CN105142686A

CN105142686A - 给药于眼后段的眼用制剂

Info

Publication number: CN105142686A
Application number: CN201480014617.7A
Authority: CN
Inventors: 戴维·P·宾加曼; 保罗·G·钱尼; 马丁·B·瓦西
Original assignee: Panoptica Inc
Current assignee: Panoptica Inc
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: TR201901462T4; KR20210132205A; CN105142686B; US10307404B1; PH12015501938B1; MX2015012653A; PH12015501938A1; IL240510A0; US20210196690A1; RU2768489C2; US20190183864A1; US20140303219A1; US20160022646A1; WO2014152661A1; AU2019202857B2; EP3520773A1; IL276016A; JP2022009275A; SA516380321B1; PT2968650T

Abstract

本发明涉及局部制剂，其包括以下通式的化合物：用于治疗眼部新血管形成。所述化合物-Ⅰ以约0.005％至约5.0％w/v的浓度存在于溶液或悬浮液中，使得所述溶液或悬浮液将所述化合物传递至眼后段用于视网膜和/或脉络膜中的VEGF

Description

给药于眼后段的眼用制剂

相关申请

本申请要求享有2013年3月14日提交的美国临时申请US61/784,681的优选权，其全部内容通过全部引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明所公开的实施方式主要涉及药物化合物或其盐的局部施用来治疗眼部疾病或病症。所公开的实施方式包括药物化合物或其盐的眼用制剂，其中所述制剂为溶液或悬浮液。所述溶液包含增溶剂，并适合于传递至主体的眼后段。

背景技术

由于活性剂向靶标部位的无效传递，以局部施用活性剂来治疗眼睛后段的疾病或病症的尚处无效。外用药物绝大多数通过角膜渗入。然而，角膜对所有局部施用的活性剂透过率不同，由于角膜的基本结构决定了活性剂的相对透过性。

实际上，活性剂透过的最大屏障是角膜上皮，其中富含细胞膜，因此更容易透过亲脂性活性剂。与此相反，由于角膜基质主要由水构成，如果活性剂是亲水性的，其更容易穿过角膜的这个最厚部分。内皮为单层，而且是亲脂性的。活性剂是亲脂性或两亲性的，因为它们可以表现为带电荷或不带电荷，能最好地透过角膜。与角膜类似，结膜上皮以及结膜上皮之内或之下的血管可以透过相同类型的亲脂性或双相性药剂。然而，由于结膜和其固有的脉管系统中亲脂膜的性质，大多数活性剂一般不能透过结膜并进入眼内。对结膜和结膜下区域内的维管组织具有有限透过性的药剂被排入到体循环中。

如果活性剂得以穿过角膜进入前房，对于成功将药物传递到后段组织(如视网膜和脉络膜)的屏障仍然存在。这些屏障至少部分包括被动型屏障(如眼房水流体动力学、晶状体和晶体悬韧带和大玻璃体体积)以及主动型屏障(如位于睫状体上皮的细胞转运体或泵，或者眼睛内建立的离子梯度)。

尽管局部给药于眼后段面临挑战，但是这种给药途径与全身性给药以及与玻璃体内或结膜下给药相比仍有一些优点。眼内和结膜下注射通常依赖于使用固定于注射器的针头以穿透眼球壁或结膜组织传递水性药物制剂或水悬液型药剂(如类固醇)用于急性治疗。然而，还应当注意的是，有越来越多的方式可以通过载剂如聚合物、有机细胞或纳米颗粒来持续或持续长时间传递所述活性剂的治疗剂来持续有效给药。局部传递允许直接应用到靶器官—眼睛，对于广大患者应用较为容易，并且由于靶向应用，只需较小剂量的活性剂就可以起效，往往导致全身性暴露量降低或不存在。局部给药的缺点包括：局部滴剂的污染、防腐剂的潜在需求、药物或防腐剂对眼球表面的潜在毒性，大部分局部用活性剂透过结膜、角膜和前房的限制，以及风险，虽然与可作用于其它器官-诸如心脏和肺等的药物的全身性吸收的全身性给药相比显著较小。玻璃体内注射的公知的并发症包括感染、视网膜脱落、出血和疤痕。结膜下注射的并发症也包括感染、疤痕、出血和眼球意外穿透伤。

由于很多局部滴剂对于角膜和结膜屏障的有限渗透性，局部滴剂的一个主要的缺点，可能是为了在眼内达到治疗有效药物浓度，要求局部制剂中的活性剂为高浓度。根据活性剂，其在局部制剂中的浓度对眼睛的前段，包括角膜和晶状体具有较高毒性。因此，眼后段疾病或病症将得益于允许活性剂在前段具有较低的生物利用度低，而在后段却可以提供活性剂的可利用性有效浓度的制剂。

本实施方式提供了可以克服在现有的局部治疗剂眼部给药中遇到的问题的新制剂。本发明成功地将减少角膜和前段药物暴露量，同时增加后段的生物利用度的作用相结合。通过降低角膜的暴露量和增加后段的生物利用度，本发明的制剂改善了活性剂的眼部耐受性，并增加了活性剂的治疗指数。

发明内容

本发明涉及以溶液和/或悬浮液形式存在的药物制剂，其在眼前段，例如角膜对活性剂的暴露量较低，而在眼后段，例如在中心脉络膜和/或中央视网膜提高了药剂的生物利用度。

本实施方式提供了两种不同的形式的包含活性剂的制剂，溶液和悬浮液，具有相比较而言优于另一种形成凝胶的组合物的特点。本实施方式提供了由活性剂配制成的溶液和/或悬浮液，相比较而言，在眼后段传递活性成分而在眼的前部降低暴露量方面优于由相同的活性成分被配制成的凝胶形态。在眼的前部增加活性剂的浓度水平会限制含有活性剂局部滴剂的眼部耐受性。因此，减少活性剂在角膜或结膜表面的生物利用度，同时保持结合靶组织的相关受体，并供给诸如脉络膜和视网膜等眼后段的治疗效果所必需的足够浓度，是非常必要的，并且是本发明所述的具体实施方式所能达到的结果。

本发明涉及用于治疗出现或由于眼部血管再生术和血管渗漏而被加剧的病症制剂和方法，所述病症为，例如，糖尿病性视网膜病变(包括单纯型(背景型)糖尿病性视网膜病变、增生型糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿)；老年性黄斑变性(AMD)(包括新生血管性(湿性/渗出性)AMD，干性AMD，以及地图样萎缩)；源于任意病理机制的病理性脉络膜新血管形成(CNV)(即高度近视，外伤，镰状细胞(贫血)病；眼组织胞浆菌病，血管样条纹症，外伤性脉络膜破裂，视神经玻璃疣，以及某些视网膜营养不良)；源自任意病理机制的病理性视网膜新血管形成(即，镰状红细胞性视网膜病变，伊尔斯病(视网膜静脉周围炎，Ealesdisease)，眼缺血综合症，颈内动脉海绵窦瘘，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，高粘滞综合征，特发性闭塞性小动脉炎，鸟枪弹样视网膜脉络膜病变(birdshotretinochoroidopathy)，视网膜血管炎，结节病，或弓形体病)；葡萄膜炎；视网膜静脉阻塞(中央或分支)；眼外伤；手术引起的水肿；手术引起的新血管形成；囊样黄斑水肿；眼部缺血；早产儿视网膜病变；科滋氏病(Coat'sdisease)；镰状红细胞性视网膜病变和/或新血管形成性青光眼。本发明的制剂至少含有抗血管增生剂，抗炎症剂，或抗血管通透性剂，可用于治疗血管生成性眼部病症。

根据本发明的实施方式，所述活性剂为激酶抑制剂。可用于实现有益的治疗效果的一些激酶抑制剂的例子包括受体酪氨酸激酶抑制剂，例如，但不限于，VEGFR、FGFR、Tie-2，和肝配蛋白(Ephrin)激酶受体。

本发明的实施方式提供了一种以式(I)的活性剂：

或其药学上可接受的盐；以及药学可接受的赋形剂来治疗眼部新血管形成眼用制剂；所述活性剂或药学上可接受的盐以约0.02％至约0.6％(w/v)形式存在使得该制剂形成溶液或悬浮液，并且其中所述活性剂被定为：X¹是O或S；R¹为H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-(CH₂)t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)t(4-10元杂环)、-C(O)(CH₂)t(C₆-C₁₀芳基)，或-C(O)(CH₂)t(5-10元杂环)，其中t为0-5的整数5；所述烷基任选地包括1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，其条件是两个O原子、两个S原子，或O和S原子彼此不直接连接；芳基和杂环R¹基任选地稠合到C₆-C₁₀芳基，C₅-C₈饱和环基团，或5-10元杂环基团；上述杂环部分中的1或2个碳原子任选地被氧代(＝0)部分或氧负离子取代；前述R¹基团的-(CH)_t-部分任选地包括碳-碳双键或三键，其中t为2至5的整数；上述R¹基团，除H外，任选地由1至3个R⁴基团取代；R²是H；R³是-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为0至5的整数；任选稠合至C₆-C₁₀芳基、C₅-C₈饱和环基团，或5-10元杂环基团；所述-(CH₂)_t-基任选地包括碳-碳双键或三键，其中t为2至5的整数，任选地由1至5个R⁴基取代；每个R⁴独立地选自C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR5^RR⁶、-NR⁵R⁶、-S(O)_jR⁷(其中j是范围为0-2的整数)、-SO₃H、-NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-S(CH₂)t(C₆-C₁₀芳基)、-O(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(5-10元杂环)、和-(CR⁶R⁷)_mOR⁶(其中m为1-5的整数，且t为0-5的整数)；所述烷基任选地包括1或2个选自O、S和-N(R⁶)-的杂原子部分，其条件是两个氧原子、两个S原子，或O和S原子彼此不直接连接；芳基和杂环R⁴基任选稠合至C₆-C₁₀芳基，C₅-C₈饱和环状基团，或5-10元杂环基团；上述杂环部分中的1或2个碳原子任选地被以下取代基取代：被氧代(＝0)部分或氧负离子取代；上述R⁴基团上的烷基、芳基和杂环部分任选地被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-(CR⁶R⁷)_mOR⁶(其中m是1-5的整数)、-OR⁵和R⁵的定义中列出的取代基；并且每个R⁵、R⁶和R⁷独立地为H或C₁–C₆烷基。

在本发明的一个进一步的实施方式中，式I中的R³为-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为1-3的整数，而R3基团任选地被1-4个R⁴基团取代。

在另一个实施方式中，本发明式I中的R³为苄基，任选被1至4个独立地选自卤素和C₁-C₄烷基的取代基取代。本发明式I中的R³为由1至4个独立地选自甲基，氟，氯和溴的取代基取代的苄基。

在一些实施方式中，本发明式I中的R¹为-(CH₂)_t(5-10元杂环)，其中t为0-5的整数，任选地被1或2个独立地选自C₁-C₄烷基，羟基和羟甲基的取代基取代。

本公开提供了式I中R¹基团的杂环部分，其选自吗啉代，吡咯烷基，咪唑基，哌嗪基，哌啶基，和2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基，R¹基团中的t变量的范围为2至5，R¹基团任选地由一个或多个羟基取代。

例如，本发明式I的R¹基团中的杂环部分为吡咯烷。

在本发明的进一步的实施方式中，所述活性剂为：

在本发明的一些实施方式中，所述活性剂为式II的化合物的盐酸盐，即化合物-I：

本发明的实施方式提供了含有约0.005％到约5.0％(w/v)的式(I)、(II)，或其药学上可接受的盐，例如化合物-I的活性剂的制剂。在一些实施方式中，制剂中化合物-I或其游离碱(式II)的浓度约为0.005％-约0.01％、约0.01％-约0.05％、约0.05％-约0.1％、约0.1％-约0.2％、约0.2％-约0.3％、约0.3％-约0.4％、约0.4％-约0.5％、约0.5％-约0.6％、约0.6％-约0.7％、约0.7％-约0.8％、约0.8％-约0.9％、约0.9％-约1.0％、约1.1-约2.0％、约2.1-约3.0％、约3.1-约4.0％，或约4.1-约5.0％(w/v)，用于局部给药。在一些实施方式中，所述制剂含有约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％(w/v)的化合物-I或其游离碱(式II)。

本公开提供了一种含有活性剂(例如，化合物-I)的溶液，其包括一种或多种增溶剂。

所述包含约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％(w/v)的式(I)，(II)，或其药学上可接受的盐，例如，化合物-I的制剂包含增溶剂。所述制剂中的增溶剂可以为环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β环糊精、2-羟基-3-(三甲基氨基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精、三甲基-γ-环糊精，或其组合。

在一个实施方式中，所述制剂中的增溶剂为2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。所述制剂包含苯扎氯铵(BAK)、氯化钠和pH调节剂中的一种或多种。

在其他实施方式中，所述制剂包含约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％(w/v)的活性剂或其药学上可接受的盐，包括缓冲剂，例如，氨基丁三醇。在一个实施方式中，所述制剂包含约0.005％，约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％(w/v)的活性试剂或其药学上可接受的盐，包括约0.3％-约1.0％(w/v)的缓血酸胺，以及任选还包括约0.005％(w/v)的苯扎氯铵(BAK)。

本公开提供了一种于或低于约40℃下具有约4.5至约7.5的pH值的制剂。在一些实施方式中，所述制剂的pH值在约pH5.0至约7.0之间。在一个实施方式中，所述制剂于或低于约40℃下的pH值约为6.0。

本实施方式提供了包含化合物-I或其游离碱(式II)的制剂在用于制备用于给药于眼后段和/或用于治疗和/或改善眼后段的疾病型血管病变或炎症性疾病的药物中的用途。这些疾病包括例如，糖尿病性视网膜病变(包括单纯型糖尿病性视网膜病变，增生型糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿)；老年性黄斑变性(AMD)(包括新生血管性(湿性/渗出性)AMD、干性AMD和地图样萎缩)；源于任意病理机制的病理性脉络膜新血管形成(CNV)(即高度近视、外伤、镰状细胞病、眼组织胞浆菌病、血管样条纹症、外伤性脉络膜破裂、视神经玻璃疣，以及某些视网膜营养不良)；源于任意病理机制的视网膜新血管形成(即，镰状红细胞性视网膜病变、伊尔斯病(视网膜静脉周围炎)、眼缺血综合征、颈内动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、高粘滞综合征、特发性闭塞性小动脉炎；鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、视网膜血管炎、结节病和弓形虫病)；葡萄膜炎；视网膜静脉阻塞(中央或分支)；眼外伤；手术引起的水肿；手术引起新血管形成；囊样黄斑水肿；眼部缺血；早产儿视网膜病变；科滋氏病；镰状红细胞性视网膜病变和/或新血管形成性青光眼。

在一些实施方式中，化合物-I的暴露时间在1天和90天之间。在一些实施方式中，给药方案包括局部眼部给药于患者几个疗程的包含化合物-I的制剂，为期1天和90天之间。例如，所述给药方案包括每日一次、每日两次、每日三次或每天四次施用所述制剂，为期1天和90天之间。例如，所述给药方案包括隔日(即第1、3、5、7天等)一次、两次、三次或四次施用所述制剂长达90天。例如，给药方案包括在第1天施用一次、第2天施用一次或两次，直到第90天。例如，所述给药方案包括在第1天施用一次、两次、三次或4次，随后每天一次，为期2-90天。例如，所述给药方案包括在第1天施用一次、两次、三次、四次，随后隔日(即第1、3、5、7天等)一次、两次、三次，或四次为期90天。例如，一个给药方案包括每日一次或每日两次，连续1、2、3、4或5天。对于每日2次或3次的给药方案，患者第1和第4天接受化合物-I制剂的局部眼部给药，约间隔4、6或8小时。在另一个实施方式中，患者接受化合物-I制剂的局部眼部给药约间隔4、6或8小时，连续四天。在一些实施方式中，患者接受每天一次或两次剂量的化合物-I制剂的局部眼部给药，连续5天。在又一实施方式中，患者接受一次或两次剂量的化合物-I制剂的局部眼部给药，连续5-90天。在一些实施方式中，患者接受一次或两次剂量的化合物-I制剂的局部眼睛给药至少连续25天。在一个实施方式中，患者接受一次或两次局部眼部给药至少连续90天或更长时间。

例如，在1和90天之间将包含约2mg/mLBID的化合物-I的制剂施用于患者的单眼或双眼。在一些实施方式中，在1和90天之间将包含约3mg/mLBID的化合物-I的制剂施用于患者的单眼或双眼。在一些实施方式中，在1和90天之间将包含约3mg/mLQD化合物-I的制剂给药于患者的单眼或双眼。在一些实施方式中，在1和90天之间将包含约4mg/mLBID化合物-I的制剂施用于患者的单眼或双眼。在一些实施方式中，在1和90天之间将包含约4mg/mLQD化合物-I的制剂施用于患者的单眼或双眼。在一些实施方式中，在1和90天之间将包含约5mg/mLBID的化合物-I的制剂施用于患者的单眼或双眼。在一些实施方式中，在1和90天之间将包含约5mg/mLQD的化合物-I的制剂施用于患者的单眼或双眼。在一些实施方式中，在1和90天之间将包含约6mg/mLBID的化合物-I的制剂给药于患者的单眼或双眼。在一些实施方式中，在1和90天之间将包含约6mg/mLQD的化合物-I的制剂施用于患者的单眼或双眼。在1和90天之间的给药方案可以是上段所述的包括连日或隔日的任何方案。

在一些实施方式中，将含有式(II)或化合物-I的制剂施用于患者的单眼或双眼。例如，在1天和90天之间将由约0.2％-约0.6％(w/v，重量/体积)的式(II)的化合物或约0.1％-0.7％(w/v)的化合物-I构成的本公开的制剂每日一次(QD)或每天两次(BID)施用于患者的单眼或双眼。在一些实施方式中，式(II)的化合物或化合物-I与复合剂，例如环糊精(例如，羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD，)(％))以约1:8的比例复配，其中约2％-13％(w/v)的环糊精(例如，(％))被加入到所述制剂中。所述制剂还包含约0.1％-约0.2％的缓冲液，例如，10mM的磷酸盐缓冲液。所述制剂的所需摩尔渗透压浓度(osmolality)为约200-约300mOsm(毫渗)，通过添加足以达到所述摩尔渗透压浓度的量的盐，例如，氯化钠来实现。所述制剂的pH约为6.0。

具体实施方式

本发明所述材料，化合物，组合物，制品，和方法通过参考所公开的主题和包括在其中的实施例的具体方面的详细说明更容易理解。在本发明的材料，化合物，组合物，物品，装置和方法被公开和描述之前，但应该了解的是，下面描述的方面不限于特定的合成方法或特定的试剂，因为这些是可以变化。应该了解的是，本发明所使用的术语仅用于描述特定方面的目的，而不意在限制性的。

还有，在整个说明书中，引用了各种出版物。在这些出版物的公开内容全部通过引用的方式并入本申请中，以更充分地描述与所公开的主题有关的现有技术的情况。所公开的参考文献其所含的该参考文献中进行讨论所依赖的材料也单独地和具体地通过引用并入本发明中。

本发明提供了包含可用于治疗由内皮细胞增殖，增强的血管通透性、炎症、血管生成引起的眼部病症的活性剂的组合物或制剂。本发明的制剂可用于预防或抑制新血管形成和与该眼部疾病相关的血管渗漏。在某些情况下，本发明的制剂导致新血管形成消退。简要地说，本发明的上下文中，活性剂应当被理解为是任何分子，合成的或天然存在的，其作用是抑制血管生长，降低血管通透性，和/或减少炎症。特别是，本发明提供了包含治疗有效量的活性剂的制剂。

基本概念

在本说明书和在随附的权利要求，涉及大量术语，其将被定义为具有以下含义：本发明中所有百分比，比率和比例均以重量计，除非另有说明。所有的温度均为摄氏度(℃)，除非另有说明。

“药学上可接受的”是指不是生物学上或其它方面不期望的材料，即，该材料可连同有关活性化合物施用于个体而不会引起临床上不可接受的生物学效应或以有害的方式与药物组合物或制剂中所含的任何其他成分相互作用。

组分的重量百分比，除非特别有相反的说明，是基于含有该组分的制剂或组合物的总重量。

所述“有效剂量”在本发明中用于表示“一种或多种所公开的化合物的量，在剂量上以及对于实现期望的或治疗的结果所必须的时间期间有效。“有效量可以根据所治疗的领域中已知的因素，例如待治疗的人或动物的病情，年龄，性别和体重等的不同而不同。虽然具体的给药方案可以在本发明实施例中进行说明，本领域技术人员应了解，给药方案是可以改变的，以提供最佳的治疗反应。例如，可以将每日计量分几个给药，或者可以根据治疗情况的紧急程度按比例减少剂量。另外，本公开的制剂可以作为频繁施用在需要达到治疗量。

“赋形剂”用于本发明中包括其他所有的化合物，该化合物可以包含于或与一种或多种所公开的不属于治疗性的或生物活性化合物的抑制剂相结合。因此，赋形剂应该是药学或生物学上可接受的或相关的(例如，赋形剂一般应对患者无毒)。“赋形剂”包括单个这种化合物和也意在包括多个赋形剂。就本公开的目的而言，术语“赋形剂”和“载剂”在本公开的整个说明书中是可以互换使用的，并且所述术语在本发明中定义为，“在实践中构成一种安全且有效的药物组合物的所用的成分”。

本发明中所使用的，“患者”是指个体。由此，“患者”可以包括家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)，实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)，以及鸟类。“主题”还可以包括灵长类或人类。

“减少”或其他形式的词，如“减轻”或“降低”是指降低事件的特性(例如，血管渗漏，或组织肿胀)。应该了解的是，这通常与某些标准或预期值有关，换句话说，它是相对的，但是对于所要参照的标准或对照值而言这不总是必须的。

术语“治疗”或其他形式的词，如“处理”或“治疗”在本发明中用于表示本发明化合物的施用减轻了宿主的疾病或病症和/或降低、抑制或消除了与病症(例如，血管渗漏)相关的特定特性或事件。

至于本发明的方法所涉及的预防疾病，应该了解的是，术语“防止”不要求该病情被完全阻止。而是，本发明中所使用的术语预防是指，本领域技术人员确定一个易受疾病感染的群体以便在疾病发病之前可以施用本发明的化合物的能力。该术语并不意味着该疾病状态可以完全避免。

术语“改善”或其他形式的词，如“改进”在本发明中用来指本发明的治疗剂的施用缓解了宿主的疾病或病症的一种或多种症状和/或减少，抑制或消除了与该治疗剂给药之前和/或之后的疾病或病症相关的特定症状。

所公开的化合物通过抑制受体酪氨酸激酶来影响血管渗漏或病理性新血管形成。

贯穿本申请的说明书和权利要求书中的“包括”一词以及其他形式的词，如“包含”和“含有”，是指包括但不限于，并且并不旨在排除例如其他添加剂，或成分。

本申请说明书和所附的权利要求中所用，单数形式“一种”，“一个”和“该”包括多个所指物，除非清楚地表示其他含义。

“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况会或不会发生，而且该描述包括所述事件或情况发生的例子及其不发生的例子。

“大约”一词是指在治疗剂不改变在制备制剂和在治疗疾病或病症中的剂功效的治疗剂的浓度或量的任何最小变化。例如，如果不被限制，如果浓度在0.005％到5.0％(±0.0005％)之间变化，治疗剂的浓度是有效的。就本发明的治疗/活性剂的浓度范围而言，术语“大约”还指的是规定的量或范围在有效量或范围内的任何变化。

范围可以表示此处为从“约”一个特定值，和/或到“约”另一个特定值。这样的范围在表达时，另一个方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当数值通过使用前缀“大约”表示为近似值时，应理解，特定数值形成的另一个方面。还应当理解，每个范围的与另一个端点相关并独立于另一个端点的两个端点都很重要。也可以理解为，本发明公开了许多值，并且每个值在本发明中也公开为“大约”除了该值本身为特定值。例如，如果公开了“10”这个值，则“大约10”也被公开。还应当理解的是，当一个值被公开，则“小于或等于”该值，“大于或等于该值”，以及值之间的可能范围也被公开，恰如本领域技术人员所了解的。例如，如果值“10”被公开，则“小于或等于10”以及“大于或等于10”也被公开。还应当理解，在整个申请中以许多不同形式提供的数据，该数据表示终点和起点以及数据点的任意组合的范围。例如，如果特定数据点“10”和特定数据点“15”被公开，应该理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15均被认为公开，并且在10和15之间。还可以理解为两个特定单位之间的每个单位均被公开。例如，如果10和15被公开，则11、12、13和14也被公开。

本发明中所用术语“卤素”，除非另有说明，包括氟，氯，溴或碘。优选卤素基团为氟，氯和溴。

本发明所用术语“烷基”，除非另有说明，包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，C1-6烷基是指包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷基。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基和正己基。在某些实施方式中，直链或支链烷基在其主链上具有六个或更少的碳原子(例如，C₁-C₆的直链、C₃-C₆的支链)，和在另一个实施方式中，直链或支链烷基具有四个或更少的碳原子。同样地，环烷基在其环状结构中具有3-8个碳原子，而在其他实施方式中，环烷基具有五个或六个碳原子的环状结构。烷基可通过取代烃主链碳原子上的一个或多个氢而被取代。该类取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根、次膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基、和氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基，或芳族或杂芳族基。环烷基可被进一步取代，例如，被上述的取代基取代。“烷芳基”或“芳烷基”部分是被芳基(例如，苯甲基(苄基))取代的烷基。

本发明用术语“链烯基”，除非另有说明，包含长度相似并可能取代上述烷基，而又包含至少一个双键的不饱和脂肪族基团。例如，术语“烯基”包括直链的烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链的烯基、环烯基(如，脂环族)基团(例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯、环庚烯基、环辛烯)、烷基或烯取代的环烯基，和环烷基或环烯基取代的烯基。在某些实施方式中，直链的或支链的烯基其主链上具有六个或更少的碳原子(例如，C₂-C₆的直链、C₃-C₆的支链)。同样地，环烯基在其环状结构中可具有3-8个碳原子，而在一些实施方式中，环烯基的环状结构中具有5或6个碳原子。术语“C₂-C₆”包括含有两个至六个碳原子的烯基。术语“C₃-C₆”包括含有3-6个碳原子的烯基。链烯基可通过取代烃主链碳原子上的一个或多个氢而被取代。该类取代基可包括，例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根、次膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基、和氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基，或芳族或杂芳族基。

本发明所用术语“炔基”，除非另有说明，包括长度相似且可能取代上述烷基的而又含有至少一个三键的不饱和脂肪族基团。例如，“炔基”包括直链的炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链的炔基，以及环烷基或环烯基取代的炔基。在某些实施方式中，直链的或支链的炔基的主链上具有六个或更少的碳原子(例如，C₂-C₆的直链，C₃-C₆的支链)。术语“C₂-C₆”包括含有两个至六个碳原子的炔基。术语“C₃-C₆”包括含有3-6个碳原子的炔基。炔基可通过取代烃主链碳原子上的一个或多个氢而被取代。该类取代基可包括，例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根、次膦酸根、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基和氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基，或芳族或杂芳族基。

本发明所用术语“烷氧基”，除非另有说明，包括其中的“烷基”基团如上述所定义的O-烷基。

本发明所用术语“芳基”，除非另有说明，包含5-和6-元“非结合的”，或单环，芳族基团，其可以包括零到四个杂原子，以及“结合的”，或者多环、其中至少有一个芳香环的体系。芳基的实例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、恶唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如，三环、二环，例如萘、苯并恶唑、苯并二噁唑(benzodioxazole)、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤，或氮茚。在环结构中具有杂原子的芳基也可称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。芳环可在一个或多个环位上由如上所述的取代基取代，例如，卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基、芳烷基氨基羰基(aralkylaminocarbonyl)、链烯基氨基羰基(alkenylaminocarbonyl)、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基、烯基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代、磷酸酯、膦酸根、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基和氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基，或芳族或杂芳族基。芳基还可以稠合或桥连脂族环或杂环，其不芳香族以便形成多环体系(例如，四氢化萘、亚甲二氧基苯基)。

本发明中所用术语“4-10员杂环基”，除非另有说明，包括含有每一个均选自O，S和N的一个或多个杂原子的芳族和非芳族杂环基团，其中每个杂环基的环状体系中具有4-10个原子。非芳族杂环基团包括在其环体系中仅具有4个原子的基团，但是芳族杂环基团在其环体系中必须具有至少5个原子。4元杂环基团的一个例子是氮杂环丁基(衍生自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的一个例子是噻唑基，而10元杂环基团的一个例子是喹啉基。非芳族杂环基的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃、哌啶基(piperidino)、吗啉代(morpholino)、硫代吗啉代、硫代呋咱(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂庚环基(oxepanyl)、苯硫基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂、硫氮杂基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二恶、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基(dihydrothienyl)、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环〔4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。上述基团，如衍生自上面列出化合物，在其可能的位置可以是C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。的“4-10元杂环”部分可以被取代。

本发明所用短语“药学上可接受的盐(S)，”，除非另有说明，包括可以存在于式(I)或(II)的化合物中的酸性或碱性基团的盐。的式(I)或(II)的本质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备式(I)或(II)的这种碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒的酸加成盐，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和双羟萘[即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]等。

式(I)的那些本质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这种盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。在一些实施方式中，所述盐是酸加成盐，例如盐酸盐。

式(I)的某些化合物可以具有不对称中心，因此以不同对映体形式存在。本发明涉及所有光学异构体和式(I)的化合物的立体异构体及其混合物的应用。式(I)的化合物也可以以E/Z几何异构体或互变异构体的形式存在。本发明涉及所有这类几何异构体和互变异构体及其混合物的应用。

本发明还包括同位素标记的化合物，及其药学上可接受的盐，其与式(I)的那类相同，但对于一个或多个原子被具有不同于在自然界通常发现原子质量或质量数的的原子质量或质量数的原子取代的情况则不然。可掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。本发明的化合物，其缀合物，以及所述化合物或所述缀合物的药学上可接受的盐，其含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素，均在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如那些在其中被掺入放射性同位素，如³H和¹⁴C等的，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的，即，³H和碳-14，即，¹⁴C同位素因其易于制备和检测是特别优选的。此外，含较重的同位素例如氘，即，²H的取代基可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，因此，在某些情况下可以优选。同位素标记的本发明的式(I)的化合物及其酯或脂质缀合物通常可以通过以下方案和/或在实施例和制备方法中所公开的步骤来，通过以容易获得的同位素标记的试剂来替代非同位素标记的试剂进行制备。

本发明还包括含有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的衍生物的药物制剂。具有游离氨基，或酰氨基团的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以转化成共轭衍生物，其中一个氨基酸残基，或具有两个或多个(例如，两个，三个或四个)氨基酸残基的多肽链的通过酰胺或酯键与式(I)化合物，或其药学上可接受的盐中的游离氨基共价结合。氨基酸残基包括但不限于公知的由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链素(demosine)，异锁链素(isodemosine)，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸高半胱氨酸，高丝氨酸，鸟氨酸和甲硫氨酸砜。

还包括其他类型的衍生物。酰胺和酯部分可以结合包括但不限于醚、胺和羧酸官能基团。游离羟基基团可以由包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯(dimethylaminoacetates)以及磷酰氧甲基氧羰基(phosphoryloxymethyloxycarbonyls)基团衍生，如在D.Fleisher等人所述，ADVANCEDDRUGDELIVERYREVIEWS(1996)19,115。羟基和氨基的氨基甲酸酯偶联物也包括在内，因为是碳酸缀合物和羟基的硫酸酯。羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选由包括但不限于醚、胺和羧酸官能团取代，或者也包括其中酰基为如上所述的氨基酸酯。这种类型的衍生物如R.P.Robinson等人在J.MEDICINALCHEMISTRY(1996)39,10中所述。

术语“激酶”是指催化磷酸基团加成到蛋白质残基的任何酶；例如，催化磷酸基团加成到丝氨酸和苏氨酸残基上的丝氨酸和苏氨酸激酶。

术语“VEGFR激酶”，“VEGFR”，是指任何的血管内皮生长因子受体。

术语“VEGF信号”和“VEGF级联”是指VEGF信号级联上游和下游二成分。

术语“药学上可接受的”是指这样的事实，所述载剂，稀释剂或赋形剂必须与所述制剂的其它成分相容，并对接受者无害。

术语“化合物的给药”或“施用化合物”是指给需要治疗的患者提供本发明的化合物或药物制剂的行为。

术语“血管稳态化(vasculostasis)”是指导致正常生理机能的稳态血管机能的维持。

术语“血管稳态化(vasculostatic)剂”是指力图通过阻止降低或恢复或保持血管稳态化来解决其中血管稳态化受损的病症的药剂。

在本公开中“组合物”和“制剂”可互换使用，是指常规理解，如本领域公知的，组合物或制剂。

本发明涉及一种眼用制剂。在一些实施方式中，本发明所述眼用制剂是凝胶制剂或半凝胶制剂，或者二者兼具。

根据本发明的“凝胶”是本发明的半固体剂型，含有悬浮颗粒。半固体不为可倾倒；它不能流动或在室温下与其容器相吻合。半固体在低剪切应力下不流动和通常呈现塑性流动行为。胶体分散体是其中的胶体尺寸的粒子(即，通常在1纳米和1μm之间)在整个的液体均匀分布的系统。

在一些实施方式中，“凝胶”是由小的无机粒子的悬浮液或渗透了液体的有机分子构成的半固体体系。“凝胶”被归为单相或双相体系。“凝胶”还由中间相，或液体和固体之间的物质中间状态构成，其表示一种部分有序的结构，其为本发明的“凝胶滴剂”中的活性剂的状态。两相凝胶由小的离散颗粒的网络构成。在两相体系中，如果悬浮物的粒径大，则凝胶块有时被称为糊剂(例如，膨润土糊剂)。凝胶和糊剂二者均为触变性的，静置时形成半固体，搅拌时则称为液体。半固体制剂应在给药前摇动，以确保均匀性并应如此标注(见悬浮液)。单相凝胶由有机大分子以在有机大分子和液体之间不存在明显边界的方式均匀分布于整个液体中构成。单相凝胶剂也可以由低分子量(LMW)的有机分子构成，其中形成胶凝的组分是实际的活性成分。这些所谓的“低分子量的水凝胶”与传统含水胶凝剂不同，例如高分子量的合成聚合物，多糖和蛋白质。高分子量胶凝剂由于氢键是高度有序的和单向的，而控制LMW水凝胶上的力主要是相互作用的无方向性的范德华力(疏水的)。在实践中的LMW水凝胶中被观察到高度各向异性(通常原纤维)结构遍布整个液体，产生一种物理上的支链或缠结网络。因此，凝胶可以是呈现出某种双折射、液晶特征的非有序到微有序的。凝胶局部给药或，振荡后，以水凝胶的形式作为眼用滴剂。

根据本发明，半固体“凝胶”是按照USP和其中所引用文献定义的半固体。半固体制剂的表观粘度随浓度的增大而增大。现有制剂的临床剂量浓度强度范围为<1毫克/毫升(0.1％)的低强度到<6毫克/毫升(0.6％)的高强度。低强度的剂量粘性最低，可归入“溶液”类，而较高强度则较粘稠符合凝胶的定义。

根据本发明“果冻”是一类凝胶，其为由小无机颗粒或大有机分子与溶液互穿形成的悬浮液构成的半固体体系，在其中结构上相干的基质包含大部分的液体，通常是水。

根据本发明“溶液”是透明均匀的液体剂型，其中包含一种或多种溶解在溶剂或相互混溶的溶剂混合物中的化学物质。溶液为液体制剂，其中包含一种或多种溶解在合适的溶剂或相互混溶的溶剂混合物中的化学物质。因为在溶液中的药物物质的分子被均匀地分散，溶液作为剂型使用通常提供了保证在给药时的均匀剂量和溶液稀释或以其他方式混合时的准确性。

根据本发明，“液体”是一种由处于液体状态纯化学品构成的剂型。液体是可流动的；其流动并在室温下与其容器相吻合。液体显示牛顿或假塑性流动行为。

根据本发明，“悬浮液”是包含分散于液体介质中的固体颗粒的液体剂型。

本发明的化合物配制成治疗制剂如天然或盐形式。药学上可接受的非毒性盐包括碱加成盐，其由无机碱衍生的，诸如，例如，钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物，和有机碱如(与游离羧基或其它阴离子基团形成)异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。这样的盐形成为酸加成盐，与任何游离阳离子基团并且一般是与无机酸如，例如，盐酸、硫酸，或磷酸，或有机酸如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸和类似物。本发明的盐包括通过氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等的质子化形成的胺盐。本发明的盐还包括通过氨基与合适的有机酸，的质子化形成的胺盐，例如对甲苯磺酸、乙酸，等等。额外的赋形剂是考虑用于本发明的实践中使用的是那些可用于本领域普通技术人员在本领域中，例如，其可在在美国药典第ⅩⅫ卷，国家处方集第ⅩⅦ卷(美国药典公约公司，罗克维尔，马里兰州(1989))中找到，其中的有关内容在此引入作为参考。此外，本发明化合物的多晶型也包括在本发明中。

本发明的实施方式提供了一种用于以式I或其药学上可接受的盐的活性剂以及药学上可接受的赋形剂来治疗眼新血管形成的眼用组合物或制剂：

活性剂或药学上可接受的盐以约0.02％至约1.0％w/v的方式存在，并且其中所述活性剂被鉴定为：X¹是O或S；R¹为H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-₁₀炔基、-C(O)(C₁-C₁₀烷基)、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(4-10元杂环)、-C(O)(CH₂)t(C₆-C₁₀芳基)，或-C(O)(CH₂)_t(5-10元杂环)，其中t为0至5的整数；所述烷基任选地包括选自O，S和-N(R⁶)-的1或2个杂原子部分-其两个氧原子，两个S原子，或一个O和S原子不直接彼此连接；芳基和杂环-R¹基任选稠合到C₆-C₁₀芳基，C₅-C₈饱和环基，或5-10元杂环基团；上述杂环基中1或2个碳原子任选被氧代(＝O)基或氧的阴离子取代；上述R¹基团的-(CH₂)_t-基任选地包括碳-碳双键或三键，其中t为2至5的整数；而前述R1基团，除H外，任选地被1至3个R⁴基取代；R²为H；R³为-(CH₂)t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为0至5的整数；任选地稠合到C₆-C₁₀芳基，C₅-C₈饱和环状基团，或5-10元杂环基团；-(CH₂)_t-基任选地包括碳-碳双键或三键，其中t为2至5的整数，任选地被1至5个R4基取代；各R⁴独立地选自C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR⁵、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-S(O)_jR⁷，其中j是范围从0到2的整数、-SO₃H、-NR⁵(CR⁶R⁷)_tOR⁶、-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-SO₂(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-S(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)、-O(CH₂)t(C₆-C₁₀芳基)、-(CH₂)_t(5-10元杂环)和-(CR⁶R⁷)mOR⁶，其中m是从1到5的整数和t是0至5的整数；所述烷基任选地含有选自O、S和-N(R⁶)的1或2个杂原子基-其两个氧原子，两个S原子，或一个O和S原子彼此不直接连接。芳基和杂环R⁴基任选地稠合到C₆-C₁₀芳基，C₅-C₈饱和环状基团，或5-10元杂环基团上；上述杂环基的1或2个碳原子任选地被氧代(＝O)基或氧的阴离子取代；而上述R4基的烷基、芳基和杂环基任选地被1至3个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁶SO₂R⁵、-SO₂NR⁵R⁶、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-(CR⁶R⁷)mOR⁶(其中m是从1到5的整数)、-OR⁵和R⁵的定义中所列出的取代基的取代基取代；并且每个R⁵、R⁶和R⁷独立地为H或C₁-C₆烷基。

在本发明进一步的实施方式中，本发明式I中的R³为-(CH₂)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t为1至3的整数，而R³基任选被一个的被1-4个R⁴基取代。

在另一个实施方式中，在本发明式I中的R³是一个苄基，任选地被1至4个独立地选自卤素和C₁-C₄烷基的取代基取代。例如，本发明式I中的R³是由1至4个独立地选自甲基，氟，氯和溴选择的取代基所取代的苄基。

本发明式I中的R¹是-(CH2)t(5-10元杂环)(其中t为0至5的整数)，任选地被1或2个独立地选自C1-C4烷基、羟基和羟甲基的取代基所取代。

本发明式I中的R1杂环部分选自吗啉代，吡咯烷基，咪唑基，哌嗪基，哌啶基，和2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基，所述R1基团的t在2至5的范围内可变，将R¹基任选被一个或多个羟基基团取代。

例如，本发明式I中的R¹基团的杂环部分为吡咯烷。

在本发明进一步的实施方式中，所述活性剂为：

本发明的化合物为3-[(4-溴-2,6-二氟苯基)甲氧基]-5-[[[[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]羰基]氨基]-4-异噻唑盐酸盐，分子结构式：C₂₀H₂₄BrF₂5O₃S·HCl，分子量：568.86克/摩尔，具有该分子不含非对称中心并且是非手性的性质。本发明的化合物如化合物-I所示：

本发明的化合物-I为VEGFR-2的酪氨酸激酶的抑制剂，其阻断该受体的VEGF受激的自动磷酸化以及内皮细胞增殖。其对于抑制表皮生长因子受体(EGFR)和胰岛素受体(IR)的酪氨酸激酶所需的浓度是有选择性的(>500倍)。化合物I如美国专利6235764所述。

常规属性

本发明的化合物I具有如表1所示的特性。

本实施方式提供了化合物I或其游离碱—式II化合物的三种制剂。

表1A：化合物-I原料药的常规属性。

所述化合物-I制剂的组成列于表1B。制剂材料列于表1C。

表1B：化合物-I制剂：凝胶滴剂、悬浮液和溶液。

表1C：制剂材料

眼用溶液

本发明提供了化合物-I和/或其游离碱(式II的化合物)制剂，形成粘度类似于水的溶液。该溶液包括药学上可接受的药剂/赋形剂，例如，不受限制地，环糊精。由此形成的溶液是透明和无色溶液，适于局部给药至眼睛。

本发明的溶液降低了活性剂的前段暴露；从而它们使得溶液中的活性剂的浓度和传递频率增强，由此，促进维持在眼后段的活性剂高浓度。

本发明的溶液包括约0.005％至约5.0％(w/v)的式I的活性剂，或其药学上可接受的盐，例如，化合物-I。在一些实施方式中，溶液中的化合物-I或其游离碱(式II)的浓度为约0.005％-约0.01％、约0.01％-约0.05％、约0.05％-约0.1％、约0.1％-约0.2％、约0.2％-约0.3％、约0.3％-约0.4％、约0.4％-约0.5％、约0.5％-约0.6％、约0.6％-约0.7％、约0.7％-约0.8％、约0.8％-约0.9％、约0.9％-约1.0％、约1.0-约2.0％、约2.0-约3.0％、约3.0-约4.0％，或约4.0-约5.0％(w/v)用于局部给药。在一些实施方式中，所述溶液包括约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％(w/v)的化合物-I或其游离碱(式II)。

在一些实施方式中，所述制剂包含用于改善化合物-I的溶解度的环糊精。环糊精，由六到八葡萄糖单元通过一个或四个键连接的寡糖增大了在水中或水溶液具有差或低的溶解性(例如，在PBS缓冲液中)的活性剂的溶解度。环糊精与疏水性活性剂形成亲水性复合物。

一种或多种环糊精用在本发明的溶液中。非限制性的环糊精用于本发明的制剂中的例子为，例如：2-羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精、三甲基-γ-环糊精，或它们的组合。

在一些实施方式中，含有环糊精的式II化合物或化合物-I的溶液是无色透明的溶液，具有类似于水的粘度。本公开提供了包含化合物-I和一种或多种环糊精的溶液，用于局部应用，并局部施用于眼部。

本发明的含有环糊精的眼用溶液包括处于或低于眼用溶液的最佳浓度所选择的药物赋形剂。本发明的赋形剂是，例如，苯扎氯铵(BAK)和NaCl。在一些实施方式中，眼用溶液包含约0.001-约0.005％(w/v)的苯扎氯铵(BAK)。BAK量根据本发明的需要而变化。

所述眼用溶液包括，例如，没有限制的，约0.005％-5.0％的化合物-I或其游离碱，约2-约25％的环糊精，例如，没有限制的，羟丙基-β-环糊精(HPCD)或甲基环糊精()，和/或磺丁基醚-β-环糊精()，约0.1-约0.7％的盐，例如，没有限制的，NaCl，和/或大约0.005％的抗微生物剂，例如，没有限制的，苯扎氯铵(BAK)。所述制剂包含化合物-I或其游离碱与环糊精的比例为1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10，或在1:10和1:20之间。在一些实施方式中，包含环糊精的所述眼用溶液还包含氨基丁三醇(也被称为Tris，三(羟甲基)氨基甲烷，或Tris缓冲液)。在一些实施方式中，眼用溶液包含约1％的Tris。

本实施方式的眼用溶液包括，例如，没有限制的：约0.3％-约5.0％的化合物-I(约3毫克/毫升-约50.0毫克/毫升)、约0.05％的磷酸二氢钠一水合物、约2％的甘油；约0.4％的化合物-I、约7％HPβCD、约0.7％的NaCl、约0.005％BAK；约0.4％的化合物-I、约4％HPβCD、约0.7％的NaCl、约0.005％BAK；约0.4％的化合物-I、约7％的HPβCD、约1％氨基丁三醇、约0.4％的NaCl、约0.005％BAK；和大约0.6％化合物-I、约7％HPβCD、约0.7％的NaCl、约0.005％BAK。对于浓度在约0.005％至约5.0％之间的化合物-I，环糊精以相应的摩尔比存在。

其他的眼用溶液包括，例如，没有限制的：

约0.4％的式II化合物(游离碱)、约7.15％HPβCD、约0.7％的NaCl；

约0.1％的式II化合物(游离碱)、约1.79％HPβCD、约0.85％的NaCl；

约0.2％的式II化合物(游离碱)、约3.57％HPβCD、约0.8％的NaCl；

约0.6％的式II化合物(游离碱)、约10.72％HPβCD、约0.6％的NaCl；

约0.4％的式II化合物(游离碱)、约8.41％HPβCD、约0.65％的NaCl；

约0.4％化合物-I、约10.51HPCD、约0.65％的NaCl；

约0.4％的式II化合物(游离碱)、约10.51％的HPΒCD、约0.15％的NaCl、大约1.0％的氨基丁三醇(Tris，缓血酸胺)；和/或

约0.1％的式II化合物(游离碱)、约2.63％的HPΒCD、约0.8％的NaCl；

约0.6％化合物-I(游离碱)、约15.77％的HPΒCD、约0.37％的NaCl。对于浓度为约0.005％和约5.0％之间的式II，环糊精存以相应的摩尔比存在。

在一些实施方式中，化合物-I的所述眼用溶液包括约1.0％-约25％的环糊精。例如，没有限制的，所述化合物-I制剂包括约2.0％-约3.0％的HPβCD，约3.0％-约5.0％的HPβCD，约5.0％-约10％的HPβCD，或约10％-约25％的HPβCD。

在另外的实施方式中，含有化合物-I或以其游离碱的眼用溶液以，例如，不限于大约8.41％和大约0.142％的磷酸盐；约8.9％约0.142％的磷酸盐；约4.88％约0.142磷酸盐；和/或约4.88％约0.122％的磷酸盐配制而成。

在一些实施方式中，含有环糊精的眼用溶液是无色透明的，而且是十分粘稠，中等粘稠，或者具有类似于水的粘度。

在一些实施方式中，本发明的眼用溶液在或低于约40℃下具有约4.5至约7.5的pH值。

例如，本发明的眼用溶液在或低于约40℃下具有约6.0的pH值。

在一些实施方式中，本发明的眼用溶液在或低于约40℃下具有约5.0至约7.0的pH值。

本发明的眼用溶液通常含有掺入的各种添加剂，如缓冲剂(如磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、氨基酸、乙酸钠、柠檬酸钠等)、张力剂(例如、糖类如山梨糖醇、葡萄糖和甘露糖醇、多元醇如甘油、浓甘油、聚乙二醇和丙二醇、盐、例如氯化钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、氯化Benzatkonium、对羟基苯甲酸酯如对羟基苯甲酸甲酯或甲酸乙酯对羟基苯甲酸、苄醇、苯乙醇、山梨酸或其盐、硫柳汞、三氯叔丁醇等)，溶解助剂或稳定剂(例如，水溶性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂如四丁酚醛、聚山梨醇酯等)，pH调节剂(例如，盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等)、增稠剂(如，HEC、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的盐)、螯合剂(例如，乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠、缩聚磷酸钠等)。

本公开的含环糊精的眼用溶液，还包含另外的赋形剂，例如，不限于约0.5％-约3％的表面活性剂和乳化剂，例如，不限于聚山梨醇酯80或等效赋形剂物；约0.05-约0.4％的烷基芳基聚醚醇类型的非离子液体聚合物，例如，不限于泰洛沙泊；和/或约0.05％-约0.6％的亲水性非离子表面活性剂，例如，不限于泊洛沙姆，如泊洛沙姆407。

在各种眼组织中的浓度—作为滴眼液传递

含有环糊精的滴眼液提高了现有发明的活性剂在眼后段的生物利用度。摆脱被理论所束缚，在一个实施方式中，所述含有环糊精的制剂形成澄清和无色溶液，这降低了角膜暴露于活性剂下，例如，暴露于化合物-I，与等摩尔凝胶液滴制剂相比角膜暴露降低约5-15倍。

摆脱被理论所束缚，在一个实施方式中，含环糊精滴眼液在对眼睛局部给药的过程中提高化合物-I的治疗指数。给药时，环糊精-化合物-I的亲水性复合物在药理学上对角膜是惰性的。摆脱被理论所束缚，在一些实施方式中，环糊精化合物-I复合物提高角膜对化合物-I的耐受性。摆脱被理论所束缚，在一些实施方式中，在脉管周边环糊精从化合物-I自发解离提高了在目标组织，例如，在脉络膜或视网膜的生物利用度。

不同于其他含化合物-I的制剂，其在一些实施例中对角膜有毒性，环糊精基的含有相似浓度的化合物-I眼用溶液能降低角膜暴露，从而对患者提高治疗指数及相应的益处。在一个实施方式中，使用化合物-I的环糊精基的溶液使角膜暴露比等摩尔浓度凝胶滴剂降低10倍。在一些实施方式中，使用化化合物-I的环糊精基溶液降低角膜暴露5倍、20倍、30倍、40倍或50倍。在一个实施方式中，1-90天或3-9个月以含约0.005％-约5.0％化合物-I、环糊精基溶液局部对眼睛给药，对角膜，脉络膜和/或视网膜没有任何不良或毒性作用。1-90天或3-9个月以含约0.6％-约5.0％化合物-I、环糊精基溶液局部对眼睛给药，对角膜，脉络膜和/或视网膜没有任何不良或毒性作用。

角膜暴露量的降低与相关生物利用度，及活性剂在后段的治疗指数相关联，例如在眼睛的视网膜或脉络膜。例如，当含有环糊精的约0.1％-约5.0％化合物-I制剂局部给药至眼睛的至少30天或60天以上时，对没有毒性作用的活性剂或适当的载剂作用于角膜或眼睛其他部位进行了观察。

在一个实施方式中，当制剂，其包含约0.4％(约4毫克/毫升)化合物-I或其游离碱，和环糊精，局部给药至眼时，中心脉络膜浓度为约0.2μΜ-约0.9μΜ，活性剂的中心视网膜浓度为约0.02μΜ-约0.4μΜ，活性剂的水状液浓度为约0.003μΜ-约0.009μΜ，以及活性剂的角膜浓度是6μΜ-30μΜ之间。在制剂中使用的环糊精是，例如，但不限于，或

在一些实施方式中，一种环糊精基的化合物-I或以其游离碱溶液可提高在中心脉络膜和视网膜中央的活性剂的生物利用度，同时减少在角膜处的浓度。

在一些实施例中，在环糊精存在下配制的化合物-I或以其游离碱的局部传递能比等摩尔凝胶凝胶滴的角膜浓度降低约5-约15倍以上。

摆脱被理论所束缚，在一些实施方式中，降低角膜药物暴露的联合作用，以避免不好的眼耐受性，同时增加后段的生物利用度可提高对患者的治疗指数及相应的益处。

在一些实施方式中，化合物-I的暴露时间为1到90天之间。在一些实施方式中，给药方案包括用含化合物-I的制剂在1-90天之间对患者的眼部局部给药的几个疗程。例如，该治疗方案包括制剂的给药在1-90天之间每日一次，每日两次，每日三次或每天四次。例如，该给药方案包括制剂以隔日(即第1天、3、5、7等)给药每天一次、两次、三次，或四次长达90天。例如，给药方案包括在第1天给药一次，第2天至第90天每日给药一次或两次。例如，该给药方案包括在第1天给药一次、两次、三次，或四次，然后在2-90天每天给药一次。例如，该给药方案包括在第一天给药一次、两次、三次或四次，随后以隔日(即第1天、3、5、7等)给药每天一次、两次、三次或四次至长达90天。例如，一种给药方案包括每天给药一次或每天两次，连续给药1、2、3、4或5天。对每天2次或3次的给药方案，在第1天和第4天，患者接受化合物-I制剂的局部眼睛剂量时的间隔时间间隔约4、6，或8小时。在另一个实施方式中，在连续的四天内，患者接受化合物-I制剂的局部眼睛剂量时的间隔时间约为约4、6，或8小时。在一些实施方式中，患者每天接受化合物-I制剂的一个或两个局部眼睛剂量，连续5天。在其他实施方式中，患者接受化合物-I制剂的一个或两个局部眼睛剂量，连续5-90天。在一些实施方式中，患者接受化合物-I制剂的一个或两个局部眼睛剂量至少连续25天。在一个实施方式中，患者接受一个或两个局部眼睛剂量至少连续90天或更长时间。

例如，一种含有化合物-I约2mg/MlBID的制剂对主题的单眼或双眼给药1-90天。在一些实施方式中，一种含有化合物-I约3mg/mLBID的制剂对主题的单眼或双眼给药1-90天。在一些实施方式中，一种含有化合物-I约3mg/mLQD的制剂对主题的单眼或双眼给药1-90天。在一些实施方式中，一种含有化合物-I约4mg/mLBID的制剂对主题的单眼或双眼给药1-90天。在一些实施方式中，一种含有化合物-I约4mg/mLQD的制剂对主题的单眼或双眼给药1-90天。在一些实施方式中，一种含有化合物-I约5mg/mLBID的制剂对主题的单眼或双眼给药1-90天。在一些实施方式中，一种含有化合物-I约5mg/mLQD的制剂对主题的单眼或双眼给药1-90天。在一些实施方式中，一种含有化合物-I约6mg/mLBID的制剂对主题的单眼或双眼给药1-90天。在一些实施方式中，一种含有化合物-I约6mg/mLQD的制剂对主题的单眼或双眼给药1-90天。在1-90天期间的给药方案可以是任何涉及在上面的段落中描述的连续或交替天数的治疗方案。

本发明提供环糊精基溶液含有羟丙基-β-环糊精(ΗΡ-β-CD，)或当局部给药30-90天或4-6个月时能很好地耐受。在一些实施方式中，以约0.005％-约5.0％w/v化合物-I或以其游离碱溶液并含有约1.0％-约25％ΗΡ-β-CD或每天一次或两次给药，患者可很好地耐受。

在一些实施方式中，式(II)或化合物-I的制剂对患者的单眼或双眼给药。例如，含有本发明制剂的，约0.2％-约0.6％(重量/体积)的式(II)或约0.1％-0.7％的化合物-I(重量/体积)每日一次(QD)或每日两次(BID)，对患者的单眼或双眼给药1至90天。在一些实施方式中，式(II)化合物或化合物-I与一种络合剂，例如环糊精(例如，(％))以约1:8的比例络合，其中约有2％-13％(重量/体积)的环糊精(例如，(％))加入制剂中。所述制剂进一步包含约0.1％-约0.2％的缓冲液，例如，10mM磷酸盐缓冲液。制剂的所需渗透压为约200-约300毫渗透摩尔浓度，通过添加足量的盐，如氯化钠，以使摩尔渗透压浓度达到要求的数值。在或低于约40℃制剂的pH为约6.0。1至90天的给药方案为以是任何涉及在上面段落中描述的连续或交替天数的治疗方案。

眼科悬浮液

本实施例提供了化合物-I的悬浮液，包括该化合物和药用赋形剂。例如，化合物-I悬浮液包括，但不被限于，缓冲剂，酸和碱，例如，不限于，盐酸和氢氧化钠。在一个实施方式中，化合物-I或以其游离碱的悬浮液包括缓冲剂，例如，不限于，氨基丁三醇(TRIS)。式II化合物或化合物-I的氨基丁三醇基的悬浮物对用于局部给药至眼有用。

本发明的的悬浮液包含约0.005％-约5.0％w/v式(I)、(II)的活性剂，或一种药学上可接受的盐，例如，化合物-I。化合物-I或其游离碱(式II)在悬浮液中的浓度为约0.005％-约0.01％、约0.01％-约0.05％、约0.05％-约0.1％、约0.1％-约0.2％、约0.2％-约0.3％、约0.3％-约0.4％、约0.4％-约0.5％、约0.5％-约0.6％、约0.6％-约0.7％、约0.7％-约0.8％、约0.8％-约0.9％、约0.9％-约1.0％、约1.0-约2.0％、约2.0-约3.0％、约3.0-约4.0％，或约4.0-约5.0％w/v用于局部给药。在一些实施方式中，悬浮液包括约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％w/v的化合物-I或其游离碱(式II)。

眼用悬浮液可含有通常掺入的各种添加剂，例如缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、氨基酸、乙酸钠、柠檬酸钠等)、张度剂(例如、糖类如山梨糖醇、葡萄糖和甘露糖醇、多元醇如甘油、浓甘油、聚乙二醇和丙二醇、盐如氯化钠)、防腐剂或杀菌剂(例如，苯扎氯铵、benzatkoniumchloride、对羟基苯甲酸酯如甲基对羟基苯甲酸或甲酸乙酯、对羟基苯甲酸、苄醇、苯乙醇、山梨酸或其盐、硫柳汞、三氯叔丁醇等)、溶解助剂或稳定剂(例如，环糊精及其衍生物、水溶性聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、表面活性剂如四丁酚醛、聚山梨醇酯)、pH调节剂(例如，盐酸、乙酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等)、增稠剂(例如，HEC、羟丙基纤维素、甲基纤维素、HPMC、羧甲基纤维素和它们的盐)、螯合剂(例如，乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠、缩合磷酸钠)等。

本发明的眼用悬浮液包括在或低于最佳浓度为眼用溶液选择的药物赋形剂。本发明的赋形剂包括但不限于，例如，磷酸钠一水合物、甘油和苯扎氯铵(BAK)。

在一些实施方式中，约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％w/v的式(I)、(II)，或其药学上可接受的它们的盐，例如，化合物-I，是一种的氨基丁三醇水溶液。化合物-I或以其游离碱的氨基丁三醇基的悬浮液包括附加的缓冲剂和赋形剂，例如，不限于，磷酸盐缓冲液。在约0.2％-约1.0％的Tris中制备的悬浮液可以进一步包含一种或多种表面活性剂和乳化剂，例如，但不限于，聚山梨醇酯80或等效的赋形剂；一种或多种非离子烷基芳基聚醚醇类型的液体聚合物，例如，泰洛沙泊；和/或一种或多种亲水性非离子表面活性剂，例如，不限于，泊洛沙姆，如泊洛沙姆407。

本发明提供了在赋形剂，例如，但不限于聚维酮、聚山梨醇酯80(PS80)、聚乙二醇(PEG)400、泰洛沙泊、泊洛沙姆、甘油和Tris缓冲液的BAK存在下，由本发明试剂配制的悬浮液。

在一个实施方式中，化合物-I或以其游离碱的悬浮液包含约0.1-0.5％的磷酸盐缓冲液中。在一些实施方式中，氨基丁三醇基悬浮液的pH为4-7之间，例如，pH值为6.0。在一些实施方式中，在Tris中制备的悬浮液进一步包含约0.5％-约2％的聚山梨醇酯80；约0.05-约0.2％四丁酚醛；和/或约0.05％-约0.4％泊洛沙姆407。

在一些这样的实施方式中，本发明的悬浮液还包含约0.01-约1％，或约1-约2.0％w/v的甘油。在一个具体的实施方式中，所述悬浮液包括约2％w/v的甘油。

在一些实施方式中，本发明的悬浮液还包括约0.001-约0.005％w/v的苯扎氯铵(BAK)。苯扎氯铵的量可根据任何观察到的不利影响而改变。苯扎氯铵可能损害眼表面的细胞，而且，因此，在制剂中的量可以变化，以达到化合物-I的眼渗透的最佳水平，而不损害眼细胞层的完整性和增加毒性。

在一些实施方式中，悬浮液任选地包含缓冲剂。当使用缓冲剂时，例如，可以是钠单磷酸酯碱性，磷酸和Tris缓冲液。在悬浮液中的化合物-I浓度为约0.005％-约5.0％w/v。无需额外的缓冲液制备悬浮液时，进一步包含约0.005％BAK和约2％的甘油，并pH值为6.0。在另一个实施方式中不使用额外的缓冲液制备悬浮液时，包含约1％吐温80、约0.1％四丁酚醛、约0.2％泊洛沙姆407、约0.005％的BAK、约2.0％甘油，并且pH6.0。

在磷酸/Tris中制备悬浮液时，所述悬浮液包含约0.14％的磷酸、约0.2％的Tris碱、约1.0％聚山梨醇酯80、约0.005％的BAK、约2.0％的甘油，并pH值为6.0。在一个实施方式中，所述悬浮液进一步包括约0.2％四丁酚醛。该悬浮液的pH在约pH值6.0和7.2而变化。

在单独的氨基丁三醇(TRIS)中制备的悬浮液时，包含约1％的聚山梨醇酯80、大约0.1％四丁酚醛、约0.2％泊洛沙姆407、约0.6％的Tris、约0.005％BAK和约2.0％甘油，并且pH6.0。在另一个实施方式中，在Tris中制备的悬浮液包含约1％的Tris、约0.45％的NaCl、约0.025％的EDTA、约0.2％的HPMC、约0.1％聚山梨醇酯80、约0.005％BAK，pH值6.0。在这些混悬液中，使用1N的盐酸和/或1N的NaOH，用于滴定至合适的pH。

本发明的悬浮液包含约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％的式(I)、(II)的活性剂，或其药学上可接受的它们的盐，例如，化合物-I，以及约0.01％-约0.05％、约0.05-约0.09％，或约0.09-约0.2％w/v的磷酸二氢钠一水合物和/或约0.3％-约1.0％的Tris。在一个具体的实施方式中，所述悬浮液包括约0.14％或约0.2％w/v的Tris-缓冲液。在另外的实施方式中，悬浮液在约0.6％的Tris或约1.0％的Tris中制备。其他在本领域中公知的等效的缓冲系统也用于本发明中的悬浮液。在一个实施方式中，式II化合物或化合物-I可与约0.4％的活性剂、约5％的CremophorRH40、约2.0％的甘油、以及约0.005％BAK进行配制。

在一些实施方式中，本发明的悬浮液在或低于约40℃下具有约4.0至7.5的pH值。

例如，本发明的悬浮液在或低于约40℃下具有约6.0的pH值。

在一些实施方式中，本发明的悬浮液在或低于约40℃下具有约5.0至约7.0的pH值。

在各种眼组织中的浓度—作为眼用悬浮液传递

在一些实施方式中，与以凝胶液滴形式传递的活性剂浓度相比(下文讨论)，化合物-I或以其游离碱的悬浮液在中心脉络膜和中央视网膜提供活性剂的类似浓度。

在一些实施方式中，化合物-I或以其游离碱的Tris基悬浮液增加了在中心脉络膜和视网膜中央活性剂的生物利用度，同时减少在角膜处的浓度。在一些实施例中，与等摩尔化合物-I或以其游离碱的凝胶液滴传递方式的角膜浓度相比，局部传递在Tris-基中配制的化合物-I或以其游离碱可降低角膜浓度约5-10倍、10-20倍、20-30倍、30-40倍，或约50-100倍。

减少角膜药物暴露以避免差的眼耐受性，同时保持或提高后段的生物利用度，以增加抑制受体酪氨酸激酶(RTK)，例如，血管内皮生长因子的综合作用，可显著增加对患者的治疗指数及相应益处。

对本发明的约0.005％-约5.0％w/v的化合物-I的悬浮液每天给药一次或两次，在30-90天或4-6个月内，眼睛的耐受性良好。

凝胶滴剂

在一些实施方式中，本发明的眼用组合物或制剂中配制成凝胶滴剂。凝胶滴剂包括不大于约0.05％以上的磷酸二氢钠一水合物，以提供所需的缓冲容量和自由流动性，过滤制剂含有约0.005％-约2.0％化合物-I，而不需要添加表面活性剂。

本发明的所述的凝胶滴剂含有约0.005％至约2.0％(重量/体积)的式(I)、(II)或其药学上可接受的盐的活性剂，例如，化合物-I对于局部给药，在凝胶滴剂中化合物-I或其游离碱(式II)的浓度可为约0.005％-约0.01％、约0.01％-约0.05％、约0.05％-约0.1％、约0.1％-约0.2％、约0.2％-约0.3％、约0.3％-约0.4％、约0.4％-约0.5％、约0.5％-约0.6％、约0.6％-约0.7％、约0.7％-约0.8％、约0.8％-约0.9％、约0.9％-约1.0％，或约1.0％-约2.0％(重量/体积)。在一些实施方式中，凝胶滴剂包括约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％，或约2％(重量/体积)的化合物-I或其游离碱(式II)

在一些实施方式中，本发明的凝胶滴剂眼用组合物包含甘油作为张力调节剂。本发明的一些实施方式提供的眼用组合物，包括甘露糖醇。甘油或甘露醇含量处于防止化合物-I的溶解度出现任何变化的数量，并且在约2.0-约2.5％的水平。取决于磷酸盐浓度，甘油提供的渗透压约225-约300mOsm/kg。在另外的实施方式中，在凝胶滴剂眼用组合物中甘油约2％及磷酸盐约0.05％。本发明的甘油的和磷酸盐的浓度是在该眼用组合物的张力水平为约240mOsm/kg的量。

本发明的凝胶滴剂眼用组合物包含苯扎氯铵(BAK)。在一些实施方式中，BAK含量为约0.005％，足以保护眼用组合物免受微生物污染。在本发明的一些实施方式中，在无菌、单次使用使用的眼用组合物的产品中不需要使用BAK。

化合物-I的凝胶滴眼用制剂中包含：约0.005％-约2.0％，化合物-I或其游离碱，约0.05％磷酸钠，2％左右的甘油作为张力调节剂，约0.005％BAK作为防腐剂，水(纯化的，即，蒸馏，或去离子)作为赋形剂，以及以氢氧化钠调节pH至6.0。在一个实施方式中，没有添加其他赋形剂。

本发明的凝胶滴剂包含约0.005％-约2.0％的式(I)、(II)或其药学上可接受的盐的活性剂，例如，化合物-I，以及大约0.01％-约0.05％、约0.05-约0.09％，或约0.09-约0.2％重量/体积的磷酸二氢钠一水合物。在一个具体的实施方式中，凝胶滴剂包含约0.05％，约0.2％，或约0.2％重量/体积的磷酸二氢钠一水合物缓冲剂。在本领域中公知的其他等效的缓冲系统也用于本发明的凝胶滴剂。在一个实施方式中，化合物-I或游离碱按约0.4％-约2.0％的活性剂，约5％的CremophorRH40，约2.0％甘油，以及约0.005％BAK配制而成。

在一个实施方式中，化合物-I的凝胶滴剂包含约0.3％-约2.0％(3-20mg/mL)化合物-I，约0.05％-约0.2％磷酸钠，和约2％的甘油。组合物的pH在5.0-7.0之间。

本发明提供了在赋形剂，例如，但不限于，聚维酮，聚山梨醇酯80(PS80)，聚乙二醇(PEG)400，泰洛沙泊，泊洛沙姆，甘油，和在磷酸盐缓冲液中的BAK存在下，由本发明的试剂配制的凝胶滴剂。

眼用滴剂

本发明公开了一种制剂，其包含所公开的化合物作为眼用滴剂，对于患者一种药学上可接受的药物传递的形式，方便，安全，几分钟内可起效。根据美国联邦法规的做法，治疗中使用的一种标准眼用滴剂是无菌的，具有pH约6.0-7.4，并且，如果需要多次使用，则含有一种防腐剂，但开口后，通常有1个月的有限的货架寿命。如果眼用滴剂是无菌包装、一次性使用的单位剂量的分配器，所述防腐剂可以省略。

一种眼用滴剂型制剂的方法包括所公开的最纯形式(例如，大于99％纯度)的化合物，并将化合物与缓冲液和张力调节剂混合，调整生理pH和渗透压。保持或调整pH值的缓冲剂的例子包括但不限于，乙酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。张力调节剂的例子是氯化钠，甘露醇和甘油。在一些实施方式中，也添加其他药学上可接受的成分。

然后将配制的溶液或者分装到多个分立的、每个都适合于单位剂量的无菌一次性盒中，或者能实现单位计量使用的单个盒中。这样的单个一次性盒是，例如，一个圆锥形或圆柱形比容分配器，具有可挤压的从径向到轴向的侧壁，以便重容器的一段实现容器内容物的分配。

本公开提供了以多剂量形式或单剂量形式包装的眼科眼用滴剂溶液/悬浮液，例如，眼用滴管的塑料瓶。在多剂量形式的制剂中，需要防腐剂以防止打开容器之后的微生物污染。合适的防腐剂包括，但不限于：苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1，或本领域技术人员公知的其他试剂，并且所有的这写都是考虑用于本发明的。这些防腐剂典型的使用水平是0.001％至约1.0％重量/体积。

不希望受理论的束缚，在一种滴眼液中本发明的制剂提供一种药物脉冲输入。化合物-I进入后段的路线不是直接通过角膜扩散及接下来的通过眼房水，玻璃体液，视网膜和最终脉络膜的扩散。而是，化合物-I使用一个围绕眼球而不是通过眼球的环形路线，在局部滴注后，向后实现显著的生物利用度。

在某些临床情况中，所述眼用滴剂溶液/悬浮液可以与其它药剂配制，以便衰减其他成分的刺激性，并促进临床反应。这样的试剂包括，但不限于，血管收缩剂如肾上腺素，羟甲唑啉，萘唑啉或四氢唑啉；一种肥大细胞稳定剂诸如奥洛他定；一种抗组胺药如氮卓斯汀；一种抗生素如四环素；一类固醇抗炎药，如倍他米松；一种非类固醇消炎药，如双氯芬酸；一种免疫调节剂，如咪喹莫特或干扰素；和一种抗病毒剂，例如伐昔洛韦，西多福韦和三氟胸苷。用于上述目的的剂量有所不同，但都以有效量抑制眼部不适、痒、发炎，或疼痛。当组合物被局部给药，组合物的“药物有效量”通常可以在从0.05mg/mL至约10mg/mL的浓度，每次1到4滴的单位剂量，每天施用1至4次。眼部给药的最常见的方法是液滴的滴注进入角膜(即“眼药水”)。

一个关键要求是，该制剂是无菌的并且在无菌环境中生产的。在眼用溶液/悬浮液中使用的理想的公开化合物应该在正常眼的pH和张度下可溶于和/或在水性介质中可混溶。此外，所公开的化合物应该是稳定的，无毒的，长效，并且充分有效的由眨眼和流泪来抵消药物浓度的稀释。

剂型

在本发明的制剂可以适合于眼科使用。在一个实施方式中，制剂是溶液。本发明的溶液可以是透明、无色、无菌、等渗、缓冲的含水的自由流动的液体制剂。所述药物产品的pH为约6.0，并且可以在5℃存储。所述药物产品可以在由一个半透明眼科分配器、带有滴管尖端和帽的瓶子的容器封闭系统中提供。

在一些实施方式中，化合物-I的眼用溶液或悬浮液中的临床浓度等于或小于约0.1毫克/毫升，等于或小于约0.2mg/mL、约0.2-约1.0毫克/毫升、约0.3-约1.0毫克/毫升、约0.4-约1.0毫克/毫升、约0.5-约1.0毫克/毫升、约0.6-约1.0毫克/毫升、约0.7-约1.0毫克/毫升、约0.8-约1.0毫克/毫升、约0.9-约1.0毫克/毫升、约1.0-约2.0毫克/毫升、约2.0-约3.0毫克/毫升、约3.0-约4.0毫克/毫升、约4.0-约5.0毫克/毫升、约5.0-约6.0毫克/毫升、约5.0-约10.0毫克/毫升、约10-约20毫克/毫升、约20-约30毫克/毫升、约30-约40毫克/毫升，或约40-约50毫克/毫升。

在发明的一个实施方式中，化合物的强度为约0.005％的-约5.0％(约0.5-约50毫克/毫升)。

本发明以含化合物-I约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％重量/体积的制剂进行眼部给药实现了对病理脉络膜和视网膜新血管形成期望的药理学活性(或浓度)。本发明提供了，在最佳剂量下(例如，在约0.005％至约5.0％)，以局部眼睛给药，在中心脉络膜目标组织达到和保持了药理活性浓度。在一个实施方式中，活性剂(式II或化合物-I)被配制为约0.005-约5.0％w/v的浓度，并且每只眼睛每天给药一次或两次，连续60天以上。观察到的局部给药的血药浓度远低于预期产生全身性毒性的水平。

表2：化合物为-I体外药效学性质概要

在一些实施方式中，化合物-I显示出对几种血管形成生长因子受体的酪氨酸激酶活性的强效抑制，IC₅₀小于约100nM(见表3)。化合物-I也阻止高亲和力的VEGF受体，例如，VEGFR-1/Flt-1，但是以较低的效力(IC₅₀约122nM(69.41ng/mL))。

表3：在体外对化合物-I使用10点滴定曲线(257nM-5000nM)酪氨酸激酶的抑制

激酶	IC50＝nM(ng/mL)对化合物-I
		AURKB(Aurora B)	207(117.76)
FGFR-1	8.50(4.84)
		FGFR-2	3.08(1.75)
FGFR-3	33.9(19.29)
		FGFR4	500(284.45)
FLTl(VEGFR-1)	122(69.41)
		FLT3	419(238.37)

FLT4(VEGFR-3)	54.2(30.83)
		FYN	161(91.59)
KDR(VEGFR-2)	1.27(0.72)
		PDGFRA(PDGFR alpha)	3120(1774.97)
PDGFRB(PDGFR beta)	1860(1058.16)
		TEK(Tie2)	10.1(5.75)
RET	11.1(6.31)

虽然VEGFR抑制对于降低血管通透性和防止进一步的新血管的生长似乎是必不可少的，同时抑制VEGF信号与其他生长因子信号通路(例如，PDGF和血管生成素/Tie2的)可能与独特的治疗效果相关联。更广泛的抑制信号通路的治疗结果可能有助于在眼后段新确定的病理血管的衰退。

在一些实施方式中，约300nm的化合物-I(约170.67ng/mL)可抑制VEGFR-2的激酶功能(见表4)。一组类似的促血管生成生长因子受体，包括FGFR1-3、Tie-2，以及EphB-4的大量阻碍物也在观察。一个意想不到的发现是，大约300nM浓度的化合物-I抑制VEGFR-2的激酶功能，落在中心脉络膜和视网膜下的局部眼部传递五天中发现的典型范围内。

表4：由300nM的(170.67ng/mL)化合物-I在体外的酪氨酸激酶的抑制

激酶	化合物-I在300nM的平均抑制％
		EPHB-4	87
FGFR-l	96
		FGFR-2	103
FGFR-3(K650E variant)	104
		FLT4(VEGFR-3)	86
KDR(VEGFR-2)	104
		RET	98
RET(Y791F mutation)	97
		TEK(Tie2)	96

表5：由1μΜ(568.9ng/mL)化合物-I在体外的酪氨酸激酶抑制

激酶	化合物-I在1μM的平均抑制％
		ABL1	92
ABL1 E255K	90
		ABL1 G250E	89
ABL1 T315I	101

ABL1 Y253F	93
		ACVR1B(ALK4)	98
AURKB(Aurora B)	82
		BRAFV599E	85
EPHA-l	81
		EPHA-8	85
EPHB-l	83
		EPHB-4	80
FGFR-l	98
		FGFR-2	99
FGFR-3	96
		FGFR-3K650E	100
FGR	91
		FLT-l(VEGFR-l)	86
FLT-4(VEGFR-3)	95
		KDR(VEGFR-2)	98
LCK	97
		LYNA	81
LYNB	91
		MAP4K4(HGK)	100
MAP4K5(KHS1)	94
		MAPK14(p38alpha)	86
MINK1	100
		PDGFRA T674I	86
PTK6(Brk)	88
		RET	98
RET Y791F	94
		SNF1LK2	82
SRC	91
		SRC N1	83
TEK(Tie2)	99
		YES1	98

原料药和药物产品概述

药物产品：制备了剂量强度0.05％-1.0％(为化合物-I)的化合物-I眼用制剂用于临床研究。在一些实施方式中，在配方中化合物-I用量为0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.6％、0.8％，或1.0％。化合物-I眼用制剂(溶液或悬浮液)在临床环境中每天，单次使用，局部给药至眼睛。除了活性成分，在某些实施方式中，药物产品含有约0.005％BAK作为防腐剂，纯净水作为载剂，并且用氢氧化钠调节PH值至pH6.0。

磷酸钠基凝胶滴剂

在一个磷酸钠基制剂的化合物-I的眼科好处的结果来自于在缓冲剂，如磷酸钠中的API的自凝性(表6中列出)。从清澈溶液自发形成化合物-I的自成型、触变凝胶是通过在磷酸钠中增加活性剂浓度形成的。一旦活性剂的浓度在磷酸盐缓冲液中达到过饱和状态，就观察到化合物-I的不溶性微粒存在于凝胶中。

本领域的当前情况指出应用提高粘度的凝胶到眼睛便面将提高在眼睛角膜的停留时间。增加在角膜的停留时间相应地有利于眼部药物吸收。其结果是，粘性凝胶的眼内药物浓度可能比非粘性制剂，例如水样溶液，有所提高。一种增加粘度的方法是使用各种粘度增强赋形剂，例如，羧甲基纤维素，其效果是眼睛局部给药时达到提高不同药物物质在眼内的吸收。本发明提供了一种含化合物-I的在没有任何增黏赋形剂存在下形成的触变凝胶。例如，当化合物-I溶解于一种简单的缓冲剂，如磷酸钠中，形成一种触变凝胶。它是在没有任何增黏赋形剂存在是形成的，配制成凝胶滴剂。

本发明提供了化合物-I至后段眼组织的剂量依赖性和剂量频率依赖性的传递。

本公开的凝胶滴剂(在表6中列出)在几个方面，如活性浓度、磷酸钠浓度，存在或不存在张力剂(甘油)或防腐剂(苯扎氯铵/BAK)，增溶表面活性剂(聚山梨酯80、泰洛沙泊，和/或泊洛沙姆)和pH值之间彼此不同。

氨基丁三醇基悬浮液

本发明以氨基丁三醇基配方提供了一种化合物-I的悬浮液。在一些实施方式中，氨基丁三醇基配方的化合物-I的悬浮液具有以不溶性形式计等于或超过95％的活性药物物质。这种特性区别于化合物-I在凝胶滴剂或环糊精基制剂中的可溶或半可溶状态的凝胶滴(凝胶滴(凝胶)，是不完全可溶状态的，以增加活性剂浓度)。化合物-I的氨基丁三醇基的配方显示随活性剂浓度的提高浊度增加。给眼睛局部施用化合物-I悬浮液的药滴，它是一种可溶性和不溶性活性剂组分的组合物，对安全性/耐受性和疗效两者都有利。

本发明在氨基基丁三醇-基悬浮液提供了化合物-I，到目标组织对各种促血管生成的RTKs的细胞IC₅₀传递浓度为10-1000倍之间。参见，例如，表7。

局部化合物-I的角膜安全性和耐受性是可溶性活性剂施加到角膜表面的量(相对于不溶性的)，和角膜组织浓度的直接后果。在一些实施方式中，相比于等摩尔磷酸钠型凝胶滴剂，接受氨基丁三醇型悬浮液局部眼睛给药的患者能够耐受制剂中更高活性剂浓度的水平。

本公开提供了基于施用一种氨基丁三醇型悬浮物化合物-I在后段的眼生物利用度。化合物-I在后段的眼的生物利用度与药物的给药总量(不溶性加可溶，见表7)成正比。虽然不溶性药物微粒对前段组织是不容易获得的；化合物-I固有的和独特的物理化学性质允许不溶性和可溶性成分促进进入后段的组织，如脉络膜和视网膜。因此，甚至氨基丁三醇型悬浮液实现了含有等量活性剂的凝胶滴剂所达到的更高药物浓度。因此，氨基丁三醇型悬浮提供了：a)改进角膜耐受性，和b)增加生物利用度至后段，特别是脉络膜，用于治疗新血管形成(湿)的AMD的原发性靶组织。

环糊精型溶液

环糊精，是由六到八个葡萄糖单位(α-，β-和γ-CD的)通过一到四个键接合的环状低聚糖，为作为比较难溶性的药物的增溶剂的能力所公知。见Stella&He,Cyclodextrins,Toxicol.Pathol,36:30-42(2008)。

在一些实施方式中，在所提出的临床制剂中，2-羟丙基环糊精(ΗΡ-β-CD，也称为)在等于或大于1：6的摩尔比或磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD，也被称为)在β等于或大于1：2的比例时，化合物-I或以其游离碱眼用溶液，提供溶解度符合临床剂量0.1-1.0％化合物-I的强度。

在一些实施方式中，化合物-I或以其游离碱的环糊精型溶液不仅提高了活性剂变成均匀的溶液溶解度，而且，在局部眼睛给药时，也具有新的和显著的先前未观察到的在眼后段增加活性剂治疗指数的特性。本公开的化合物-I的溶液减少了前段暴露量，由此增加了溶液中活性剂的浓度，并提高传递频率，以维持后段的高浓度。这两种有益特征都与环糊精能与疏水性药物形成亲水性复合物的已知属性相关。参见Stella&He,Cyclodextrins,Toxicol.Pathol,36:30-42(2008)。当与化合物-I或以其游离碱配制时，环糊精形成一种表现出水样粘度的透明，无色溶液。局部眼睛给药后，化合物-I/环糊精组合物具有药理学上无活性和代谢惰性的表现。化合物-I/环糊精复合物赋予角膜耐受性直至环糊精自发地从所述活性剂解离，从而在眼内，使得在眼后段的期望的作用部位上，如脉络膜和视网膜，提供高的化合物-I的浓度。

在一些实施方式中，与类似药物浓度的凝胶滴剂相比，含化合物-I的环糊精型溶液降低角膜化合物-I的暴露。因此，与等摩尔剂量的凝胶滴剂相比，化合物-I的环糊精型溶液的使用提供约10倍的角膜处浓度的降低。在一些实施方式中，经过20-30日局部眼睛给药约0.2-2.0％，例如，约0.6％，化合物-I，的环糊精型溶液，没有归因于测试物品或载剂的不好的结果。当化合物-I的环糊精型溶液局部施药时，本公开在眼后段靶组织内提供化合物-I的较高浓度，如在中心脉络膜和视网膜中央。在一些实施方式中，降低的角膜药物暴露，以避免差眼的耐受性，同时增加后段的生物利用度，以增加的RTK抑制的联合作用，对治疗患者显著增加了治疗指数和相应的好处。

由于显著减少暴露，本公开对悬浮型制剂和(见实施例3)和环糊精型制剂(约10-100倍或1-2的对数减少)都提供了治疗窗口的扩展。所述减少的暴露改善角膜的安全性/耐受性，其允许进行化合物-I局部给药的较高浓度或给药频率。较高浓度能使化合物-I实现更高的后部眼睛靶组织部位的浓度，从而提高了化合物-I的治疗功效。

在一些实施方式中，眼用凝胶制剂的局部眼部给药与高角膜组织暴露(>100um的)和相应的前段不良的观察，如不适，角膜和结膜的炎症，角膜上皮糜烂和/或相关联的变薄和变性有关。相比之下，以化合物-I眼用溶液反复局部眼睛给药产生角膜暴露比等摩尔剂量的眼用凝胶滴剂低大约5至10倍，并且是没有不利于临床或组织病理学的发现。与等摩尔剂量的眼用凝胶滴剂相比，用化合物-I眼用溶液局部眼睛给药也能够在中心脉络膜实现相同或更高的目标治疗暴露。总体而言，与眼用凝胶滴剂相比，所述降低角膜暴露和相应改善眼的耐受性，同时保持或促进药物传递至后段的目标组织，连同改进的物理化学稳定性的组合物，对患者提供了更大好处。

局部眼用化合物-I在环糊精型溶液中的1至5天的PK结果

本公开提供了各种以局部眼睛给药的化合物-I的制剂和给药方案的眼睛的药代动力学。以九(9)种不同局部眼部的化合物-I制剂，在1、2、3、4或5个连续天内，每天一次(QD)或每天两次(BID)使用了三种剂量强度。使用正位移移液管，每个患者接受三(3)种化合物-I的制剂，或载剂制剂中的一种约30μL，双侧局部眼睛剂量。

每个化合物-I制剂的组合物在表8A进行说明。所有剂量均在±1小时的预定剂量时间给药。第1天，第1、2、4-6、8、10、11、13、15和17组接受一个剂量(QD)无论一(1)天或四(4)天。第1至4天，第3、7、9、12、14、和16组接受b.i.d.给药，四天内在上午7:00和3：00PM，大约间隔8小时。一些患者只接受载剂制剂的b.i.d.给药连续五(5)天。

在一些实施方式中，相对于第1天的剂量，给药后在约0.5、约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23，或24小时进行眼采样。采集眼房水、角膜、中央及外周视网膜，和中央和外周脉络膜样品以监测治疗效果。对眼房水、角膜、视网膜中央和中心脉络膜样品进行测定。

表8A-C列出了1-5天的PK结果，局部眼用化合物-I环糊精型溶液。

表8A眼用制剂

表8B列出了在眼房水，视网膜，脉络膜，和角膜的化合物-I平均浓度(LLOQ：定量的下限；LLOQ是最低分析物浓度，可与可接受的精确度和准确度进行量化)。

表8B

AHLLOQ＝0.000903μΜ

中央视网膜LLOQ＝0.0181μΜ

周围视网膜LLOQ＝0.00873μΜ(Grps1-8)；LLOQ＝0.00898μΜ(Grps12-16)

中心脉络膜LLOQ＝0.175μΜ

周围脉络膜LLOQ＝0.0349μΜ(Grps1-8)；LLOQ＝0.0359μΜ(Grp12-16)

角膜LLOQ＝0.0181μΜGrp1-5)；LLOQ＝0.0453μΜ(Grp6-8,1O-13,15,16A17)；LLOQ＝0.0873μΜ(Grp4,9,16B)

N/A＝未采用；不是每个研究计划都检测样品.

*平均值基于n＝1。

表8C对第1到10组列出了在眼房水，中央和外周视网膜，中央和外周脉络膜，和角膜处化合物-I的平均眼组织浓度的摘要。任何小于LLOQ的值被排除在统计计算之外。当对于给定的时间点所有值都小于LLOQ时，LLOQ以平均值报告。

表8C

AHLLOQ＝0.000903μΜ

中央视网膜LLOQ＝0.0181μΜ

周边视网膜LLOQ＝0.00873μΜ(Grps1-8)；LLOQ＝0.00898μΜ(Grps12-16)

中心脉络膜LLOQ＝0.175μΜ

周边脉络膜LLOQ＝0.0349μΜ(Grps1-8)；LLOQ＝0.0359μΜ(Grp12-16)

角膜LLOQ＝0.0181μΜ(Grp1-5)；LLOQ＝0.0453μΜ(Grp6-8,10-13,15,16A17)；LLOQ

(Grp4、9、16B)

N/A＝未采用；不是每个研究计划都检测样品

*平均值基于n＝1。

局部眼用化合物-I在环糊精型溶液中的5天的PK结果

本公开提供了含有羟丙基-β-环糊精(“HDCD”)的化合物-I局部眼用溶液的各种给药方案及眼剂量施用的眼部药代动力学。不同化合物-I的局部眼用溶液给药每天一次(QD)或每天两次(BID)连续4天或5天。每个患者接受30μL，两侧眼局部给药剂量为四分之一化合物-I的剂量强度。

所有剂量在预定时间的±1小时给予，除了某些第1天已接受的患者。在化合物-I施用1小时后进行眼采样在第5天对患者第一次给药后，除少数眼采样是在第4天第一次给药24小时之后进行之外。

采集了眼房水，角膜，中央基周边视网膜，以及中央和周边脉络膜样品。角膜，对中央视网膜和中心脉络膜样品进行了检测；眼房水，周边视网膜和周边脉络膜样品没有检测。

表9(A-B)列出了表局部眼睛5天的PK结果，化合物-I在环糊精型溶液中。

表9A：眼用制剂

表9B理出了化合物-I在中心视网膜，中心脉络膜和角膜的平均眼组织浓度的摘要。任何小于LLOQ的值从统计计算中剔除。当所有的数值小于LLOQ在一个给定的时间点，小于LLOQ的被报告为平均值。

表9B：平均化合物-I在视网膜，脉络膜和角膜的平均浓度。

中央视网膜LLOQ＝0.0218μΜ

中心脉络膜LLOQ＝0.174μΜ

角膜LLOQ＝0.0174μΜ

*平均值基于n＝1

化合物-I在各种组织和眼睛体液中的浓度(μM)

在一些实施方式中，基于局部眼睛施用0.4％(约4毫克/毫升)化合物-I和环糊精的溶液，测定了各种组织和眼睛体液中的活性剂的浓度。在中心脉络膜，中央视网膜，眼房水和角膜测定了化合物-I的平均浓度。含有化合物-I(0.4％或4毫克/毫升)与8.41％和0.142％的磷酸盐缓冲剂；8.9％和0.142％的磷酸盐；4.88％和0.142％的磷酸盐；或4.88％和0.122％的磷酸盐在溶液中。见表10A-B。

在一些实施方式中，基于眼睛局部施用0.4％(约4mg/mL)化合物-I和环糊精的溶液，化合物-I的中心脉络膜浓度为约0.2μΜ-约0.8μΜ之间。化合物-I在中心视网膜的浓度为约0.05μΜ-约0.15μΜ之间。在一些实施方式中，基于眼睛局部施用0.4％(约4mg/mL)化合物-I和环糊精的溶液，在约0.4％的溶液，局部眼睛给药(约4毫克/毫升)化合物-I和环糊精，化合物-I在眼房水的浓度在约0.003μΜ-约0.008μΜ之间。以及化合物-I在角膜浓度在约6.0μΜ-约40μΜ之间。或用于化合物-I的溶液，局部给药至眼。

在一些实施方式中，用含有或没有苯扎氯铵的0.3％化合物-I的眼用凝胶滴剂，每天两次局部给药，化合物-I的眼部组织平均浓度在角膜上最高，介于约200μΜ-约350μΜ之间；在周围脉络膜介于约2.0μΜ-约5.0之间，在中心脉络膜介于约0.2μΜ-约0.7μΜ之间；在周围视网膜介于约0.05μΜ-约0.5μΜ之间；以及在眼房水介于约0.01μΜ-约0.05μΜ之间。

在一些实施方式中，化合物-I的Tris基悬浮液制剂的耐受性良好，没有任何的角膜表现，并且只有些许轻度结膜炎的零星发生率。在一些实施方式中，用每日两次局部给药、含有和没有苯扎氯铵的0.3％化合物-I的Tris型悬浮液，在第30天第一次局部眼睛给药后的1小时±15分钟评估，在角膜的化合物-I的平均眼组织浓度是最高的，例如。在约2.00μΜ-约4.0μΜ之间；源自相同剂量的周围脉络膜浓度的在约0.7μΜ-约1.5μΜ之间；中心脉络膜浓度在约0.3μΜ-约0.4μΜ之间；周边视网膜浓度在约0.08μΜ-约0.09μΜ之间；中央视网膜浓度在约0.04μΜ-约0.07μΜ之间；以及眼房水浓度在约0.001μΜ-约0.002μΜ之间。

本公开提供了化合物-I的环糊精型溶液(例如，包括羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD，)溶液)，当局部施药最多30天，每日两次在约0.1％化合物-I(溶液中约2.0％-约2.5％HP-β-CD)每日两次，每日两次，在约0.2％的化合物-I(溶液中约4.0％-约4.5％HP-β-CD)，每天一次或两次，在约0.4％的化合物-I(溶液中约8.0％-约8.5％HP-β-CD)，以及每天一次或两次，在0.6％左右的化合物-I(溶液中高达约14％HP-β-CD)，认为患者是可良好耐受的，而且，在另外的实施方式中，当每天两次，最多给药24天时，在 HP，或中，约0.4％(重量/体积)化合物-I的环糊精型的溶液是可良好耐受的。

本公开提供了以化合物-I眼用凝胶滴剂观察到的剂量限制角膜毒性。在一些实施方式中，与环糊精型溶液相比，眼用凝胶滴剂提供高达约5倍至约15倍的化合物-I的角膜浓度，以及与Tris型悬浮液相比，高达约50倍至约100倍的化合物-I的角膜浓度。本发明的化合物-I的Tris型悬浮液和环糊精型溶液的耐受性良好，没有明显眼毒性的证据。在一些实施方式中，每天一次或两次给药至少30天的约0.005％至约5.0％(重量)化合物-I的环糊精型溶液或Tris基悬浮也，患者的耐受性良好。与等摩尔剂量的凝胶和/或Tris基制剂相比，使用环糊精型溶液本公开提供了化合物-I的最高中心脉络膜浓度。

表10A：在各种眼部体液和组织中化合物-I以μΜ为单位的平均浓度

表10B研究设计

表11示出了在角膜以及中心脉络膜化合物-I制剂的浓度。

表11：

用于对患者进行剂量递增的新血管形成性AMD研究第一阶段方案

本公开提供了一个涉及一个12周、开放标签、剂量递增、多中心试验以评价安全性、耐受性，和药代动力学的阶段I研究，对新血管形成性AMD患者局部眼睛给药化合物-I。总共多达60组患者采用局部眼睛给药化合物-I眼用溶液每日一至两次的方式治疗三个月，其中计划了三组使用剂量递增的单药疗法和一组单一玻璃体内注射加上最大耐受单药剂量的辅助治疗法(每个治疗组15例患者)。符合事先约定的视力和由独立阅读中心确认CNV病灶标准的患者被允许同时停止眼睛局部给药，并接受治疗与标准的护理。

本公开提供3种剂量强度，范围从0.1％到1.0％(重量/体积)(以化合物-I)的眼用溶液用于临床研究。所述强度为约0.1％，约0.3％，约0.6％，约1.0％(重量/体积)化合物-I的盐酸溶液。

制剂制备

本发明的制剂的非限制性实例的概述列于表12中。

表12：产品筛选研究中产品成分试验概述

A化合物-I：环糊精的摩尔比

b

c

治疗剂量

在本发明的制剂可有效地治疗或预防(即，恢复)在哺乳动物患者的眼睛内的脉络膜和视网膜新血管形成(NV)。本发明的化合物-I，在特定的剂量下，抑制一种受体酪氨酸激酶。在一些实施方式中，化合物-I制剂，在特定的剂量下，抑制受体酪氨酸激酶，包括，VEGFR，FGFRs，Tie2，以及EphB-4。本发明制剂对几种RTKs的抑制，在特定的剂量下，具有协同效应，并且在治疗或消退在眼后段的NV是有效的。

在进一步的实施方式中，本发明的制剂，当通过眼睛局部传递每天施药1，2，3或4次约0.005％-约5.0％(约0.05-约50毫克/ml)化合物-I治疗NV有效。化合物-I或其游离碱(式II)的制剂，对NV的治疗或消退，是一种包含环糊精的溶液或含有Tris的悬浮液。所述溶液或悬浮液，当传递到暴露于大气中氧的患者，(大气中的氧诱导氧，氧诱导视网膜病变(OIR)或NV)，例如，能够有效地降低每个视网膜前NV的平均面积。通过由化合物-I的制剂和/或悬浮液预防或治疗NV是通过抑制几种受体酪氨酸激酶(RTK)，包括VEGFR-2来实现的。

任何公开的本发明描述的疾病或病症可通过实现目标组织约200nM-2μΜ的所公开的化合物或基药学上可接受的盐，及其制剂和/或悬浮液的浓度进行治疗或预防。本发明的一个实施方式涉及一种用于治疗在眼睛的后段的病理性血管形成的一种方法，实现靶组织约200nM-约2μΜ的所公开的化合物或其药学上可接受的盐和/或其制剂的浓度。这个实施例的另一重复涉及实现靶组织约300nM-约2μΜ所公开的化合物或其药学上可接受的盐和/或其制剂的浓度。

在本发明为一个的实施方式中，约0.2-约1.0％(约2约10mg/mL)化合物-I配制成溶液或悬浮液，给药时，可有效地抑制VEGFR-2的激酶功能，以及提供一组促血管生成生长因子受体包括FGFRsl-3，Tie-2和EphB-4的实质性阻断。所述制剂中2-10mg/mL化合物-I的浓度，以局部眼部传递1-5天，对中心脉络膜和视网膜提供有效的药理学药物有效浓度。

在一些实施方式中，化合物-I的暴露时间为介于1-90天之间。在一些实施方式中，所述给药方案包括在1-90天之间，对一个患者的眼部局部施用含化合物-I的制剂的几个疗程。例如，所述给药方案包括在1-90天之间，每日一次，每日两次，每日三次或每日四次施用所述制剂。例如，所述给药方案包括每隔一天(即第1天，3，5，7等)一次，两次，三次，或四次，进行长达90天。例如，所述给药方案包括在第1天给药一次，第2天-90天，给药一次或两次。例如，所述给药方案包括在第1天给药一次、两次、三次，或4次，接着每在第2-90天为每天一次。例如，所述给药方案包括在第1天给药一次、两次、三次，在第1天4次，随后每隔一天(即，第1天、3、5、7等。)给药一次、两次、三次，或四次进行长达90天。例如，所述给药方案包括每天给药一次或每天两次，连续1、2、3、4或5天。对于每天2次或3次的给药方案，患者接受化合物-I制剂的局部眼用剂量在第1天和第4天约间隔4、6，或8小时。在另一个实施方式中，患者接受化合物-I制剂的局部眼用剂量间隔约4、6，或8小时连续四天。在一些实施方式中，患者接受化合物-I制剂的局部眼用制剂每天一个或两个剂量连续5天。在又一个其他实施方式中，患者接受化合物-I制剂的局部眼用制剂一个或两个剂量连续5-90天。在一些实施方式中，患者接受化合物-I制剂的局部眼用制剂一个或两个剂量至少连续25天。在一个实施方式中，患者接受化合物-I制剂的局部眼用制剂一个或两个剂量至少连续90天或更长时间。

在一些实施方式中，本发明提供了化合物-I或以其游离碱的制剂，用于对患者眼前部局部施药治疗AMD，病理性CNV，和/或病理性NV。例如，该制剂对于患者的眼睛施药每日1，2，3，或4次。在具体的实施方式中，该制剂对患者的眼施药每日2或3次。例如，所述制剂给患者的单眼睛或双眼施药。

例如，工程本公开试剂的约1mg/mL活性剂给患者的单眼或双眼施药每天两次(BID)。

在一些实施方式中，约2mg/mLBID，约3mg/mLQD或BID，约4mg/mLQD或BID，约5mg/mLQD或BID，或约6mg/mLQD或BID给患者的单眼或双眼给药。。

例如，一种包含约2mg/mL化合物-I的BID的制剂给患者的单眼或双眼施药1-90天。在一些实施方式中，一种包含约3mg化合物-I的BID的制剂给患者的单眼或双眼施药1-90天。在一些实施方式中，一种包含约3mg化合物-I的QD的制剂给患者的单眼或双眼施药1-90天。在一些实施方式中，一种包含约4mg化合物-I的BID的制剂给患者的单眼或双眼施药1-90天。在一些实施方式中，一种包含约4mg化合物-I的QD的制剂给患者的单眼或双眼施药1-90天。在一些实施方式中，一种包含约5mg化合物-I的BID的制剂给患者的单眼或双眼施药1-90天。在一些实施方式中，一种包含约5mg化合物-I的QD的制剂给患者的单眼或双眼施药1-90天。在一些实施方式中，一种包含约6mg化合物-I的BID的制剂给患者的单眼或双眼施药1-90天。在一些实施方式中，一种包含约6mg化合物-I的QD的制剂给患者的单眼或双眼施药1-90天。在1-90天之间的给药方案可以是任何涉及在上文段落中描述的连续或隔天的治疗方案。

本公开提供的用于患者单眼睛或双眼施药的制剂如表13所示。

表13

*QS＝足以实现渗透压的量

在一些实施方式中，以式(II)或化合物-I的制剂给患者的单眼或双眼施药。例如，以约0.2％-约0.6％(重量/体积)的式(II)化合物或约0.1％-0.7％(重量/体积)的化合物-I构成的本发明的制剂，每日一次(QD)或每日两次(BID)给患者的单眼或双眼施药1-90天。在一些实施方式中，式(II)化合物或化合物-I与一种络合剂，例如环糊精(例如，(％))以约为1:8的比例复合，其中约2％-13％(重量/体积)的环糊精(例如，(％))加入到制剂中。所述制剂进一步包含约0.1％-约0.2％的缓冲剂，例如，10mM磷酸盐缓冲液。制剂所需渗透压为约200-约300mOsm，通过添加入足量盐，例如，氯化钠，以实现所述渗透压。制剂的pH为约6.0在或低于约40℃时。在1-90天之间的给药方案可以是任何涉及在上文段落中描述的连续或隔天的治疗方案。

本公开的方法和护理标准相结合，包括但不限于激光治疗和注射抗新血管形成的药物。

适应症和治疗方法

所公开的是眼部疾病或病症的治疗方法。所公开的方法涉及治疗，预防，或控制眼部新血管形成(NV)，或通过向患者施用一种或多种所公开化合物及其制剂，治疗一种涉及NV发作的疾病或病症。

所公开方法的一个方面涉及通过给予患者一种或多种所公开化合物或其药学上可接受的盐，和/或其制剂的有效量，治疗或预防NV。该方面的一个实施方式涉及通过给予患者一种组合物用于治疗NV的一种方法：a)所公开化合物或其药学上可接受的，和/或其制剂的有效量，以及孔可任选的b)一种或多种载剂或相容的赋形剂。

所公开的方法涉及预防或控制病理性眼部新血管形成(NV)，或治疗一种涉及NV发作的疾病或病症，通过向患者施用一种或多种所公开的化合物或及其制剂。

本实施例提供了使用化合物-I或其游离碱(式II)制剂用于制造一种药剂以治疗眼睛患有后段疾病，血管病变或炎症疾病的患者。这些疾病包括，例如，源自任意病理机制(即高度近视，外伤，镰状细胞病；眼部组织胞浆菌病，血管样纹，外伤性脉络膜破裂，视神经脉络膜小疣，以及某些视网膜营养不良)的糖尿病性视网膜病(包括背景糖尿病性视网膜病，增生性糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿)；老年性黄斑变性(AMD)(包括新血管形成(湿/渗出性)AMD，干性AMD，与地图样萎缩)；病理性脉络膜新血管形成(CNV)；源自任何机制(即，镰状细胞性视网膜病变，伊尔斯病，眼缺血综合症，颈内动脉海绵窦瘘，家族性渗出性玻璃体视网膜病变，高粘滞综合征，特发性闭塞性动脉炎；鸟枪弹样视网膜脉络膜病变，视网膜血管炎，结节病或弓形体病)；葡萄膜炎；视网膜静脉阻塞(中央或分支病理机制)的病理性视网膜新血管形成；黄斑水肿，眼外伤；手术引起的水肿；手术引起新血管形成；黄斑囊样水肿；眼部缺血；早产儿视网膜病变；Coat疾病；镰状红细胞性视网膜病变和/或新血管形成性青光眼。

在本发明的一个方面，制剂用于老年性黄斑变性(AMD)的治疗(包括新血管形成(湿/渗出性)AMD，干性AMD，与地图样萎缩)。所述溶液或悬浮液用于的新血管(渗出性或湿)AMD的治疗。在另一个实施方式中，所述溶液或悬浮液可用于治疗干性AMD。在又一个实施方式中，所述溶液或悬浮液可用于治疗地图样萎缩。

在本发明的制剂可以防止，延迟或治疗患者源于任何机制(即高度近视，外伤，镰状细胞病治疗病理脉络膜新血管形成(CNV)的发作；眼组织胞浆菌病，血管样纹，外伤性脉络膜破裂，脉络膜小疣的视神经，和某些视网膜营养不良)的病理性脉络膜的新血管形成。

本发明的制剂可以延迟发作，防止进展或治疗感觉神经的视网膜下的病理性脉络膜新生血管的形成(CNV)。本发明的制剂能有效治疗CNV。

该方法的一个方面涉及。通过给予患者一种或多种所公开化合物或其药学上可接受的盐的有效量，治疗或预防眼部新血管形成。该方面的一个实施方式涉及一种，通过给予患者一种组合物治疗眼部水肿和新血管形成的方法：a)所公开的化合物或其药用盐或更多的)有效量，和/或它们的制剂，以及可选的b)一种或多种载剂或相容的赋形剂。

所公开的方法还涉及通过给患者施用一种或多种所公开的化合物，预防或控制眼部水肿或治疗涉及眼部水肿作发的疾病或病症。

该方法的一个方面涉及通过给予患者一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的有效量治疗或预防眼部水肿。该方面的一个实施方式涉及通过给予患者一种组合物治疗眼部水肿的一种方法：a)有效量的一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐和/或其制剂或多种，以及可选地，b)一种或多种载剂或相容的赋形剂。

另一种公开的方法涉及预防或控制视网膜水肿或视网膜新血管形成或治疗一种涉及发生视网膜水肿或视网膜新血管形成的疾病或病症，通过给患者施用一种或多种所公开的化合物。这种方法的一个方面涉及通过给予患者一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的有效量，治疗或预防视网膜水肿或视网膜新血管形成。该方面的一个实施方式涉及一种通过给予患者的组合物，治疗视网膜水肿或视网膜新血管形成的方法：a)所公开的化合物或其药学上可接受的盐，和/或其制剂的有效量，以及，可选地，b)一种或多种载剂或相容的赋形剂。

该方面的另一个实施方式涉及通过给予患者一种组合物用于延迟或阻止非增殖性视网膜病变到增殖性视网膜病变的进程的方法a)一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受有效量的盐，和/或其制剂，以及，可选的，b)一种或多种载剂或相容的赋形剂。

所公开的方法一个方面涉及一种由糖尿病直接或间接导致的疾病，尤其是糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病病变。定随着时间的推移，糖尿病的眼部血管变得不稳，导致诸如非增殖性视网膜病变，黄斑水肿和增殖性视网膜病变的病症。由于流体泄漏到黄斑中心，该部分发生尖锐，直行视觉，流体的积聚及的相关蛋白质开始沉积在黄斑上或黄斑下。这将导致肿胀，造成患者的中央视力逐渐变得扭曲。这种情况被称为“黄斑水肿”。可能发生的另一种情况是非增殖性视网膜病变，其中血管变化，如微动脉瘤，在眼睛的黄斑区域的外侧可以观察到。在增殖DR期间，病理性新血管从视网膜到玻璃体向内或向外生长，这些异常血管可能改变在黄斑的视网膜形态，和/或出血进入玻璃体，并掩盖视轴。

另一种公开的方法涉及治疗，预防或控制糖尿病性视网膜病变或治疗一种涉及糖尿病性视网膜病变发作的疾病或病症，通过给患者施用一种或多种或所公开化合物。

所公开方法的一个方面涉及过给予患者一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐的的有效治疗或预防糖尿病性视网膜病变。有关方面的一个实施方式涉及一种通过给予患者种组合物治疗糖尿病性视网膜病变的方法，a)一种或多种所公开化合物或其药学上可接受的盐，和/或其制剂的有效量，以及,可选择的，b)一种或多种载剂或相容的赋形剂。

糖尿病增殖性视网膜病变的特征是新血管形成。这种新血管脆弱且容易出血。其结果是由于新血管的异常形成，产生视网膜疤痕，以及阻塞或完全堵塞通过眼睛的光通路。患有糖尿病性黄斑水肿的典型患者遭受非增生阶段的糖尿病性视网膜病变，然而，患者在增殖发病阶段就开始显现黄斑水肿的情况并不少见。

然而，一个进一步公开的方法涉及通过给患者施用一种或多种或所公开的化合物预防或控制糖尿病性黄斑水肿或治疗一种涉及糖尿病性黄斑水肿发作的疾病或病症。

该方法的一个方面涉及治疗或预防

糖尿病性黄斑水肿通过给予患者一个或多个所公开的化合物或其药用盐，或其制剂的有效剂量。

该方面的一个实施方式涉及一种方法，通过给予患者a)有效量的所公开的一种或多种化合物或其药用盐和/或其制剂，以及b)一种或多种载剂或相容的赋形剂构成的组合物治疗糖尿病性黄斑水肿。

试剂盒

进一步公开的是公开化合物和组合物用于药物传递到人类，哺乳动物，或细胞的试剂盒。所述该试剂盒可包含一个或多个封装单位剂量，包含一种或多种化合物的组合物传递到人类，哺乳动物，或细胞。在使用前包装被传递的所述化合物的单位剂量的安瓿或多剂量容器，可以包括一个密封封装容器，装入适于药用有效剂量，或其有效剂量倍数的一定量的活性剂或药学上可接受的盐或制剂。所述化合物可以包装成无菌制剂，密闭容器设计成保持制剂的处于无菌状态直至使用时。

在本发明的试剂盒具有单次使用的眼用滴剂瓶分配器以传递眼用制剂。在一个替代型实施例中，本发明的试剂盒具有多次使用的眼用滴剂分配器瓶子。多剂量分配器瓶具有适量的抗感染和/或防腐剂，例如，但不限于，0.005％BAK。本发明的眼科分配器具有一个顶端部和一个盖。本发明的容器有一个半透明的LDPE眼科分配器瓶子并带有LDPE滴管尖和HDPE帽。根据需要和/或如本领域中所用的，容器可以是其它类型和形式。

以下实施例是说明性的，而对本发明的方法和组合物是非限制性的。在所述实施例的精神和范围内进行的其他合适的修改和为各种治疗中通常遇到的条件和参数的修正对本领域中的技术人员是显而易见的。

实施例

化合物-I是一种VEGFR-2以及其它促血管生成的RTKs如FGF受体(FGFR-1-3)、Tie-2，和肝配蛋白受体B4(EPHB-4-)的有效和选择性的小分子抑制剂。在对小鼠角膜和大鼠生长板的模型以及人类肿瘤移植在无胸腺小鼠身上的生长物进行全身性给药后，化合物-I显示出能抑制特定RTK的磷酸化、内皮细胞增殖和病理性血管生成。关于潜在的眼科适应症，下文所述的本发明的实施例表明，在临床相关的啮齿动物模型中，局部眼部施用化合物-I提供了对病理性视网膜和脉络膜新血管形成的显著抑制。这些数据的概述如下。

进行以下研究来测定所公开化合物对血管渗漏和视网膜组织的新血管形成的作用。

实施例1

主要药效学

化合物-I的体外药效药理。化合物-I在各种体外测定过程中有效抑制血管内皮生长因子受体-2(VEGF-2)以及所选择的部分其它促血管生成的RTKs的酪氨酸激酶活性。具体地说，化合物-I有效阻断整个细胞中VEGF刺激VEGFR-2的磷酸化以及所培养的内皮细胞的增殖。化合物-I分别以10.55nM(6ng/mL)和nM(5ng/mL)的50％抑制浓度(IC50)来抑制VEGFR-2和FGFR-2的重组酪氨酸激酶活性；并且以IC₅₀＝5.27nM(3ng/mL)来抑制在完整细胞中的VEGFR-2的自磷酸化。这种抑制对于很多其它酪氨酸激酶是选择性的，例如，所述VEGFR-2IC₅₀分别比表皮生长因子受体(EGFR)和胰岛素受体(IR)的酪氨酸激酶低大约500倍(500x)和1000倍(1000x)(见表2)。

当使用范围为257到5000nM的10点滴定曲线(146-2845ng/mL)时，化合物I表现出对于几种促血管形成的生长因子受体的酪氨酸激酶活性的强效抑制力，这由IC₅₀<100ηΜ(56.89ng/mL)就可以证明(见表3)。该组选定激酶的IC_50s如下：

重组KDR(人类同源VEGFR-2)＝1.27nM(0.72ng/mL)，Tie-2＝10.10ηΜ(5.75ng/mL)，并且FGFRs1-3＝8.50nM(4.84ng/mL)、3.08nM(1.75ng/mL)和33.9nM(19.29ng/mL)(分别)。该化合物也阻断了其它高亲和力VEGF受体、VEGFR-l/Flt-1，但是效力较低：IC₅₀＝122nM(69.41ng/mL)。

虽然VEGFR抑制似乎是降低血管通透性和进一步防止新生血管的生长必不可少的，但是通过抑制其他生长因子信号通路(例如，PDGF和血管生成素/Tie2)来同时抑制VEGF信号可能关系到独特的治疗效果。更广泛的抑制信号通路的治疗结果可能有助于眼后段新确定的病理性血管的衰退。

300nm(170.67ng/mL)的化合物-I可以完全抑制VEGFR-2的激酶的功能(见表4)，并对一组类似的促血管生成生长因子受体，包括FGFRs-1-3，Tie-2和EphB-4提供实质性阻断。一个意想不到的发现是，300nM的浓度就能够完全抑制VEGFR-2的激酶的功能。该浓度落入了对兔子和狗局部眼部给药五天后在中央脉络膜和视网膜的发现的典型范围内。

原料药和药物产品的概述

原料药：活性药物成分(API)，式II的盐酸盐(化合物-I，CP-547，632-01)，是一种单一多晶型体的小分子。该API原料一直被制成纯度超过99.7％。原料药中任何杂质≥0.15％在毒理学研究中均为合适的合格，而本申请将新的未知的个别杂质定为NMT0.2％。最终的原料药和药物产品都使用标准方法进行分析。

药物产品：用于临床研究的化合物-I眼用制剂被制成剂量强度在0.05％-1.0％(化合物-I)之间。用于GLP(合格实验室管理规范)批次的强度为0％(安慰剂)、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.6％、0.8％和1.0％的化合物-I。在临床试验中化合物-I眼用制剂(溶液或悬浮液)以每日使用、单次使用、局部给药的方式被施用于眼部。除了活性成分之外，所述药物产品还包含0.005％的BAK作为防腐剂，纯净水作为载剂，并以氢氧化钠调节pH至pH6.0。

实施例2

磷酸钠基凝胶滴剂

磷酸钠基制剂中化合物-I的眼用效果(列于表6)来自于缓冲剂，如磷酸钠等中API的自胶凝特性。由澄清的溶液自发形成化合物-I的自成型触变性凝胶是通过增加磷酸钠中API浓度的方式形成的。这种凝胶开始时呈现透明状，然后在较高的API浓度下表现出厚度/粘度增加，并逐渐变得不透明，即混浊。一旦磷酸盐缓冲液中的API浓度达到过饱和状态，还可以在凝胶中观察到化合物-I的不溶性微粒。

将粘度增大的凝胶应用于眼表面可增加角膜停留时间。增加角膜停留时间反过来又有利于眼用药物吸收。其结果是，与非粘性的制剂，例如水样溶液相比，粘性凝胶的眼内药物浓度增大了。一种增加粘度的方法是使用各种增粘赋形剂，例如，羧甲基纤维素，其可实现在局部眼部给药后有效增加不同原料药的眼内吸收。然而，在这项研究中，含有化合物-I的触变凝胶可在没有任何增粘赋形剂时出人意料形成。例如，当化合物-I溶于一种简单的缓冲液，如磷酸钠中，就可形成触变凝胶。在本实施例中，触变凝胶，其形成时不需要任何增粘赋形剂，可配制成凝胶滴剂。

将化合物-I的凝胶滴剂施用于荷兰黑带兔的眼部。化合物-I的凝胶滴剂施与荷兰黑带兔连续4或5天，每日三次给药。在施与最后给药剂量1小时后测定靶组织中化合物-I的浓度。化合物-I给药于后段组织具有剂量依赖性，以及剂量频度依赖性。

该凝胶滴剂(表6中列出)在几个方面不同，例如API浓度、磷酸钠浓度、存在或不存在张力(甘油)或防腐剂(氯化苯甲烷铵/BAK)，增溶性表面活性剂(聚山梨酸酯80、泰洛沙泊和/或泊洛沙姆)，和pH值。

实施例3

氨基丁三醇基悬浮液

化合物-I(约1mg/mL至约10mg/mL)在氨基丁三醇基制剂中形成一种悬浮液。化合物-I在基于氨基丁三醇制剂中形成的悬浮液含有>95％的以不溶物形式存在的活性原料药。这一特性有别于以凝胶滴剂(当活性剂浓度增加时，凝胶滴剂(凝胶)不是完全可溶状态的)形式存在的或存在于环糊精基制剂中中可溶性或半可溶性的状态的化合物-I。化合物-I的氨基丁三醇基制剂显示混浊度随活性剂浓度增加而增加。将化合物-I悬浮液局部滴剂施用于眼部(这是可溶性和不溶性活性剂组分的组合)有希望提供有关安全性/耐受性和疗效的二方面的独特效果。

化合物-I的氨基丁三醇-基悬浮液给药至荷兰黑带兔连续4或5天，每日三次给药。在最后一次给药1小时后测量眼部组织和血浆中的化合物-I的浓度。氨基丁三醇-基悬浮液中的化合物-I以其对于各促血管生成RTKs的细胞IC50介于10-1000x之间的浓度传递到靶组织。见表7。

局部化合物-I的角膜的安全性和耐受性是施加到角膜表面的可溶性(相对于不溶性而言)活性剂的量，以及所得到的角膜组织浓度的直接结果。相比于等摩尔量的磷酸钠基凝胶滴剂型制剂而言，接受氨基丁三醇-基悬浮液局部眼睛给药的动物能够耐受制剂中较高水平的活性剂浓度。从荷兰黑带兔和比格犬二者获得的结果表明，眼部副作用，如不适和炎症以及在某些情况下，角膜变薄等，当化合物-I的角膜浓度超过100μΜ，进行了更持续的观察。

施用氨基丁三醇-基悬浮液对于化合物-I在眼后段的眼部生物利用度具有意想不到的效果。据观察，眼后段的化合物-I的眼部生物利用度与药物的给药总量成正比(不溶性加可溶性，见表7)。尽管不溶性药物微粒不容易被眼前段组织利用；但是化合物-I的固有的和独特的物理化学性质允许不溶性和可溶性成分得以进入眼后段组织，如脉络膜和视网膜。因此，采用氨基丁三醇-基悬浮液的形式比含有等量活性剂的凝胶滴剂型制剂所能达到的药物浓度更高。由此，氨基丁三醇基悬浮液提供了：a)改进角膜耐受性，和b)增加眼后段，特别是脉络膜，治疗新血管形成(湿性)AMD的主要靶组织的生物利用度。

实施例4

环糊精-基溶液

环糊精，由六到八个葡萄糖单位(α-、β-和γ-CD)通过一到四个键接合构成的环状低聚糖，是因其用做比较难溶性药物的增溶剂的能力而公知。见SeeStella&He,Cyclodextrins,Toxicol.Pathol,36:30-42(2008)。

在摩尔比等于或大于1：6的2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD，)中或在比例等于或大于1:2的磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD，)中，化合物-I或其游离碱的眼用溶液临床制剂具有含有0.1-1.0％的化合物-I的临床剂量强度的溶解度。

化合物-I或游离碱的环糊精-基溶液不仅提高了活性剂的溶解度使之变成均匀的溶液，而且，当局部眼睛给药时，还有新的和先前没有观察到的活性剂在眼后段的治疗指数显著增加的特性。该溶液减少了眼前段暴露量，从而使得溶液中活性剂浓度增加以及传递频率增加，从而维持了在眼后段的高浓度。这两种有益特征都与环糊精的已知的与疏水性药物形成亲水性复合物的特性有关。见Stella&He,Cyclodextrins,Toxicol.Pathol,36:30-42(2008)。当与化合物-I或其游离碱复配，环糊精形成一种透明的、无色溶液并呈现水样粘度。局部眼睛给药后，化合物-I/环糊精复合物具有作为药理学上无活性的和代谢惰性的外观。化合物-I/环糊精复合物赋予角膜耐受性直至环糊精自发地与活性剂解离，从而使化合物-I在眼后段其预定的作用部位具有高的可用浓度。

对荷兰黑带兔进行持续1至30天的局部眼睛给药研究，在相同药物浓度下，化合物-I的环糊精基溶液显示出显著比凝胶滴剂型制剂低的角膜曝露量(见实施例2)。与等摩尔量的凝胶滴剂的制剂给药相比，使用化合物-I的环糊精基溶液使得角膜浓度降低了近10倍(10x)。因此，在0.6％化合物-I以环糊精基溶液的形式局部眼睛给药30天后，没有不愉快的结果，是由于测试对象或载剂。化合物-I的环糊精基溶液还在眼后节靶组织，如在中心脉络膜和中央视网膜内达到了等于或显著更高的药物浓度。降低角膜药物暴露量，以避免较差的眼部耐受性，同时增加眼后段的生物利用度，以增加RTK抑制的联合作用，可显著增加治疗指数，以及患者所感受到的相应的效果。

对于悬浮液型制剂(见实施例3)和环糊精制剂这二者，治疗窗由于显著降低曝露量(降低10-100倍或1-2个指数)而扩展。降低暴露量可改善角膜安全性/耐受性，这允许以较高的给药浓度或频率局部施用化合物-I。较高的浓度可使药物达到更高的眼球后部靶组织浓度，这可以改善化合物-I的治疗效果。

本研究证实，对于兔和狗，眼用凝胶滴剂眼睛局部给药，涉及角膜组织高暴露量(≥100μM)以及在眼前段相应的不良反应，如不适，角膜和结膜发炎，角膜上皮糜烂和/或变薄和变性。相反地，化合物-I眼用溶液反复局部眼睛给药产生角膜暴露量大约比等摩尔量的眼用凝胶滴剂低5至10倍，并且是没有不利的临床或组织病理学结果。此外，与比等摩尔量的眼用凝胶滴剂相比，化合物-I眼用溶液局部眼睛给药在中心脉络膜达到了相同或更高的标靶治疗暴露量。总之，降低角膜暴露量和相应地改善眼部耐受性，同时保持或促进药物传递至后段的靶组织，连同改进的物理化学稳定性相结合，将提供给患者比眼用凝胶滴剂型制剂更大益处。

实施例5

化合物-I的环糊精基溶液局部眼睛(给药)1至5天的PK结果

将化合物-I的各种制剂和给药剂量以局部眼用剂量施用于荷兰黑带兔后，进行眼部药物动力学研究。具有化合物-I的三个剂量的九(9)种不同的局部眼用制剂每日一次(q.d.)或每日两次(b.i.d.)给药，连续1、4或5天。研究设计(见表10A-C)包括七十二(72)只兔子，使用容积式移液管，每只接收30μL双眼局部眼用剂量，三(3)种化合物-I制剂，或载剂制剂中的一种。

每种化合物-I制剂的组成如表8A所述。所有剂量均在预定给药时间±1小时内施用。第1天，第1、2、4-6、8、10、11、13、15和17组接收一个剂量(q.d.)，为期一(1)或四(4)天。1天至4，第3、7、9、12、14，和16组，接收b.i.d.剂量，在上午7:00和下午3：00间隔约8小时给药，为期四(4)天。第18和19组的动物接受b.i.d剂量的给药，单纯载剂制剂，为期连续五(5)天。

第1天的剂量给药后，对第1组在第0.5、1、2、4、8，或24小时进行眼部采样。第5天早晨给药后，对第2和6组在1、8，和24小时进行眼部采样。第5天早晨给药后，对第3、7、8、11和13组在1和24小时进行眼部采样。在第5天早晨给药后1小时，对第4、9、10、12、14、15、16和17组进行眼部采样。在第1天剂量给药后，在0.5、1、2、4、8，或24小时，对第5组进行眼部采样。对于组18和19动物，随后只进行五(5)天的临床观察。

收集眼房水，角膜，中央和外周视网膜，以及中心和外周脉络膜样品。然后对眼房水，角膜，中央视网膜和中心脉络膜样品进行测定。每个研究方案仅对第1-8，12，14，和16组的外周视网膜和外周脉络膜样品进行测定。

对兔眼房水，角膜，中央及外周视网膜和中心及外周脉络膜样品进行了分析。在控制矩阵中制备校准曲线，以确定在不同组织中化合物-I的浓度。

实施例6

使用局部眼用环糊精基化合物-I的溶液5天的PK结果

在将含有羟丙基-β-环糊精(“HDCD”)的化合物-I的眼睛局部溶液按照不同的给药方案以眼部剂量给药于荷兰黑带兔后，进行眼部药代动力学计算。含有四个剂量的化合物-I的九(9)种不同的局部眼科溶液每天一次(q.d.)或每天两次(b.i.d.)给药，连续4或5天。研究设计(见表10A-C)包括四十(40)只兔子，采用四(4)种化合物-I剂量强度中的一种，使用容积式移液管，每只接收30μL双眼局部眼科剂量，

除了第一天对第1、4和10组外，所有剂量均在预定给药时间±1小时内施用。第1天在上午12:00点按首次剂量给药，并在大约4小时后按第二次剂量给药(第1和10组)。这是由于制剂的延迟到达靶点。这些组的所有其他给药剂量均是按计划进行。第1天，第4-8和11-12组接受一个剂量(q.d.)，为期四(4)天。第1至4天，第1-3和9-10组接收b.i.d.剂量给药，间隔约8小时，为期四(4)天。

除了第5b和6b组，在第4天对所有的组给予每日首次剂量24小时后进行眼部采样外，在第5天对所有的组给予每日首次剂量1小时后进行眼部采样。

仅在按照预定时间对所有动物进行定安乐死之前获得用于血浆采集的血样。收集眼房水，角膜，中央及外周视网膜和中心和外周脉络膜样品。对来自第1-12组的角膜，中央视网膜，以及中心脉络膜样品进行检测。不检测眼房水，外周视网膜，和外周脉络膜样品。

实施例7

化合物-I在各种眼内液和组织中的浓度(μΜ)。

制备并在不同的动物组测试含有环糊精的化合物-I的眼部溶液。在局部眼部施用0.4％(4mg/mL)的化合物-I和环糊精的溶液情况下，测量眼部各种组织和眼内液中活性剂的浓度。测定中心脉络膜、中央视网膜，眼房水和角膜中化合物-I的平均浓度。化合物-I在含有8.41％和0.142％的磷酸盐缓冲液；8.9％和0.142％的磷酸盐；4.88％和0.142％的磷酸盐；或4.88％和0.122％的磷酸盐的溶液(0.4％或4mg/mL)中。参见表10A-B。

化合物-I的中心脉络浓度在0.259μΜ和0.769μΜ之间。见表10A。中央视网膜浓度在0.0531μΜ-0.124μΜ之间。见表10A。化合物-I的眼房水浓度在0.00313μΜ-0.00656μΜ之间。见表10A。而化合物-I的角膜浓度为6.49μΜ-30μΜ。见表10A。用于制备所述溶液的环糊精为或见表10B。

实施例8

眼部毒理学研究

剂量限制型眼部毒性是用在荷兰黑带兔和比格犬的角膜和结膜的症状来表征。来自于对化合物-I的眼用凝胶滴剂的重复剂量毒理学研究的这些眼部症状根据临床眼科和组织病理学评价，并局限于结膜充血，结膜水肿，充血，分泌物，角膜混浊和上皮糜烂，以及角膜结膜炎。眼的更深的结构(虹膜，晶状体，睫状体，视网膜，脉络膜，巩膜)或视神经均没有观察到不愉快的变化。在对兔子进行全视野闪光视网膜电图过程中，所有的测试对象和载剂治疗组中的视网膜功能均正常。

探索性眼科毒理学研究的目的是确定：a)局部眼用制剂的耐受性良好，和b)化合物-I在中心脉络膜可以达到的靶向治疗浓度。

在对荷兰黑带兔每日两次局部给药0.3％的化合物-I眼用凝胶滴剂的制剂(含或不含苯扎氯铵)情况下，化合物-I在眼部组织的平均浓度，在角膜中最高(236-260μΜ)，外周脉络膜(2.79-4.10μΜ)，中心脉络膜(0.340-0.496μΜ)，外周视网膜(0.150-0.309μΜ)和眼房水(0.0197-0.0395μΜ)。

Tris-基悬浮液制剂的耐受性良好，其中临床眼科检查显示角膜的症状明显缺少，在荷兰黑带兔中只有少数偶发性的轻微结膜炎。此外，接受了每天两次的为期30天的0.3％w/v的化合物-I的Tris-基悬浮液的动物眼睛微观评价被认为是正常的。每天两次局部给药0.3％的化合物-I的Tris-基悬浮液(含或不含苯扎氯铵)，在第30天按每日首次剂量给药1小时±15分钟后，测得眼部组织中化合物-I的平均浓度，在角膜中最高(2.69-3.10μΜ)＞＞外周脉络膜(0.781-1.21μΜ)，中心脉络膜(0.303-0.319μΜ)，外周视网膜(0.0819-0.0868μΜ)，中央视网膜(0.0495-0.0592μΜ)和眼房水(0.00127-0.00145μΜ)。

环糊精基溶液，使用羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD，)，当对荷兰黑带兔进行，每日两次0.1％化合物-I(2.1％HP-β-CD)，每日两次的0.2％的化合物-I(4.21％HP-β-CD)，每日一次或每日两次的0.4％化合物-I(8.41％HP-β-CD)，以及每日一次或每日两次的0.6％的化合物-I(高达12.62％HP-β-CD)为期30天的局部给药时，耐受性良好。此外，在类似的重复给药研究中，当以每日两次的剂量施与0.4％w/v的化合物-I在HP或中形成的环糊精基溶液时，耐受性良好。在临床眼科或显微镜检查中，无论哪一项研究都没有发现明显的有关化合物-I或载剂的眼毒性。

在为期24天的研究中，在第24天按照每日首次剂量进行眼睛局部给药1小时±15分钟后，评价以化合物-I的环糊精基溶液治疗的眼睛的眼部组织浓度，按降序排列，在角膜中最高(6.49-30μΜ)＞＞中心脉络膜(0.212-0.769μΜ)>中央视网膜(0.0531-0.124)>眼房水(0.002-0.007)。

总之，观察化合物-I眼用凝胶滴剂型的制剂的剂量限制型角膜毒性。眼用凝胶滴剂展现的化合物-I的角膜浓度比环糊精基溶液高五倍至15倍，化合物-I的角膜浓度比Tris-基悬浮液高50倍至100倍。化合物-I的Tris-基悬浮液和环糊精-基溶液，耐受性良好，没有明显的眼毒性证据。当以范围大约为0.005％至约5.0％w/v的量给药，每日一次或两次，为期至少30天，化合物-I的环糊精基溶液或Tris基悬浮液的剂量水平的耐受性良好。当采用等摩尔剂量的三种制剂，并达到或超过目标治疗浓度时，环糊精基溶液也提供了化合物-I的最高的中央脉络膜浓度。

实施例9

第I阶段的研究为12周，开放式标记，剂量逐步递增，多中心试验，旨在通过患者的新生血管性老年性黄斑变性(AMD)来评估化合物-I的局部眼部给药后的安全性、耐受性，以及药代动力学。多达60组的患者全部接受每日一至两次化合物-I眼用溶液的局部眼部给药的三个月的治疗，计划其中三个剂量逐级递增的单药治疗组和一个辅助治疗组采用单次玻璃体腔内注射加上最大耐受单药治疗剂量(每个治疗组15个患者)。符合预先规定视力以及CNV病灶标准被确定为独立阅读中心的患者被允许同时停止眼睛局部给药和接受标准照护疗法治疗。

用于临床研究的化合物-I眼用溶液可被制成至少3个剂量强度，范围为0.1％至1.0％(化合物-I)。将GLP(合格实验室管理规范)批次为0％(安慰剂)，0.1％、0.3％、0.6％和1.0％化合物-IHCl。高达2至3倍的增量剂量(约1/2对数单位的步进)施用于后续组。

实施例10

在0.1-1.0％(1至10mg/ml)的药物强度下物理和化学性质均稳定的“非凝胶，”“非粘性，”均质眼用溶液型局部制剂，通过基于化合物-I的溶解性和稳定性测得的化合物-I浓度，环糊精复合剂浓度，pH值以及张力来制备。合适的缓冲系统可以基于浓度低于1mg/ml的稳定性防止pH值漂移。磷酸盐和氨基丁三醇(TRIS)二者作为缓冲剂进行评价。氯化钠用于调节张力。

所述产品的质量属性示于表14。

表14：产品质量属性

溶剂	溶解度(mg/mL)
		制剂的颜色外观	无色透明，无肉眼可视物
pH	pH5.5-7.0
		混浊度	透明
粘度	水样自由流动并具有可滤过性
		张力	等张(等渗)
沉淀	无
		混合终点	无色透明，无肉眼可视物
溶解度	溶解度≥6mg/ml

制剂制备

在表12和13中所述制剂是使用中所列的一般方法制备的。

将制剂用注射用水补足体积，在500rpm下搅拌30分钟。检测最终的pH，并用氢氧化钠或盐酸调节到目标范围。将大约5毫升等份直接过滤到5毫升半透明的LDPE瓶中，同时连续以恒定速度搅拌借助沃森马洛铂金硫化硅胶管D管，装配FLEXICON填料并连接到0.2微米的PVDF可抛弃式囊式过滤器上。样品储存在2-8℃，直到所有的样品制备完成。所有样品将被送去分析存储及测试。

通过引用的合并

出于所有的目的，本发明所涉及的每个专利文献和科学文章所公开的全部内容都以引用的形式并入本发明。在本公开的主文件是以与本公开相关并依据参考文献的内容来解释的足够特征和材料为特征的。出版物和专利文件的引用不旨在承认任何是相关的现有技术，也不构成承认任何相同的内容或数据。本发明现已通过撰写说明书的方式进行了描述，本领域的技术人员应当了解到本发明可以以多种实施方式和上述说明书以及仅用于解释说明的目的而不是限制所附权利要求的实施例来实现。

等同

本发明可以以其他特定形式体现而不脱离其精神或实质特征。因此应当认为上述实施方式在所有方面对本发明仅是对本发明的说明而不是对本发明的限制。由此本发明的范围是由所附权利要求而不是由上述说明书来确定，在本发明权利要求的主旨和等同范围内的所有改变都应包含于其中。

Claims

1.一种局部眼用制剂，所述制剂包含：

a.式(II)的活性剂：

b.或其药学上可接受的盐，以及

c.和药学上可接受的赋形剂；

其中，所述活性剂或其药学上可接受的盐以约0.005％至约5.0％w/v存在，使得该制剂形成溶液或悬浮液。

2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含增溶剂。

3.根据权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述增溶剂为环糊精，其选自由2-羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基氨基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、支链β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精、三甲基-γ-环糊精及其组合形成的组。

4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐为由下式提供的盐酸盐：

5.根据权利要求3所述的的制剂，其特征在于，所述增溶剂为2-羟丙基-β-环糊精或β-环糊精磺丁基醚。

6.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％w/v的活性剂或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含苯扎氯铵、氯化钠和pH调节剂中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％w/v的活性剂或其药学上可接受的盐，以及约0.3％至约1％w/v的氨基丁三醇。

9.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂包含约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％w/v的活性剂或其药学上可接受的盐，约0.3％至约1％w/v的氨基丁三醇，以及约0.005％w/v的苯扎氯铵。

10.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，在约40℃或低于约40℃下，所述制剂具有约4.5至约7.5的pH值。

11.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，在约40℃或低于约40℃下，所述制剂具有约6.0的pH值。

12.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，在约40℃或低于约40℃下，所述制剂具有约5.0至约7.0的pH值。

13.根据权利要求1所述的的制剂，其特征在于，所述制剂适用于进入眼后段和/或用于治疗和/或改善眼部新血管形成。

14.根据权利要求1所述的制剂在制备适用于眼后段给药和/或用于治疗和/或改善眼后段疾病的药物中的应用，所述后眼段疾病选自由以下疾病构成的组：糖尿病性视网膜病变、老年性黄斑变性、病理性脉络膜新血管形成、病理性视网膜新血管形成、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、眼外伤、手术引起的水肿、手术引起的新血管形成、囊样黄斑水肿、眼部缺血、早产儿视网膜病变、科滋氏病、镰状细胞性视网膜病变，以及新生血管性青光眼。

15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述糖尿病性视网膜病变为背景型糖尿病视网膜病变、增生性糖尿病性视网膜病变或糖尿病性黄斑水肿。

16.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述老年性黄斑变性为新生血管性老年性黄斑变性、干性老年性黄斑变性，或地图样萎缩。

17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述新生血管性老年性黄斑变性为湿性或渗出性老年性黄斑变性。

18.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述病理性脉络膜新血管形成与高度近视、外伤、镰状细胞病、眼组织胞浆菌病、血管样条纹症、外伤性脉络膜破裂、视神经玻璃疣，或某些视网膜营养不良有关。

19.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述病理性视网膜新血管形成与镰状红细胞性视网膜病变、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、高粘滞综合征、特发性闭塞性小动脉炎；鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、视网膜血管炎、结节病，或弓形体病有关。

20.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，视网膜静脉阻塞是中央或分支阻塞。

21.根据权利要求14所述的应用，其包括连日或隔日施用所述制剂，每日1、2、3或4次。

22.根据权利要求14所述的应用，其包括连日或隔日施用所述制剂，每日2或3次。

23.根据权利要求14所述的应用，其包括每日两次连日或隔日施用所述制剂，所述制剂含有约0.005％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％，或约5.0％w/v的活性剂。

24.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述制剂施用于单眼或双眼。

25.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述制剂包含增溶剂。

26.根据权利要求25所述的应用，其特征在于，所述增溶剂为环糊精，其选自由2-羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基氨基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、支链-β-环糊精、羟丙基-γ环糊精、随机甲基化-γ-环糊精、三甲基-γ-环糊精及其组合形成的组。

27.根据权利要求26所述的应用，其特征在于，所述增溶剂为2-羟丙基-β-环糊精或β-环糊精磺丁基醚。