HUP0202745A2 - Profilaktikus és terápiás szerek szembetegségek kezelésére - Google Patents
Profilaktikus és terápiás szerek szembetegségek kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202745A2 HUP0202745A2 HU0202745A HUP0202745A HUP0202745A2 HU P0202745 A2 HUP0202745 A2 HU P0202745A2 HU 0202745 A HU0202745 A HU 0202745A HU P0202745 A HUP0202745 A HU P0202745A HU P0202745 A2 HUP0202745 A2 HU P0202745A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- prophylactic
- eye
- compound
- corneal
- therapeutic drug
- Prior art date
Links
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 60
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 49
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 claims description 21
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims description 21
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 14
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 12
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 11
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 11
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 10
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 claims description 9
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 claims description 9
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical group O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 5
- PLHREJBSQUSUCW-UHFFFAOYSA-M Sivelestat sodium hydrate Chemical group O.O.O.O.[Na+].C1=CC(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC([O-])=O PLHREJBSQUSUCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 46
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 18
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 15
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 15
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 11
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 10
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 9
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 9
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 9
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 7
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 4
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 4
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 3
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 3
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 3
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 210000001232 limbus corneae Anatomy 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 2
- 208000033856 Chemical eye injury Diseases 0.000 description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016134 Conjunctival disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024599 Mooren ulcer Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 2
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000000826 nictitating membrane Anatomy 0.000 description 2
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 2
- QBIHEHITTANFEO-UHFFFAOYSA-N sodium;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na] QBIHEHITTANFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- BSRSTUAZWZWGRT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorosulfonylphenyl) 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BSRSTUAZWZWGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;dihydrate Chemical compound O.O.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)azepane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1NCCCCC1 WWJBDSBGLBEFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CCN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F WUWFMDMBOJLQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010011026 Corneal lesion Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010066786 Diabetic keratopathy Diseases 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URMXYPLWYMOYPG-UHFFFAOYSA-N Pipemidic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 URMXYPLWYMOYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHGQOLZRYICRS-UHFFFAOYSA-N Polycarpin Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C=O)C1=CC1=CC=C(OC)C(OC)=C1O YYHGQOLZRYICRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHGQOLZRYICRS-SXGWCWSVSA-N Polycarpine Polymers C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C=O)\C1=C/C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O YYHGQOLZRYICRS-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000003683 corneal stroma Anatomy 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 1
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960003306 fleroxacin Drugs 0.000 description 1
- XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N fleroxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F XBJBPGROQZJDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960003814 lomefloxacin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 description 1
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- GBYNZTPAERUJGY-UHFFFAOYSA-N polycarpine dihydrochloride Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(SSC=2N(C(N)=NC=2C=2C=CC(OC)=CC=2)C)N(C)C(N)=N1 GBYNZTPAERUJGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 1
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229950008187 tosufloxacin Drugs 0.000 description 1
- NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N tranilast Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O NZHGWWWHIYHZNX-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- 229960005342 tranilast Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya szembetegségek profilaktikus és terápiás kezeléséreszolgáló gyógyszer, amely hatóanyagként (I) képletű vegyületet vagygyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza. Atalálmány szerinti készítmények különösen alkalmasak gyulladásosszembetegségek és szaruhártyafekély kezelésére és megelőzésére. Ó
Description
ρο2 02 74 5
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Profilaktikus és terápiás szerek szembetegségek kezelésére
A találmány szembetegségek kezelésére alkalmas profilaktikus és terápiás gyógyszerekre vonatkozik, amelyek leukocita (neutrofil)-eredetű elasztáz inhibitor aktivitásúak.
A JP-B 5-81586 és JP-A 5-194366 (megfelel az EP-A 539223-nak) számú iratokban (I) általános képletü vegyületeket, ezek sóit és hidrátjait ismertetik, amelyek humán neutrofil-eredetű elasztáz inhibitor aktivitásúak és hatásosak pulmonáris emphysema, ateroszklerózis és rheumás artritisz kezelésére.
Más részről, a szemészet terültén szintén számos betegség van, amelyek összefüggnek leukocitákkal és ezek elasztázaival. Ilyenek például a szemfertőzések, szaruhártya sérülések, szaruhártya fekélyek, valamint uveagyulladás. Egy szemfertőzésnél a leukociták celluláris infíltrációja szemen belüli tályogokat eredményez (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 40, 385-391 (1999)). Az alkalikus trauma (erózió), ami egyike a szaruhártya sérüléseknek, lehetővé teszi, hogy a leukociták a szaruhártya váz-sejtekbe infilitrálódjanak az alkalikus erózió egy korai szakaszában és két vagy három héttel ezután a leukocita aktivitás fokozódása figyelhető meg (Ophtahlmic. Rés., 29, 154-160 (1997)). A szaruhártya fekélyek esetében a szaruhártya seb vagy leválás a leukociták szaruhártya vázba való infiltrációját
96463-4750 OE/Hoj
-2eredményezi, ez proteáz, így elasztáz vagy kollagén felszabadulásához vagy szekréciójához vezet (Kiin. Monatsbl. Augenheilkd, 188, 593-595 (1986)). Uveagyulladás, különösen Behcet-féle betegség esetén a plazma leukocita elasztáz szint növekszik (Klin. Chem. Acta. 236:129-134 (1995), Acta, Ophthalmol. Scand. 75:287-289 (1997), J. Reumatol. 25:326328 (1998)). Bár leírták, hogy a leukociták vagy azok elasztázai szerepet játszanak a fentiek szerinti szembetegségekben, tényleges utalás az elasztáz inhibitorok adagolására sehol sem található.
A JP-A 5-221872 (= EP-A 519354) és JP-A 6-509232 (=EP-A 596118) számú iratokban humán leukocita elasztáz inhibitor aktivitású mikroba-eredetű anyagokat ismertetnek általánosan, amelyek alkalmasak szaruhártya hegképződés vagy fibrobloaszt proliferáció [szem megszilárdulás (égés, mechanikai vagy kémiai sérülés, szaru- és kötőhártya-gyulladás), stb.] profilaktikus és terápiás kezelésére, azonban, ezeket ténylegesen nem alkalmazták, hogy a hatást bizonyítsák, továbbá a vegyületek teljesen eltérnek a jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületektől.
A találmányunk célja profilaktikus és terápiás gyógyszer kifejlesztése szembetegségek kezelésére, amelyek hatóanyagként (I) képletü vegyületet tartalmaznak.
Ez és a találmány egyéb céljai és előnyei részletesebben kitűnnek a következő leírásokból, valamint az ábrákból.
Az 1. ábrán bemutatjuk a N-[o-(p-pivaloiloxibenzolszulfonilamino)benzoil]glicin-mononátrium só-tetrahidrát (a továbbiakban A vegyületként említjük) tartalmú szemcsepp ké
-3 szítmény hatását endotoxin-indukált szaruhártya-gyulladásra (a szaruhártya homályosságra kifejtett hatását). A megadott értékek átlag ± standard eltérés (n=4) értékek. A kontrolitól való különbség statisztikailag szignifikáns p<0,05 (Wilcoxon teszt, féloldalas).
A 2. ábrán bemutatjuk az A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítmény hatását az endotoxin-indukált szaruhártya-gyulladásra (a szaruhártya fekélyre kifejtett hatás). A megadott értékek átlag ± standard eltérést jelentenek (n=4). A kontrolitól való különbség statisztikusan szignifikáns p<0,05 (Wilcoxon teszt, féloldalas).
A 3. ábrán bemutatjuk az A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítmény hatását endotoxin-indukált szaruhártya-gyulladásra (a vaszkularizációra kifejtett hatás). A megadott értékek átlag ± standard eltérést jelentenek (n=4).
A 4. ábrán bemutatjuk az A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítmény hatását 15 nappal az endotoxin-indukált keratitis kiváltását követően. Mindegyik oszlop átlag ± standard eltérést jelent (n=4). A kontrolitól való különbség statisztikusan szignifikáns p<0,05 (Wilcoxon teszt, féloldalas).
Az 5. ábrán bemutatjuk az A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítmény hatását az alkalikus eróziós szaruhártya-gyulladásra (a szaruhártya zavarosodásra kifejtett hatás), a megadott adatok mindegyike átlag ± standard eltérést jelent (n=4).
A 6. ábrán bemutatjuk az A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítmény hatását alkalikus eróziós szaruhártya-gyulladásra (a szaruhártya fekélyre kifejtett hatás). Mindegyik
-4adat átlag ± standard eltérést jelent (n=4). A kontrolitól való különbség statisztikusan szignifikáns p<0,05 (Wilcoxon teszt, féloldalas).
A 7. ábrán bemutatjuk az A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítmény hatását az alkalikus eróziós szaruhártya-gyulladásra (a vaszkularizációra kifejtett hatás). Mindegyik adat átlag ± standard eltérést jelent (n=4).
A 8. ábrán bemutatjuk az A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítmény hatását a pyocyaneous szaruhártya fekélyre közvetlenül a mikroba inokulálását követően. A megadott értékek mindegyike átlag ± standard eltérést jelent (n=6). A kontrolitól való különbség statisztikusan szignifikáns p<0,05 (Wilcoxon teszt, féloldalas).
A 9. ábrán bemutatjuk az A vegyület és lomefloxacin csepegtetés hatását a pyocyaneous szaruhártya fekélyre egy nappal a mikroba inokulálás után és később. A megadott értékek mindegyike átlag ± standard eltérést jelent (n=5-6). A kontrolitól való eltérés statisztikusan szignifikáns *p<0,05 és **p<0,01 (Steel teszt, féloldalas).
Felismertük, hogy a találmány szerinti (I) képletnek megfelelő vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sói vagy hidrátjai jelentős profilaktikus és terápiás hatással rendelkeznek különböző szembetegségekkel szemben.
így a találmány szembetegségeknél, különösen szemgyulladásoknál és szaruhártya fekélynél alkalmas profilaktikus és terápiás gyógyszerre vonatkozik, amely hatóanyagként (I) képletnek megfelelő vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza.
-5A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmas szembetegségek megelőzésére és kezelésére, a megelőzésnél, illetve kezelésnél az emlősöknek az (I) képletnek megfelelő hatóanyag hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány vonatkozik továbbá a szembetegségek profilaktikus és terápiás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyeknél hatóanyagként a fentiek szerinti vegyületet alkalmazzuk.
A találmány vonatkozik továbbá a hatóanyagot vizes szuszpenzió formájában tartalmazó szemcsepp készítményre is.
A találmány szerinti profilaktikus es terápiás gyógyszer előnyösen helyi alkalmazásra szolgáló dózis forma, így például szemcsepp készítmény vagy szemkenőcs, amely alkalmas különböző szembetegségek megelőzésére és kezelésére, így a következők esetében: szemfertőzések (például szaruhártya herpesz), bakteriális szaruhártya-gyulladás (keratitis), bakteriális kötőhártya-gyulladás, mycosisos keratitis (acanthamebic keratitis, fertőző belső szem-gyulladás, fertőző szaruhártya fekély. stb.), szaruhártya sérülés, heges szaruhártya- és kötőhártya megbetegedések (például alkalikus eroziv szaruhártya- és kötőhártya-gyulladás, Stevens-Johnson szindróma, szem pemphigus, stb.), szaruhártya fekély (például Mooren-féle fekély), krónikus, rheumás artritisz vagy kollagén betegséget követő szaruhártya fekély, Terrin-féle margin degeneráció, hurutos szaruhártya fekély, fertőző szaruhártya fekély, stb.), A vitamin hiány-indukált szaruhártya lágyulás, necrotikus keratitis, idegbénulásos keratitis, diabetes-szel összefüggő keratophatia, keratoconjunctiva sicca, kontaktlencse-indukált szaru- és kötő
- 6 hártya-gyulladás, tavaszi kötőhártya-gyulladás, allergiás kötőhártya-gyulladás, uvea-gyulladás, Behcet-féle szindróma, hártyaműtétek és pszeudopetyrgium utáni gyulladások, különösen szaru- és kötöhártya-gyulladásos betegségek (például szaruhártya herpesz, bakteriális keratitis, bakteriális kötőhártya-gyulladás, mycosisos keratitis, acanthamebic keratitis, szaruhártya sérülés, alkalikus eroziv szaruhártya- és kötőhártya-gyulladás, szaruhártya fekély, A vitamin hiány-indukált szaruhártya lágyulás, necrotikus keratitis, idegbénulásos keratitis, diabetes okozta keratophatia, keratoconjunctiva sicca, kontaktlencse-indukált szaru- és kötőhártya-gyulladás, tavaszi kötőhártya-gyulladás, allergiás kötőhártya-gyulladás, stb.). Alkalmas továbbá szaruhártya fekély (beleértve a különböző szaruhártya fekélyeket, mint a fentiekben említettek vagy más módon indukáltak), különösen fertőző szaruhártya fekély megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerinti megoldásnál hatóanyagként felhasználásra kerülő (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói ismertek a JP-B 5-81586 számú iratból, előállításuk az ott leírtak szerint végezhető p-pivaloiloxibenzolszulfonil-klorid amidálásával, majd ismert módon a megfelelő sóvá alakításával. A kapott vegyületet ismert módon hidráttá alakíthatjuk.
Az (I) képletnek megfelelő vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek szervetlen sók, így például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, foszfát vagy nitrát, továbbá lehetnek szerves sók, így például acetát, laktát, tartarát, benzoát, citrát, metánszulfonát, etánszulfonát, benzol-
-7 szulfonát, toluolszulfonát, izetionát, glükuronát vagy glükonát, továbbá alkálifém sók, például nátrium, kálium só, stb., továbbá alkáliföldfém sók, kalcium, magnézium sók, stb., ammonium sók, gyógyszerészetileg elfogadható amin sók (terametilammónium, trietilamin, metilamin, dimetilamin, ciklopentilamin, benzilamin, fenetilamin, piperidin, monoetanolamin, dietanolamin, trisz(hidroximetil)aminometán, lizin, arginin, Nmetil-D-glükamin só, stb.).
A találmány szerint alkalmazásra kerülő különösen előnyös hatóanyag az (IA) képletű nátrium só-tetrahidrát, azaz N[o-(p-pivaloiloxibenzolszulfonilamino)benzoil]glicin-mononátrium só-tetrahidrát (ezt a JP-A 5-194366 (=EP-A 539223) irat 3. példájában ismertetik és az (I-A) képlettel írjuk le).
A találmány szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszerek szembetegségeknél a leukocita-eredetü elasztáz inhibiciós aktivitásuk alapján alkalmasak a következő betegségek megelőzésére és kezelésére: szemfertőzések (például szaruhártya herpesz), bakteriális szaruhártya-gyulladás (keratitis), bakteriális kötőhártya-gyulladás, mycosisos keratitis (acanthamebic keratitis, fertőző belső szem-gyulladás, fertőző szaruhártya fekély. stb.), szaruhártya sérülés, heges szaruhártya- és kötőhártya megbetegedések (például alkalikus eroziv szaruhártya- és kötőhártya-gyulladás, Stevens-Johnson szindróma, szem pemphigus, stb.), szaruhártya fekély (például Mooren-féle fekély), krónikus, rheumás artritisz vagy kollagén betegséget követő szaruhártya fekély, Terrin-féle margin degeneráció, hurutos szaruhártya fekély, fertőző szaruhártya fekély, stb.), A vi-8tamin hiány-indukált szaruhártya lágyulás, necrotikus keratitis, idegbénulásos keratitis, diabetes-szel összefüggő keratophatia, keratoconjunctiva sicca, kontaktlencse-indukált szaru- és kötőhártya-gyulladás, tavaszi kötőhártya-gyulladás, allergiás kötőhártya-gyulladás, uvea-gyulladás, Behcet-féle szindróma, hártyamütétek és pszeudopetyrgium utáni gyulladások, különösen szaru- és kötőhártya-gyulladásos betegségek (például szaruhártya herpesz, bakteriális keratitis, bakteriális kötőhártya-gyulladás, mycosisos keratitis, acanthamebic keratitis, szaruhártya sérülés, alkalikus eroziv szaruhártya- és kötőhártya-gyulladás, szaruhártya fekély, A vitamin hiány-indukált szaruhártya lágyulás, necrotikus keratitis, idegbénulásos keratitis, diabetes okozta keratophatia, keratoconjunctiva sicca, kontaktlencse-indukált szaru- és kötőhártya-gyulladás, tavaszi kötőhártya-gyulladás, allergiás kötőhártya-gyulladás, stb.). Alkalmas továbbá szaruhártya fekély (beleértve a különböző szaruhártya fekélyeket, mint a fentiekben említettek vagy más módon indukáltak), különösen fertőző szaruhártya fekély megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerinti profilaktikus és terápiás hatású, szembetegségek kezelésére alkalmas gyógyszert elkeverhetjük gyógyászatilag elfogadható hordozóval, excipienssel, hígítóval, a szakterületen ismert módon és gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati készítménnyé alakíthatjuk különböző orális vagy parenterális adagolásra, így a készítmények lehetnek tabletták, kapszulák, granulátumok, injekció oldatok, szemcseppek vagy szemkenőcsök, különösen előnyösen helyi alkalmazású dózis formák, előnyösen szemcseppek vagy kenőcsök.
-9A szemcsepp készítmények lehetnek például vizes készítmények, így például vizes szemcseppek, vizes szuszpenzió formájú szemcseppek, viszkózus szemcseppek vagy szolubilizált szemcseppek, valamint lehetnek nem vizes készítmények, így például nem-vizes szemcseppek vagy nem-vizes, szuszpenzió formájú szemcseppek, előnyösek a vizes készítmények. Különösen előnyös a vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítmény.
A vizes szemcsepp készítmény különböző adalékokat foglalhat magába, ilyenek például a következők: pufferanyagok (például foszfát pufferek, borát pufferek, citrát pufferek, tartarát pufferek, acetát pufferek, aminosavak, nátrium-acetát, nátrium-citrát, stb.), izotonicitást biztosító anyagok (például szacharidok, így például szerbit, glükóz vagy mannit, többértékű alkoholok, így például glicerin, koncentrált glicerin, polietilénglikol vagy propilénglikol sók, így például nátrium-klorid), konzerválószerek vagy antiszeptikumok (például benzalkonium-klorid, benzotonium-klorid, p-oxibenzoátok, így metil-p-oxibenzoát vagy etil-p-oxibenzoát, benzil-alkohol, fenetil-alkohol, szorbinsav vagy sója, timerozal, klórbutanol, stb.), szolubilizálást elősegítő segédanyagok vagy stabilizálószerek (például ciklodextrinek és származékaik, vízoldható polimerek, így poli(vinil-pirrolidon), felületaktív anyagok, így poliszorbát 80 (Tween 80), pH módosítók, például sósav, ecetsav, foszforsav, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónium-hidorxid, stb.), sűrítőanyagok, például hidroxietil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, metil-cellulóz, hidroxipropilmetil-cellulóz, karboximetil-cellulóz vagy sói,
- 10kelátképzőszerek, például nátrium-edetát, nátrium-citrát, kondenzált nátrium-foszfát), stb.
A szuszpenzió formájú vizes szemcsepp készítmények tartalmazhatnak még továbbá szuszpendálószereket (például poli(vinil-pirrolidon), glicerin-monosztearát) vagy diszpegálószereket (például felületaktív anyagok, így tiloxapol vagy poliszorbát 80, ionos polimerek, például nátrium-alginát), a fentiekben említett adalékokon túlmenően, így biztosíthatók, hogy a szemcsepp készítmények egyenletes mikrorészecskéket tartalmazzanak és kielégítően diszpergált vizes szuszpenziót képezzenek.
Ha a szemcsepp készítményt vizes szuszpenzió készítmény formájában állítjuk elő, előnyösen pH módosítót alkalmazunk a savas pH biztosítására (pH=4-5,5). Előnyös pH módosító a sósav.
A vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítmény előnyösen pufferanyagként nátrium-citrátot vagy nátrium-acetátot, izotonicitást biztosító szerként glicerint és/vagy propilénglikolt, szuszpendálószerként poli(vinol-pirrolidont) tartalmaz. Az előnyös diszpergálószer egy felületaktív anyag és/vagy nátrium-alginát. A felületaktív anyag előnyösen tiloxapol vagy poliszorbát 80.
A szemkenöcsöket alkalmazhatjuk ismert kenőcs bázisokban, ilyen például a tisztított lanolin, petrolátum, plasztibázis, folyékony paraffin, polietilénglikol, stb.
A találmány szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszereket emlősöknek adagolhatjuk, amelyek szembetegségben szenvednek (például emberek, nyulak, kutyák, macskák, szarvas
- 11 marhák, lovak, majmok). Bár az adagolás módja és dózisa függ az adott szimptómától, a beteg kortól és testtömegétől, a koncentráció általában 0,001-5 t/tf%, előnyösen 0,01-3 t/tf% az (I) képletü vegyület szabad formájára számolva vizes szemcsepp készítmény esetén felnőttek számára, előnyösen napi 1-8 adagra elosztva, amikoris egy dózis 1-7 csepp.
Szemkenöcsök esetén a dózis kb. 0,001-5 t/tf%, előnyösen kb. 0,01-3 t/tf% az (I) képletü vegyület szabad formájában, ezt előnyösen naponta 1-4-szer adagoljuk, ahogy a szimptómák megkívánják.
Hacsak az alkalmazás kívánt célját hátrányosan nem befolyásolják, a találmány szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer tartalmazhat más megfelelő, farmakológiailag hatásos anyagot is, így például a következőket: szteroid gyulladásgátló szerek (dexametazon, prednizolon, stb.), nem-szteroid gyulladásgátló szerek (diclofenac-nátrium, pranoprofen, stb.), anti-allergiás szerek (tranilaszt, ketotifen-fumarát, nátrium-kromoglicát, stb.), antihisztamin szerek (difenidraminhidroklorid, stb.), glaukóma kezelő szerek (polikarpin-hidroklorid, fizostigmin-szalicilát, timolol, izopropilunoproszton, stb.), antibiotikumok (gentamycin-szulfát, fardiomycin-szulfát, tobramycin, szulbenicillin, cefmenoxim, erytromycin, kolisztin, oxitetraciklin, polymixyn B, klórmafenikol, mikronomicin, dibekacin, sisomicin, stb.), antibakteriális szerek (szulfametizol, szulfametoxazol, ofloxacin, norfloxacin, lomefloxacin-hidroklorid, enoxacin, ciprofloxacin-hidroklorid, cinoxacin, sparfloxacin, tozufloxacin-tozilát, nalidinsav, pipemidinsav-trihidrát,
- 12pipemidinsav, fleroxacin, levofloxacin, stb.), vírusellenes szerek, idoxuridin, aciklovir, stb.) és antimikotikus szerek (pimaricin, flukonazol, mikonazol, amfotericin B, flukotozin, itrakonazol, stb.).
A találmány szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszereket előnyösen legalább egy, fentiekben említett antibiotikummal, antibakteriális szerrel, vírusellenes szerrel és antimikotikus szerrel együtt alkalmazzuk, különösen szemfertőzés-indukált gyulladások vagy szaruhártya fekély esetén. Ilyen esetekben bármelyik antibiotikus, antibakteriális, vírusellenes vagy antimikotikus szert kombinálhatjuk a találmány szerinti profilaktikus és terápiás szerrel egyetlen készítményben vagy külön is csepegtethetjük. Ha a csepegtetési külön végezzük, a találmány szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszert csepegtethetjük egyidejűleg bármelyik antibiotikus, antibakteriális, vírusellenes vagy antimikotikus szerrel, vagy egymást követően bizonyos intervallumon belül. Ha a csepegtetési egyidejűleg végezzük, a találmány szerinti profilaktikus és terápiás szer, valamint az antibiotikus, antibakteriális, vírusellenes vagy antimikotikus szer közül bármelyiket csepegtethetjük először, előnyösen bizonyos időintervallum eltelte után a többit, elkerülve, hogy bármelyik korábban adott szer elvesszen. Bármelyik antibiotikus, antibakteriális, vírusellenes és antimikotikus szer, amelyeket a fentiekben említettünk, adagolható szisztémásán is orális vagy intravénás készítmény formájában.
A találmány szerinti megoldást közelebbről a következő példákkal mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. kísérlet
- 13 Vizsgáltuk az A vegyület a szem gyulladásos betegségeire kifejtett hatását és a vizsgálatokat az alábbiakban ismertetjük.
Az A vegyület hatását szemcseppekben vizsgáltuk nyúl keratitis modellen, Pseudomons aeruginosa-ból származó endotoxin felhasználásával, ez gyakran kimutatható szemfertőzéseknél, valamint vizsgálatokat végzetünk nyúl szaruhártya alkalikus eróziós modellen.
Anyagok és eljárások (1) Állatok
A kísérleteknél hím, japán albínónyulakat alkalmaztunk, tömegük 2,5 kg, beszerzés Fukuzaki nyúltenyésztő cégtől. Az állatokat 24±4°C hőmérsékleten 55±15% nedvességtartalom mellett tartottuk.
(2) Vizsgálati anyagok
Az A vegyületeket 1% A vegyület tartalmú csepp készítmény formájában alkalmaztuk, ennél az A vegyületet formulációs bázisban (0,1% NaH2PO4, 0,1% poliszorbát 80 és 0,9% NaCl, pH 5)) szuszpendáltuk. Pozitív kontrollként 0,1% betametazon szemcsepp készítményt alkalmaztunk (Rinderon™ oldat, Sonogi). A kontrollcsoportnál csak a formulációs bázist adagoltuk.
(3) Eljárások
1) Endotoxin-indukált keratitisre kifejtett hatás hím, japán albínónyulat (2-2,5 kg) egyenként 4-4 állatból álló csoportra osztottuk, az állatokat szisztémásán elaltattuk 1 ml/kg tömeg mennyiségben intramuszkulárisan adagolt 5% ketamin-hidroklorid és 2% szilazin-hidroklorid azonos térfogatú keverékének adagolásával. Ezután a nyulak szaruhártya
- 14srtómájába 10 μΐ mennyiségű 1%-os Pseudomonsa aeruginozaeredetü endotoxin fiziológiás sóoldatát jutattuk be infúzióval. A szem elülső részét fényréses lámpa segítségével vizsgáltuk minden 5. napon az endotoxin bejuttatása napjától számított 30. napig, továbbá vizsgáltuk a szaruhártya opálosodást, a szaruhártya fekélyt és vaszkuralizációt, ezeket az alábbi 1. táblázatban összefoglalt kritériumok szerint osztályoztuk. A vizsgálati anyagokat közvetlenül az endotoxin infúziója után kezdtük csepegtetni, majd naponta négyszer adagoltuk 20 μΐ mennyiségben 2 óránként.
2) Alkalikus eroziv keratitisre kifejtett hatás hím, japán albínónyulat (2-2,5 kg) egyenként 4-4 állatból álló csoportra osztottuk, az állatokat szisztémásán elaltattuk 1 ml/kg tömeg mennyiségben intramuszkulárisan adagolt 5% ketamin-hidroklorid és 2% szilazin-hidroklorid egyenlő térfogatú keverékének adagolásával, majd lokálisan csepegtetéssel oxibuprokain-hidrokloridot adagoltunk. Ezután a nyulak jobb szaruhártyájának központi részével 10 mm átmérőjű és előzőleg 2 N NaOH-ba áztatott szűrőpapírt érintkeztettünk 1 percig az alkalikus erózió megfigyelésére, majd ezután a szemet 10 ml vagy még több fiziológiás sóoldattal átöblítettük. A szaruhártya fekély és vaszkularizáció mélységét a fényréses lámpával vizsgáltuk meg 5 naponként, az alkalikus eróziót követő 5 naptól számított 30 napig és az 1. táblázatban összefoglalt kritériumok szerint osztályoztuk. A vizsgálati anyagokat az alkalikus eróziót követően csepegtettük, majd ezután naponta négyszer 20 μΐ mennyiségben 2 óránként megismételtük.
1. táblázat
Nyúl keratitis osztályozási kritériumok *Szaruhártya opacitás^me£iegyzes
A) mértéke
0: nincs opacitás
1: enyhe opacitás, de megkülönböztethető külső kamrák
2: az írisz részei nehezen megkülönböztethetők
3: gyakorlatilag nincs átlátszóság a külső kamrában
B) az érintett szaruhártya rész mérete
1: a teljes rész 1/3-a vagy kevesebb,
2: a teljes rész 1/3 - 2/3 része
3: a teljes rész 2/3 része vagy több * Szaruhártya fekély
0: nincs szaruhártya fekély
1: a fekély kisebb, mint 1/3 mélységben jelentkezik a szaruhártya felületétől a belső kamra felé
2: a fekély 1/3 vagy nagyobb és kisebb, mint 2/3 mélységben jelentkezik a szaruhártya felületétől a külső kamra belseje felé
3: a fekély 2/3 vagy nagyobb mélységben jelentkezik a szaruhártya felületétől a külső kamra belseje felé
4: perforáció a szaruhártyában *Vaszkulariáció1) me^c^zes
A) hossza
0: nincs vaszkularizáció a szaruhártyában
1: kevesebb, mint 1/3 rész a szaruhártya limbuson keresztül a központ felé
2: kevesebb mint 2/3 a szaruhártya limbustól a központ felé
3: 2/3 vagy több a szaruhártya limbustól a központ felé
B) területek
0,5: a szaruhártya kerületének kevesebb, mint 1/3-a
1: a szaruhártya kerületének 1/3-anal több és kevesebb, mint 2/3-a
2: a szaruhártya kerületének több, mint 2/3-a.
1) megjegyzés: mindegyik érték A x B.
Eredmények és értékelésük
1) Endotoxin-indukált keratitisre kifejtett hatás
Az 1-3. ábrákon bemutatjuk a keratitis szimptómáinak változását az endotoxin infúziót követő 5-30 napon át. A kontrollcsoportnál mindegyik szimptóma a 15. napon volt a legnagyobb, majd fokozatosan visszaállt a megfigyelt 30. napig, ahol közel teljesen eltűnt. Az A vegyület csepegtetésénél gátló hatás volt megfigyelhető mindegyik kiértékelési pontnál, azaz a szaruhártya opacitás, a szaruhártya fekély és a vaszkularizáció esetén a kontrollcsoporthoz viszonyítva. A 0,1% betametazon-foszfát csepegtetéses pozitív kontrolinál a keratitis kialakulása közel teljesen gátolva volt a megfigyelt periódusban. A 4. ábrán látható mindegyik csoport összesített eredménye a 15. napon, amikor a tünetek komolysága a legnagyobb volt, az ábrából kitűnik, hogy az A vegyülettel csepegtetéssel kezelt csoport esetén a százalékos gátlás a kontrollcsoporthoz viszonyítva 59,4%, ez statisztikusan szignifikáns különbséggel.
- 17A fenti eredmények alapján az A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítmény bizonyítottan hatásos a szemfertőzés során a keratitis különböző szimptómáival szemben.
Bár a kísérletnél pozitív kontrollként alkalmazott betametazon-foszfát különösen hatásos gyulladásgátló hatást mutat, alkalmazása mégis korlátozott a megfigyelt mellékhatások miatt, amelyek a fertőzés súlyosbodásában jelentkeznek hosszú terápiás kezelés során a szemfertőzések klinikai kezelésénél alkalmazott szteroidok esetén.
Ezek alapján az A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítmény esetében várhatóan kisebb a fertőzés súlyosbodásnak veszélye és így ez egy reményteljes szer lehet a szemfertőzések kezelésénél.
2) Alkalikus eroziv keratitsre kifejtett hatás
Az 5-7. ábrán bemutatjuk a keratitis szimptómáiban bekövetkező változást 5-30 nappal a szaruhártya alkáliának való kitételét követően. A kontrollcsoportnál a tünetek komolysága a 20-25. napon a legnagyobb az alkalikus behatást követően. Az A vegyülettel csepegtetéssel kezelt csoportnál a 20. napon a szaruhártya fekélyre kifejtett jelentős gátló hatást figyelhetünk meg, de nem figyeltünk meg hatást a vaszkularizációra vagy a szaruhártya opacitásra vonatkozóan. A 0,1% betametazon-foszfáttal csepegtetéssel kezelt pozitív kontrollcsoportnál szignifikáns gátló hatást figyeltünk meg a vaszkularizációra a 15. napon.
2. kísérlet
Anyagok és módszerek (1) Állatok
A kísérleteknél 2 kg tömegű hím, japán albínónyulakat használtunk, ezeket a Kitayama Labes Co., Ltd. cégtől szereztük be. Az állatokat 23±3°C hőmérsékleten és 55±10% nedvesség mellett tartottuk.
(2) Vizsgálati anyagok
Az A vegyületet 1% koncentrációjú szemcsepp formájában adagoltuk, az A vegyületet formulációs bázisban (0,1% nátrium-acetát, 0,1% poliszorbát 80 és 0,9% NaCl, pH 5) szuszpendáltuk. Antibakteriális szerként 0,3% lomefloxacin (LFLX) hidrokloridot alkalmaztunk, kontrollként fiziológiás sóoldat szolgált.
(3) Módszerek
1) A pislogó membrán kimetszése
0,4%-os oxibuprokain-hidroklorid becsepegtetéssel végzett helyi altatást követően kimetszettük a pislogó membránt.
2) Inokulálás
A kiváltó mikroorganizmus Pseudomonas aeruginosa No. ho-134 törzs klinikai izolátuma volt. A nyulakat szisztémásán elaltattuk 5% ketamin-hidroklorid és 2% xilazin-hidroklorid azonos térfogatú keverékének adagolásával, majd inokulálást végzetünk 30 μΐ 3,9 x 104 CFU/ml sejt szuszpenzió (1,17 x 103 CFU/szaruhártya) infúzió alkalmazásával, ehhez 1000 μΐ térfogatú mikrofecskendőt alkalmaztunk, amely 30G jelű tűvel volt ellátva, az infúziót a nyulak egyik szaruhártya strómájába juttattuk.
3) Cseppentés
Az állatokat, amelyek szaruhártya strómájába infúzióval sejt szuszpenziót juttatunk és amelyeknél az inokulálás biztonságosan sikeres volt, a következő csoportokba osztottuk: [1] ezeknek cseppentéssel fiziológiás sóoldatot adagoltunk (kontrollcsoport, n=6) és [2] cseppentéssel 1% A vegyületet adagoltunk (A vegyület csoport, n=6), ennél a csoportnál a terápiát azonnal az inokulálást követően megindítottuk, és [3] cseppentéssel 1% A vegyületet adagoltunk (késői A vegyület csoport, n=5), [4] cseppentéssel 0,3% LFLX vegyületet adagoltunk (LFLX csoport, n=6) és [5] cseppentéssel 1% A vegyületet és cseppentéssel 0,3% LFLX vegyületet adagoltunk (A vegyület LFLX kombinációs csoport, n=6), a csoportoknál a terápiát 1 nappal az inokulálást követően indítottuk (a szaruhártya fekély kialakulása után), és 50 μΐ-t adagoltunk mindegyik anyagból naponta négyszer, azonnal az inokulálást követően vagy 1 nappal az inokulálás után (a szaruhártya fekély kialakulása után). Az A vegyület - LFLX kombinációs csoportnál az 1% A vegyületet tartalmazó szemcsepp készítményt 10 perccel a 0,3% LFLX szemcsepp adagolását követően adagoltuk.
4) A fertőzés tüneteinek megfigyelése
Mindegyik kísérleti állatot szaruhártya fekélyre vizsgáltuk minden 24 órában az inokulálást követően és értékeltük a nyúl szaruhártya sérülések osztályzási kritériumainak megfelelően (Barletta J.P. és mtársai, Invest Ophthalmol Vis Sic 37:20-28, 1996), amelyeket a 2. táblázatban foglalunk össze.
2. táblázat
Nyúl szaruhártya sérülés értékelési kritériumai * Szaruhártya fekély
0: nincs szaruhártya fekély
1: a fekély a teljes szaruhártya kevesebb, mint 1/4-ét érinti 2: a fekély a szaruhártya teljes részének 1/4-ét vagy többet és kevesebb mint 1/2-ét érinti
3: a fekély a szaruhártya teljes felületének 1/2 vagy nagyobb részét vagy kisebb, mint 3/4 részét érinti
4: a fekély a teljes szaruhártya több, mint 3/4 részét érinti
Eredmények és értékelés
1) A pyocyanális szaruhártya fekélyre kifejtett hatás az inokulálást követően azonnal elkezdett cseppentés hatása
Az inokulálást követően azonnal megkezdett cseppentéssel összefüggő eredményeket a 8. ábrán mutatjuk be. A szaruhártya fekély fokozatosan súlyosbodott a kontrollcsoportnál (fiziológiás sóoldat csoport) a szaruhártya fekély teljes kifejlődéséig 5 nappal az inokulálást követően. Ezzel szemben, a szaruhártya fekély kialakulása gátolva volt 3 napig az inokulálást követően az A vegyületcsoportnál, a különbség statisztikusan szignifikáns (8. ábra).
2) A pyocyanális szaruhártya fekélyre kifejtett hatás az inokulálást követő első napon elkezdett csepegtetés hatása
A késői A vegyületcsoportnál, amelynél a csepegtetési 1 nappal az inokulálást követően kezdtük meg, a szaruhártya fe
-21 kély kialakulása gátolt volt 3 napig az inokulálás után. Az LFLX csoportnál a változás hasonló a kontrollcsoporthoz, a szaruhártya fekély kifejlődésének gátlását nem figyeltük meg (9. ábra). Az A vegyület - LFLX kombinációs csoportnál a szaruhártya kifejlődés hatásosan gátolva volt az inokulálást követő 3 napon át, a különbség statisztikusan szignifikáns (9. ábra).
A fentiekben ismertetett eredmények alapján az A vegyület mint elasztáz inhibitor, bizonyítottan hatásos a bakteriális fertőzés által kiváltott szaruhártya fekéllyel szemben. Igazoltuk azt is, hogy az elasztáz inhibitor és egy antibakteriális szer kombinációja még jelentősebben hatásos a bakteriális fertőzés okozta szaruhártya fekéllyel szemben, mint ha ezeket külön-külön használjuk.
1. példa
Vizes szemcsepp készítményt állítunk elő a következő öszszetétel szerint.
| Komponensek | Mennyiség |
| A vegyület | 0,1 g |
| Nátrium-klorid | 0,9 g |
| Nátrium-acetát | 0,1 g |
| B enzalkonium-klorid | 0,005 g |
| Sósav | szükség szerint |
| Nátrium-hidroxid | szükség szerint |
| Sterilizált tisztított víz | 100 ml-ig (pH |
| 6,0) |
Kb. 80 ml tisztított vízben feloldljuk az A vegyületet, a nátrium-kloridot, nátrium-acetátot és benzalkonium-kloridot. A kapott oldatot pH=6 értékre beállítjuk sósav és nátrium-22-hidroxid adagolásával. Ezután a térfogatot sterilizált, tisztított vízzel 100 ml-re kiegészítjük, így nyerjük a vizes szemcsepp készítményt.
2. példa
Vizes szemcsepp készítményt állítunk elő a következő öszszetétel szerint.
| Komponensek | Mennyiség |
| A vegyület | 1,0 g |
| Nátrium-klorid | 0,9 g |
| Nátrium-acetát | 0,1 g |
| Poliszorbát 80 | 0,2 g |
| Benzalkonium-klorid | 0,005 g |
| Sósav | szükség szerint |
| Nátrium-hidroxid | szükség szerint |
| Sterilizált tisztított víz | 100 ml-ig (pH 5,0) |
Kb. 80 ml tisztított vízben feloldjuk a nátrium-kloridot, nátrium-acetátot, poliszorbát 80-at és benzalkonium-kloridot. A kapott oldatot pH=5 értékre beállítjuk sósav és nátrium-hidroxid adagolásával, majd az A vegyületet egyenletesen szuszpendáljuk az oldatban. Sterilizált vízzel a térfogatot 100 ml-re kiegészítjük, így nyerjük a szemcsepp készítményt vizes szuszpenzió formájában.
3. példa
Vizes szemcsepp készítményt állítunk elő a következő öszszetétel szerint.
Komponensek
A vegyület
Mennyiség 0,5 g
| Koncentrált glicerin | 2,6 g |
| Nátrium-acetát | 0,1 g |
| Hidroxipropilmetil-cellulóz | 0,2 g |
| Metil-p-oxibenzoát | 0,03 g |
| Propil-p-oxibenzoát | 0,02 g |
| Sósav | szükség szerint |
| Nátrium-hidroxid | szükség szerint |
| Sterilizált tisztított víz | 100 ml-ig (pH 5,0) |
Kb. 80 ml tisztított vizet felmelegítünk és feloldjuk benne a metil-p-oxibenzoátot és propil-p-oxibenzoátot. A kapott oldatban diszpergáljuk a hidroxipropilmetil-cellulózt, majd szobahőmérsékletre hűtjük, hogy feloldódjon. A kapott oldathoz koncentrált glicerint és nátrium-acetátot adagolunk, majd a pH értékét 5-re beállítjuk sósav és nátrium-hidroxid alkalmazásával. A kapott oldathoz adagoljuk az A vegyületet és egyenletesen szuszpendáljuk egy homogenizátorral. A teljes térfogatot ezután 100 ml-re egészítjük ki sterilizált vízzel, így nyerjük a vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítményt.
4. példa
Szemkenőcsöt állítunk elő a következő összetétel szerint.
Komponensek Mennyiség
A vegyület 2,0 g
Folyékony paraffin 2,0 g
Fehér petrolátum i 00 g_ig
A folyékony paraffint és a fehér petrolátumot előzőleg melegítéssel sterilizáljuk, majd hozzáadjuk az A vegyületet és
-24egyenletesen elkeverjük benne, majd összegyúrjuk a fehér petrolátummal, így nyerjük a szemkenőcsöt.
5. példa
Szemcsepp készítményt állítunk elő vizes szuszpenzió formájában a következő összetétel szerint.
Komponensek
A vegyület
Nátrium-citrát
Koncentrált glicerin Metil-p-oxibenzoát Propil-p-oxibenzoát Porpilénglikol
Poli(vinil-pirrolidon) (K-25)
Nátrium-alginát
Sósav
Sterilizált tisztított víz
Mennyiség
1,0 g
0,1 g
1,2 g
0,026 g
0,014 g
1,0 g
0,5 g
0,2 g szükség szerint 100 ml-ig (pH 5,0)
Kb. 80 ml tisztított vízben feloldjuk a nátrium-citrátot, koncentrált glicerint, metil-p-oxibenzoátot, propil-p-oxibenzoátot, propilénglikol és poli(vinil-pirrolidont). A kapott oldatban az A vegyületet oldjuk, majd az oldatot 0,22 pm-es mebránszürőn szűrjük, a pH értékét sósavval pH=5 értékre beállítjuk, amikoris finom kristályok formájában (2-3 pm) kiválik az A vegyület). A nátrium-alginátot feloldjuk és tisztított vízzel a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki, így nyerjük a szemcsepp készítményt vizes szuszpenzió formájában.
hetes 60 C-on végzett tárolást követően a szemcsepp vizes szuszpenzió formájában 101,7% A vegyületet tartalmaz és
-25 megfelelő újradiszpergálhatóságot mutat bármilyen aggregáció nélkül.
6. példa
Szemcsepp készítményt állítunk elő vizes szuszpenzió formájában a következő összetétel szerint.
| Komponensek | Mennyiség |
| A vegyület | 1,0 g |
| Nátrium-citrát | 0,1 g |
| Koncentrált glicerin | 1,2 g |
| Metil-p-oxibenzoát | 0,026 g |
| Propil-p-oxibenzoát | 0,014 g |
| Porpilénglikol | 1,0 g |
| Poli(vinil-pirrolidon) (K-25) | 0,5 g |
| Nátrium-alginát | 0,2 g |
| Tiloxapol | 0,1 g |
| Sósav | szükség szerint |
| Sterilizált tisztított víz | 100 ml-ig (pH |
| 5,0) |
Kb. 80 ml vízben feloldjuk a nátrium-citrátot, koncentrált glicerint, metil-p-oxibenzoátot, propil-p-oxibenzoátot, propilénglikolt és poli(vinil-pirrolidont). A kapott oldatban oldjuk az A vegyületet, majd az oldatot 0,22 pm méretű mebránszürőn szűrjük, a pH-t pH=5 értékre sósavval beállítjuk, amikoris finom kristályok formájában (2-3 pm) az A vegyület kiválik. A nátrium-alginátot és tiloxapolt feloldjuk, tisztított vízzel a térfogatot 100 ml-re kiegészítjük, így nyerjük a szemcsepp készítményt vizes szuszpenzió formájában.
-262 hetes 60°C-on végzett tárolást követően a szemcsepp készítmény vizes szuszpenzióban 102,5% A vegyületet tartalmaz, újradiszpergálhatósága megfelelő aggregáció nélkül.
7. példa
Szemcsepp készítményt állítunk elő vizes szuszpenzió formájában a következő összetétel szerint.
| Komponensek | Mennyiség |
| A vegyület | 1,0 g |
| Nátrium-citrát | 0,1 g |
| Koncentrált glicerin | 1,2 g |
| Metil-p-oxibenzoát | 0,026 g |
| Propil-p-oxibenzoát | 0,014 g |
| Poli(vinil-pirrolidon) (K-25) | 0,5 g |
| Nátrium-alginát | 0,2 g |
| Tiloxapol | 0,1 g |
| Sósav | szükség szerint |
| Sterilizált tisztított víz | 100 ml-ig (pH |
| 5,0) |
Kb. 80 ml tisztított vízben feloldjuk a nátrium-citrátot, koncentrált glicerint, metil-p-oxibenzoátot, propil-p-oxibenzoátot és poli(vinil-pirrolidont). A kapott oldatban oldjuk az A vegyületet és 0,22 pm méretű mebránszűrön szűrjük és a pH-t pH=5 értékre sósavval beállítjuk, amikoris finom kristályok formájában (2-3 pm) az A vegyület kiválik. A nátrium-alginátot és tiloxapolt feloldjuk, tisztított vízzel a térfogatot 100 ml-re kiegészítjük, így nyerjük a szemcsepp készítményt vizes szuszpenzió formájában.
-ΊΊ -
8. példa
Szemcsepp készítményt állítunk elő vizes szuszpenzió formájában a következő összetétel szerint.
| Komponensek | Mennyiség |
| A vegyület | 1,0 g |
| Nátrium-citrát | 0,1 g |
| Koncentrált glicerin | 1,2 g |
| Benzalkonium-klorid | 0,005 g |
| Poli(vinil-pirrolidon) (K-25) | 0,5 g |
| Nátrium-alginát | 0,2 g |
| Tiloxapol | 0,1 g |
| Sósav | szükség szerint |
| Sterilizált tisztított víz | 100 ml-ig (pH |
| 5,0) |
Kb. 80 ml tisztított vízben feloldjuk a nátrium-citrátot, koncentrált glicerint és poli(vinil-pirrolidont). A kapott oldatban oldjuk az A vegyületet és az oldatot 0,22 pm méretű mebránszűrőn szűrjük és a pH-t pH=5 értékre sósavval beállítjuk, amikoris finom kristályok formájában (2-3 pm) az A vegyület kiválik. A nátrium-alginátot és tiloxapolt, majd a benzalkonium-kloridot feloldjuk és a térfogatot tisztított vízzel 100 ml-re kiegészítjük. így nyerjük a szemcsepp készítményt vizes szuszpenzió formájában.
A találmány szerinti megoldással gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati készítményt biztosítunk, amely hatásosan gátolja vagy kezeli a szembetegségeket, különösen a gyulladásos szembetegségeket és szaruhártya fekélyt.
Claims (33)
- -28Szabadalmi igénypontok1. Szembetegségek profilaktikus és terápiás kezelésére szolgáló gyógyszer, amely hatóanyagként (I) képletü vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza.
- 2. Az 1. igénypont szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amelyben a hatóanyag N-[o-(p-pivaloiloxibenzolszulfonilamino)benzoil]glicin-mononátrium só-tetrahidrát.
- 3. Az 1. igénypont szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amely helyi adagolásra alkalmas dózis forma.
- 4. A 3. igénypont szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amely szemcsepp készítmény.
- 5. A 4. igénypont szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amely szemcsepp készítmény vizes szuszpenzió formájú.
- 6. A 3. igénypont szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amely szemkenőcs.
- 7. Az 1. igénypont szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amely gyulladásos szembetegségekre alkalmas profilaktikus és terápiás gyógyszer.
- 8. A 7. igénypont szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amely kötő- és szaruhártya-gyulladásos betegségeknél profilaktikus és terápiás gyógyszer.
- 9. Az 1. igénypont szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amely szaruhártya fekélynél profilaktikus és terápiás gyógyszer.
- 10. A 9. igénypont szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amely fertőzéses szaruhártya fekélynél profilaktikus és terápiás gyógyszer.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti profilaktikus és terápiás gyógyszer, amely még legalább egy antibiotikumot, antibakteriális szert, vírusellenes szert vagy antimikotikus szert tartalmaz.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógy szerészetileg elfogadható sója vagy hidrátja szembetegségek kezelésénél történő alkalmazásra.
- 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél az (I) képletű vegyület N-[o-(p-pivaloiloxibenzolszulfonilamino)benzoil]glicin-mononátrium só-tetrahidrát.
- 14. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a szembetegség gyulladásos szembetegség.
- 15. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a gyulladásos szembetegség kötő- és szaruhártya gyulladásos betegség.
- 16. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a szembetegség szaruhártya fekély.
- 17. A 16. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a szaruhártya fekély fertőző szaruhártya fekély.
- 18. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél még kombinációban legalább egy antibiotikumot, antibakteriális szert, vírusellenes szert vagy antimikotikumot is alkalmazunk.
- 19. Az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy hidrátja alkalmazása szembetegségek profilaktikus és terápiás gyógyszerkészítményeinek előállítására.
- 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél az (I) képletü vegyület N-[o-(p-pivaloiloxibenzolszulfonilamino)benzoil]glicin-mononátrium só-tetrahidrát
- 21. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a szembetegség gyulladásos szembetegség.
- 22. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a gyulladásos szembetegség kötő- és szaruhártya-gyulladásos betegség.
- 23. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a szembetegség szaruhártya fekély.
- 24. A 23. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél a szaruhártya fekély fertőző szaruhártya fekély.
- 25. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, amelynél még legalább egy antibiotikumot, antibakteriális szert, vírusellenes szert vagy antimikotikumot is alkalmazunk.
- 26. Szemcsepp készítmény, amely vizes szuszpenzióban (I) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza és a pH-ja legalább egy pH módosítóval pH=4-5,5 közötti értéke van beállítva.
- 27. A 26. igénypont szerinti vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítmény, amelynél a pH módosító sósav vagy sósav és nátrium-hidroxid kombinációja.
- 28. A 27. igénypont szerinti vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítmény, amely még pufferanyagot, izotonizáló anyagot, szuszpendálószert és diszpergálószert tartalmaz.
- 29. A 28. igénypont szerinti vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítmény, amelyben a pufferanyag nátrium-citrát vagy nátrium-acetát.
- 30. A 28. igénypont szerinti vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítmény, amelynél az izotonizáló anyag koncentrált glicerin és/vagy propilénglikol.
- 31. A 28. igénypont szerinti vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítmény, amelynél a szuszpendálószer poli(vinil-pirrolidon).
- 32. A 28. igénypont szerinti vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítmény, amelynél a diszpergálószer egy felületaktív anyag és/vagy nátrium-alginát.
- 33. A 32. igénypont szerinti vizes szuszpenzió formájú szemcsepp készítmény, amelynél a felületaktív anyag tiloxapol vagy poliszorbát 80.A meghatalmazott: DANUBIASzabadalmi és Védjegy Iroda Kft.ULcWjOlchváry Gézáné szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25153899 | 1999-09-06 | ||
| PCT/JP2000/006014 WO2001017527A1 (en) | 1999-09-06 | 2000-09-05 | Preventive and therapeutic agents for eye diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202745A2 true HUP0202745A2 (hu) | 2003-01-28 |
Family
ID=17224318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202745A HUP0202745A2 (hu) | 1999-09-06 | 2000-09-05 | Profilaktikus és terápiás szerek szembetegségek kezelésére |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6624193B1 (hu) |
| EP (1) | EP1213018A4 (hu) |
| JP (1) | JP4682495B2 (hu) |
| KR (1) | KR20020042667A (hu) |
| CN (1) | CN1387436A (hu) |
| AU (1) | AU6870800A (hu) |
| BR (1) | BR0013793A (hu) |
| CA (1) | CA2383971A1 (hu) |
| HU (1) | HUP0202745A2 (hu) |
| MX (1) | MXPA02002452A (hu) |
| NO (1) | NO20021094L (hu) |
| NZ (1) | NZ517556A (hu) |
| WO (1) | WO2001017527A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200201819B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6552082B2 (en) * | 2000-06-29 | 2003-04-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Solution of N-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof |
| AU2001278779A1 (en) | 2000-08-25 | 2002-03-04 | Senju Pharmaceutical Co. Ltd. | Aqueous suspension preparations |
| US7315848B2 (en) * | 2001-12-12 | 2008-01-01 | Aaron Pearse | Web snippets capture, storage and retrieval system and method |
| CN100341498C (zh) | 2003-01-21 | 2007-10-10 | 千寿制药株式会社 | 含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水成液制剂 |
| JP4629578B2 (ja) * | 2003-01-22 | 2011-02-09 | ニチバン株式会社 | 眼疾患治療用経皮吸収型製剤 |
| US8748402B2 (en) | 2004-06-07 | 2014-06-10 | Bausch & Lomb Pharma Holdings Corp. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
| US8372814B2 (en) * | 2004-06-07 | 2013-02-12 | Ista Pharmaceuticals, Inc. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
| US20070208058A1 (en) * | 2004-10-25 | 2007-09-06 | Bryant Roy W | Stable Pharmaceutical Compositions and Methods of Making and Using Same |
| US20100160293A1 (en) * | 2005-02-17 | 2010-06-24 | Kakuji Tojo | Solid Ophthalmic Drug for External Use |
| WO2008042454A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-10 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Methods and ophthalmic devices used in the treatment of ocular allergies |
| CN101674807B (zh) * | 2007-05-04 | 2013-03-20 | 博士伦公司 | 用于缓解、改善、治疗或预防干眼症的组合物及其制备和使用方法 |
| WO2008137826A2 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bausch & Lomb Incorporated | Compositions for reducing, ameliorating, treating, or preventing condition of dry eye and methods of making and using same |
| US8300252B2 (en) * | 2008-06-18 | 2012-10-30 | Livescribe, Inc. | Managing objects with varying and repeated printed positioning information |
| TW201023912A (en) * | 2008-12-05 | 2010-07-01 | Alcon Res Ltd | Pharmaceutical suspension |
| BRPI1008920A2 (pt) * | 2009-03-03 | 2015-08-25 | Alcon Res Ltd | Composição farmacêutica para liberação de compostos inibidores de receptor de tirosina quinase (rtki) para o olho |
| WO2010101989A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Alcon Research, Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE |
| BR112015021334B1 (pt) * | 2013-03-14 | 2020-04-07 | Panoptica Inc | formulação ocular tópica em suspenão e uso da mesma para tratamento e/ou melhora de uma doença do segmento posterior do olho |
| TWI649083B (zh) * | 2015-06-16 | 2019-02-01 | 國立陽明大學 | 用於治療或預防乾眼症的方法 |
| EP3644966A4 (en) * | 2017-06-29 | 2021-03-24 | Advaite LLC | TREATMENT AND DIAGNOSIS OF EYE SURFACE DISORDERS |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0320253A (ja) * | 1988-06-13 | 1991-01-29 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ピバル酸 ｐ―置換フェニルエステル誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有するエラスターゼ阻害剤 |
| CA1340191C (en) * | 1988-06-13 | 1998-12-15 | Katsuhiro Imaki | Derivatives of p-substituted phenyl ester of pivalic acid |
| EP0367514A3 (en) * | 1988-10-27 | 1991-05-22 | University Of Kentucky Research Foundation | Human leukocyte elastase inhibitors and methods for producing and using same |
| ATE161016T1 (de) | 1991-06-18 | 1997-12-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Ws7622a enthaltende prophylaktische/therapeutische zusammensetzung zur vorbeugung und behandlung von verstreuter, intravaskulärer koagulation, chronischer, infektiöser atemwegskrankheiten oder chronischer bronchitis |
| GB9115811D0 (en) | 1991-07-22 | 1991-09-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr901451 substance,process for preparation thereof and use thereof |
| CA2081268A1 (en) | 1991-10-25 | 1993-04-26 | Katsuhiro Imaki | Glycine derivative monosodium salt tetrahydrate |
| JPH05194366A (ja) * | 1991-10-25 | 1993-08-03 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グリシン誘導体・モノナトリウム塩・４水和物、その製造方法、それを含有する薬剤および該誘導体の中間体の製造方法 |
-
2000
- 2000-09-05 CA CA002383971A patent/CA2383971A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-05 JP JP2001521318A patent/JP4682495B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-05 US US10/070,307 patent/US6624193B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-05 EP EP00956927A patent/EP1213018A4/en not_active Withdrawn
- 2000-09-05 HU HU0202745A patent/HUP0202745A2/hu unknown
- 2000-09-05 WO PCT/JP2000/006014 patent/WO2001017527A1/ja not_active Ceased
- 2000-09-05 NZ NZ517556A patent/NZ517556A/en unknown
- 2000-09-05 AU AU68708/00A patent/AU6870800A/en not_active Abandoned
- 2000-09-05 BR BR0013793-6A patent/BR0013793A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 KR KR1020027002991A patent/KR20020042667A/ko not_active Withdrawn
- 2000-09-05 CN CN00815442A patent/CN1387436A/zh active Pending
- 2000-09-05 MX MXPA02002452A patent/MXPA02002452A/es unknown
-
2002
- 2002-03-05 ZA ZA200201819A patent/ZA200201819B/xx unknown
- 2002-03-05 NO NO20021094A patent/NO20021094L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20020042667A (ko) | 2002-06-05 |
| NO20021094L (no) | 2002-05-06 |
| WO2001017527A9 (fr) | 2001-06-21 |
| EP1213018A4 (en) | 2004-04-14 |
| US6624193B1 (en) | 2003-09-23 |
| BR0013793A (pt) | 2002-05-14 |
| JP4682495B2 (ja) | 2011-05-11 |
| MXPA02002452A (es) | 2004-09-10 |
| EP1213018A1 (en) | 2002-06-12 |
| CN1387436A (zh) | 2002-12-25 |
| WO2001017527A1 (en) | 2001-03-15 |
| NZ517556A (en) | 2003-08-29 |
| CA2383971A1 (en) | 2001-03-15 |
| AU6870800A (en) | 2001-04-10 |
| NO20021094D0 (no) | 2002-03-05 |
| ZA200201819B (en) | 2003-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0202745A2 (hu) | Profilaktikus és terápiás szerek szembetegségek kezelésére | |
| CN101511357B (zh) | 环孢菌素类化合物及其组合物在制备治疗和预防眼部疾病的药物中的应用 | |
| EP1437143A1 (en) | Injections for eye tissue containing drug bound to polyethylene glycol | |
| JPWO2001017527A1 (ja) | 眼疾患の予防、治療剤 | |
| KR20120022721A (ko) | ＪＮＫ(ｃ-Ｊｕｎ 아미노 말단 키나제) 저해 펩티드를 이용한 망막 질환의 예방 또는 치료제, 망막 질환의 예방 또는 치료 방법, 및 이 펩티드의 용도 | |
| HK1249443A1 (en) | Depot preparation containing citric acid ester | |
| CN101151034A (zh) | 含有前列腺素F2α衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂 | |
| US6303655B1 (en) | Preventives or remedies for diseases affecting excessive proliferation of retinal pigment epithelial cells | |
| JP4933897B2 (ja) | 眼内移行性促進水性点眼剤 | |
| CN113286581A (zh) | 用于治疗视网膜疾病的眼内或者口服给药用药物组合物 | |
| JP3812957B2 (ja) | 角膜損傷治療剤 | |
| KR20010040457A (ko) | 안약 조성물 | |
| US6114383A (en) | Drugs inhibiting progress of pterygium and postoperative recurrence of the same | |
| JP3502574B2 (ja) | 眼感染症治療用眼軟膏剤 | |
| KR102883682B1 (ko) | 5'-아데노신 디포스페이트 리보오스 (adpr)의 사용 방법 | |
| US8268824B2 (en) | Therapeutic agent for corneal disease | |
| JP2005047909A (ja) | ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤 | |
| JP4372905B2 (ja) | 網膜神経細胞保護剤 | |
| US20230355611A1 (en) | Topotecan for proliferative vitreoretinopathy | |
| JPH10500130A (ja) | テラゾシンを含有する緑内障治療用医薬組成物 | |
| JPH10330257A (ja) | 眼局所用サイトカイン産生抑制剤 | |
| JP3504656B2 (ja) | 水性医薬組成物 | |
| JP4674339B2 (ja) | 脳損傷の予防・治療剤 | |
| KR20140050080A (ko) | N,n-디알킬알킬레닐 에스테르, 이의 조성물, 및 그의 사용 방법 | |
| WO2007066678A1 (ja) | 角結膜障害治療剤 |