CN101374522A - Ang2和vegf抑制剂的组合 - Google Patents

Ang2和vegf抑制剂的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN101374522A
CN101374522A CNA2007800032138A CN200780003213A CN101374522A CN 101374522 A CN101374522 A CN 101374522A CN A2007800032138 A CNA2007800032138 A CN A2007800032138A CN 200780003213 A CN200780003213 A CN 200780003213A CN 101374522 A CN101374522 A CN 101374522A
Authority
CN
China
Prior art keywords
2xcon4
inhibitor
dosage
vegf
ang2
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800032138A
Other languages
English (en)
Inventor
J·奥利纳
R·肯达尔
R·库马
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Amgen Inc
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of CN101374522A publication Critical patent/CN101374522A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明提供了使用Ang2抑制剂与VEGF抑制剂组合治疗疾病的方法。本发明还提供了与其相关的组合物、药盒、制剂和特定疾病的治疗。

Description

ANG2和VEGF抑制剂的组合
本申请要求2006年1月27日申请的美国临时申请号60/762,493的优先权，将该临时申请的引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及Ang2抑制剂和VEGF抑制剂的组合，还涉及它们在配制药物组合物和治疗疾病中的用途，等等。
发明背景
已知一些疾病与失调的血管发生有关，如眼新血管形成，如视网膜病变(包括糖尿病性视网膜病变)、老年性黄斑退化症、银屑病、血管母细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎性疾病，如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(包括类风湿性关节炎)，或者其他慢性炎性病症，如慢性哮喘、动脉或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位症和肿瘤病，例如，所称作的实体瘤和液体瘤(如白血病)。例如，血管发生在肿瘤发展中起关键作用。新生的和小的肿瘤通过简单扩散可以得到足够的氧和营养来维持它们的生长。然而，超过1到2mm直径时，扩散不能以进一步生长所需的量提供这些成分。对于超过该大小的生长，所有肿瘤不管它们的原因、来源、类型、年龄或位置，都需要脉管系统。从而，超过1到2mm直径的肿瘤生长需要血管发生。因此，血管发生已经被看作是用于开发有效的肿瘤的一般治疗的有前景的靶标。
三种主要的机理在血管发生抑制剂抗肿瘤的活性中起重要作用：(i)抑制血管、特别是毛细血管生长到无血管的静止肿瘤中，结果由于细胞死亡和增殖之间实现的平衡，没有肿瘤净生长；(ii)由于不存在去往或来自肿瘤的血流，而防止肿瘤细胞迁移；和(iii)抑制内皮细胞增殖，从而避免通常内衬于血管的内皮细胞对周围组织发挥的旁分泌生长刺激效果。参见R.Connell和J.Beebe，Exp.Opin.Ther.Patents，11：77-114(2001)。
开发血管发生的治疗有效抑制剂的努力针对所有这三种主要机理。由于这些努力的结果，已经鉴定了多种有希望的抗血管发生剂。尽管它们的一些显示出值得注意的抑制效果，但是它们都没有被证明对于为多数血管发生依赖性病症提供单一治疗模式是完全满意的途径。
得到更有效的治疗谱的努力集中于鉴定新的抑制剂、修饰已知的抑制剂、改进制剂和给药，以及使用所述抑制剂以及其他治疗模式。迄今，尽管取得了一定的进展，但是还有很多工作要做。
一种开发更有效的治疗模式的方法是将作用于不同靶标(优选作用于分离途径的靶标)的物质组合。已经提出了多种组合。
因为已经表明Tie2途径对于血管发生是重要的，因此有一些建议提出尝试将Tie2途径抑制剂与VEGF途径抑制剂组合。见SiemeisterG.，等人，Cancer Research，59：3185-3191(1999)；Jendreyko，N.，等人，Journal of Biological Chemistry，278：47812-47819(2003)；Jendreyko，N.，等人，PNAS，102：8293-8298(2005)。有证据表明这两种途径相互独立地作用。然而，这并不意味着组合作用于一种途径的活性剂与作用于另一途径的活性剂将具有累加效应。实际上，可能在最优剂量时，所述活性剂中的任一种(单独使用)将至少与组合使用时一样有效。
本发明的发明人已经检查了作用于VEGF途径的活性剂与作用于Tie2途径的活性剂的多种组合的治疗谱。他们已经发现VEGF途径抑制剂与Ang2途径抑制剂的一些组合在患者的治疗中具有尤其增强的效用。
发明概述
下面编号的段落描述了本发明的一些例证性实施方案，其举例说明本发明的一些方面和特征。它们在说明本发明的许多方面和实施方案中并不是穷尽性的，从而并不以任何方式限制本发明。本发明的许多其他方面、特征和实施方案在本文中被描述。当阅读本申请并根据现有技术和本领域的知识给予适当考虑时，许多其他方面和实施方案将对于本领域技术人员是容易地显而易见的。
下面编号的段落是自指的。短语“根据前文或下文”指所有前面的和所有下面的编号段落和它们的内容。同样，短语“根据前文”指所有前面编号的段落和它们的内容。短语“根据下文”指所有下面的编号段落。“根据#”的所有短语都直接参考编号的段落，例如“根据46”指根据该组编号段落中的第46段。所有交叉参考都是组合的，除了范围的冗余和不一致的以外。交叉参考被明确地用于提供精确描述，显示包括主题相互之间的多种组合。
A.组合物
A1.组合物，它包含一种或多种Ang2抑制剂或其盐和一种或多种VEGF抑制剂或其盐。
A2.根据A1的组合物，其中一种或多种Ang2抑制剂包含：
I.特异性地结合Ang2的非天然存在的多肽，包括但不限于，特异性地结合Ang2的肽体(peptibodies)；
II.结合Ang2的非天然存在的抗体，它包含一种或多种异源CDR；或
III.非天然存在的多肽，它包含(a)特异性地结合Ang2的可溶性受体片段，和(b)抗体的Fc区或其部分。
A3.根据A1的组合物，其中一种或多种VEGF抑制剂包含：
IV.通过参考文献完整引入本文中的US2003/0125339或美国专利号6995162，特别是公开VEGF抑制剂的部分中描述的化合物；
V.US2003/0125339或US2003/0225106或美国专利号6995162或美国专利号6878714(将它们都完整地引入本文作为参考)，特别是公开VEGF抑制剂的部分中描述的取代的烷基胺衍生物；
VI.结合VEGF的非天然存在的人源化单克隆抗体；
VII.如WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1和US2002/013774A1中(将它们都通过参考文献完整引入本文)，特别是公开VEGF抑制剂的部分中描述的取代的ω-羧基芳基联苯基脲或其衍生物；
VIII.苯胺基酞嗪或其衍生物，其结合并抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，包括结合到蛋白激酶结构域并抑制VEGFR1和VEGFR2；
IX.(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)或其衍生物，其是VEGF抑制剂；或
X.US2006/0241115中描述的VEGF抑制剂，其中包括式IV的VEGF抑制剂，将其全部内容，尤其公开前面的VEGF抑制剂的部分引入本文作为参考。
A4.根据A1的组合物，其中一种或多种Ang2抑制剂包含：
I.特异性地结合Ang2的非天然存在的多肽，包括但不限于特异性地结合Ang2的肽体；
II.结合Ang2的非天然存在的抗体，它包含一个或多个异源CDR；或
III.非天然存在的多肽，它包含(a)特异性地结合Ang2的可溶性受体片段，和(b)抗体的Fc区或其部分；并且一种或多种VEGF抑制剂包含：
IV.US2003/0125339或美国专利号6995162(将其完整引入本文作为参考)，尤其公开VEGF抑制剂的部分中描述的化合物；
V.US2003/0125339或US2003/0225106或美国专利号6995162或美国专利号6878714(将它们都完整引入本文作为参考)，特别是公开VEGF抑制剂的部分中描述的取代的烷基胺衍生物；
VI.结合VEGF的非天然存在的人源化单克隆抗体；
VII.如WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1和US2002/013774A1中(将它们都完整引入本文作为参考)，特别是公开前面VEGF抑制剂的部分中描述的取代的ω-羧基芳基联苯基脲或其衍生物；
VIII.苯胺基酞嗪或其衍生物，其结合并抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，包括结合到蛋白激酶结构域并抑制VEGFR1和VEGFR2；
IX.(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)或其衍生物，其是VEGF抑制剂；或
X.US2006/0241115中描述的VEGF抑制剂，其中包括式IV的VEGF抑制剂。
A5.根据前面的组合物，其中一种或多种Ang2抑制剂包含：
I.如WO2004/092215A2或WO03/05134A2(将其完整引入本文作为参考)中，尤其关于Ang2抑制剂所述的特异性地结合Ang2的非天然存在的肽或肽体；
II.结合Ang2的非天然存在的抗体，它包含一个或多个异源CDR，如WO03/030833A2和美国申请号10/982,440中所述(将其完整引入本文作为参考，特别关于这些Ang2抑制剂的部分)；或
III.非天然存在的多肽，它包括缺少含有FNIII基序的区域的至少一部分的可溶性Tie2/Tek受体片段，如WO00/75323A1中或美国专利号6,166,185中所述的相关多肽，将所述专利都完整引入本文，尤其关于那些Ang2抑制剂所述的内容引入本文作为参考。
A6.根据A1的组合物，其中一种或多种VEGF抑制剂包含：
IV.US2003/0125339或美国专利号6995162中所述的4TBPPAPC或密切相关的化合物，将所述专利完整地，尤其公开了4TBPPAPC和密切相关的VEGF抑制剂的部分引入本文作为参考；
V.US2003/0125339或US2003/0225106或美国专利号6995162或美国专利号6878714中所述的AMG 706或密切相关的取代的烷基胺衍生物，将所述专利完整地，尤其公开了AMG 706和这些密切相关的VEGF抑制剂的部分引入本文作为参考；
VI.阿瓦斯丁TM或密切相关的非天然存在的人源化单克隆抗体，其结合VEGF，是VEGF抑制剂，并且在序列上与阿瓦斯丁TM有至少90％同一性；
VII.
Figure A200780003213D00081
或密切相关的取代的ω-羧基芳基联苯基脲或其衍生物，其被描述在WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1和US2002/013774A1中，将其完整地，尤其公开这些VEGF抑制剂的部分引入本文作为参考；
VIII.PTK/ZK或与其密切相关的苯胺基酞嗪或其衍生物，其结合并抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，包括结合蛋白激酶结构域和抑制VEGFR1和VEGFR2；
IX.索坦
Figure A200780003213D00091
或其密切相关的衍生物(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)，其是VEGF抑制剂；或
X.如US2006/0241115中描述的式IV的VEGF抑制剂。
A7.根据前面的组合物，其中一种或多种Ang2抑制剂包含：
I.如WO2004/092215A2或WO03/05134A2(将其完整引入本文作为参考)中，尤其关于Ang2抑制剂所述的特异性地结合Ang2的非天然存在的肽或肽体；
II.结合Ang2的非天然存在的抗体，它包含一个或多个异源CDR，如WO03/030833A2和美国申请号10/982,440中所述(将其完整引入本文作为参考，特别关于这些Ang2抑制剂的部分)；或
III.非天然存在的多肽，它包括缺少含有FNIII基序的区域的至少一部分的可溶性Tie2/Tek受体片段，如WO00/75323A1中或美国专利号6,166,185中所述的相关多肽，将所述专利都完整引入本文，尤其关于那些Ang2抑制剂所述的内容引入本文作为参考；并且一种或多种VEGF抑制剂包含：
IV.US2003/0125339或美国专利号6995162中所述的4TBPPAPC或密切相关的化合物，将所述专利完整地，尤其公开4TBPPAPC和密切相关的VEGF抑制剂的部分引入本文作为参考；
V.US2003/0125339或US2003/0225106或美国专利号6995162或美国专利号6878714中所述的AMG 706或密切相关的取代的烷基胺衍生物，将所述专利完整地，尤其公开了AMG 706和这些密切相关的VEGF抑制剂的部分引入本文作为参考；
VI.阿瓦斯丁TM或密切相关的非天然存在的人源化单克隆抗体，其结合VEGF，是VEGF抑制剂，并且在序列上与阿瓦斯丁TM有至少90％同一性；
VII.或密切相关的取代的ω-羧基芳基联苯基脲或其衍生物，其被描述在WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1和US2002/013774A1中，将其完整地，尤其公开这些VEGF抑制剂的部分引入本文作为参考；
VIII.PTK/ZK或其密切相关的苯胺基酞嗪或其衍生物，其结合并抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，包括结合蛋白激酶结构域和抑制VEGFR1和VEGFR2；
IX.索坦
Figure A200780003213D00101
或其密切相关的衍生物(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)，其是VEGF抑制剂；或
X.如US2006/0241115中描述的式IV的VEGF抑制剂。
A8.根据前面的组合物，其中一种或多种Ang2抑制剂包含：
I.2xCon4(C)，如WO2004/092215A2或WO03/05134A2中所述，将其完整(尤其关于2xCon4(C))地引入本文作为参考；
II.Ab 536，如WO03/030833A2和美国申请号10/982,440中所述，将其完整(尤其关于Ab 536)地引入本文作为参考；或
III.Tek472/Fc，如WO00/75323 A1中所述，将其完整(尤其关于Tek472/Fc)地引入本文作为参考。
A9.根据A1的组合物，其中一种或多种VEGF抑制剂包含：
IV.US2003/0125339或美国专利号6995162中所述的4TBPPAPC，将所述专利完整地，尤其公开了4TBPPAPC的部分引入本文作为参考；
V.US2003/0125339或US2003/0225106或美国专利号6995162或美国专利号6878714中所述的AMG 706，将所述专利完整地，尤其公开了AMG 706的部分引入本文作为参考；
VI.阿瓦斯丁TM；
VII.如在WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1和US2002/013774A1中描述的，将其完整地，尤其公开了
Figure A200780003213D00103
的部分引入本文作为参考；
VIII.PTK/ZK；
IX.索坦
Figure A200780003213D00104
或
X.如US2006/0241115中所述的式IV的VEGF抑制剂。
A10.根据前面的组合物，其中一种或多种Ang2抑制剂包含：
I.2xCon4(C)，如WO2004/092215A2或WO03/05134A2中所述，将其完整(尤其关于2xCon4(C))地引入本文作为参考；
II.Ab 536，如WO03/030833A2和美国申请号10/982,440中所述，将其完整(尤其关于Ab 536)地引入本文作为参考；或
III.Tek472/Fc，如WO00/75323 A1中所述，将其完整(尤其关于Tek472/Fc)地引入本文作为参考；并且一种或多种VEGF抑制剂包含：
IV.US2003/0125339或美国专利号6995162中所述的4TBPPAPC，将所述专利完整地，尤其公开了4TBPPAPC的部分引入本文作为参考；
V.US2003/0125339或US2003/0225106或美国专利号6995162或美国专利号6878714中所述的AMG 706，将所述专利完整地，尤其公开了AMG 706的部分引入本文作为参考；
VI.阿瓦斯丁TM；
VII.
Figure A200780003213D00111
，如在WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1和US2002/013774A1中描述的，将其完整地，尤其公开了
Figure A200780003213D00112
的部分引入本文作为参考；
VIII.PTK/ZK；
IX.索坦
Figure A200780003213D00113
或
X.如US2006/0241115中所述的式IV的VEGF抑制剂。
A11.根据前面的药学上可接受的组合物。
A12.根据前面任一项的组合物，其被可接受地配制用于治疗用途。
A13.根据前面任一项的组合物，其中所述治疗用途是用于治疗人类患者。
A14.根据前面任一项的药物组合物，其还包含药学上可接受的载体。
B.药盒
B1.药盒，其在一个或多个容器中包含单独或混合的根据前面任一项的一种或多种Ang2抑制剂和一种或多种VEGF抑制剂。
B2.根据B1的药盒，其中所述抑制剂被包含在药学上可接受的制剂中。
B3.根据B2的药盒，它包含2xCon4(C)和AMG 706。
B4.根据B2的药盒，其中所述抑制剂被安排在单独的容器中。
B5.根据前面任一项的药盒，其还包含作为整体的或者作为一个或多个单独文件的涉及药盒的内容物和抑制剂的使用的信息。
B6.根据前面任一项的药盒，其中配制所述组合物用于在稀释剂是重建。
B7.根据前面任一项的药盒，其还包含无菌稀释剂的容器。
B8.根据前面任一项的药盒，其中将所述组合物置于小瓶中处于通过隔片封闭的部分真空下并且适于重建以形成有效地用于肠胃外施用的制剂。
C.治疗方法
C1.治疗受试者的方法，其包括通过有效途径对受试者施用有效量的(a)Ang2抑制剂，和(b)VEGF抑制剂。
C2.抑制哺乳动物中不希望的血管发生的方法，其包括通过有效途径对受试者施用有效量的(a)Ang2抑制剂，和(b)VEGF抑制剂。
C3.治疗哺乳动物中癌症的方法，其包括通过有效途径对受试者施用有效量的(a)Ang2抑制剂，和(b)VEGF抑制剂。
C4.根据前面任一项的方法，其中Ang2抑制剂是上面A1I、II或III中给出的一种或多种Ang2抑制剂。
C5.根据前面任一项的方法，其中VEGF抑制剂是上面A3 IV、V、VI、VII、VIII、IX或X中给出的一种或多种VEGF抑制剂。
C6.根据前面任一项的方法，其中Ang2抑制剂是上面A1 I、II或III中给出的一种或多种Ang2抑制剂并且VEGF抑制剂是上面A3 IV、V、VI、VII、VIII、IX或X中给出的一种或多种VEGF抑制剂。
C7.根据前面任一项的方法，其中Ang2抑制剂是上面A5 I、II或III中给出的一种或多种Ang2抑制剂。
C8.根据前面任一项的方法，其中VEGF抑制剂是上面A6 IV、V、VI、VII、VIII、IX或X中给出的一种或多种VEGF抑制剂。
C9.根据前面任一项的方法，其中Ang2抑制剂是上面A5 I、II或III中给出的一种或多种Ang2抑制剂并且VEGF抑制剂是上面A6 IV、V、VI、VII、VIII、IX或X中给出的一种或多种VEGF抑制剂。
C10.根据前面任一项的方法，其中Ang2抑制剂是上面A8 I、II或III中给出的一种或多种Ang2抑制剂。
C11.根据前面任一项的方法，其中VEGF抑制剂是上面A9 IV、V、VI、VII、VIII、IX或X中给出的一种或多种VEGF抑制剂。
C12.根据前面任一项的方法，其中Ang2抑制剂是上面A8 I、II或III中给出的一种或多种Ang2抑制剂并且VEGF抑制剂是上面A9IV、V、VI、VII、VIII、IX或X中给出的一种或多种VEGF抑制剂。
C13.根据前面任一项的方法，其中所述受试者是人类受试者。
C14.根据前面任一项的方法，其中顺序地施用所述抑制剂。
C15.根据前面任一项的方法，其中一起施用所述抑制剂。
C16.根据前面任一项的方法，其中在治疗过程中，与一种或多种VEGF抑制剂同时施用一种或多种Ang2抑制剂至少一次，并且单独地并且在不同时间施用相同的或其他Ang2和VEGF抑制剂。
附图的简要描述
图1图示了在实施例1中所述的研究过程中的肿瘤体积(平均值±SEM)，其中将雌性CD1 Nu/Nu小鼠中的Colo205结直肠癌细胞异种移植肿瘤用Tek472/Fc加上IgG(组4)、阿瓦斯丁
Figure A200780003213D00131
加上Fc(组1)、Tek472/Fc和阿瓦斯丁
Figure A200780003213D00132
(组2)或IgG加上Fc(阴性对照)(组3)处理。
图2图示了在实施例2中所述的研究过程中的肿瘤体积，其中将雌性CD1 Nu/Nu小鼠中的A431表皮样癌细胞异种移植肿瘤用：(1)IgG1(对照)(组1)；(2)抗-Ang2抗体(Ab 536)和对照(组2)；(3)抗-VEGF抗体和对照(组3)；和(4)抗-VEGF抗体和抗Ang2抗体(Ab 536)(组4)处理。每个数据点是一组的平均值。每个条线是±SEM。
图3图示了在实施例3中所述的研究过程中的肿瘤体积，其中将雌性无胸腺裸鼠中的HT29人结肠癌细胞异种移植肿瘤用(1)载体和Fc(组1)；(2)载体和2xCon4(C)(组2)；(3)AMG 706和Fc(组3)；和(4)AMG 706和2xCon4(C)(组4)的组合处理。每个数据点是由10只小鼠组成的组的平均值。每个条线代表SEM的范围。
图4A到4D图示了实施例4中所述研究的结果，其中将雌性CD1Nu/Nu小鼠中的Colo205结直肠癌细胞异种移植肿瘤用对照载体、2xCon4(C)和/或4TBPPAPC的9种组合处理，如表4A和表4B中给出。数据代表平均值±SEM(n＝每组10只小鼠)。
图4A图示了在组1、2、3和6的治疗过程中的平均肿瘤体积，将所述组用对照载体(组1)、次优剂量的4TBPPAPC(组2)、次优剂量的2xCon4(C)(组3)、次优剂量的4TBPPAPC和次优剂量的2xCon4(C)(组6)处理。
图4B图示了在组1、2、5和7的治疗过程中的平均肿瘤体积，将所述组用对照载体(组1)、次优剂量的4TBPPAPC(组2)、最优剂量的2xCon4(C)(组5)、次优剂量的4TBPPAPC和最优剂量的2xCon4(C)(组7)处理。
图4C图示了在组1、3、4和8的治疗过程中的平均肿瘤体积，将所述组用对照载体(组1)、次优剂量的2xCon4(C)(组3)、最优剂量的4TBPPAPC(组4)、最优剂量的4TBPPAPC和次优剂量的2xCon4(C)(组8)处理。
图4D图示了在组1、4、5和9的治疗过程中的平均肿瘤体积，所述组用对照载体(组1)、最优量的4TBPPAPC(组4)、最优剂量的2xCon4(C)(组5)、最优剂量的4TBPPAPC和最优剂量的2xCon4(C)(组9)处理。
图5图示了如实施例5所示的，在用AMG 706(组1)、2xCon4(C)(组2)、AMG 706和2xCon4(C)(组3)二者和FC/载体(组4)处理的CD1Nu/Nu小鼠中Colo205结直肠癌细胞异种移植物的治疗过程中的平均肿瘤体积。
图6图示了如实施例6所示的，在用2xCon4(C)(组3)、阿瓦斯丁TM(组2)、2xCon4(C)和阿瓦斯丁TM(组4)二者和对照(组1)处理的CD1Nu/Nu小鼠中Colo205结直肠癌细胞异种移植物的治疗过程中的平均肿瘤体积。
图7图示了如实施例7所示，在用2xCon4(C)(组3)、阿瓦斯丁TM(组2)、2xCon4(C)和阿瓦斯丁TM(组4)两者和对照(组1)处理的CD1 Nu/Nu小鼠中Colo205结直肠癌细胞异种移植物的治疗过程中的平均肿瘤体积。
定义
下面给出本文所用的一些术语和短语的说明性含义。
“2xCon4(C)”是Ang2的选择性肽体，如WO03/057134A2和WO2004/092215A2中所述，将它们都完整地，尤其涉及2xCon4(C)、它的结构和性质、其制备和使用方法以及其他相关化合物的部分引入本文作为参考。2xCon4(C)是人Fc片段和两个拷贝的Ang2特异性结合肽的融合物。2xCon4(C)也被称作2xCon4(C)IK。2xCon4(C)的其他名称在前面的WIPO公布中给出。
“4TBPPAPC”是多激酶抑制剂，其干扰所述的药盒、PDGR和VEGF信号途径。它的名称是N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，如美国专利申请US2003/0125339中所述，将其完整地，尤其涉及4TBPPAPC、它的结构和性质、其制备和使用方法以及其他相关化合物的部分引入本文作为参考。4TBPPAPC也被称作N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基-1)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺。
“一个”或“一种”在本文中指一个或多于一个；至少一个。当在本文使用复数形式时，它通常包括单数。术语“化合物”包括一个化合物，以及许多化合物。术语“盐”包括一种盐，以及许多盐。
“Ab 536”是包含536 HC重链和536κ轻链的人Ang2特异性抗体，如WO03/030833和美国申请号10/982,440中所述，将它们完整地，尤其涉及Ab 536、它的结构和性质、其制备和使用方法以及其他相关抗体的部分引入本文作为参考。Ab 536和相关抗体等等也在WO04/092215中描述，将其完整地，尤其涉及Ab 536和相关肽和抗体、它们的结构和性质、其制备和使用方法的部分引入本文作为参考。
“Ang”是血管生成素的名称。
“Ang2”是血管生成素2的名称。
如本文所用的“Ang2抑制剂”是在给定环境中减小Ang2的有效活性的任何物质。Ang2可以是(仅仅提到一些实例)小分子、肽、多肽、蛋白质，包括更特异的抗体，包括抗Ang2抗体、胞内抗体、最大抗体、最小抗体、双抗体、Fc融合蛋白，如肽抗体、受体抗体、可溶性Tie-2受体蛋白和片段，以及多种其他的。许多Ang2抑制剂通过结合Ang2发挥作用。其他的通过结合到结合Ang2或被Ang2结合的因子而发挥作用。其他Ang2抑制剂更间接地作用，如通过改变调节性翻译后修饰，如控制Ang2产生的信号传递的磷酸化，或者通过改变Ang2与其他因子的相互作用。根据本发明的Ang2抑制剂也可以以更间接的方式作用以降低Ang2活性。不管机理如何，如本文所用，相对于相同环境中不存在Ang2抑制剂的情况，Ang2抑制剂在给定的环境中降低Ang2的有效活性。
“阿瓦斯丁TM”是重组的人源化单克隆抗体，其直接结合VEGF，并且由Genentech出售。它也被称作贝伐单抗、R-435、rhuMAB-VEGF和CAS注册号216974-75-3。
“BAY43-9006”-见
Figure A200780003213D00161
“癌症”和“癌性的”指或描述哺乳动物中的生理条件，其通常特征是不受调节的细胞生长。癌症的实例包括但不限于，癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤和白血病。此类癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌。
“共同施用”指相互结合、一起协调地施用，包括同时或顺序地施用两者或多种活性剂。
“包含”指(没有其他限制)必需地包括所指物，对可以包括的其他内容没有限定或排除。例如，“包含x和y的组合物”包括含有x和y的任何组合物，不管在组合物中可以存在任何其他组分。同样地，
“包含步骤x的方法”包括任一方法，其中进行x，不管x是该方法中的唯一步骤还是它仅仅是步骤之一，不管存在多少其他步骤并且不管x与它们相比是简单的还是复杂的。使用字根“包含”的“包含”和相似的短语在本文中与“包含”同义地使用并且具有相同含义。
“包含”是包含(见上面)的同义词。
如本文所用的“有害的”指有害处的。作为说明，“有害的”过程包括例如，疾病过程的有害作用和治疗的有害的副作用。
如本文所用的“功能异常”指其他方面正常过程的病症、疾病或有害作用。
“有效量”通常指提供所希望的局部或全身效果的量。例如，有效量是足够实现有益的或者所希望的临床结果的量。有效量可以在单次施用中一次提供或者以分次量提供，所述分次量在几次施用中提供有效量。被认为有效量的精确确定可以基于每个受试者各自的因素，包括他们的大小、年龄、损伤和/或被治疗的疾病或损伤、和自从发生损伤或疾病开始以来的时间量。本领域技术人员将能够基于本领域常规的这些考虑确定给定受试者的有效量。如本文所用，“有效剂量”与“有效量”含义相同。
“有效途径”通常指提供活性剂向希望的隔室、系统或位置的递送的途径。例如，有效途径是借以施用活性剂以在所希望的作用部位提供足够实现有益的或希望的临床结果的活性剂量的途径。
“FBS”指胎牛血清。
“药盒”指为了给定目的，尤其在本公开的上下文中一起使用的物品的集合，一个(或多于一个包装)中的一组物品相互用于组合疗法中，包含例如，2xCon4(C)和AMG 706和4TBPPAPC之一或两者。
“模式”指类型、方法、途径或方法，如治疗模式；即治疗类型。
“AMG 706”是多激酶抑制剂，其干扰所述药盒、PDGF和VEGF信号途径，如US2003/0125339中所述，将其完整(尤其涉及AMG 706、其结构和性质、其制备和使用方法，以及其他相关化合物的部分)引入本文作为参考。它的化学名是N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺(I)。如本文所用，术语AMG706除了本文提供的之外，还包括药学上可接受的盐，尤其二磷酸盐。AMG 706也被称作摩蒂桑尼二磷酸盐。
(也称作BAY 43-9006、甲苯磺酸索拉非尼、CAS注册号284461-73-0、raf激酶抑制剂、索拉非尼类似物、和IDDBCP150446等等)是取代的ω羧基联苯基脲，其抑制RAF-1活化，从而，降低MEK-1和ERK-1的依赖RAF-1的磷酸化，如美国专利申请号2003/0125359A1、WO03/047523A2和Wilhelm等人，CurrentPharmaceutical Design，vol.8，pp.2255-2257(2002)中所述，将它们完整(尤其涉及
Figure A200780003213D00172
其结构和性质、其制备和使用方法，和其他相关分子的部分)引入本文作为参考。它的化学名为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺。已经产生了多种衍生物。其中包括美国专利申请2005/0038080A1和WO2005/009961A2中描述的氟化衍生物，将它们完整(尤其涉及这些和其他药学活性联苯基脲化合物的部分)引入本文作为参考。
“最优剂量”指在特定环境和为了它的施用的目的提供最佳结果的特定剂量或剂量范围。
“PBS”指磷酸缓冲的盐水。
“肽体”指包含附着到至少一种肽的抗体Fc结构域的分子。肽体的产生一般在2000年5月4日公布的PCT公布WO00/24782中描述，将其完整(尤其关于肽体的结构、合成、性质和用途，以及同样特别关于Ang2抑制剂和VEGF抑制剂所述的内容)引入本文作为参考。
“药学上可接受的衍生物”是本发明化合物的任何药学上可接受的衍生物，如本发明化合物的盐、酯、代谢物或残基。
“PTK/ZK”也称作瓦他拉尼，是多VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，其据说阻断肿瘤血管发生和淋巴血管发生。它的化学名是N-(4-氯代苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-胺。它也被称作CAS注册号212141-54-3和212142-18-2、PTK787、PTK787/ZK、PTK-787/ZK-222584、PTK787/ZK222584、ZK-22584、VEGF-TKI、VEGF-RKI、PTK-787A、DE-00268、CGP-79787、CGP-79787D、瓦他拉尼和ZK-222584。见Thomas，A.，等人，J.of Clin.Oncology，23(18)：4162-4171(2005)；美国专利申请20050118600A1，将其完整(尤其关于PTK/ZK和相关化合物的结构、合成、性质和用途的内容)引入本文作为参考。
“SEM”指平均值的标准误差。
“受试者”指脊椎动物，如哺乳动物，如人。哺乳动物包括但不限于人、农场动物、比赛动物和宠物。需要通过本发明的方法和/或组合物治疗的受试者包括患有病症、功能异常或疾病或其副作用，或者遭受其治疗的副作用的那些受试者。
Figure A200780003213D00181
是具有化学名称(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂。索坦
Figure A200780003213D00182
也被称作舒尼替尼苹果酸盐、SU11248、SU-11248、SU-011248和SU-11248J，并且据报导具有抗血管发生和抗肿瘤活性。见Mendel，D.，等人，Clinical Cancer Research，9：327-337(2003)；Schlessinger，J.，The Scientist，19(7)：17(2005)，将它们完整(尤其涉及索坦
Figure A200780003213D00183
和相关化合物的结构、合成、性质和用途的内容)引入本文作为参考。
“Tek472/Fc”是Tek的N-末端472个氨基酸与人IgG1的Fc区域的232个氨基酸部分的融合物，如WO00/75323A1所述(将其完整引入本文作为参考)，尤其涉及Tek472/Fc、它的结构和性质、它的制备和使用方法和其他相关的融合多肽的部分中所述。N-末端Tek片段构成了可溶性Tek肽，其缺少III型纤连蛋白基序。它比其他包含全长的细胞外结构域的Tek多肽对Tek配体具有更高的亲和力。
“治疗有效的”一般用于描述活性剂的量，以包括实现病症严重性改善的那些量。例如，有效的瘤治疗剂延长患者的存活力，抑制与瘤相关的快速增殖细胞生长，或者实现瘤的消退。在如本文使用的该术语含义内的治疗有效的治疗包括改善受试者的生命质量的治疗，即使它们不改善该疾病结果自身。
“治疗”关于本发明以广义使用，并且该术语包括预防、减轻、抑制或治愈缺陷、功能异常、疾病或其他有害过程，包括干扰治疗和/或由治疗引起的那些。
如本文所用的“VEGF抑制剂”是降低VEGF-VEGFR途径的信号转导的任何物质。VEGF抑制剂(仅仅提及一些实例)可以是小分子、肽、多肽、蛋白质，更特别地包括抗体，包括抗VEGF抗体、抗VEGFR抗体、胞内抗体、maxibodies、minibodies、双抗体、Fc融合蛋白，如肽体、受体抗体、可溶性VEGF受体蛋白和片段，和多种其他的物质。许多VEGF抑制剂通过结合到VEGF或VEGF受体而发挥作用。其他的通过结合到结合VEGF的因子或者结合到VEGF受体或VEGF信号途径的其他组分而更间接地发挥作用。仍有其他的VEGF抑制剂通过改变调节性的翻译后修饰而起作用，所述修饰调节VEGF途径信号转导。根据本发明的VEGF抑制剂也可以通过更间接的机理起作用。不管涉及的机理如何，如本文所用，VEGF抑制剂在给定环境中降低VEGF信号途径的有效活性，相对于相同环境中不存在该抑制剂的情况。
发明描述
本文描述的本发明的发明人已经检查了VEGF抑制剂和Ang2抑制剂的多种组合的治疗谱。根据本发明的一些优选方面和实施方案，他们已经发现组合抑制剂可以相对于仅仅使用一种或另一种提供优点。通过引入本发明的这些和其他方面，下文提供了VEGF途径和Ang2途径的简述。
VEGF途径
在胚胎发育和正常生长期间，以及在许多病理异常和疾病中，调节血管系统和它的组分的生长和分化的网络中的一个关键途径通过血管内皮生长因子(“VEGF”)(最初称作血管渗透因子或VPF)和VEGF的细胞受体(“VEGFR”)介导。(见G.Breier等人，Trends inCell Biology，6：454-456(1996))。因此它已经是研究的焦点和药物开发的靶标。
VEGF是涉及血小板衍生的生长因子(＂PDGF＂)的二聚体的二硫键连接的46-kDa糖蛋白。它通过正常细胞系和肿瘤细胞系产生；是内皮细胞选择性促分裂原；在体内测试系统(例如，大鼠角膜)中显示出血管发生活性；是内皮细胞和单核细胞的趋化剂；并且在内皮细胞中诱导纤溶酶原激活物，其涉及毛细血管形成期间细胞外基质的蛋白酶解降解。
VEGF的许多同种型是已知的，尽管它们显示出相当的生物活性，但是分泌它们的细胞不同并且它们的肝素结合能力也不同。此外，存在VEGF家族的其他成员，如胎盘生长因子(“PGF”)和VEGF-C。
VEGF的细胞受体(VEGFR)是跨膜受体酪氨酸激酶。它们的特征是具有7个免疫球蛋白样结构域的细胞外结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域。已经表征了多种类型的VEGF受体，包括VEGFR-1(也称作flt-1)、VEGFR-2(也称作KDR)、和VEGFR-3。许多人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和癌，表达高水平的VEGF和VEGFR。这已经导致假设肿瘤细胞释放的VEGF以旁分泌的方式通过提高供血刺激毛细血管的生长和肿瘤内皮的增殖，加速肿瘤生长。增加的VEGF表达可以解释具有神经胶质瘤的患者中脑水肿的发生。
已经在研究中发现了VEGF作为体内肿瘤血管发生因子的直接证据，其中VEGF表达或活性被抑制。这已经用抗-VEGF抗体、用抑制信号转导的显性失活VEGFR-2突变体和用反义-VEGF RNA实现。所有方法都由于受抑制的血管发生的结果而导致神经胶质瘤细胞系或其他肿瘤细胞系在体内生长的减弱。
VEGF促进血管高渗透性和形成水肿。实际上，与许多其他生长因子的表达或施用相关的血管高渗透性和水肿似乎通过VEGF产生来介导。
炎性细胞因子刺激VEGF产生。低氧导致许多组织中VEGF的显著上调。从而，涉及梗死、阻塞、局部缺陷、贫血或循环系统损伤的情况通常引起VEGF/VPF介导的应答。与水肿、改变的经内皮交换和大分子外渗相关的血管高渗透性(其通常伴随着血细胞渗出)可以导致过度的基质沉积、异常的间质增殖、纤维质生成等等。所以，VEGF介导的高渗透性可以显著促进具有这些病源特征的病症。因此，血管发生的这些调节物已经成为重要的治疗靶标。见Hicklin和Ellis，J.ClinOncology，23：1011-1027(2005)。
Tie2/TEK途径
也已知Tie2受体酪氨酸激酶(称作＂Tie2＂、＂Tie2R＂、＂ORK＂、＂Tie2/Tek，＂和＂鼠Tek＂)和它们的配体(血管生成素)是血管发生的调节途径中的关键信号组分(Gale，N.W.和Yancopoulos，G.D.，GenesDev.13：1055-1066(1999))。有四种已知的血管生成素：血管生成素-1(“Ang1”)到血管生成素-4(“Ang4”)，并且它们也被称作“Tie2配体”(Davis，S.，等人，Cell，87：1161-1169(1996)；Grosios，K.，等人，Cytogenet Cell Genet，84：118-120(1999)；Holash，J.，等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science，42：1617-1625(1999)；Koblizek，T.L，等人，Current Biology，8：529-532(1998)；Lin，P.，等人，Proc Natl Acad Sci USA，95：8829-8834(1998)；Maisonpierre，P.C，等人，Science，277：5560(1997)；Papapetropoulos，A.，等人，Lab Invest，79：213-223(1999)；Sato，T.N.，等人，Nature，375：70-74(1998)；Shyu，K.G.，等人，Circulation，98：2081-2087(1998)；Suri，C，等人，Cell，87：1171-1180(1996)；Suri，C，等人，Science，282：468-471(1998)；Valenzuela，D.M.，等人，Proc Natl to Acad SciUSA，96：1904-1909(1999)；Witzenbichler，B.，等人，J Biol Chem，273：18514-18521(1998))。已经表明结合Tie2的Ang1刺激培养的内皮细胞中的受体磷酸化。已经表明Ang2是Tie2受体磷酸化的激动剂和拮抗剂(Davis，S.，等人，(1996)，上文；Maisonpierre，P.C.，等人，(1997)，上文；Kim，I.，J.H.Kim，等人，Oncogene 19(39)：4549-4552(2000))。
小鼠Tie2和Ang1敲除体的表型是相似的并且提示Ang1刺激的Tie2磷酸化通过内皮细胞支持细胞粘附的维持而介导子宫内正在发育血管的重塑和稳定化(Dumont，D.J.，等人，Genes & Development，8：1897 1909(1994)；Sato，T.N.，等人，Nature，376：70-74(1995)；Suri，C，等人，(1996)，上文)。认为Ang1在血管稳定化中的角色在成人中是保守的，其中它被广泛地和组成型地表达(Hanahan，D.，Science，277：48-50(1997)；Zagzag，D.，等人，Experimental Neurology，159：391-400(1999))。相比之下，Ang2表达主要局限于血管重塑的部位，其中认为它阻断Ang1功能，从而诱导有助于血管发生的血管可塑性状态(Hanahan，D.，(1997)，上文；Holash，J.，等人，Science，284：1994-1998(1999)；Maisonpierre，P.C，等人，(1997)，上文)。
多种出版物已经报导了在具有相关的血管发生组分的疾病状态中Ang2在血管中的选择性表达。在这方面，例如在银屑病、黄斑变性和癌症中报导了Ang2(Bunone，G.，等人，American Journal of Pathology，155：1967-1976(1999)；Etch，T.，等人，Cancer Research，61：2145-2153(2001)；Hangai，M.，等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science，42：1617-1625(2001)；Holash，J.，等人，(1999)上文；Kuroda，K.，等人，Journal of Investigative Dermatology，116：713-720(2001)；Otani，A.，等人，Investigative Ophthalmology & Visual Science，40：1912-1920(1999)；Stratmann，A.，等人，American Journal of Pathology，153：1459-1466(1998)；Tanaka，S.，等人，J Clin Invest，103：34-345(1999)；Yoshida，Y.，等人，International Journal of Oncology，15：1221-1225 15(1999)；Yuan，K.，等人，Journal of Periodontal Research，35：165-171(2000)；Zagzag，D.，等人，(1999)上文)。这些研究多数涉及癌，并且总之，它们在多种不同的肿瘤类型中建立了血管Ang2表达。
与它在病理性血管发生中的表达相比，Ang2在正常组织中的表达非常有限(Maisonpierre，P.C，等人，(1997)，上文；Mezquita，J.，等人，Biochemical and Biophysical Research Communications，260：492-498(1999))。实际上，在正常成年人中血管发生的三个主要部位是卵巢、胎盘和子宫，并且这些是在非瘤性成人组织中主要检测到Ang2 mRNA的三个部位。
功能研究进一步提供了表明Ang2是肿瘤相关的血管发生中的因子的证据。Ahmad等人(Cancer Res.，61：1255-1259(2001))报导小鼠异种移植模型中Ang2的过表达增加了肿瘤生长。Etoh等人，上文，和Tanaka等人，上文类似地报导了Ang2的过表达导致肿瘤高血管供应。相比之下，Yu等人(Am.J.Path.，158：563-570(2001))报导Ang2在路易斯肺癌和TA3乳腺癌细胞中的过表达延长了用对应的转染子注射的小鼠的存活。
结果，提出Ang1、Ang2和/或Tie2是抗癌治疗的可能的靶标。例如，美国专利号6,166,185、5,650,490和5,814,464各自公开了抗-Tie2配体抗体和受体的概念。Lin等人(Proc.Natl.Acad.Sci USA，95：8829-8834(1998))向小鼠中注射了表达可溶性Tie2的腺病毒，并且报导它导致产生可溶性Tie2并减少了小鼠中肿瘤的数目和大小。在相关研究中，Lin等人(J.Clin.Invest.，100：2072-2078(1997))向大鼠中注射可溶形式的Tie2，并且断定该物质减小了大鼠中的肿瘤大小。Siemeister等人(Cancer Res.，59：3185-3189(1999))向裸鼠中注射表达Tie2的胞外结构域的人黑素瘤细胞系并且报导在该动物中产生可溶性Tie2，其导致肿瘤生长和肿瘤血管发生的“显著抑制”。
实际上，尽管在开发靶定一种途径的单一治疗剂中取得了引人注目的进步，但是还没有开发靶定两种途径并且提供比对应的单一疗法更好结果的治疗剂。此外，如通过本文给出的实例阐明，与基于途径独立的流行观点相反，一起靶定两种途径的活性剂的许多组合并不比使用每种单独活性剂的单一疗法更好。
但是，本文描述的本发明提供了可以用于治疗疾病的组合疗法，其功效与使用单一疗法得到的结果匹配，并且在一些情况中超过使用单一疗法得到的结果。在下文讨论根据本文描述的本发明组合使用的Ang2抑制剂和VEGF抑制剂。
Ang2抑制剂、VEGF抑制剂和其组合
本发明在其多个优选方面和其实施方案中提供了使用至少一种Ang2抑制剂与至少一种VEGF抑制剂的组合治疗多种适应症和疾病。
Ang-2抑制剂
本发明中优选的Ang2抑制剂包括：(a)特异性地结合Ang2的非天然存在的多肽，包括但不限于，特异性地结合Ang2的肽体；(b)结合Ang2的非天然存在的抗体，其包括一个或多个异源CDR；和(c)非天然存在的多肽，它包含特异性地结合Ang2的可溶性受体片段和抗体的Fc区或其部分。
尤其优选的Ang2抑制剂包括下面的：(a)特异性地结合Ang2的非天然存在的肽或肽体，如WO2004/092215A2或WO03/05134A2中所述，将其完整(尤其关于这些Ang2抑制剂的部分)引入本文作为参考；(b)结合Ang2并包含一个或多个异源CDR的非天然存在的抗体，如WO03/030833A2和美国申请号10/982,440中所述，将它们都完整(尤其关于这些Ang2抑制剂的内容)引入本文作为参考；和(c)非天然存在的多肽，它包含缺少含有FNIII基序的至少部分区域的可溶性Tie2/Tek受体片段，如WO00/75323A1中和美国专利号6,166,185中所述的相关多肽，将所述专利都完整引入本文，尤其关于那些Ang2抑制剂所述的内容引入本文作为参考。
非常尤其优选的Ang2抑制剂包括：2xCon4(C)，如WO2004/092215A2或WO03/05134A2中所述，将其完整(尤其关于2xCon4(C))的部分引入本文作为参考；(b)Ab 536，如WO03/030833A2和美国申请号10/982,440中所述，将其完整(尤其关于Ab 536)的部分引入本文作为参考；和(c)Tek472/Fc，如WO00/75323 A1中所述或如美国专利号6,166,185中所述的相关多肽，将其完整(尤其关于Tek472/Fc的部分)引入本文作为参考。
在这方面，某些非常高度尤其优选的Ang2抑制剂在下文进一步被描述，这些2xCon4(C)包括最高度优选的Ang2抑制剂。
(1)2xCon4(C)
2xCon4(C)是Ang2选择性肽体，如WO03/057134A2和WO2004/092215A2中所述，将它们完整引入本文作为参考，尤其在涉及2xCon4(C)、它的结构和性质、它的制备和使用方法和其他相关化合物的部分中描述。2xCon4(C)是人Fc片段和两个拷贝的Ang2特异性结合肽的融合物。2xCon4(C)也被称作2xCon4(C)1K。
(2)Ab 536
Ab 536是人Ang2特异性抗体，它包含536 HC重链和536κ轻链，如WO03/030833和美国申请号10/982,440中所述(将它们完整引入本文作为参考)，尤其在涉及Ab 536、它的结构和性质、它的制备和使用方法和其他相关化合物的部分中描述。
(3)Tek472/Fc
Tek472/Fc是Tek的N-末端472个氨基酸与人IgG1的Fc部分的232个氨基酸部分的融合物，如WO00/75323A1中所述(将它完整引入本文作为参考)，尤其在涉及Tek472/Fc、它的结构和性质、它的制备和使用方法和其他相关融合多肽的部分中描述。N-末端Tek片段构成了可溶性Fek肽，其缺失了III型纤连蛋白基序。它与包含全长胞外结构域的其他Tek多肽相比对Tek配体有更高的亲和力。
VEGF抑制剂
在文献中已经描述了许多VEGF抑制剂，它们可以用于本发明的多种实施方案中。除了下面详细描述的那些之外，可以用于这方面的VEGF抑制剂在下面的专利文件中被描述：US 2003/0105091、US2006/0241115、US 5,521,184、US 5,770,599、US 5,990,141、US6,235,764、US 6,258,812、US 6,515,004、US 6,630,500、US 6,713,485、WO2005/070891、WO 01/32651、WO 02/68406、WO 02/66470、WO02/55501、WO 04/05279、WO 04/07481、WO 04/07458、WO 04/09784、WO 02/59110、WO 99/450029、WO 00/59509、WO 99/61422、WO00/12089、WO 00/02871和WO 01/37820，将它们都完整(尤其涉及用于本发明的VEGF抑制剂的部分)引入本文作为参考。
下面是用于本发明该方面的特异性VEGF抑制剂：
ABT-869(Abbott)，包括用于经口施用的制剂和密切相关的VEGF抑制剂；
AEE-788(Novartis)(也称作AE-788和NVP-AEE-788等等)，包括用于经口施用的制剂和密切相关的VEGF抑制剂；
AG-13736(Pfizer)(也称作AG-013736)，包括用于经口施用的制剂和密切相关的VEGF抑制剂；
AG-028262(Pfizer)和密切相关的VEGF抑制剂；
血管抑制素(EntreMed)(也称作CAS注册号86090-08-6、K1-4和rhu血管抑制素等等)和密切相关的抑制剂，如美国专利号5,792,825和6,025,688中所述，将所述专利完整引入本文作为参考(尤其涉及血管抑制素和密切相关的VEGF抑制剂、它们的结构和性质、它们的制备和使用方法)；
阿瓦斯丁TM(Genentech)(也称作贝伐单抗、R-435、rhuMAB-VEGF、和CAS注册号216974-75-3等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
AVE-8062(Ajinomoto Co.和Sanofi-aventis)(也称作AC-7700和考布他汀A4类似物，等等)，和密切相关的VEGF抑制剂；
AZD-2171(AstraZeneca)和密切相关的VEGF抑制剂；
Figure A200780003213D0026111750QIETU
(Bayer AG和Onyx)(也称作CAS注册号284461-73-0、BAY-43-9006、raf激酶抑制剂、索拉非尼、索拉非尼类似物，和IDDBCP150446，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
BMS-387032(Sunesis和Bristol-Myers Squibb)(也称作SNS-032和CAS注册号345627-80-7，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
CEP-7055(Cephalon和Sanofi-aventis)(也称作CEP-11981和SSR-106462等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
CHIR-258(Chiron)(也称作CAS注册号405169-16-6、GFKI和GFKI-258，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
CP-547632(OSI Pharmaceuticals和Pfizer)(也称作CAS注册号252003-65-9，等等)和密切相关的VEGF抑制剂，如CP-564959；
E-7080(Eisai Co.)(也称作CAS注册号417716-92-8和ER-203492-00，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
786034(GlaxoSmithKline)和密切相关的VEGF抑制剂；
GW-654652(GlaxoSmithKline)和密切相关的吲唑基嘧啶Kdr抑制剂；
IMC-1C11(ImClone)(也称作DC-101和c-p1C11，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
KRN-951(Kirin Brewery Co.)和其他密切相关的喹啉-脲VEGF抑制剂；
PKC-412(Novartis)(也称作CAS注册号120685-11-2，苯甲酰基星形孢菌素、CGP-41251、米哚妥林和STI-412，等等)和和密切相关的VEGF抑制剂；
PTK-787(Novartis和Schering)(也称作CAS注册号212141-54-3和212142-18-2、PTK/ZK、PTK-787/ZK-222584、ZK-22584、VEGF-TKI、VEGF-RKI、PTK-787A、DE-00268、CGP-79787、CGP-79787D、瓦他拉尼、ZK-222584，等等)和密切相关的苯胺基酞嗪衍生物VEGF抑制剂；
SU11248(Sugen和Pfizer)(也称作SU-11248、SU-011248、SU-11248J、索坦
Figure A200780003213D0027111818QIETU
、和舒尼替尼苹果酸盐等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
SU-5416(Sugen和Pfizer/Pharmacia)(也称作CAS注册号194413-58-6、司马沙尼、204005-46-9，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
SU-6668(Sugen和Taiho)(也称作CAS注册号252916-29-3、SU-006668和TSU-68，等等)和和密切相关的VEGF抑制剂，如WO-09948868、WO-09961422和WO-00038519中所述，将其完整(尤其涉及SU-6668和密切相关的VEGF抑制剂、它们的结构和性质和它们的制备和使用方法的部分)引入本文作为参考；
VEGF Trap(Regeneron和Sanofi-aventis)(也称作AVE-0005和系统性VEGF阱，等等)和密切相关的VEGF抑制剂，如WO-2004110490中所述，将其完整(尤其涉及VEGF阱和密切相关的VEGF抑制剂、它们的结构和性质和它们的制备和使用方法的部分)引入本文作为参考；
沙立度胺(Celgene)(也称作CAS注册号50-35-1、昔诺韦、沙立度胺Pharmion，和沙里度安等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
XL-647(Exelixis)(也称作EXEL-7647，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
XL-999(Exelixis)(也称作EXEL-0999，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
XL-880(Exelixis)(也称作EXEL-2880，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
ZD-6474(AstraZeneca)(也称作CAS注册号443913-73-3、Zactima和AZD-6474，等等)和密切相关的苯胺基喹唑啉VEGF抑制剂；和
ZK-304709(Schering)(也称作CDK抑制剂(靛红玉衍生物)、ZK-CDK、MTGI和多靶标肿瘤生长抑制剂等等)和其他密切相关的化合物，包括WO-00234717、WO-02074742、WO-02100401、WO-00244148、WO-02096888、WO-03029223、WO-02092079和WO-02094814中描述的靛红玉衍生物VEGF抑制剂，将其完整(尤其涉及这些和密切相关的VEGF抑制剂、它们的结构和性质、它们的制备和使用方法的部分)引入本文作为参考。
在这方面的VEGF抑制剂还包括：Pazopanib、CDP791、Enzastaurin、BIBF 1120、BAY 573952、BAY 734506、XL 184、IMC-1121B、CEP 701、SU 014813、SU 10944、SU 12662、OSI-930和BMS 582664、和密切相关的VEGF抑制剂。
除了直接作用于VEGF或VEGFR的前述抑制剂外，下面的抑制剂具有抗血管发生性质并且可以以与直接作用的抑制剂相同的方式用于本发明：
ZD-6126(AstraZeneca和Angiogene)(也称作CAS注册号219923-05-4、N-乙酰基colchinol磷酸盐、ANG-453、AZD-6126、ZD-6126衍生物和ZM-445526，等等)和密切相关的VEGF抑制剂，如ANG-400系列中的其他抑制剂；
伊马替尼(Novartis)(也称作CAS注册号152459-95-5和220127-57-1、Glivec、Gleevec、STI-571和CGP-57148，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；
RAD-001(Novartis)(也称作CAS注册号159351-69-6、RAD-001、SDZ-RAD、Certican和依维莫司，等等)和密切相关的VEGF抑制剂；和
BMS-354825(Bristol-Myers Squibb)(也称作CAS注册号302962-49-8、Src/Abl激酶抑制剂，和达沙替尼等等)和密切相关的VEGF抑制剂。
在这方面也可以用于本发明的是Volociximab、CCI-779、17-AAG、DMXAA、CI-1040和CI-1033。
本发明优选的VEGF抑制剂是下面的：(a)US2003/0125339或美国专利号6995162中描述的化合物，将所述专利完整(尤其公开VEGF抑制剂的部分)引入本文作为参考；(b)US2003/0125339或US2003/0225106或美国专利号6995162或美国专利号6878714中描述的取代的烷基胺衍生物，将所述专利完整(尤其公开VEGF抑制剂的部分)引入本文作为参考；(c)结合VEGF的非天然存在的人源化单克隆抗体；(d)如WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1和US2002/013774A1中描述的取代的ω-羧基芳基联苯基脲或其衍生物，将所述专利完整(尤其公开前面的VEGF抑制剂的部分)引入本文作为参考；(e)结合并抑制多种受体酪氨酸激酶，包括结合到蛋白激酶结构域并抑制VEGFR1和VEGFR2的苯胺基酞嗪或其衍生物；(f)(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)或其衍生物，其是VEGF抑制剂；和(g)如US2006/0241115中描述的VEGF抑制剂，包括其中式IV的VEGF抑制剂。
尤其优选的VEGF抑制剂是下面的：(a)如US2003/0125339或美国专利号6995162中所述的4TBPPAPC或密切相关的化合物，将所述专利完整(尤其公开4TBPPAPC和密切相关的VEGF抑制剂的部分)引入本文作为参考；(b)US2003/0125339或US2003/0225106或美国专利号6995162或美国专利号6878714中所述的AMG 706或密切相关的取代的烷基胺衍生物，将所述专利完整地，尤其公开AMG 706和这些密切相关的VEGF抑制剂的部分引入本文作为参考；(c)阿瓦斯丁TM或密切相关的非天然存在的人源化单克隆抗体，其结合VEGF，是VEGF抑制剂，并且在序列上与阿瓦斯丁TM有至少90％同一性；(d)
Figure A200780003213D0029111939QIETU
或密切相关的取代的ω-羧基芳基联苯基脲或其衍生物，其在WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1和US2002/013774A1中描述，将其全文，尤其公开这些VEGF抑制剂的部分引入本文作为参考；(e)PTK/ZK或其密切相关的苯胺基酞嗪或其衍生物，其结合并抑制多种受体酪氨酸激酶的活性，包括结合蛋白激酶结构域和抑制VEGFR1和VEGFR2；(f)索坦或其密切相关的衍生物(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)，其是VEGF抑制剂；和(g)如US2006/0241115中公开的(包括式IV的)VEGF抑制剂。
高度尤其优选的VEGF抑制剂包括下面的：(a)如US2003/0125339或美国专利号6995162中所述的4TBPPAPC，将所述专利完整(尤其公开4TBPPAPC的部分)引入本文作为参考；(b)US2003/0125339或美国专利号6995162或美国专利号6878714中所述的AMG 706，将所述专利全文，尤其公开AMG 706的部分引入本文作为参考；(c)阿瓦斯丁TM；(d)
Figure A200780003213D00302
如WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1和US2002/013774A1中描述，将其完整地，尤其公开
Figure A200780003213D00303
的部分引入本文作为参考；(e)PTK/ZK；(f)索坦
Figure A200780003213D00304
和(g)如US2006/0241115中所述的式IV的VEGF抑制剂。
在这方面，某些非常高度尤其优选的VEGF抑制剂在下面进一步描述，这些AMG 706是最高度优选的VEGF抑制剂。
(1)AMG 706
“AMG 706”是多激酶抑制剂，其干扰药盒、PDGF和VEGF信号途径，如US2003/0125339或美国专利号6995162或美国专利号6878714中所述，将其完整(尤其涉及AMG 706、其结构和性质、其制备和使用方法，和其他相关化合物的部分)引入本文作为参考。它的化学名是N-(2，3-二氢-3，3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺(I)。如本文所用，术语AMG 706除了本文提供的之外，还包括药学上可接受的盐，尤其二磷酸盐。AMG 706也被称作摩蒂沙尼二磷酸盐。
(2)4TBPPAPC
4TBPPAPC是多激酶抑制剂，其干扰Kit、PDGR和VEGF信号途径。它的名称是N-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，如美国专利申请US2003/0125339中所述，将其完整地，尤其涉及4TBPPAPC、它的结构和性质、其制备和使用方法，和其他相关化合物的部分引入本文作为参考。4TBPPAPC也被称作N-[4-(叔丁基)苯基]{2-[(4-吡啶基甲基-1)氨基](3-吡啶基)}甲酰胺，如前面专利申请的[0649]段中给出。
(3)阿瓦斯丁TM
阿瓦斯丁TM是重组的人源化单克隆抗体，其直接结合VEGF，并且由Genentech出售。它也被称作贝伐单抗。
Figure A200780003213D00311
Figure A200780003213D00312
(也称作BAY 43-9006和索拉非尼)是取代的ω羧基联苯基脲，其抑制RAF-1活化，从而，降低MEK-1和ERK-1的依赖RAF-1的磷酸化，如美国专利申请号2003/0125359A1、WO03/047523A2和Wilhelm等人，Current Pharmaceutical Design，vol.8，pp.2255-2257(2002)中所述，将它们完整(尤其涉及
Figure A200780003213D00313
其结构和性质、其制备和使用方法，和其他相关分子的部分)引入本文作为参考。它的化学名为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺。已经产生了该化合物的多种衍生物。其中包括美国专利申请2005/0038080A1和WO2005/009961 A2中描述的氟化衍生物，将它们完整(尤其涉及这些和其他药学活性联苯基脲化合物的部分)引入本文作为参考。
(5)PTK/ZK
PTK787，也称作瓦他拉尼，是多VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，其据说阻断肿瘤血管发生和淋巴血管发生。它的化学结构是N-(4-氯代苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-胺。它也被称作PTK787/ZK、PTK-787/ZK-222584和PTK/ZK。见Thomas，A.，等人，J.of Clin.Oncology，23(18)：4162-4171(2005)；
美国专利申请20050118600A1。
(6)索坦
Figure A200780003213D00314
索坦
Figure A200780003213D00315
是小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，具有下面的化学结构：(5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢亚吲哚-(3Z)-基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙基氨基乙基]酰胺)。索坦
Figure A200780003213D00316
也被称作舒尼替尼苹果酸盐和SU11248，并且据报导具有抗血管发生和抗肿瘤活性。见Mendel，D.，等人，Clinical Cancer Research，9：327-337(2003)；Schlessinger，J.，The Scientist，19(7)：17(2005)。
Ang2和VEGF抑制剂的组合
本文描述的本发明尤其涉及一种或多种Ang2抑制剂与一种或多种VEGF抑制剂一起的用途。具体地在这方面，本发明涉及前面部分和本文别处描述的一种或多种Ang2抑制剂与前面部分和本文别处描述的一种或多种VEGF抑制剂的组合用途。预期本文描述的任一种Ang2抑制剂可以与本文描述的任一种VEGF抑制剂使用。根据本发明，优选的组合利用至少一种优选的Ang2抑制剂或至少一种优选的VEGF抑制剂。此外，更高度优选的组合包含更高度优选的Ang2抑制剂或VEGF抑制剂或两者。
在这方面本发明的高度尤其优选的组合是包含一种或多种下面的Ang2抑制剂：2xCon4(C)、Ab 536或Tek472/Fc，和一种或多种下面的VEGF抑制剂：AMG 706、4TBPPAPC、阿瓦斯丁TM、索坦
Figure A200780003213D00321
PTK/ZK或
Figure A200780003213D00322
的那些组合。
在这方面，在一些非常高度尤其优选的组合中，Ang2抑制剂是2xCon4(C)并且VEGF抑制剂是AMG 706。
适应症和疾病
根据本发明的多个方面和实施方案，可以治疗多种病症和疾病等等。具体地，根据它的一些优选方面和实施方案，本发明的组合、方法和其他特征用于治疗涉及血管发生和/或血管化的有害作用的那些疾病，包括需要血管发生和/或血管发生的那些疾病。
如下文更详细讨论，在本发明的多个方面和优选实施方案中的此类疾病包括但不限于涉及眼新血管形成的疾病，如视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变)、老年性黄斑退化症、银屑病、血管母细胞瘤、血管瘤、动脉硬化、炎性疾病，如类风湿性和风湿性炎性疾病，特别是关节炎(包括类风湿性关节炎)，和其他慢性病症，如慢性哮喘、动脉的或移植后动脉粥样硬化、子宫内膜异位症和瘤性疾病，例如，所称作的实体瘤和液体瘤，如白血病，包括造血白血病，和骨髓增生瘤和病症。
此外，本发明在多个优选方面和实施方案中，提供了用于治疗例如癌症和其他高增殖状况的组合物、方法、药盒，等等，所述状况如增生、银屑病、接触性皮炎、免疫病症，和不育，它们的一些在上文中提到。
通过提供如本文所述的组合物、方法、药盒等等，本发明在这些和其他方面还可以用于抑制癌细胞生长，包括抑制受试者(包括人)中的细胞增殖过程、侵入性和肿瘤转移。
本发明的方法可以治疗的癌症包括在哺乳动物中发生的那些癌症，包括在人和其他灵长类动物，以及宠物或陪伴动物如狗和猫、实验动物，如大鼠、小鼠和兔，和农场动物，如马、猪、绵羊和牛中发生的癌症。在本发明的一些尤其优选的方面和其优选的实施方案中，人是高度优选的，尤其患有多种状况，如本文给出的那些状况的人类患者。肿瘤或瘤包括组织细胞的生长，其中细胞的增殖是不受控制的和进行性的。一些此类生长是良性的，但是其他被称作恶性的并且可以导致死亡。恶性瘤或癌症与良性生长不同，因为除了显示出攻击性细胞增殖外，它们也可以侵入周围的组织并转移。此外，恶性瘤的特征在于它们显示出更大的分化丧失(更大的去分化)，和它们的组织相对于另一组织和它们的周围组织更大的丧失。该性质也被称作“退行性变化”。
侵入性或转移与Ang-2表达或活性相关并且与VEGF表达或活性相关的瘤和癌症尤其属于本发明可以有利的应用的疾病。
本发明的方法可以治疗的瘤包括实体瘤，如癌和肉瘤。癌包括来自上皮细胞的那些恶性瘤，其浸润(侵入)周围组织并产生转移。腺癌是来自腺组织或形成可识别的腺结构的癌。本发明可以有利地应用的癌症的另一广泛类别包括肉瘤，其是细胞包埋在纤丝或者均匀物质像胚胎结缔组织的肿瘤。本发明也可以用于治疗骨髓样或淋巴样系统的癌症，包括白血病、淋巴瘤和其他通常不作为肿瘤块存在而是分布在血管或淋巴网状系统中的癌症。
可根据本发明治疗的癌症和肿瘤细胞的类型包括但不限于如下的细胞：产生ACTH的细胞、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、肾上腺皮质的癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食管癌、Ewing肉瘤、胆囊癌、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和非小细胞)、恶性腹膜渗出液、恶性胸腔积液、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、女阴癌和肾母细胞瘤。
本发明从而提供了可用于治疗多种癌症，包括实体瘤和白血病的组合物和方法。可以治疗的癌症类型包括但不限于：乳腺、前列腺和结肠的腺癌；肺的所有形式的支气管原癌；骨髓样；黑素瘤；肝细胞瘤；成神经细胞瘤；乳头状瘤；胺前体摄取脱羧细胞瘤；迷芽瘤；鳃原瘤；恶性类癌综合征；类癌心脏病；癌(例如，Walker癌、基细胞癌、基底鳞状细胞癌、Brown-Pearce癌、导管癌、艾利希氏瘤、Krebs 2、梅克尔细胞癌、粘蛋白癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞、乳突、硬癌的、细支气管的、支气管原的、鳞状上皮细胞和移行细胞的癌)；组织细胞病症；白血病；恶性组织细胞增多症；霍奇金病；免疫增生性小非细胞癌；非霍奇金淋巴瘤；浆细胞瘤；网状内皮组织增殖；黑素瘤；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；颅咽管瘤；无性细胞瘤；错构瘤；间叶瘤；中肾瘤；肌肉瘤；成釉细胞瘤；牙骨质瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；tophoblastic瘤。
此外，也可以治疗下面类型的癌症：腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；柱状瘤；囊腺癌；囊腺瘤；粒层细胞瘤；两性胚细胞瘤；肝细胞瘤；汗腺腺瘤；胰岛细胞瘤；睾丸间质细胞瘤；乳头状瘤；睾丸支持细胞瘤；黄瘤样泡膜细胞性纤维瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；神经节瘤；神经胶质瘤；髓母细胞瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤；成神经细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；神经节细胞瘤；非嗜铬神经节细胞瘤；血管角化瘤；具有嗜酸性细胞增多症的血管淋巴样增生；致硬化血管瘤；血管瘤病；血管球瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊性肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；肿瘤；神经纤维瘤病；和宫颈发育不良。
本发明的另一方面是使用本发明的材料和方法预防和/或治疗皮肤的任一种超增殖状况，包括银屑病和接触性皮炎或其他超增殖疾病。本发明的其他方面包括治疗涉及血管发生的多种视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变和老年性黄斑退化症)，以及女性生殖道的病症/疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤和其他与女性生殖周期中功能异常的血管增殖(包括子宫内膜微血管生长)相关的状况。
本发明的另一方面涉及治疗异常血管生长，包括脑动静脉畸形(AVMs)、胃肠道粘膜损伤和修复、具有消化性溃疡病史的患者中胃十二指肠粘膜溃疡，包括中风引起的缺血、肝脏疾病中多种肺血管病症和患有非肝门静脉高压的患者中的门静脉高压。
本发明也可以用于治疗骨髓增生异常综合征，包括与血红细胞减少有关的难治性贫血和与白细胞减少有关的慢性髓单核细胞性白血病。本发明也可以用于治疗骨髓增生病，包括与粒细胞增多有关的慢性髓样白血病、与血红细胞增多有关的红细胞增多症、与血小板增多有关的原发血小板增多和骨髓纤维化，其是骨髓自身充满纤维变性细胞的一种疾病。
本发明的另一方面是利用本发明提供的组合物和方法预防癌症。
本发明也可以用于治疗通过实验定义的癌症以及自然发生的癌症。在这方面，尤其使用现有技术中的体外和体内模型，本发明的多个方面可以用于鉴定活性剂，可以合理地预期所述活性剂在体内治疗实际的疾病中与在模型系统中实现的结果一样有效。
施用途径
在多个实施方案中，根据本发明的抑制剂可以通过多种合适途径施用，所述途径是将治疗剂施用于受试者的领域中技术人员公知的。在这方面的本发明实施方案中，通过消化道施用如本文别处描述的一种或多种抑制剂。在其他实施方案中，肠胃外施用本文别处描述的一种或多种抑制剂。在多种实施方案中，一种或多种抑制剂可以通过消化道施用，与一种或多种其他抑制剂肠胃外施用相结合。
在多种实施方案中的此类途径包括但不限于，经口、眼睛、粘膜、局部、直肠、肺，如通过吸入喷雾，和以表皮方式施用组合物。下面的肠胃外施用途径也可以用于本发明的多种实施方案中：通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内、鞘内、骨内、关节内、滑膜内、皮内、真皮内、皮下、腹膜和/或肌内注射施用。在一些实施方案中，使用动脉内、皮内、真皮内、皮下和/或肌内注射。在一些实施方案中，使用动脉内、皮内、真皮内和/或肌内注射。
在本发明的一些实施方案中，局部施用组合物，例如，通过眼内注射以治疗眼新血管形成、网膜病变或老年性黄斑退化症。
剂量
施用的化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病状况的剂量方案取决于多种因素，包括受试者的年龄、体重、性别，和医学状况、疾病类型、疾病严重性、施用途径和频率，以及施用的具体化合物。从而，剂量方案可以有很大的不同。
根据本发明将组合使用的VEGF和Ang2抑制剂的合适剂量可以使用更通常在药学和相关领域中使用的公知的技术来确定，以确定用于治疗用途的单一活性剂和/或其他活性剂组合的剂量。
在这方面的一些实施方案中，根据本发明组合使用的一种或两者抑制剂可以部分或完全取决于为单独使用的一种或两种抑制剂建立的最优剂量。每种活性剂的最优剂量可以为美国食品和药品管理局(尤其关于用于美国的制剂)和/或美国之外的对此类事务具有管辖权的其他机构(尤其关于在美国以外使用的制剂)为所述活性剂自身或用于其他组合制剂中使用所推荐或者规定的剂量。
将理解在一些情况中，最优剂量是实现最大治疗效果的剂量，但是在其他情况中，可以更高或更低。例如，在实现最大治疗效果的剂量下施用任一活性剂产生不可接受的副作用，如毒性，从而，最优剂量低于具有最大治疗效果的剂量。
因此，在根据本发明的一些组合中，一种或两种活性剂将以单独使用和/或组合施用时实现最大治疗效果的剂量存在。在根据本发明的其他组合中，一种或另一种或两种活性剂将以该活性剂自身使用时实现的最佳治疗效果的量存在。在其他实施方案中，一种或两种活性剂将以该活性剂组合使用时实现最佳治疗效果的剂量存在，代表治疗效果和不希望的副作用如毒性之间的平衡。
将还理解的是，根据本发明的组合疗法的优点不仅是在一些实施方案中，该组合不仅比单一活性剂自身(在相同剂量下)效果更好，而且该组合提供与任一活性剂相比至少相同的治疗效果或更好的效果，使用小于所需的一种或两种活性剂的剂量实现使用任一活性剂时相同的效果。在一些实施方案中，此类降低的剂量导致更小的副作用和/或降低的毒性。
当两种以上的活性剂相互组合使用时，如当三种、四种、五种或更多活性剂组合使用时，可以应用相同的考虑。
根据前文，将在实施方案中组合使用的活性剂的剂量为美国食品和药品管理局或美国之外的类似机构推荐、确定或规定的剂量。此外，在实施方案中，在根据本发明的组合疗法中使用的活性剂的剂量也可以小于或多于前述推荐的、确定的或规定的剂量，如尤其当在此类较低或较高剂量时，组合疗法中活性剂的治疗谱是最佳时。在这方面的实施方案中，组合疗法中一种或多种活性剂的剂量是这种机构单独使用的活性剂，尤其关于为相同适应症单独使用的活性剂所推荐、确定或规定的剂量的10％、25％、50％、75％、85％、95％、105％、110％、125％或以上。
在肠胃外施用，如通过IV注射施用的活性剂的情况中，在本发明的实施方案中，用于组合疗法的活性剂的剂量为0.05mg/kg到100mg/kg。在实施方案中，它为0.01到50mg/kg。在实施方案中，它为0.02到40mg/kg。在实施方案中，它为0.3到30mg/kg。在实施方案中，它为0.5到25mg/kg。在实施方案中，它为1.0到15mg/kg。此外，在该方面，在实施方案中，剂量为0.05、0.1、0.2、0.3、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、100mg/kg的任一种或多种或以上。在该方面，剂量可以以任何间隔施用，包括但不限于，每天一次以上，每天一次，每2、3、4、5、6或更多天一次，每周一次，每1、2、4或4周一次，或以更长的间隔施用。
例如在该方面的实施方案中，根据本发明的组合疗法中2xCon4(C)的剂量除了上面的，为每周一次静脉内0.1到50mg/kg。在一种实施方案中，剂量为每周一次静脉内0.3mg/kg到30mg/kg。在一种实施方案中，剂量为每周一次静脉内3mg/kg。在一种实施方案中，剂量为每周一次静脉内5mg/kg。在一种实施方案中，剂量为每周一次静脉内10mg/kg。在一种实施方案中，剂量为每周一次静脉内15mg/kg。与上面所述相同的考虑也可以应用于根据本发明的组合疗法中经口施用的活性剂的剂量。如本文别处提到的，对于经口施用，药物组合物可以为例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体的形式。药物组合物优选为剂量单位形式，所述剂量单位含有特定量的活性成分。此类剂量单位的实例是片剂或胶囊剂。配制活性剂用于经口施用的一般原理和方法是本领域技术人员公知的。
根据本发明的组合疗法中用于经口施用的活性剂的制剂含有量为小于1到约2,000mg或以上的活性成分。在一种实施方案中，所述量为1到1,000，10到1,000，50到500，75到750mg，等等。例如，在一种实施方案中，所述量不限于每剂型1、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500、600、700、800、1,000或2,000mg。
在一种实施方案中，在根据本发明的组合疗法中，所述活性剂以0.01到小于2,000mg/kg或以上的剂量施用。在一种实施方案中，剂量为1到1,000mg/kg。在一种实施方案中，剂量为15到750mg/kg。在一种实施方案中，剂量为25到700mg/kg。在一种实施方案中，剂量为50到500mg/kg。例如，在一种实施方案中，剂量为1、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500、600、700、800、1,000或2,000mg/kg。关于其他施用形式，用于经口施用的剂量可以每天施用1、2、3、4、5、6、7或更多次，或者以大于一天的间隔施用，如每2、3、4、5、6或7天或更长间隔施用。
如上面提到的根据本发明的组合疗法中活性剂的经口施用将随着许多因素而变化，所述因素包括确切的活性剂、患者的适应症和当前状况，等等。仅仅作为阐明，记住该可变性，在该方面的实施方案中，以一种剂型经口施用活性剂，所述剂型每个含有1、10、25、50、75、100、200、250、300、400、500、600、700、800、1,000或2,000mg。在该方面的实施方案中，活性剂以一次或多次前述量经口施用，每天1、2、3、4或多次，或者以更短的间隔施用。在该方面的实施方案中，1、2、3、或4个剂量单位被同时施用。在一种实施方案中，包括通过肠胃外、经口或其他途径施用的实施方案中，给药间隔不同，如2次、3次或更高的给药频率，或者通过跳过或以固定间隔增加施用，或者根据患者的反应施用。在一种实施方案中，剂量因反应而改变，如在2、3、4或更多给药方案之间而规则改变，或者根据患者的反应而改变。
前面的考虑应用于根据本发明的组合疗法中使用的Ang2和VEGF抑制剂，等等。在下面进一步详细讨论给药方案。
给药方案
可以以各种剂量给予组合物并且通过医学和兽医领域中技术人员公知的技术给予，考虑如下因素，如具体患者的年龄、性别、体重和状况以及将施用的剂型(例如，固体对比液体)。本领域技术人员根据本公开、本文引用的文献和本领域中的知识可以不用过度实验就可以确定用于人类或其他哺乳动物的剂量。
根据多种实施方案，合适的剂量和给药计划将取决于多种因素，并且可以在不同的环境中改变。将决定待施用的最佳剂量的参数通常将包括如下一些或全部：被治疗的疾病和其阶段；受试者的种类、他们的健康、性别、年龄、体重和代谢速率；被施用的其他疗法和从受试者的病史或基因型预期的潜在并发症。
给定条件中的最佳给药计划将也考虑配制组合物的方式、施用它们的方式、它们在施用后的分布以及它们从作用部位和从受试者的身体被清除的速率。最后，最佳给药的确定必然将提供有效剂量，该有效剂量既不低于最大有效效果的阈值也不高于其中与活性剂的剂量有关的有害效果胜过增加的剂量的优点的阈值。
将明白“剂量”可以被一次递送、分次递送或者在一段时间内连续递送。也可以将整个剂量递送到单个位置或者在几个位置微少地散布。此外，剂量可以在治疗期间保持相同或者它们可以改变。
在一些实施方案中，本发明的组合物以最初剂量被施用，然后通过进一步施用来维持。在一些实施方案中，最初通过一种方法施用，之后通过相同方法或通过一种或多种不同的方法施用本发明的组合物。可以调节正在进行的施用的剂量以保持受试者中活性剂的水平处于某些值。在一些实施方案中，通过静脉内注射最初施用组合物和/或保持它们在受试者中的水平。在多种实施方案中，取决于本文别处讨论的患者的状况和其他因素，使用其他的给药方式。
最初施用的合适的方案和顺序施用的其他剂量可以都是相同的或者可以是不同的。技术人员从本公开、本文引用的文献和本领域中的知识确定合适的方案。剂量、频率和治疗持续时间将取决于许多因素，包括疾病的性质、受试者，和可以施用的其他疗法。
因此，多种方案可以用于施用组合物。在一些实施方案中，将它们以一次剂量施用于受试者。在其他实施方案中，将它们以一系列的连续的两次或多次剂量施用于受试者。在一些其他实施方案中，将它们以单次剂量、两次剂量，和/或两次以上的剂量施用，剂量可以是相同或不同的，并且可以将它们以它们之间相当的或不等的时间间隔施用。
可以以多种频率以不同范围的次数，包括任何合适的频率和递送治疗有效剂量的次数范围施用本发明的组合物。剂量可以被连续递送，每过几个小时施用，每天一次或多次、每天一次、每隔一天一次或每周几次，或者以更小的频率施用。在一些实施方案中，将它们在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、或更多天的时间内施用。在一些实施方案中，将它们在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月的时间内施用。在多种实施方案中，将它们在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年的时间内施用。通常，治疗的长度将与疾病过程的长度、被应用的疗法的有效性、和被治疗的患者的状况和反应成比例。
在本发明的多种实施方案中，以等量、等间隔每天施用抑制剂1到4次。
制剂
根据本发明的多种实施方案的药物组合物可以包含一种或多种无毒的可药用载体和/或稀释剂和/或辅剂(在这里总称为“载体”物资)，并且如果希望，还包含其他活性成分。可以根据药学的常规方法处理本发明的药学活性化合物以产生用于向人类患者和其他受试者施用的药剂。
用于施用生物物质如蛋白质，包括抗体的制剂是本领域公知的。例如，见US 6,171,586；WO 2005/044854；US 6,288,030；US 6,267,958；WO 2004/055164；US 4,597,966；US 2003/0138417；US 6,252,055；US5,608,038；US 6,875,432；US 2004/0197324；WO 02/096457；US5,945,098；US 5,237,054；US 6,485,932；US 6,821,515；US 5,792,838；US 5,654,403；US 5,908,826；EP 0 804 163；和WO 2005/063291，将它们全文，尤其涉及基于蛋白质的药物的配制、稳定化和递送的部分引入本文作为参考。如前文和别处描述的，本领域中已知的蛋白质的优选缓冲剂包括乙酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、谷氨酸、组氨酸、柠檬酸盐、天冬氨酸和其他有机酸缓冲剂。
对于经口施用，药物组合物可以为例如片剂、胶囊剂、混悬剂或液体的形式。优选以剂量单位制备药物组合物，所述剂量单位含有特定量的活性成分。此类剂量单位的实例是片剂或胶囊剂。对于治疗目的，本发明的活性化合物可以与适于所指示的施用途径的一种或多种辅剂常规地组合。如果经口施用，那么化合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包胶用于常规施用。此类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，如可以以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式提供。用于肠胃外施用的制剂可以为水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬液的形式。使用关于用于经口施用的制剂所提及的一种或多种载体或稀释剂或者通过使用其他合适的分散或湿润剂或悬浮剂，可以从无菌粉末或粒剂制备这些溶液或混悬剂。可以将化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠、西黄蓍胶，和/或多种缓冲剂中。其他辅剂和施用方式是药学领域中公知的。也可以用合适的载体，包括盐水、葡萄糖或水，或用环糊精(如Captisol)、共溶剂增溶(如丙二醇)，或微团增溶(如Tween 80)，通过作为组合物注射来施用活性成分。
无菌可注射制剂也可以为无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为1，2-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制备注射物。
对于经肺施用，可以将药物组合物以气雾剂的形式施用或者采用包括干粉气溶胶的吸入器施用。
可以对药物组合物进行常规的药学操作，如消毒和/或药物组合物可以含有常规辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等等。还可以用肠包衣制备片剂和丸剂。此类组合物也可以含有辅剂，如湿润剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
根据本发明的前面和其他方面的药物组合物可以含有配制物质用于修饰、保持或保留例如组合物的pH、重量摩尔渗透压浓度、粘度、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸附或渗透。
合适的配制物质包括但不限于，氨基酸(如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐，其他有机酸)；膨胀剂(如甘露醇或甘氨酸)；螯合剂[如乙二胺四乙酸(EDTA)]；络合剂(如咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；二糖和其他糖类(如葡萄糖、甘露糖或糊剂)；蛋白质(如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂；调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐平衡离子(如钠)；防腐剂(如苯扎氯铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸或过氧化氢)；溶解(如甘油、丙二醇或聚乙烯醇)；糖醇(如甘露醇或山梨醇)；悬浮剂；表面活性剂或湿润剂(如泊洛沙姆、PEG、脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯类，如聚山梨醇20、聚山梨醇80、triton、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、四丁酚醛)；稳定性增强剂(蔗糖或山梨醇)；张力增强剂(如碱金属卤化物(优选氯化钠或氯化钾、甘露醇、山梨醇)；递送载体；稀释剂；赋形剂和/或药物辅剂(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro，ed.，Mack Publishing Company，1990)。
最佳的药物组合物将由本领域技术人员根据例如预期的施用途径、递送形式，和希望的剂量来确定。见例如，Remington′sPharmaceutical Sciences，上文。此类组合物可以影响特定结合剂的物理状态、稳定性、体内释放速率，和体内清除速率。
药物组合物的主要运载体或载体的性质可以为水性的或非水性的。例如，合适的运载体或载体可以是注射用水、生理盐水溶液或者人工脑脊液，可能补充用于肠胃外施用的组合物中常用的其他物质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是进一步的示例性运载体。其他示例性药物组合物包含约pH7.0-8.5的Tris缓冲液，或约pH4.0-5.5的乙酸缓冲液，其可以还包括山梨醇或其合适的替代品。在本发明的一个实施方案中，通过将具有希望纯度的所选组合物与任选的配制试剂(Remington′s Pharmaceutical Sciences，上文)以冻干饼或水溶液的形式混合，可以配制结合剂组合物用于保存。此外，可以用合适的赋形剂如蔗糖将结合剂产品配制为冻干物。
可以选择药物组合物用于肠胃外递送。备选地，可以选择组合物用于吸入或经肠递送，如经口、耳、眼、直肠或阴道递送。此类可药用组合物的制备在本领域的技术范围之内。制剂组分以适于施用部位的浓度存在。例如，使用缓冲剂保持组合物在生理pH或者稍低的pH，通常在约5到约8的pH范围内。
当预期肠胃外施用时，用于本发明的治疗组合物可以为无致热原、肠胃外可接受的水溶液的形式，其在可药用运载体中包含所希望的特定结合剂。尤其适于肠胃外注射的运载体是无菌蒸馏水，其中将结合剂配制为无菌的等渗溶液，适当保存。
再一种制剂可以涉及用试剂配制希望的分子，所述试剂为诸如可注射的微球体、生物蚀解的颗粒、聚合化合物(聚乳酸、聚乙醇酸)、珠或脂质体，其提供产品的控制或持续释放，可以通过贮库注射递送所述产品。也可以使用透明质酸，并且这可以具有促进循环中的持续时间的效果。用于导入所希望的分子的其他合适的手段包括可植入的药物递送装置。
另一方面，适于肠胃外施用的药物制剂可以用水溶液，优选生理上相容的缓冲液如Hanks′溶液、林格液或者生理缓冲盐水配制。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。此外，可以将活性化合物的悬浮液配制为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂溶剂或运载体包括脂肪油，如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯、甘油三酯，或脂质体。非脂类聚阳离子氨基聚合物也可以用于递送。任选地，悬浮液也可以含有合适的稳定剂或物质来增加化合物的溶解性和允许制备高度浓缩的溶液。
根据本发明的一些实施方案的药物组合物可以适于吸入。例如，可以将结合剂配制为用于吸入的干粉。可以用推进剂配制多肽或核酸分子吸入溶液用于气溶胶递送。在再一个实施方案中，可以将溶液雾化。经肺施用在PCT申请号PCT/US94/001875中进一步描述，其描述了化学修饰的蛋白质的经肺递送。
还设想可以经口施用某些制剂。在本发明的一个实施方案中，以该方式施用的结合剂分子可以用或不用常用于配制固体剂型如片剂或胶囊剂的那些载体配制。例如，可以将胶囊剂设计成在胃肠道中生物利用度最大并且系统前降解最小的地方释放制剂的活性部分。可以包括额外的试剂来方便结合剂分子的吸收。也可以使用稀释剂、调味剂、低熔点蜡、植物油、润滑剂、悬浮剂、片剂崩解剂和黏合剂。
也可以使用本领域中公知的可药用载体以经口施用的剂量配制用于经口施用的药物组合物。此类载体使得可以将药物组合物配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等等用于由患者摄入。
通过将活性化合物与固体赋形剂组合并加工所得的颗粒混合物(任选粘膜后)而得到片剂或锭剂核心来得到用于经口使用的药物制剂。如果希望，可以加入合适的辅料。合适的赋形剂包括糖类或蛋白质填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；玉米、小麦、稻、马铃薯或其他植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或者羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯树胶或西黄蓍胶；和蛋白质，如明胶和胶原。如果希望，可以加入崩解剂或增溶剂，如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂和藻酸或其盐，如藻酸钠。
锭剂核心可以与合适的包衣如浓缩的糖溶液结合使用，所述溶液也可以含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、天然漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入片剂或锭剂包衣中用于产物鉴定或表征活性化合物的量，如剂量。
可以经口使用的药物制剂也包括由明胶制造的推入配合胶囊，以及由明胶制造的软的密封胶囊，和包衣，如甘油或山梨醇。推入配合胶囊可以含有与填充剂或黏合剂如乳糖或淀粉、润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁，和任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体，如脂肪油、液体或液态聚乙二醇中，使用或不用稳定剂。
另一药物组合物可以包含有效量的结合剂，其与适于制造片剂的无定形赋形剂混合。通过将片剂溶解在无菌水，或者其他合适的运载体中，可以以单位剂型制备溶液。合适的赋形剂包括，但不限于，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠、乳糖或磷酸钙；或者结合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；或者润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
额外的药物组合物将是本领域技术人员显而易见的，包括涉及持续或控制递送制剂中结合分子的制剂。用于配制多种其他持续或控制递送手段，如脂质体载体、生物蚀解的微粒或多孔珠或贮库注射剂的技术是本领域技术人员已知的。见例如，PCT/US93/00829，其描述了用于递送药物组合物的多孔聚合微粒的控释。持续释放制剂的额外实例包括成型物品形式的半渗透性聚合物基质，如膜，或者微囊。持续释放基质可以包括聚酯、水凝胶、聚交酯(U.S.3,773,919，EP 58,481)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸的共聚物[Sidman等人，Biopolymers，22：547-556(1983)]、聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)[Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.，15：167-277，(1981)]和[Langer等人，Chem.Tech.，12：98-105(1982)]，乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人，上文)或聚-D(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988)。持续释放组合物也包括脂质体，其可以通过本领域已知的几种方法中的任一种制备。见例如，Eppstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，82：3688-3692(1985)；EP 36,676；EP 88,046；EP 143,949。
将用于体内施用的药物组合物必须是无菌的。这可以通过经无菌滤膜过滤而完成。当冻干组合物时，使用该方法的冻干可以在冻干和重构之前或之后进行。用于肠胃外施用的组合物可以以冻干形式或者溶液保存。此外，通常将肠胃外组合物置于具有无菌入口的容器中，例如具有通过皮下注射针头可刺穿的塞子的静脉内溶液袋或瓶中。
术语“药学上可接受的盐”包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质不是关键的，只要它是可药用的。化合物的合适的可药用酸加成盐可以从无机酸或从有机酸制备。此类无机酸的实例是氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂肪族、环脂肪族、芳族、芳族脂肪族、杂环、羧酸或磺酸类别的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、脂肪酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、苦杏仁酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡糖庚酸、甘油膦酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酯酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。化合物的合适的可药用碱加成盐包括金属性盐，如从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的盐，或者从有机碱制备的盐，所述有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括环胺，如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、aistidine、葡萄糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。所有这些盐都可以通过常规方法通过例如将合适的酸或碱与本发明的对应化合物反应从所述化合物制备而来。一旦配制了药物组合物，就可以将它作为溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体或脱水或冻干的粉末保存在无菌小瓶中。可以将此类制剂作为现成的形式或者需要在施用前重构的形式(例如，冻干的形式)保存。
药盒
本发明还提供了包含根据前文的一种或多种Ang2和一种或多种VEGF抑制剂的药盒。所述抑制剂可以被置于药盒中一个或多个容器中。每个此类溶液可以单独或者混合含有根据上文的一种或多种Ang2抑制剂和一种或多种VEGF抑制剂。通常，将此类药盒设计成用于医学用途，并且抑制剂包含在可药用制剂中。在该方面非常高度优选的药盒是包含2xCon4(C)和AMG 706的那些药盒。在该方面也非常高度优选的实施方案是药盒，其中抑制剂被置于单独的容器中。
其他优选的药盒是包含作为整体或者作为一个或多个单独的文件的涉及内容物或药盒和抑制剂用途的信息的那些药盒。还进一步优选的药盒是其中将组合物配制成用于在稀释剂中重构的药盒。在这方面，特别优选还包含无菌稀释剂的一个或多个容器的药盒。在这方面进一步优选的实施方案包括这样的药盒，其中至少一种抑制剂被置于瓶中处于隔片密封的部分真空下或者适于重构以形成有效用于肠胃外施用的制剂。
本发明的优选的实施方案还包括提供一种或多种抑制剂的单次剂量包装的药盒。优选的药盒也包括为一种或多种抑制剂的施用提供单或多室的预装的注射器(例如，液体注射器或冻干粉注射器)的那些药盒。在这方面尤其优选的是其中注射器被预先装载的药盒。
通过下面的阐明性非限制性实施例额外描述本发明。本领域技术人员显而易见的变型和改变在本发明的范围和性质内，本发明的范围和性质在所述权利要求中定义。
实施例
实施例1：Tek472/Fc和阿瓦斯丁TM
将注射到雌性CD1 Nu/Nu小鼠的Colo205细胞的异种移植物用如下物质处理：(1)阿瓦斯丁TM(组1)；(2)阿瓦斯丁TM和Tek472/Fc(组2)；(3)HuIgG1和Fc对照(组3)，和(4)Tek472/Fc(组4)，如下文更详细描述。
通过在6到8周龄、20到22g重的40只CD1 Nu/Nu雌性小鼠中注射Colo205细胞诱导肿瘤。所有小鼠都从Charles River Laboratories(Raleigh，NC，APR# 245658)得到。将用于注射的Colo205细胞在37℃下悬浮培养在补充了10％ FBS(Hyclone，Logan，Utah)的McCoy5A培养基(Gibco/BRL，Grand Island，NY)中。为了注射，从培养物收获细胞并与MatrigelTM(BD Bioscience，Bedford，MA，Cat#354234)混合至1 x 107个细胞/ml的浓度。将含有2 x 106个Colo205细胞的细胞-基质胶TM混合物0.2ml皮下注射到每只小鼠的右侧腹中。然后将小鼠随机分配到对照和治疗组(在表1A中概述)，标记并称重。
在整个研究中，每周两次测量每个肿瘤的长度、高度和宽度，并对小鼠称重。从尺寸测量值计算肿瘤体积(长度×宽度×高度)并统一用mm3表示。
在使用前，将Tek472/Fc、Fc、HuIgG1和阿瓦斯丁TM制备物以1mg/ml(0.1％)的浓度稀释在PBS中。在腹膜内或皮下施用100μl剂量。所有组的治疗量和施用途径在表1A中给出。
表1A
 
组号 小鼠数目 治疗1 频率 治疗2 频率
1 10 腹膜内阿瓦斯丁TM 100μg   每周两次 皮下Fc 40μg 每周3次 
2 10 腹膜内阿瓦斯丁TM 100μg   每周两次 皮下Tek472/Fc40μg         每周3次 
3 10 腹膜内HuIgG1 100μg 每周两次 皮下Fc 40μg 每周3次 
4 10 腹膜内HuIgG1100μg       每周两次 皮下Tek472/Fc40μg         每周3次 
在将细胞注射到小鼠中后21天(此时肿瘤体积为约450mm3)开始所有治疗。
在整个研究中使用双盲程序，其中测量肿瘤体积和施用药物的人对于该处理并不知情。
所有结果以平均值±平均值的标准误差(＂SEM＂)表示。用StatView软件v5.0.1(SAS Institute，Cary，NC)，对于重复测量用阶乘ANOVA统计学地分析数据。用Scheffe的事后归因检验确定重复测量的p值。认为具有0.05或更小的p值的比较组是显著不同的。
结果图示地表示在图1中，其显示了在治疗过程中四个组的每个组的肿瘤体积(平均值±SEM)。与用对照自身(组3)的治疗相比，用仅仅阿瓦斯丁TM(组1)或仅仅Tek472/Fc(组4)进行治疗显著抑制了肿瘤生长：对于阿瓦斯丁TM，p<0.0001，对于Tek472/Fc，p＝0.0175)。用Tek472/Fc和阿瓦斯丁TM(组2)治疗比对照(组3)治疗显著更有效：p<0.0001。它还比仅用Tek472/Fc(组1)治疗显著更有有效：p<0.0001。然而，用阿瓦斯丁TM自身的治疗与用Tek472/Fc和阿瓦斯丁TM两者进行治疗一样有效。
每组动物的平均重量在研究过程中没有统计学显著差异。
总之，如通过肿瘤体积测量的，每种活性剂单独或组合与对照相比显著抑制了肿瘤生长。组合组在统计学上优越于仅用Tek472/Fc(p<0.0001)但是不优越于仅用阿瓦斯丁TM的治疗。
实施例2：抗Ang2(Ab 536)和抗-VEGF
将注射到雌性CD1 Nu/Nu小鼠的A431细胞的异种移植物用如下治疗：对照人IgG1(K)；(2)抗-Ang2抗体(Ab 536)；(3)抗-VEGF抗体；和(4)抗-VEGF抗体和抗-Ang2抗体(Ab 536)，如在表2A和2B中更详细给出和下文中讨论。
表2A
 
组号 小鼠数目 治疗
1 10 对照人IgG1(κ)
2 10 抗-Ang2抗体(Ab 536)
3 10 抗-VEGF+对照IgG1(κ)
4 10 抗-VEGF抗体和抗-Ang2抗体(Ab536)                       
表2B
Figure A200780003213D00491
将A431细胞培养在T-225瓶中。传代40次后，生长用于研究的细胞直到它们达到80-85％汇合，然后使用胰蛋白酶/EDTA收获。将收获的细胞以5 x 107个细胞/ml的浓度悬浮在RPMI 1740培养基中。如通过锥虫蓝排阻确定的，用于该研究中的制备物中95％以上的细胞是存活的。
通过在6到8周龄、20到22g重的40只CD1 Nu/Nu雌性小鼠中皮下注射悬浮在0.2ml无血清培养基中的1 x 107个A431细胞来诱导肿瘤。
在使用前，用PBS稀释抗Ang2、HuIgG1和抗-VEGF抗体。在注射细胞后3天在可触摸到肿瘤之前开始所有治疗。
为了开始治疗，给每组中的小鼠注射最初剂量，该剂量比研究中的后续剂量高3倍。在表2A和2B中详细给出了组、最初剂量和后续剂量。在整个研究中如实施例所述测量肿瘤并对小鼠称重。
如实施例中所述的表示结果并分析数据。
将来自研究的数据呈现在图2中。
图2的曲线图展示了在研究过程中，组1(对照)、组2(抗Ang2抗体，Ab 536)、组3(抗-VEGF抗体)和组4(两种抗体)每组的平均肿瘤体积。垂直线代表±SEM。所示的p值是指使用采用Scheffe的事后归因检验的重复测量ANOVA，基于作为时间函数的肿瘤体积与对照(IgG1)(组1)的比较。在研究过程中测量动物高度。所有组保持它们的高度，通过该测量，没有证据证明任何治疗对于动物的总体状况是显著有害的。
如图2中所示，仅用抗Ang2(Ab 536)抗体(组2)和仅用抗VEGF抗体(组3)治疗比对照治疗(组1)更显著地抑制了异种移植物生长：分别为p＝0.0012和p＝0.0004。用两种抗体一起治疗也实现了与对照相比统计学显著地抑制了肿瘤生长，p<0.0001。然而，用两种抗体治疗与任一种抗体自身治疗相比并不显著地更有效。
实施例3：2xCon4(C)和AMG 706-HT29异种移植物
将注射到雌性无胸腺裸鼠的HT29细胞的异种移植物用仅仅2xCon4(C)、仅仅AMG 706或两者的组合处理，如下所述。
通过在6到8周龄、重21到23g的90只雌性无胸腺裸鼠中皮下注射HT29细胞来诱导肿瘤。所有小鼠都从Harlan Sprague Dawley得到。将用于注射的HT29细胞在37℃下补充了10％ FBS(Hyclone，Logan，Utah)的McCoy5A1培养基(Gibco/BRL，Grand Island，NY)中悬浮培养。在26次传代后，生长用于研究的细胞直到它们为半汇合的(约40％)，然后使用胰蛋白酶/EDTA收获。将细胞与基质胶TM(BD Bioscience，Bedford，MA，Cat#354234)以2:1的比例混合至1 x 107个细胞/ml的浓度。如通过锥虫蓝排阻确定的，大于95％的细胞是存活的。将含有2 x106 HT29细胞的0.2ml细胞-MatrigelTM混合物皮下注射到每只小鼠的右侧腹。
在注射后21天，通过计算机采用计算机随机化和分选程序从90只小鼠选择40只小鼠用于研究，并开始处理。在整个研究中，每周两次测量每个肿瘤的长度、高度和宽度，并对小鼠称重。从三维测量计算肿瘤体积(长×宽×高)并统一表示为mm3。
在使用前，将2xCon4(C)和Fc对照各自用PBS稀释到工作浓度(剂量/0.1ml)。将AMG 706用以甲磺酸调节到pH2.0的
Figure A200780003213D0051112758QIETU
稀释到工作浓度(剂量/0.2ml)。所有化合物都被保存在4℃。
在表3A中给出了每组小鼠的治疗方案。在肿瘤移植后21天开始治疗。将各组用如下治疗：(1)运载体和Fc对照(组1)，(2)AMG706和Fc(组3)，(3)2xCon4(C)加运载体(组2)，和(4)AMG 706和2xCon4(C)(组4)。2xCon4(C)以14μg/剂量，皮下，每周两次施用(组2)。AMG 706以75mg/kg QD(组3)的剂量口服施用。相同的剂量和给药方案用于2xCon4(C)和AMG 706的组合治疗(组4)。运载体用作AMG 706的对照。Fc用作2xCon4(C)的对照。仅用两个对照处理组1。
表3A
 
组号 小鼠编号 治疗1 治疗2
1 1-10 运载体，po，QD Fc，14μg，sc，2x/周
2 11-20 运载体，po，QD 2xCon4(C)，14μg，sc，2x/周                 
3 21-30 AMG 706，75mg/kg，po，QD Fc，14μg，sc，2x/周
4 31-40 AMG 706，75mg/kg，po，QD 2xCon4(C)，14μg，sc，2x/周                 
如实施例1所述表示结果和分析数据。
将数据呈现在图3中。
图3中的曲线图展示了组1(对照)、组2(2xCon4(C))、组3(AMG706)，和组4(2xCon4(C)和AMG 706)中的每组在研究过程中的平均肿瘤体积。垂直线表示±SEM。如通过粗垂直箭头指出的，治疗在移植后21天时开始并在第41天时结束。
随研究过程测量动物体重。所有组的体重保持相对稳定。通过该测量，治疗都不是实质性有害或有毒的。
如通过肿瘤体积测量并在图3中描绘的，与对照相比，所有治疗组都对肿瘤生长具有统计学上显著的抑制效果：p<0.0001(组3和4)，p＝0.0078(组2)。此外，如通过肿瘤体积测量和图3描绘的，组合治疗(组4)比用2xCon4(C)自身(组2)，p＝0.0385，或AMG 706自身(组3)(p<0.0001)治疗显著更有效。
实施例4：2xCon4(C)和4TBPPAPC
如下文所述，将注射到雌性CD1 Nu/Nu小鼠的Colo205细胞的异种移植物用如下物质处理：(1)对照运载体；(2)4TBPPAPC(低剂量)，(3)2xCon4(C)(低剂量)，(4)4TBPPAPC(高剂量)，(5)2xCon4(C)(高剂量)，(6)4TBPPAPC和2xCon4(C)(都是低剂量)，(7)4TBPPAPC(低剂量)和2xCon4(C)(高剂量)，(8)4TBPPAPC(高剂量)和2xCon4(C)(低剂量)，和(9)4TBPPAPC和2xCon4(C)(都是高剂量)。
通过向8-10周龄、22到25克重的120只雌性CD1 Nu/Nu小鼠皮下注射Colo205细胞诱导肿瘤。所有小鼠都从Charles River实验室(Raleigh，NC)得到。将用于注射的Colo205细胞(#Xp9代)培养在T-225培养瓶中直到它们达到70％汇合。用胰蛋白酶/EDTA收获用于注射的细胞。通过锥虫蓝排阻，细胞为>95％存活。将细胞重悬浮在含有1/3体积MatrigelTM的无血清培养基中到1 x 107个细胞/ml。将含有2x 106 Colo205细胞的0.2ml细胞-MatrigelTM混合物皮下注射到每只小鼠的右侧腹。
在注射后21天，肿瘤体积为约500mm3时，通过计算机化的随机化和分选，从120只小鼠选择90只用于研究，并且这些小鼠在同一天开始治疗。每组10只小鼠。在整个研究中，每周两次测量每个肿瘤的长度、高度和宽度，并在移植后12天开始称量小鼠。从尺寸测量值以长×宽×高计算肿瘤体积，并统一表示为mm3。
在使用前，将2xCon4(C)用PBS稀释到工作浓度(剂量/0.1ml)。使用以甲磺酸调节到pH2.0的
Figure A200780003213D0051112758QIETU
将4TBPPAPC稀释到工作浓度(剂量/0.2ml)。
在肿瘤移植后21天开始治疗。剂量方案在表4A和4B中详述。
表4A
 
组                                                  治疗
1 运载体(0.2ml，po，qd)                             + 运载体(0.1ml，sc，2/wk)2 4TBPPAPC 30mg/kg(0.2ml，po，qd)                   + 运载体(0.1ml，sc，2/wk)3 2xCon4(C)2.8μg(0.1ml sc，2/wk)                    + 运载体(0.2ml，po，qd)4 4TBPPAPC 100mg/kg(0.2ml，po，qd)                  + 运载体(0.1mlsc，2/wk)5 2xCon4(C)14μg(0.1ml，sc，2/wk)                    + 运载体(0.2ml，Po，qd)6 4TBPPAPC 30mg/kg(0.2ml，po，qd)                   + 2xCon4(C)2.8μg(0.1ml，sc，2/wk)7 4TBPPAPC 30mg/kg(0.2ml，po，qd)                   + 2xCon4(C)14μg(0.1ml，sc，2/wk)8 4TBPPAPC 100mg/kg(0.2ml，po，qd)                  + 2xCon4(C)2.8μg(0.1ml，sc，2/wk)9 4TBPPAPC 100mg/kg(0.2ml，po，qd)                  + 2xCon4(C)14μg(0.1ml，sc，2/wk)                                                     
表4B
 
最佳剂量 次优剂量
2xCon4(C) 14μg/小鼠，每周两次，sc                     2.8μg/小鼠，每周两次，sc                     
4TBPPAPC 100mg/kg，qd，经口 30mg/kg，qd，经口
如实施例1所述的那样表达结果和分析数据。
将数据呈现在图4A到4D中。在所有图中，数据点是组的平均值并且垂直线表示±SEM。
图4A中的曲线图显示了用对照运载体(组1)，4TBPPAPC(低剂量)(组2)，2xCon4(C)(低剂量)(组3)，和4TBPPAPC(低剂量)与2xCon4(C)(低剂量)(组6)治疗的小鼠的平均肿瘤体积。
图4B中的曲线图显示了用对照运载体(组1)，4TBPPAPC(低剂量)(组2)，2xCon4(C)(高剂量)(组5)，和4TBPPAPC(低剂量)与2xCon4(C)(高剂量)(组7)治疗的小鼠的平均肿瘤体积。
图4C中的曲线图显示了用对照运载体(组1)，2xCon4(C)(低剂量)(组3)，4TBPPAPC(高剂量)(组4)，和4TBPPAPC(高剂量)与2xCon4(C)(低剂量)(组8)治疗的小鼠的平均肿瘤体积。
图4D中的曲线图显示了用对照运载体(组1)，4TBPPAPC(高剂量)(组4)，2xCon4(C)(高剂量)(组5)，和4TBPPAPC(高剂量)与2xCon4(C)(高剂量)(组9)治疗的小鼠的平均肿瘤体积。
与运载体对照相比，用单一活性剂或活性剂组合治疗的所有组都经历了肿瘤生长的显著降低(与运载体对照组相比，所有治疗组的p<0.0001)。
两种活性剂在次优剂量下的组合比任一活性剂单独的次优剂量更有效：与4TBPPAPC相比，组合的p＝0.01，与2xCon4(C)相比，组合的p＝0.0026。
用次优剂量的2xCon4(C)组合次优剂量的4TBPPAPC治疗的组比仅用4TBPPAPC治疗的组经历肿瘤体积更多的减小(p<0.0001)。然而，该组合治疗与单独的最优剂量的2xCon4(C)相比并不显著更有效。
用次优剂量的2xCon4(C)组合最优剂量的4TBPPAPC进行治疗比次优剂量的2xCon4(C)进行的治疗显著更有效(p<0.0001)。然而，该组合与最优剂量的4TBPPAPC相比并无显著不同。
用最优剂量的2xCon4(C)与最优剂量的4TBPPAPC组合治疗比最优剂量的2xCon4(C)治疗显著更有效(p＝0.0216)。然而，该组合治疗并不比用最优剂量的4TBPPAPC的治疗显著更有效(p＝0.0527)。该p值刚好高于0.05的显著性阈值。
实施例5：2xCon4(C)和AMG 706-Colo205异种移植物
将注射到雌性无胸腺裸鼠的Colo205细胞的异种移植物用仅仅2xCon4(C)、仅仅AMG 706或如下述两种的组合进行治疗。通过向8-10周龄的雌性无胸腺裸鼠(CD1 Nu/Nu)皮下注射Colo205细胞来诱导肿瘤。所有小鼠都从Charles River实验室(Raleigh，NC)得到。
将用于注射的Colo205细胞培养在T-225培养瓶中。用胰蛋白酶/EDTA从分汇合培养物收获细胞。通过锥虫蓝排阻，细胞为>95％存活。将细胞以1 x 106个细胞/ml重悬浮在RPMI(无FBS和PSG)中的33％基质胶TM中。将0.2ml中的2 x 106个细胞皮下注射到每只小鼠的右侧腹。
在注射后17天，肿瘤平均为200mm3，将小鼠随机分成4组，每组10只小鼠。组1接受24.4mg/kg剂量的AMG 706和2.8μg的Fc片段。组2接受2.8μg剂量的2xCon4(C)和pH2的水运载体。组3接受24.4mg/kg剂量的AMG 706和2.8μg的2xCon4(C)。组3接受pH2的水运载体加上2.8μg的Fc片段对照并且用作阴性对照。2xCon4(C)和Fc片段对照组被每周皮下施用两次。AMG 706和pH2水运载体组被每周每天经口施用两次，第25和26天除外。
根据癌症药理学盲法研究指南(Cancer Pharmacology BlindedStudy Guidelines)以“盲法”进行实验。每周两次测量肿瘤和体重。用电子数字卡尺测量肿瘤。以长×宽×高计算肿瘤体积并以mm3表示。
用STATVIEW v.5.0.1对于随时间的肿瘤体积通过重复测量ANOVA分析数据。用Scheffe的事后归因检验对所有4个组从第17天到37天的重复测量值确定p值，并对组1、2、和3从第17天到48天的重复测量值确定p值。
用2xCon4(C)与AMG 706组合治疗(组3)与AMG 706(组1)或2xCon4(C)(组2)相比显著地抑制肿瘤生长(在第37天p<0.05)。此外，2xCon4(C)与AMG 706组合和单一活性剂组2xCon4(C)与对照组相比，在第37天时显著地抑制肿瘤生长(p<0.05)。AMG 706和2xCon4(C)一起施用(组3)与任一活性剂自身相比显著增强肿瘤抑制(第48天时p<0.0005)。所有四个组的肿瘤大小的时间过程被显示在图5中。
对任一组的体重没有观察到影响。
实施例6：2xCon4(C)(2.8μg)和阿瓦斯丁TM(30μg)
将注射到雌性无胸腺小鼠的Colo205细胞的异种移植物用仅仅2xCon4(C)、阿瓦斯丁TM，或两种的组合处理，如下所述。
通过向8-10周龄的雌性无胸腺裸鼠(CD1 Nu/Nu)皮下注射Colo205细胞来诱导肿瘤。所有小鼠都从Charles River实验室(Raleigh，NC)得到。将用于注射的Colo205细胞培养在T-225培养瓶中。用胰蛋白酶/EDTA从分汇合培养物收获细胞。通过锥虫蓝排阻，细胞为>95％存活。将细胞以10 x 106个细胞/ml重悬浮在RPMI(无FBS和PSG)中的33％基质胶TM中。将0.2ml中的2 x 106个细胞皮下注射到每只小鼠的右侧腹。
在注射后16天，肿瘤平均为300mm3，将小鼠随机分成4组，每组10只小鼠。组1接受30μg剂量的IgG1和2.8μg剂量的Fc片段对照。组2接受30μg剂量的阿瓦斯丁TM和2.8μg的Fc片段对照。组3接受2.8μg剂量的2xCon4(C)和30μg剂量的人IgG1。组4接受2.8μg剂量的2xCon4(C)和30μg的阿瓦斯丁TM。所有接受2xCon4(C)和Fc片段对照的小鼠被每周两次皮下施用。所有接受阿瓦斯丁TM和人IgG1的小鼠被每周两次腹膜内施用。
根据癌症药理学盲法研究指南(Cancer Pharmacology BlindedStudy Guidelines)以“盲法”进行实验。每周两次测量肿瘤和体重。用电子数字卡尺测量肿瘤。以长×宽×高计算肿瘤体积并以mm3表示。
使用STATVIEW v.5.0.1，通过随时间变化的肿瘤体积的重复测量ANOVA分析数据。用Scheffe的事后归因检验，对于所有组从第16天到51天的重复测量值确定p值。仅用阿瓦斯丁TM治疗(组2)与对照(组1)相比显示出显著的肿瘤抑制(p<0.001)。仅用2xCon4(C)治疗导致肿瘤生长的24％被抑制，其与对照相比是统计学上显著的。用2xCon4(C)和阿瓦斯丁TM一起治疗导致与对照相比显著的肿瘤抑制(p<0.0001)以及与仅仅2xCon4(C)治疗相比肿瘤显著抑制(p<0.0001)。用2xCon4(C)和阿瓦斯丁TM一起治疗比仅仅阿瓦斯丁TM治疗显示出肿瘤生长的稍大的抑制，但是该差异不是统计学上显著的。所有组的肿瘤大小的时间过程被显示在图6中。对任一组的体重没有观察到影响。
实施例7：2xCon4(C)(2.8μg)和阿瓦斯丁TM(10μg)
将注射到雌性无胸腺小鼠的Colo205细胞的异种移植物用仅仅2xCon4(C)、阿瓦斯丁TM，或两种的组合处理，如下所述。
通过向8-10周龄的雌性无胸腺裸鼠(CD1 Nu/Nu)皮下注射Colo205细胞来诱导肿瘤。所有小鼠都从Charles River实验室(Raleigh，NC)得到。用胰蛋白酶/EDTA从分汇合培养物收获细胞。通过锥虫蓝排阻，细胞为>95％存活。将0.2ml中的2 x 106个细胞皮下注射到每只小鼠的右侧腹。
在注射后14天，肿瘤平均为250mm3，将小鼠随机分成4组，每组10只小鼠。组1接受10μg剂量的IgG1和2.8μg剂量的Fc片段对照并用作阴性对照。组2接受10μg剂量的阿瓦斯丁TM和2.8μg的Fc片段对照。组3接受2.8μg剂量的2xCon4(C)和10μg剂量的人IgG1。组4接受2.8μg剂量的2xCon4(C)和10μg的阿瓦斯丁TM。所有接受2xCon4(C)和Fc片段对照的小鼠被每周两次皮下给药。所有接受阿瓦斯丁TM和人IgG1的小鼠被每周两次腹膜内给药。
根据癌症药理学盲法研究指南(Cancer Pharmacology BlindedStudy Guidelines)以“盲法”进行实验。每周两次测量肿瘤和体重。用电子数字卡尺测量肿瘤。肿瘤体积以长×宽×高计算并以mm3表示。
用STATVIEW v.5.0.1，通过随时间变化的肿瘤体积的重复测量ANOVA分析数据。用Scheffe的事后归因检验，对于所有组从第14天到42天的重复测量值确定p值。仅用阿瓦斯丁TM治疗与对照相比显示出肿瘤生长降低18％。仅用2xCon4(C)治疗导致肿瘤生长的22％被抑制。用2xCon4(C)和阿瓦斯丁TM一起治疗导致与仅用2xCon4(C)治疗或与仅用阿瓦斯丁TM治疗相比显著的肿瘤抑制(均为p<0.0001)。所有组的肿瘤大小的时间过程被显示在图7中。
对任一组的体重没有观察到影响。
从前面的描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的基本特征，并且不背离本发明的精神和范围，可以对本发明进行多种改变和修饰以将它适应多种用法和条件。将所有提及的参考文献、专利、申请和出版物都完整引入本文作为参考，就好像在这里写出一样。

Claims (25)

1.组合物，它包含
(a)2xCon4(C)和
(b)AMG 706或4TBPPAPC；
及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的组合物，它包含2xCon4(C)和AMG 706；及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的组合物，它包含2xCon4(C)和4TBPPAPC；及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1到3中任一项的组合物，它包含2xCon4(C)、4TBPPAPC或AMG 706的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1到4中任一项的组合物，其中所述组合物适于施用于人类患者以治疗疾病。
6.治疗受试者中疾病的方法，该方法包括通过有效治疗疾病的途径和量对受试者施用:
(a)2xCon4(C)和
(b)AMG 706或4TBPPAPC；
及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的方法，其中将2xCon4(C)和AMG 706施用于受试者。
8.根据权利要求6的方法，其中将2xCon4(C)和4TBPPAPC施用于受试者。
9.根据权利要求6到8中任一项的方法，其中将2xCon4(C)、4TBPPAPC或AMG 706中的一种或多种的盐施用于受试者。
10.根据权利要求6到9中任一项的方法，其中将2xCon4(C)、4TBPPAPC或AMG 706的可药用制剂施用于受试者。
11.根据权利要求6到10中任一项的方法，其中所述受试者是人类受试者。
12.根据权利要求6到10中任一项的方法，其中在不同的时间顺序施用(a)和(b)。
13.根据权利要求6到10中任一项的方法，其中同时施用(a)和(b)。
14.药盒，其在一个或多个容器中包含：
(a)2xCon4(C)和
(b)AMG 706或4TBPPAPC。
15.根据权利要求14的药盒，它包含2xCon4(C)和AMG 706。
16.根据权利要求15的药盒，它包含2xCon4(C)和4TBPPAPC。
17.根据权利要求14到16中任一项的药盒，它包含2xCon4(C)、4TBPPAPC或AMG 706的任一种或全部的可药用制剂。
18.根据权利要求14到17中任一项的药盒，其中将(a)2xCon4(C)和(b)AMG 706或4TBPPAPC以单位剂量或整体的多个单位剂量置于一个或多个容器中。
19.根据权利要求14到18中任一项的药盒，其中(a)和(b)被包含于可接受用于治疗人类疾病的制剂中。
20.根据权利要求14到19中任一项的药盒，它包含(a)或(b)的药学上可接受的盐。
21.根据权利要求14到20中任一项的药盒，其还包含无菌稀释剂。
22.根据权利要求14到21中任一项的药盒，其还包含关于药盒的内容物和(a)和(b)的本质和适当使用的信息。
23.根据权利要求6到10中任一项的方法，其中所述疾病是癌症。
24.根据权利要求6到10中任一项的方法，其中所述疾病是结肠癌。
25.根据权利要求6的方法，其中以约25mg到约125mg的剂量每天施用AMG 706一次。
CNA2007800032138A 2006-01-27 2007-01-19 Ang2和vegf抑制剂的组合 Pending CN101374522A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76249306P 2006-01-27 2006-01-27
US60/762,493 2006-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101374522A true CN101374522A (zh) 2009-02-25

Family

ID=38327861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800032138A Pending CN101374522A (zh) 2006-01-27 2007-01-19 Ang2和vegf抑制剂的组合

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20090304694A1 (zh)
EP (1) EP1976529B1 (zh)
JP (1) JP5615496B2 (zh)
KR (1) KR20080100810A (zh)
CN (1) CN101374522A (zh)
AR (1) AR059066A1 (zh)
AU (1) AU2007210234B2 (zh)
BR (1) BRPI0707173A2 (zh)
CA (1) CA2637836A1 (zh)
CR (1) CR10226A (zh)
EA (1) EA200870185A1 (zh)
ES (1) ES2441955T3 (zh)
IL (1) IL192732A0 (zh)
MX (1) MX2008009196A (zh)
NO (1) NO20083202L (zh)
PE (1) PE20081187A1 (zh)
TW (1) TW200738263A (zh)
WO (1) WO2007089445A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102970871A (zh) * 2010-05-05 2013-03-13 葛兰素惠尔康制造有限公司 药物组合物及其制备方法
CN107001456A (zh) * 2014-11-10 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 抗ang2 抗体及使用方法

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100600550B1 (ko) * 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
WO2007015569A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
WO2007015578A1 (ja) * 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
WO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2007-05-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質とc-kitキナーゼ阻害物質との併用
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
CA2704000C (en) * 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US8574577B2 (en) 2008-01-03 2013-11-05 The Scripps Research Institute VEGF antibodies comprising modular recognition domains
US8454960B2 (en) 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
US8557242B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains
US8557243B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute EFGR antibodies comprising modular recognition domains
GEP20156390B (en) 2008-01-03 2015-11-10 Scripps Research Inst Antibody targeting through a modular recognition domain
WO2009092442A1 (en) * 2008-01-23 2009-07-30 Universidad De Barcelona Treatment of portal hypertension and related conditions by combined inhibition of the vegf and pdgf signalling pathways
CA2713930A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane
US20110076723A1 (en) * 2008-05-23 2011-03-31 Samsung Electronics Co., Ltd. Antibody-peptide fused synergibody
EP3216803B1 (en) 2008-06-25 2020-03-11 Novartis Ag Stable and soluble antibodies inhibiting vegf
AU2013203517B2 (en) * 2008-10-08 2015-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
US8268314B2 (en) * 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
US8133979B2 (en) 2008-12-16 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human angiopoietin 2
SG175004A1 (en) 2009-04-02 2011-11-28 Roche Glycart Ag Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments
WO2010115589A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Roche Glycart Ag Trivalent, bispecific antibodies
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
US20120189635A1 (en) 2009-07-29 2012-07-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for Treating or Preventing Malaria by Administering an Antibody that Specifically Binds Angiopoietin-2 (Ang-2)
US8980268B2 (en) 2009-07-29 2015-03-17 Regeneron Pharamceuticals, Inc. Methods for treating cancer by administering an anti-Ang-2 antibody
JO3182B1 (ar) * 2009-07-29 2018-03-08 Regeneron Pharma مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2
SG178009A1 (en) * 2009-08-19 2012-03-29 Eisai R&D Man Co Ltd Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
EP2293071A1 (en) 2009-09-07 2011-03-09 Universität Zu Köln Biomarker for colorectal cancer
RU2573915C2 (ru) 2009-09-16 2016-01-27 Дженентек, Инк. Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применение
AR080793A1 (es) 2010-03-26 2012-05-09 Roche Glycart Ag Anticuerpos biespecificos
AR080794A1 (es) * 2010-03-26 2012-05-09 Hoffmann La Roche Anticuerpos bivalentes biespecificos anti- vegf/ anti-ang-2
US20130023550A1 (en) * 2010-05-05 2013-01-24 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte, Ltd Pharmaceutical compositions and methods of making same
KR101677790B1 (ko) 2010-06-25 2016-11-18 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 키나제 저해 작용을 갖는 화합물의 병용에 의한 항종양제
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
CA2807278A1 (en) 2010-08-24 2012-03-01 F. Hoffmann - La Roche Ag Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment
EP2655413B1 (en) 2010-12-23 2019-01-16 F.Hoffmann-La Roche Ag Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
RU2607038C2 (ru) 2011-02-28 2017-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антигенсвязывающие белки
CA2824824A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Monovalent antigen binding proteins
KR20140030153A (ko) 2011-03-23 2014-03-11 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 항-인테그린을 사용하여 항혈관 형성 요법을 개선하기 위한 방법 및 조성물
US9527925B2 (en) * 2011-04-01 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2
RU2580609C2 (ru) 2011-04-18 2016-04-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
CA2837169C (en) 2011-05-24 2021-11-09 Zyngenia, Inc. Multispecific complexes comprising angiopoietin-2-binding peptide and their uses
EP3444363B1 (en) 2011-06-03 2020-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013003606A1 (en) * 2011-06-29 2013-01-03 Amgen Inc. Predictive biomarker of survival in the treatment of renal cell carcinoma
WO2013066616A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Pazopanib formulation
JP6486686B2 (ja) 2012-02-10 2019-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 単鎖抗体及び他のヘテロ多量体
CA2871882A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
CN104395339A (zh) 2012-06-27 2015-03-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于选择并产生含有至少两种不同结合实体的定制高度选择性和多特异性靶向实体的方法及其用途
RS62509B1 (sr) 2012-07-13 2021-11-30 Roche Glycart Ag Bispecifična anti-vegf/anti-ang-2 antitela i njihova upotreba u lečenju očnih vaskularnih bolesti
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
EP3520773A1 (en) * 2013-03-14 2019-08-07 PanOptica, Inc. Ocular formulations for drug-delivery to the posterior segment of the eye
BR112015023752B1 (pt) 2013-03-15 2023-11-14 Zyngenia, Inc. Domínio de reconhecimento modular (mrd), complexo compreendendo mrd e cetuximabe, usos do complexo para inibir a angiogênese e tratar câncer e composição farmacêutica compreendendo o dito complexo
KR102060540B1 (ko) 2013-04-03 2019-12-31 삼성전자주식회사 항 c-Met 항체 및 항 Ang2 항체를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
KR102131371B1 (ko) 2013-07-02 2020-07-08 삼성전자주식회사 Ang-2 특이적 항체 및 그의 용도
KR20180021234A (ko) 2013-08-12 2018-02-28 제넨테크, 인크. 보체-연관 상태의 치료를 위한 조성물 및 방법
EP3055329B1 (en) 2013-10-11 2018-06-13 F. Hoffmann-La Roche AG Multispecific domain exchanged common variable light chain antibodies
KR102178323B1 (ko) 2013-11-29 2020-11-13 삼성전자주식회사 항 c-Met/항 Ang2 이중 특이 항체
KR20150063728A (ko) * 2013-12-02 2015-06-10 삼성전자주식회사 항 VEGF-C/항 Ang2 이중 특이 항체
CA2944712A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Genentech, Inc. Anti-factor d antibody variants and uses thereof
SI3524595T1 (sl) 2014-08-28 2022-10-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivat kinolina visoke čistosti in postopek njegove proizvodnje
US20160144025A1 (en) * 2014-11-25 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases
JP6721590B2 (ja) 2014-12-03 2020-07-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 多重特異性抗体
WO2016136745A1 (ja) 2015-02-25 2016-09-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キノリン誘導体の苦味抑制方法
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
JP2018534930A (ja) 2015-10-30 2018-11-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｄ因子抗体及びコンジュゲート
US10654932B2 (en) 2015-10-30 2020-05-19 Genentech, Inc. Anti-factor D antibody variant conjugates and uses thereof
CA3003647A1 (en) 2015-10-30 2017-05-04 Genentech, Inc. Anti-factor d antibody formulations
AU2017315075B2 (en) 2016-08-23 2020-10-01 Medimmune Limited Anti-VEGF-A and anti-ANG2 antibodies and uses thereof
WO2019057946A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag MULTI-CYCLIC AROMATIC COMPOUNDS AS D-FACTOR INHIBITORS

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597966A (en) 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation
US5237054A (en) 1987-02-20 1993-08-17 Akzo Pharma Stabilized aqueous composition containing antibodies
US5945098A (en) 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
JPH0565233A (ja) 1991-03-08 1993-03-19 Mitsui Toatsu Chem Inc モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤
GB9122820D0 (en) 1991-10-28 1991-12-11 Wellcome Found Stabilised antibodies
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6288030B1 (en) 1993-12-22 2001-09-11 Amgen Inc. Stem cell factor formulations and methods
DE4344824C1 (de) 1993-12-28 1995-08-31 Immuno Ag Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5955448A (en) 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
US5837682A (en) * 1996-03-08 1998-11-17 The Children's Medical Center Corporation Angiostatin fragments and method of use
US5639725A (en) * 1994-04-26 1997-06-17 Children's Hospital Medical Center Corp. Angiostatin protein
US5814464A (en) * 1994-10-07 1998-09-29 Regeneron Pharma Nucleic acids encoding TIE-2 ligand-2
JPH08286758A (ja) 1995-04-11 1996-11-01 Canon Inc 位置決め装置
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
FR2735481B1 (fr) 1995-06-16 1997-08-22 Rhone Poulenc Chimie Nouveaux composes silicones a fonctions amines cycliques steriquement encombrees, utiles pour la stabilisation lumiere et thermique des polymeres
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9610992D0 (en) 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
GB9705810D0 (en) 1997-03-20 1997-05-07 Common Services Agency Intravenous immune globulin
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
WO2000012089A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6465484B1 (en) * 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
CN1291994A (zh) 1998-03-03 2001-04-18 诺沃挪第克公司 新的(2e)－5－氨基－5－甲基已－2－烯酸n－甲基－n－((1r)－1－(n－甲基－n－(1r)－1－(甲基氨基甲酰基)－2－苯2基氨基甲酰基－2－(2－萘基)2基酰胺的盐
SK287132B6 (sk) * 1998-05-29 2009-12-07 Sugen, Inc. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyrolom substituovaný 2-indolinón, súprava obsahujúca uvedenú kompozíciu a použitie pyrolom substituovaného 2-indolinónu
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
EP1097147A4 (en) 1998-07-10 2001-11-21 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ES2377847T3 (es) * 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
ME00275B (me) * 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
BR0009507A (pt) * 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
WO2000075323A1 (en) 1999-06-07 2000-12-14 Immunex Corporation Tek antagonists
US6521424B2 (en) * 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
PT1244647E (pt) * 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
AU1928501A (en) 1999-11-24 2001-06-04 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US6878733B1 (en) * 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
JP3789066B2 (ja) 1999-12-08 2006-06-21 三菱電機株式会社 液晶表示装置
US6515004B1 (en) * 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
GB0001930D0 (en) * 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
IL152794A0 (en) * 2000-06-23 2003-06-24 Schering Ag Combinations and compositions which interfere with vegf/vegf and angiopoietin/tie receptor function and their use
US8725620B2 (en) 2000-07-10 2014-05-13 Nobuyoshi Morimoto System and method for negotiating improved terms for products and services being purchased through the internet
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
DE60139944D1 (de) 2000-10-12 2009-10-29 Genentech Inc Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen
DE10053474A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Schering Ag Schwefelhaltige Indirubinderivate, deren Herstellung und Verwendung
DE10061162A1 (de) * 2000-11-30 2002-07-11 Schering Ag Aryl-substituierte Indirubinderivate, deren Herstellung und Verwendung
WO2002059110A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-01 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
DE10114138C2 (de) 2001-03-16 2003-03-27 Schering Ag Cdk-inhibitorische Indirubinderivate mit erhöhter Löslichkeit
DE10123586A1 (de) 2001-05-08 2002-11-28 Schering Ag 3,5-Diamino-1,2,4-triazole als Kinase Inhibitoren
DE10125763A1 (de) 2001-05-17 2002-11-28 Schering Ag Verwendung selektiver Indirubinderivate als VEGF-R Inhibitoren
KR100874791B1 (ko) * 2001-05-29 2008-12-18 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 Ｃｄｋ-억제 피리미딘, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도
GB0113179D0 (en) 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
DE10129028A1 (de) 2001-06-11 2003-01-02 Schering Ag Lösliche Cdk-inhibitorische Indirubinderivate
GB0116319D0 (en) 2001-07-04 2001-08-29 Knowledge Process Software Plc Software tools and supporting methodologies
DE10148618B4 (de) 2001-09-25 2007-05-03 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7521053B2 (en) * 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7205275B2 (en) * 2001-10-11 2007-04-17 Amgen Inc. Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2
US7138370B2 (en) 2001-10-11 2006-11-21 Amgen Inc. Specific binding agents of human angiopoietin-2
JP5290489B2 (ja) 2001-11-08 2013-09-18 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド Ｉｇｇ抗体の安定な液体医薬製剤
AU2002365899B2 (en) 2001-12-04 2007-09-13 Onyx Pharmaceuticals, Inc. RAF-MEK-ERK pathway inhibitors to treat cancer
JP2005519610A (ja) 2002-03-13 2005-07-07 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 薬剤感受性規定因子の選択方法および選択された因子を用いた薬剤感受性の予測方法
AU2003226444A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-13 Asahi Kasei Pharma Corporation Vascularization controlling gene
US7307088B2 (en) * 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US20040191243A1 (en) 2002-12-13 2004-09-30 Bei Chen System and method for stabilizing antibodies with histidine
PT1610820E (pt) 2003-04-04 2010-12-16 Novartis Ag Formulações de elevada concentração de anticorpos e proteínas
US7108609B2 (en) * 2003-07-10 2006-09-19 Nike, Inc. Golf club having a weight positioning system
RS52625B (en) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES
ATE473016T1 (de) 2003-11-04 2010-07-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Verfahren zur behandlung von krebs mit expression des cd40-antigens
JPWO2005063291A1 (ja) 2003-12-25 2007-07-19 麒麟麦酒株式会社 抗体を含有する安定な水性医薬製剤
CN1933839A (zh) 2004-01-23 2007-03-21 安进公司 化合物和使用方法
US20070287719A1 (en) * 2005-03-11 2007-12-13 Pfizer Inc Salts, Prodrugs and Formulations of 1-[5-(4-Amino-7-Isopropyl-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine-5-Carbonyl)-2-Methoxy-Phenyl]-3-(2,4-Dichloro-Phenyl)-Urea
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer
CA2633211A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Astrazeneca Ab Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102970871A (zh) * 2010-05-05 2013-03-13 葛兰素惠尔康制造有限公司 药物组合物及其制备方法
CN107001456A (zh) * 2014-11-10 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 抗ang2 抗体及使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EA200870185A1 (ru) 2008-12-30
PE20081187A1 (es) 2008-09-04
EP1976529B1 (en) 2013-12-11
CR10226A (es) 2008-10-29
AU2007210234B2 (en) 2010-07-29
US20090304694A1 (en) 2009-12-10
AR059066A1 (es) 2008-03-12
BRPI0707173A2 (pt) 2011-04-26
JP5615496B2 (ja) 2014-10-29
KR20080100810A (ko) 2008-11-19
EP1976529A2 (en) 2008-10-08
MX2008009196A (es) 2008-10-09
WO2007089445A2 (en) 2007-08-09
AU2007210234A1 (en) 2007-08-09
IL192732A0 (en) 2009-02-11
EP1976529A4 (en) 2009-07-22
TW200738263A (en) 2007-10-16
WO2007089445A3 (en) 2008-04-10
JP2009525965A (ja) 2009-07-16
CA2637836A1 (en) 2007-08-09
ES2441955T3 (es) 2014-02-07
NO20083202L (no) 2008-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101374522A (zh) Ang2和vegf抑制剂的组合
JP6868014B2 (ja) 翼状片を治療するための組成物及び方法
KR101572688B1 (ko) 암 및 혈관신생의 치료를 위하여 화학요법제와 병용하는 벤조퀴논 유도체 ｅ３３３０
Brudno et al. Enhancing microvascular formation and vessel maturation through temporal control over multiple pro-angiogenic and pro-maturation factors
Jain Tumor angiogenesis and accessibility: role of vascular endothelial growth factor
Pérez-Santonja et al. Inhibition of corneal neovascularization by topical bevacizumab (Anti-VEGF) and Sunitinib (Anti-VEGF and Anti-PDGF) in an animal model
Yamakawa et al. Potential lymphangiogenesis therapies: Learning from current antiangiogenesis therapies—A review
CN101675930B (zh) 用于治疗增生性疾病的药物组合物
CN107921005A (zh) 利用纳米颗粒治疗肿瘤的组合物和方法
CN109862880A (zh) 液体药物组合物
WO2016114375A1 (ja) 併用医薬
JP2016040269A (ja) Ｖｅｇｆ−ｃ拮抗剤を用いた併用治療
US11717482B2 (en) Inhalable antimicrobial particles and methods of making the same
TW200538466A (en) Methods for controlling angiogenesis and cell proliferation
BR112020002325A2 (pt) composições farmacêuticas
PT1812797E (pt) Composições e métodos para o tratamento e prevenção de doenças hiperproliferativas
TW201617091A (zh) 增強血腦障壁通透性的方法及其用途
WO2021076792A1 (en) Compositions comprising hyaluronidase and/or collagenase and/or 4-methylumbelliferone (4-mu) and methods of treatment using same
WO2023138630A1 (zh) 治疗肿瘤的药物组合及用途
Paniagua et al. Tyrosine kinases in inflammatory dermatologic disease
JP2010539173A (ja) サイクリン依存キナーゼ阻害化合物を含む製剤およびこの製剤を用いて腫瘍を処置する方法
JP2009509974A (ja) 抗癌治療
Yin et al. An Immune‐Enhancing Injectable Hydrogel Loaded with Esketamine and DDP Promotes Painless Immunochemotherapy to Inhibit Breast Cancer Growth
Spratlin et al. Ramucirumab. Anti-VEGFR-2 human monoclonal antibody, Antiangiogenic.
EP4208167A1 (en) Combination compositions and methods for treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090225