에 대해서는 p<0.0001 이고, Tek472/Fc 에 대해서는 p=0.0175 이다. Tek472/Fc 와 Avastin™ 둘 모두(그룹 2)에 의한 처리는 대조군(그룹 3)에 의한 처리 보다 유의할 만하게 효과적이었다 : p<O.0001. 이는 또한 Tek472/Fc 단독(그룹 1)에 의한 처리 보다 유의할 만하게 효과적이었는데, p<0.0001 이었다. 그러나, Avastin™ 단독에 의한 처리는 Tek472/Fc 와 Avastin™ 둘 모두에 의한 처리 만큼 효과적이었다.
각각의 그룹에 대한 동물의 평균 중량은 실험 과정에 따라 통계적으로 유의할 만한 방식으로 차이가 있지 않았다.
결국, 종양 용적에 의해 측정되는 바와 같이, 각각의 작용제 단독 및 조합물은 대조군과 비교하여 종양 성장을 유의할 만하게 억제하였다. 조합물 그룹은 Tek472/Fc 단독에 의한 처리에 비해 유의할 만하게 우수하였지만 (p<O.0001), Avastin™ 단독에 의한 처리에 비해서는 그러하지 않았다.
실시예 2 : 항- Ang2 ( Ab 536) 및 항- VEGF
암컷 CD1 Nu/Nu 마우스내로 주입된 A431 세포(ATCC 제 CRL-1555 호)의 이종이식편을 표 2A 및 2B 에 보다 상세히 제시되어 있고 하기 논의되어 있는 다음 성분으로 처리하였다 : (1) 대조 인간 IgG1 (카파) ; (2) 항-Ang2 항체 (Ab 536 - Amgen Inc.) ; (3) 항-VEGF 항체 ; 및 (4) 항-VEGF 항체와 항-Ang2 항체 (Ab 536) 둘 모두.
Figure 112008055457266-PCT00002
Figure 112008055457266-PCT00003
A431 세포를 T-225 플라스크 중에서 배양하였다. 40 회 계대 후에, 실험을 위한 세포를 80 내지 85 % 컨플루언트(confluent)해 질 때까지 성장시킨 후, 트립신/EDTA 를 사용하여 수거하였다. 수거된 세포를 5 x 107 개 세포/ml 의 농도로 RPMI 1740 배지 중에 현탁시켰다. 이러한 실험을 위해 사용된 제제 중의 세포는 트리판 블루 배제에 의해 측정하여 95 % 가 넘게 생존해 있었다.
0.2 ml 의 무혈청 배지 중에 현탁된 1 x 107 개 A431 세포를 20 내지 22 그램인 6 주 내지 8 주령의 40 마리 CD1 Nu/Nu 암컷 마우스의 우측 옆구리내로 피하 주입함으로써 종양을 유도하였다.
사용하기 전에, 항-Ang2, HuIgGl 및 항-VEGF 항체를 PBS 중에 희석시켰다. 모든 처리는 종양이 감지될 수 있기 전인 세포를 주입한 지 3 일째에 시작하였다.
처리를 시작하기 위해, 실험에서 사용되는 후속 투여량 보다 3 배 많은 최초 투여량을 각각의 그룹의 마우스에 주입하였다. 그룹, 최초 투여량 및 후속 투여량은 표 2A 및 2B 에 상세히 나타나 있다.
종양을 측정하고, 마우스를 실시예 1 에 기재된 바와 같이 실험 전반에 걸쳐 칭량하였다.
실시예 1 에 기재된 바와 같이 결과를 표현하고, 데이터를 분석하였다.
실험으로부터의 데이터는 도 2 에 제시되어 있다.
도 2 의 그래프는 실험 과정에 따른 그룹 1 (대조군), 그룹 2 (항-Ang2 항체, Ab 536), 그룹 3 (항-VEGF 항체) 및 그룹 4 (둘 모두의 항체) 각각에 대한 평균 종양 용적을 보여준다. 수직 막대는 ± SEM 를 나타낸다. 지시된 p 값은 스케페 포스트 hoc 테스트에 의한 반복 측정 ANOVA 를 이용하여 시간에 따른 종양 용적을 기초로 한 대조군 (IgG1) (그룹 1)과의 비교값을 의미한다.
동물 중량은 실험 과정에 걸쳐 측정하였다. 모든 그룹은 이들의 중량을 유지하였는데, 이에 의거해 볼 때 처리 중 어느 하나가 동물의 전반적인 상태에 유의할 만하게 유해하다는 증거는 없었다.
도 2 에 도시된 바와 같이, 항-Ang2 (Ab 536) 항체 단독 (그룹 2) 및 항-VEGF 항체 단독 (그룹 3)에 의한 처리는 대조 처리 (그룹 1) 보다 유의할 만하게 이종이식편의 성장을 억제하였다 : 각각 p=0.0012 및 p=0.0004 이었다. 둘 모두의 항체를 함께 사용한 처리는 또한 대조군에 비해 종양 성장의 통계적으로 유의할 만한 억제를 달성하였는데, p<O.OOOl 이었다. 그러나, 둘 모두의 항체에 의한 처리는 어느 하나 단독에 의한 처리 보다 유의할 만하게 높은 효능을 나타내지 않았다.
실시예 3 : 2 xCon4 (C) 및 AMG 706- HT29 이종이식편
암컷 무흉선 누드 마우스내로 주입된 HT29 세포(ATCC 제 HTB-38 호)의 이종이식편을 하기 기재된 바와 같이 2xCon4(C) 단독, AMG 706(Amgen Inc.) 단독, 또는 둘의 조합물로 처리하였다.
HT29 세포를 중량이 21 내지 23 그램인 6 주 내지 8 주령의 90 마리 암컷 무흉선 누드 마우스내로 피하 주입함으로써 종양을 유도하였다. 모든 마우스는 할란 스프라그 돌리(Harlan Sprague Dawley)로부터 입수하였다. 주입을 위한 HT29 세포는 10 % FBS (Hyclone, Logan, Utah)가 보충된 McCoy5A1 배지 (Gibco/BRL, Grand Island, NY) 중에서 37 ℃ 로 현탁 배양하였다. 26 회 계대 후에, 실험을 위한 세포를 세미-컨플루언트(semi-confluent)해질 때까지 (약 40 %) 성장시킨 후, 트립신/EDTA 를 사용하여 수거하였다. 세포를 1 x 107 개 세포/ml 의 농도로 2:1 의 비로 Matrigel™ (BD Bioscience, Bedford, MA, Cat#354234)와 혼합하였다. 세포는 트리판 블루 배제에 의해 측정하여 95 % 가 넘게 생존해 있었다. 2 x 106 개 HT29 세포를 함유하는 0.2 ml 의 세포-Matrigel™ 혼합물을 각각의 마우스의 우측 옆구리내로 피하 주입하였다.
주입 후 21 일째에, 90 마리의 마우스 중 40 마리를 컴퓨터 무작위화 및 분류 프로그램를 이용하여 컴퓨터에 의해 실험을 위해 선택하고, 처리를 시작하였다.
각각의 종양의 길이, 높이 및 폭을 실험 전반에 걸쳐 매주 2 회 측정하고, 마우스를 칭량하였다. 종양 용적을 치수 측정치로부터 길이 x 폭 x 높이로 계산하고, mm3 으로 균일하게 표현하였다.
사용하기 전에, 2xCon4(C) 및 Fc 대조군을 각각 PBS 중에 작업 농도 (투여량/0.1 ml)로 희석시켰다. AMG 706 는 메탄설폰산에 의해 pH 2.0 으로 조정된 Ora-Plus® 를 사용하여 작업 농도(투여량/0.2 ml)로 희석시켰다. 모든 화합물을 4 ℃ 에서 저장하였다.
각각의 마우스 그룹에 대한 처리 방법은 표 3A 에 제시되어 있다. 처리는 종양 이식후 21 일째에 시작하였다. 그룹은 (1) 비히클과 Fc 대조군 (그룹 1), (2) AMG 706 과 Fc (그룹 3), (3) 2xCon4(C) + 비히클 (그룹 2) 및 (4) AMG 706 과 2xCon4(C) (그룹 4)로 처리하였다. 2xCon4(C) 를 주 당 2 회로 14 μg/ 투여량으로 투여하였다(그룹 2). AMG 706 을 75 mg/kg 의 투여량으로 매주 경구 투여하였다(그룹 3). 동일한 투여량 및 투여 계획을 2xCon4(C) 와 AMG 706 의 조합 처리(그룹 4)에도 사용하였다. 비히클은 AMG 706 에 대한 대조군으로서의 역할을 하였다. Fc 는 2xCon4(C) 에 대한 대조군으로서의 역할을 하였다. 그룹 1 은 2 개의 대조군으로만 처리하였다.
Figure 112008055457266-PCT00004
실시예 1 에 기재된 바와 같이 결과를 표현하고, 데이터를 분석하였다.
데이터는 도 3 에 제시되어 있다.
도 3 의 그래프는 실험 과정에 따른 그룹 1 (대조군), 그룹 2 [2xCon4(C)], 그룹 3 (AMG 706) 및 그룹 4 [2xCon4(C) 와 AMG 706] 각각에 대한 평균 종양 용적을 보여준다. 수직 막대는 ± SEM 를 나타낸다. 굵은 수직 화살표에 의해 지시된 바와 같이, 처리를 이식후 21 일째에 시작하고 41 일째에 종료하였다.
동물 중량은 실험 과정에 걸쳐 측정하였다. 체중은 모든 그룹에 대해 비교적 안정하게 유지되었다. 이에 의거해 볼 때, 처리 중 어느 것도 실질적으로 유해하거나 유독하지 않았다.
종양 용적에 의해 측정하고 도 3 에 도시한 바와 같이, 모든 3 가지 처리 그룹은 대조군과 비교하여 종양 성장에 대해 통계적으로 유의할 만한 억제 효과를 나타내었다 : p<O.OOOl (그룹 3 및 4) 및 p=0.0078 (그룹 2). 또한, 종양 용적에 의해 측정하고 도 3 에 도시한 바와 같이, 조합 처리(그룹 4)는 2xCon4(C) 단독 (그룹 2) 또는 AMG 706 단독(그룹 3)에 의한 처리 보다 유의할 만하게 효능이 있었는데, 그룹 2 및 그룹 3 에 대해 각각 p=0.0385 및 p<O.OOOl 이었다.
실시예 4 : 2 xCon4 (C) 및 4 TBPPAPC
하기 설명되는 바와 같이, 암컷 CD1 Nu/Nu 마우스내로 주입된 Colo205 세포의 이종이식편을 하기 성분으로 처리하였다 : (1) 대조 비히클, (2) 4TBPPAPC (저투여량)(Amgen Inc.), (3) 2xCon4(C) (저투여량), (4) 4TBPPAPC (고투여량), (5) 2xCon4(C) (고투여량), (6) 4TBPPAPC 와 2xCon4(C) (둘 모두 저투여량), (7) 4TBPPAPC (저투여량) 와 2xCon4(C) (고투여량), (8) 4TBPPAPC (고투여량) 및 2xCon4(C) (저투여량), 및 (9) 4TBPPAPC 와 2xCon4(C) (둘 모두 고투여량).
Colo205 세포를 중량이 22 내지 25 그램인 8 주 내지 10 주령의 120 마리 CD1 Nu/Nu 암컷 마우스내로 피하 주입함으로써 종양을 유도하였다. 모든 마우스는 찰스 리버 라보라토리즈(Raleigh, NC)로부터 입수하였다. 주입을 위한 Colo205 세포(계대 #Xp9)는 70 % 컨플루언트해질 때까지 T-225 배양 플라스크에서 배양하였다. 세포는 트립신/EDTA 를 사용하여 주입을 위해 수거하였다. 세포는 트립판 블루 배제에 의해 측정하여 95 % 가 넘게 생존해 있었다. 세포를 1/3 용적의 Matrigel™ 를 함유하는 무혈청 배지 중에 1 x 107 개 세포/ml 로 재현탁시켰다. 2 x 106 개 Colo205 세포를 함유하는 0.2 ml 의 세포-Matrigel™ 혼합물을 각각의 마우스의 우측 옆구리내로 피하 주입하였다.
종양 용적이 약 500 mm3 가 되는 시점인 주입후 21 일째에, 120 마리의 마우스 중 90 마리를 컴퓨터 무작위화 및 분류에 의해 실험을 위해 선택하고, 동일자에 이러한 마우스에 대해 처리를 시작하였다. 각각의 그룹에는 10 마리의 마우스가 존재하였다. 각각의 종양의 길이, 높이 및 폭을 실험 전반에 걸쳐 매주 2 회 측정하고, 이식후 12 일째부터 시작하여 마우스를 칭량하였다. 종양 용적을 치수 측정치로부터 길이 x 폭 x 높이로서 계산하고, mm3 으로 균일하게 표현하였다.
사용하기 전에, 2xCon4(C) 를 PBS 중에서 작업 농도(투여량/0.1 ml)로 희석시켰다. 4TBPPAPC 는 메탄설폰산에 의해 pH 2.0 으로 조정된 Ora-Plus® 중에서 작업 농도(투여량/0.2 ml)로 희석시켰다.
처리를 종양 이식후 21 일째에 시작하였다. 투여 방법은 표 4A 및 4B 에 상세히 기재되어 있다.
Figure 112008055457266-PCT00005
Figure 112008055457266-PCT00006
실시예 1 에 기재된 바와 같이 결과를 표현하고, 데이터를 분석하였다.
데이터는 도 4A 내지 4D 에 도시되어 있다. 이러한 도면 모두에서, 데이터 지점은 그룹 평균 값이며, 수직 바아는 ± SEM 을 나타낸다.
도 4A 의 그래프는 대조 비히클 (그룹 1), 4TBPPAPC (저투여량) (그룹 2), 2xCon4(C) (저투여량) (그룹 3), 및 4TBPPAPC (저투여량) 와 2xCon4(C) (저투여량) 둘 모두(그룹 6) 에 의해 처리된 마우스에 대한 평균 종양 용적을 도시한다.
도 4B 의 그래프는 대조 비히클 (그룹 1), 4TBPPAPC (저투여량) (그룹 2), 2xCon4(C) (고투여량) (그룹 5), 및 4TBPPAPC (저투여량) 와 2xCon4(C) (고투여량) 둘 모두(그룹 7)에 의해 처리된 마우스에 대한 평균 종양 용적을 도시한다.
도 4C 의 그래프는 대조 비히클 (그룹 1), 2xCon4(C) (저투여량) (그룹 3), 4TBPPAPC (고투여량) (그룹 4), 및 4TBPPAPC (고투여량) 와 2xCon4(C) (저투여량) 둘 모두(그룹 8)에 의해 처리된 마우스에 대한 평균 종양 용적을 도시한다.
도 4D 의 그래프는 대조 비히클 (그룹 1), 4TBPPAPC (고투여량) (그룹 4), 2xCon4(C) (고투여량) (그룹 5), 및 4TBPPAPC (고투여량) 와 2xCon4(C) (고투여량) 둘 모두(그룹 9)에 의해 처리된 마우스에 대한 평균 종양 용적을 도시한다.
단일 작용제 또는 작용제들의 조합물에 의해 처리된 모든 그룹은 비히클 대조군과 비교하여 종양 성장에서 유의할 만한 감소를 겪었다 (비히클 대조 그룹과 비교하여 모든 처리 그룹에 대해 p<0.0001 임).
준최적 투여량에서 둘 모두의 작용제의 조합물은 각각의 작용제 단독의 준최적 투여량 보다 유의할 만하게 효능적이었다 : 4TBPPAPC 와 비교한 조합물에 대한 p=0.01 이고, 2xCon4(C) 와 비교한 조합물에 대한 p=0.0026 이었다.
4TBPPAPC 의 준최적 투여량과 조합된 2xCon4(C) 의 최적 투여량에 의해 처리된 그룹은 4TBPPAPC 단독에 의해 처리된 그룹 보다 종양 용적에서 유의할 만하게 큰 감소를 겪었다 (p<0.0001). 그러나, 이러한 조합 처리는 2xCon4(C) 단독의 최적 투여량에 의한 처리 보다 유의할 만하게 효능이 있지 않았다.
4TBPPAPC 의 최적 투여량과 조합된 2xCon4(C) 의 준최적 투여량에 의한 처리는 2xCon4(C) 의 준최적 투여량에 의한 처리 보다 유의할 만하게 효능이 있었다 (p<0.0001). 그러나, 이러한 조합물은 4TBPPAPC 의 최적 투여량에 의한 처리와 유의할 만하게 다르지 않았다.
4TBPPAPC 의 최적 투여량과 조합된 2xCon4(C) 의 최적 투여량에 의한 처리는 2xCon4(C) 의 최적 투여량에 의한 처리 보다 유의할 만하게 효능이 있었다 (p=0.0216). 그러나, 조합 처리는 4TBPPAPC 의 최적 투여량에 의한 처리 보다 유의할 만하게 효능이 있지 않았다 (p=0.0527). 이러한 p 값은 유의성 한계치인 0.05 를 아주 조금 넘는 수치이다.
실시예 5 : 2 xCon4C 및 AMG 706- Colo205 이종이식편
암컷 무흉선 누드 마우스내로 주입된 Colo205 세포의 이종이식편을 하기 기재된 바와 같이 2xCon4(C) 단독, AMG 706 단독 또는 두 성분의 조합물로 처리하였다. Colo205 세포를 8 주령 내지 10 주령된 암컷 무흉선 누드 마우스 (CD1 Nu/Nu) 내로 피하 주입함으로써 종양을 유도하였다. 모든 마우스를 찰스 리버 라보라토리즈(Raleigh, NC)로부터 입수하였다. 주입을 위한 Colo205 세포를 T-225 배양 플라스크에서 배양하였다. 세포는 트립신/EDTA 를 사용하여 서브컨플루언트(subconfluent) 배양물로부터 수거하였다. 세포는 트리판 블루 배제에 의해 측정하여 95 % 가 넘게 생존해 있었다. 세포를 RPMI (FBS & PSG가 결여됨) 중에서 33 % Matrigel™ 중에 10 x 106 개 세포/ml 로 현탁시켰다. 0.2 ml 중의 2 x 106 개 세포를 각각의 마우스의 우측 옆구리내로 피하 주입하였다.
주입후 17 일째에, 종양의 평균 용적은 200 mm3 이었고, 마우스를 각각 10 마리로 이루어진 4 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 그룹 1 에는 24.4 mg/kg 의 투여량의 AMG 706 및 2.8 ㎍ 의 투여량의 Fc 단편 대조군을 투여하였다. 그룹 2 에는 2.8 ㎍ 의 투여량의 2xCon4(C) 및 pH 2 물 비히클을 투여하였다. 그룹 3 에는 24.4 mg/kg 의 투여량의 AMG 706 및 2.8 ㎍ 의 투여량의 2xCon4(C) 를 투여하였다. 그룹 4 에는 pH 2 물 비히클 + 2.8 ㎍ 의 투여량의 Fc 단편 대조군을 투여하였고, 이는 음성 대조군의 역할을 하였다. 2xCon4(C) 및 Fc 단편 대조 그룹은 주 당 2 회 피하 투여하였다. AMG 706 및 pH 2 물 비히클 그룹은 25 일 및 26 일째를 제외하고는 일 당 2 회 경구 투여하였다.
실험은 캔서 파마콜로지 블라인디드 스터디 가이드라인즈(Cancer Pharmacology Blinded Study Guidelines)에 따라 "맹검(blind)" 방식으로 수행하였다. 종양을 측정하였고, 체중을 매주 2 회 측정하였다. 종양은 전자 디지털 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 종양 용적은 길이 x 폭 x 높이로서 계산하고, mm3 으로 표현하였다.
데이터는 스탯뷰 v.5.0.1 을 사용하여 시간에 따른 종양 용적에 대해 반복 측정 ANOVA 에 의해 분석하였다. 스케페 포스트 hoc 테스트를 사용하여 모든 4 개의 그룹에 대해 17 일째부터 37 일째까지의 반복 측정에 대한 p 값을 결정하였고, 그룹 1, 2 및 3 에 대해서는 17 일째부터 48 일째까지의 반복 측정에 대한 p 값을 또한 결정하였다.
AMG 706 와 조합된 2xCon4(C) (그룹 3) 에 의한 처리는 AMG 706 (그룹 1) 또는 2xCon4(C) (그룹 2) 와 비교하여 종양 성장을 유의할 만하게 억제하였다 (37 일째에 p<0.05). 또한, AMG 706 과 조합된 2xCon4(C) 및 단일 작용제 그룹 2xCon4(C) 은 37 일째에 대조 그룹과 비교하여 종양 성장을 유의할 만하게 억제하였다 (p<0.05). AMG 706 와 2xCon4(C) 를 함께 투여한 경우 (그룹 3) 각각의 작용제 단독과 비교하여 종양 억제를 유의할 만하게 향상시켰다 (48 일째에 p<0.0005). 모든 4 개의 그룹에 대한 시간 경과에 따른 종양 크기는 도 5 에 도시되어 있다.
어느 그룹에서도 체중에 대한 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 6 : 2 xCon4 (C) (2.8 ㎍) 및 Avastin ™ (30 ㎍)
암컷 무흉선 누드 마우스내로 주입된 Colo205 세포의 이종이식편을 하기 기재된 바와 같이 2xCon4(C) 단독, Avastin™ 또는 두 성분의 조합물로 처리하였다.
Colo205 세포를 8 주령 내지 10 주령된 암컷 무흉선 누드 마우스 (CD1 Nu/Nu) 내로 피하 주입함으로써 종양을 유도하였다. 모든 마우스는 찰스 리버 라보라토리즈(Raleigh, NC)로부터 입수하였다. 주입을 위한 Colo205 세포를 T-225 배양 플라스크에서 배양하였다. 세포는 트립신/EDTA 를 사용하여 서브컨플루언트 배양물로부터 수거하였다. 세포는 트립판 블루 배제에 의해 측정하여 95 % 가 넘게 생존해 있었다. 세포를 RPMI (FBS & PSG 가 결여됨) 중에서 33 % Matrigel™ 중에 10 x 106 개 세포/ml 로 현탁시켰다. 0.2 ml 중의 2 x 106 개 세포를 각각의 마우스의 우측 옆구리내로 피하 주입하였다.
주입후 16 일째에, 종양의 평균 용적은 300 mm3 이었고, 마우스를 각각 10 마리로 이루어진 4 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 그룹 1 에는 30 ㎍ 의 투여량의 IgG1 및 2.8 ㎍ 의 투여량의 Fc 단편 대조군을 투여하였고, 이는 음성 대조군의 역할을 하였다. 그룹 2 에는 30 ㎍ 의 투여량의 Avastin™ 및 2.8 ㎍ 의 투여량의 Fc 단편 대조군을 투여하였다. 그룹 3 에는 2.8 ㎍ 의 투여량의 2xCon4(C) 및 30 ㎍ 의 투여량의 인간 IgG1 을 투여하였다. 그룹 4 에는 2.8 ㎍ 의 투여량의 2xCon4(C) 및 30 ㎍ 의 Avastin™ 을 투여하였다. 2xCon4(C) 및 Fc 단편 대조군을 투여받는 모든 마우스에는 주 당 2 회 피하 투여하였다. Avastin™ 및 인간 IgG1 을 투여받는 모든 마우스에는 주 당 2 회 복강주사로 투여하였다.
실험은 캔서 파마콜로지 블라인디드 스터디 가이드라인즈에 따라 "맹검" 방식으로 수행하였다. 종양을 측정하였고, 체중을 매주 2 회 측정하였다. 종양은 전자 디지털 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 종양 용적은 길이 x 폭 x 높이로서 계산하고, mm3 으로 표현하였다.
데이터는 스탯뷰 v.5.0.1 을 사용하여 시간에 따른 종양 용적에 대해 반복 측정 ANOVA 에 의해 분석하였다. 스케페 포스트 hoc 테스트를 사용하여 모든 4 개의 그룹에 대해 16 일째부터 51 일째까지의 반복 측정에 대한 p 값을 결정하였다.
Avastin™ 단독(그룹 2)에 의한 처리는 대조군(그룹 1)과 비교하여 유의할 만한 종양 억제를 나타내었다 (p<O.001). 2xCon4(c) 단독에 의한 처리는 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하지 않은 24 % 의 종양 성장 억제를 나타내었다. 2xCon4(C) 와 Avastin™ 를 함께 사용한 처리는 대조군 (p<0.0001) 또는 2xCon4(C) 단독에 의한 처리 (p<0.0001)와 비교하여 유의할 만한 종양 억제를 나타내었다. 2xCon4(C) 및 Avastin™ 를 함께 사용한 처리는 Avastin™ 단독에 의한 처리 보다 종양 성장을 약간 많이 억제하였지만, 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 모든 그룹에 대한 시간 경과에 따른 종양 크기는 도 6 에 도시되어 있다.
어느 그룹에서도 체중에 대한 효과는 관찰되지 않았다.
실시예 7 : 2 xCon4 (C) (2.8 ㎍) 및 Avastin ™ (10 ㎍)
암컷 무흉선 누드 마우스내로 주입된 Colo205 세포의 이종이식편을 하기 기재된 바와 같이 2xCon4(C) 단독, Avastin™ 또는 두 성분의 조합물로 처리하였다.
Colo205 세포를 8 주령 내지 10 주령된 암컷 무흉선 누드 마우스 (CD1 Nu/Nu) 내로 피하 주입함으로써 종양을 유도하였다. 모든 마우스는 찰스 리버 라보라토리즈(Raleigh, NC)로부터 입수하였다. 세포는 트립신/EDTA 를 사용하여 서브컨플루언트 배양물로부터 수거하였다. 세포는 트리판 블루 배제에 의해 측정하여 95 % 가 넘게 생존해 있었다. 0.2 ml 중의 2 x 106 개 세포를 각각의 마우스의 우측 옆구리내로 피하 주입하였다.
주입후 14 일째에, 종양의 평균 용적은 250 mm3 이었고, 마우스를 각각 10 마리로 이루어진 4 개의 그룹으로 무작위로 나누었다. 그룹 1 에는 10 ㎍ 의 투여량의 IgG1 및 2.8 ㎍ 의 투여량의 Fc 단편 대조군을 투여하였고, 이는 음성 대조군의 역할을 하였다. 그룹 2 에는 10 ㎍ 의 투여량의 Avastin™ 및 2.8 ㎍ 의 투여량의 Fc 단편 대조군을 투여하였다. 그룹 3 에는 2.8 ㎍ 의 투여량의 2xCon4(C) 및 10 ㎍ 의 투여량의 인간 IgG1 을 투여하였다. 그룹 4 에는 2.8 ㎍ 의 투여량의 2xCon4(C) 및 10 ㎍ 의 Avastin™ 을 투여하였다. 2xCon4(C) 및 Fc 단편 대조 그룹을 투여받는 모든 마우스에는 주 당 2 회 피하 투여하였다. Avastin™ 및 인간 IgG1 을 투여받는 모든 마우스에는 주 당 2 회 복강주사로 투여하였다.
실험은 캔서 파마콜로지 블라인디드 스터디 가이드라인즈에 따라 "맹검" 방식으로 수행하였다. 종양을 측정하였고, 체중을 매주 2 회 측정하였다. 종양은 전자 디지털 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 종양 용적은 길이 x 폭 x 높이로서 계산하고, mm3 으로 표현하였다.
데이터는 스탯뷰 v.5.0.1 을 사용하여 시간에 따른 종양 용적에 대해 반복 측정 ANOVA 에 의해 분석하였다. 스케페 포스트 hoc 테스트를 사용하여 모든 4 개의 그룹에 대해 14 일째부터 42 일째까지의 반복 측정에 대한 p 값을 결정하였다.
Avastin™ 단독에 의한 처리는 대조군과 비교하여 종양 성장을 18 % 감소시켰다. 2xCon4(c) 단독에 의한 처리는 종양 성장을 22 % 억제시켰다. 2xCon4(C) 와 Avastin™ 를 함께 사용한 처리는 대조군 (p<0.0001) 또는 2xCon4(C) 단독 또는 Avastin™ 단독에 의한 처리 (둘 모두 p<0.0001) 와 비교하여 유의할 만한 종양 억제를 나타내었다. 모든 그룹에 대한 시간 경과에 따른 종양 크기는 도 7 에 도시되어 있다.
어느 그룹에서도 체중에 대한 효과는 관찰되지 않았다.
전술한 기재로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이도 본 발명을 다양한 용법 및 조건에 적합시키기 위해 이에 다양한 변화 및 변형을 적용할 수 있다.
언급된 모든 문헌, 특허, 출원 및 간행물은 마치 본원에 수록되어 있는 것처럼 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (25)

  1. (a) 2xCon4(C) 및
    (b) AMG 706 또는 4TBPPAPC,
    및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 2xCon4(C) 및 AMG 706, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 2xCon4(C) 및 4TBPPAPC, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 2xCon4(C), 4TBPPAPC 또는 AMG 706 의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 질병을 치료하기 위해 인간 환자에게 투여하기에 적합한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  6. (a) 2xCon4(C) 및 (b) AMG 706 또는 4TBPPAPC, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을, 피검체의 질병을 치료하기에 유효한 경로 및 유효량으로 피검체에게 투여하여 상기 피검체의 질병을 치료하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 2xCon4(C) 및 AMG 706 을 피검체에게 투여함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 2xCon4(C) 및 4TBPPAPC 를 피검체에게 투여함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 2xCon4(C), 4TBPPAPC 또는 AMG 706 중 하나 이상의 염을 피검체에게 투여함을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 2xCon4(C), 4TBPPAPC 또는 AMG 706 의 약제학적으로 허용되는 제형을 피검체에게 투여함을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 인간 환자임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b) 를 순차적으로 상이한 시점에서 투여함을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b) 를 동시에 투여함을 특징으로 하는 방법.
  14. (a) 2xCon4(C) 및
    (b) AMG 706 또는 4TBPPAPC 를 하나 이상의 용기에 포함하는 키트.
  15. 제 14 항에 있어서, 2xCon4(C) 및 AMG 706 을 포함함을 특징으로 하는 키트.
  16. 제 15 항에 있어서, 2xCon4(C) 및 4TBPPAPC 를 포함함을 특징으로 하는 키트.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 2xCon4(C), 4TBPPAPC 또는 AMG 706 중의 어느 하나 또는 이들 모두의 약제학적으로 허용되는 제형을 포함함을 특징으로 하는 키트.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 2xCon4(C) 및 (b) AMG 706 또는 4TBPPAPC 가 하나 이상의 용기에 단위 투여량으로 배치되거나 또는 단위 투여량의 정수배(integral multiple)로 배치됨을 특징으로 하는 키트.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 및 (b) 가 인간의 질병을 치료하는 데에 사용되도록 허용된 제형에 함유됨을 특징으로 하는 키트.
  20. 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 또는 (b) 의 약제학적으로 허용되는 염을 포함함을 특징으로 하는 키트.
  21. 제 14 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 멸균 희석제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 키트.
  22. 제 14 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 키트의 내용물에 관한 정보, 및 (a) 와 (b) 의 성질 및 이들의 적절한 사용에 관한 정보를 추가로 포함함을 특징으로 하는 키트.
  23. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 질병이 암임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 6 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 질병이 결장암임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 6 항에 있어서, AMG 706 을 약 25 mg 내지 약 125 mg 의 투여량으로 1 일 1 회 투여함을 특징으로 하는 방법.
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