WO2001017527A1 - Agents destines a la prevention et a au traitement des maladies des yeux - Google Patents

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Kazuhito Kawabata
Hideki Tokushige
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Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for eye diseases having an inhibitory activity on elastase activity derived from leukocytes (neutrophils).
  • Japanese Patent Publication No. 5 818 586 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-19464 have an inhibitory effect on elastase activity derived from human neutrophils. And useful for the prevention and treatment of emphysema, atherosclerosis, rheumatoid arthritis, etc., Formula (I):
  • Uveitis especially, beetle 6
  • corneal conjunctivitis Various corneal conjunctivitis, spring catarrh, conjunctival allergy, uveitis, Behcet's disease, cataract postoperative inflammation and various ocular inflammatory diseases such as pseudopterygium, especially corneal conjunctival inflammatory diseases (for example, corneal herpes, bacterial cornea) Inflammation, bacterial conjunctivitis, fungal keratitis, acanthamoeba keratitis, corneal trauma, alkaline keratoconjunctivitis, corneal ulcer, corneal malacia due to vitamin A deficiency, necrotizing keratitis, neuropathic keratitis, diabetic It is useful for the prevention and treatment of keratopathy, keratoconjunctivitis sicca, keratoconjunctivitis with contact lenses, spring catarrh, conjunctival allergy, etc.).
  • the prophylactic or therapeutic agent for ophthalmic diseases of the present invention is mixed with a pharmacologically acceptable carrier, excipient, diluent, or the like known per se, and in accordance with a method known per se, for example, tablets, capsules, Various oral and parenteral pharmaceutical or veterinary compositions such as granules, injections, eye drops, and ophthalmic ointments can be prepared. Particularly, dosage forms for topical administration, preferably eye drops It is desirable to use it as an ointment.
  • eye drops examples include non-aqueous eye drops such as aqueous eye drops, aqueous suspension eye drops, viscous eye drops, and solubilized eye drops, non-aqueous eye drops, and non-aqueous 14 suspension eye drops.
  • non-aqueous eye drops such as aqueous eye drops, aqueous suspension eye drops, viscous eye drops, and solubilized eye drops, non-aqueous eye drops, and non-aqueous 14 suspension eye drops.
  • aqueous eye drops are preferred.
  • aqueous suspension ophthalmic solutions are especially preferred.
  • Aqueous eye drops include various commonly used additives such as buffers (eg, phosphate buffer, borate buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer, amino acid) , Sodium acetate, sodium citrate, etc.), tonicity agents (eg, saccharides such as sorbitol, glucose, mannitol, polyhydric alcohols such as glycerin, concentrated glycerin, polyethylene dalicol, propylene dalicol, sodium chloride) Salts, etc.), preservatives or preservatives (eg, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, para-hydroxybenzoates such as methyl para-hydroxybenzoate and ethyl para-hydroxybenzoate, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sorbic acid) Or its salt, thimerosal, chlorobutanol ), Dissolution aids or stabilizers (eg, cyclodextrins and derivatives thereof, water-
  • Conditioning agents eg, hydrochloric acid, acetic acid, phosphoric acid, sodium hydroxide, water 7 Potassium oxide, ammonium hydroxide, etc.
  • thickeners eg, hydroxyxethyl cellulose, hydroxypropyl senorellose, methinolecellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and its salts
  • chelate Agents eg, sodium edetate, sodium citrate, condensed sodium phosphate, etc.
  • Aqueous suspension ophthalmic solutions include the above additives, as well as suspending agents (eg, polyvinylpyrrolidone, glyceryl monostearate, etc.) and dispersants (eg, surfactants such as tyloxapol, polysorbate 80, etc.)
  • suspending agents eg, polyvinylpyrrolidone, glyceryl monostearate, etc.
  • dispersants eg, surfactants such as tyloxapol, polysorbate 80, etc.
  • An aqueous suspension ophthalmic solution having more uniform fine particles and good dispersibility can be produced by blending an agent, an ionic polymer such as sodium alginate).
  • aqueous suspension ophthalmic solution When producing the aqueous suspension ophthalmic solution, it is preferable to use a pH adjusting agent to make the acidic side (pH 4 to 5.5). Hydrochloric acid is preferred as the pH adjuster.
  • a buffering agent to be added to the aqueous suspension ophthalmic solution sodium citrate or sodium acetate is preferable. Don is preferred.
  • a surfactant and Z or sodium alginate are preferred.
  • the surfactant is preferably tyloxabol or polysorbate 80.
  • ophthalmic ointment As the ophthalmic ointment, known ointment bases such as purified lanolin, vaseline, plastibase, liquid paraffin, polyethylene glycol and the like are used.
  • the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention can be administered to mammals (eg, humans, puppies, dogs, cats, puppies, puppies, monkeys, etc.) suffering from or at risk of eye diseases. it can.
  • the administration route and dosage vary depending on the condition, age, weight, etc. of the patient. 1
  • a free compound of the formula (I) about 0.000 :! / v)%, preferably about 0.01 to 3 (w / v)%, as an aqueous ophthalmic solution containing 1 to several drops per dose 1 to 8 times daily depending on symptoms It is desirable.
  • the prophylactic and therapeutic agents of the present invention further include other pharmacologic agents, for example, steroid anti-inflammatory agents (dexamethasone, prednisolone, etc.), non-steroidal anti-inflammatory agents (diclofenac sodium, Pranoprofen), antiallergic agents (tranilast, ketotifen fumarate, sodium cromoglycate, etc.), antihistamines (diphenhydramine hydrochloride, etc.), glaucoma drugs (pilocarpine hydrochloride, physostigmine salicylate, thymolitol, isopropyl unoprostone, etc.) ), Antibiotics (gentamicin sulfate, fradiomycin sulfate, tobramycin, snorevenicillin, cefmenoxime, erythromycin, colistin, oxytetracycline, polymyxin B, chloramphenicone) , Micronomycin, dibekacin, sis
  • the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention is particularly useful in the prevention and / or treatment of inflammation due to ocular infections, ulcer ulcers, etc., together with at least one of the above antibiotics, antibacterial agents, antiviral agents and antifungal agents. Preferably, it is used.
  • antibiotics, antibacterials, antivirals and antifungals may be combined with the prophylactic and therapeutic agents of the present invention or may be individually instilled.
  • the prophylactic and therapeutic agents of the present invention and the antibiotics, antibacterial agents, antiviral agents and antifungal agents may be instilled simultaneously, or may be instilled at regular intervals.
  • the mixture was divided into four groups, and a mixture of equal amounts of 5% ketamine hydrochloride and 2% xylazine hydrochloride was intramuscularly administered in an amount of 1 mL / kg, and general anesthesia was performed.
  • Endotoxin 1 derived from Pseudomonas aeruginosa dissolved in physiological saline. /.
  • Each 10 ⁇ L of the solution was injected into the stroma of the cornea of both eyes of a egret.
  • the animals were divided into four groups, and the rabbits were subjected to general anesthesia by intramuscular administration of a mixture of equal amounts of 5% ketamine hydrochloride and 2% xylazine hydrochloride, and topical ophthalmic anesthesia with oxybuproforcein.
  • a filter paper having a diameter of 1 Omm soaked in 2N Na ⁇ H was brought into contact with the center of the cornea of the right eye of the egret for 1 minute to create alkaline corrosion, and immediately washed with a physiological saline solution of 1 OmL or more.
  • Alkaline corrosion The depth of corneal ulcer and the observation of new blood vessels were observed using a slit lamp from the 5th day to every 30th day using a slit lamp. Ophthalmic administration of each test substance was started immediately after alkaline corrosion, and thereafter, 20 ⁇ L was instilled four times daily every 2 hours.
  • No corneal ulcer is observed. 0 There is an ulcer at a depth of less than 1/3 from the corneal surface into the anterior chamber. 1 An ulcer is found at a depth of 1/3 or more and less than 2/3 from the corneal surface into the anterior chamber. ⁇ 2 Ulcers are observed at a depth of 2/3 or more from the corneal surface into the anterior chamber. 3 Perforations are observed in the cornea. Four
  • FIGS. 1 to 3 ° after endotoxin injection The time course of corneal inflammation from day 5 to day 3 ° after endotoxin injection is shown in FIGS.
  • the control group In the control group, all symptoms peaked on day 15 and then gradually recovered, and almost disappeared on day 30.
  • Compound A ophthalmic solution In the group administered with Compound A ophthalmic solution, an inhibitory effect on the control group was observed in all items of corneal opacity, corneal ulcer and angiogenesis.
  • Figure 4 shows the total score of each group on the 15th day when each symptom reaches the peak.
  • the inhibition rate of the compound A ophthalmic solution administration group with respect to the control group was 59.4%, There was also a significant difference.
  • betamethasone phosphate ophthalmic solution used as a positive control in this study showed a very strong anti-inflammatory effect.However, in clinical ocular infections, long-term administration of steroids also has the side effect of exacerbating infection. However, its use is often restricted.
  • Compound A ophthalmic solution which is considered to have a low risk of exacerbation of infection, is an effective drug for ocular infections.
  • FIG. 57 shows the time course of corneal inflammation from day 5 to day 30 after corneal alkali treatment.
  • the peak reached 20 to 25 days after the corneal alkali treatment.
  • 12 In the group administered with Compound A ophthalmic solution, a significant inhibitory effect was observed on corneal ulcer on the 20th day. No inhibitory effect was observed on vascularization and corneal opacity.
  • 0.1% betamethasone phosphate instillation group which was used as a positive control, significant inhibition of vascular neogenesis was observed on the 15th day.
  • Compound A When administering Compound A, Compound A was suspended in a base (0.1% sodium acetate, 0.1% polysorbate 80, 0.9% NaC1; pH 5.0) 1.0% Compound A ophthalmic solution was used. 0.3% lomefloxacin hydrochloride (LFLX) ophthalmic solution was used as an antibacterial agent, and physiological saline was used as a control substance.
  • a base 0.1% sodium acetate, 0.1% polysorbate 80, 0.9% NaC1; pH 5.0
  • Compound A ophthalmic solution 0.3% lomefloxacin hydrochloride (LFLX) ophthalmic solution was used as an antibacterial agent, and physiological saline was used as a control substance.
  • LFLX lomefloxacin hydrochloride
  • the pathogenic bacterium used was an ophthalmic clinical isolate Pseudomonas aeruginosa E-134. ⁇ After performing a general anesthesia with 5% ketamine hydrochloride and 2% xylazine hydrochloride (equivalent mixture), 3.9 x 10 4 C FU / mL in a 100 ⁇ L micro syringe with a 30 G needle The bacterial suspension 30 / XL (1.17 ⁇ 10 3 CF UZ cornea) was injected into the corneal stroma of one eye for inoculation.
  • corneal ulcers were observed and scored according to the criteria for scoring corneal lesions in Table 2 (Barletta JP et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 37: 20-28, 1996.) .
  • the corneal ulcer is larger than 1/4 of the whole cornea and smaller than 1/2. Hence 2
  • the corneal ulcer is larger than 1/2 of the whole cornea and smaller than 3/4.
  • Corneal ulcers are larger than 3/4 of the entire cornea.
  • Example 1 An aqueous ophthalmic solution was prepared according to the following formulation.
  • Sterile Purified Water Total lOOmL (pH 6.0) Compound A, sodium chloride, sodium acetate and benzalkonium chloride were dissolved in about 8 OmL of purified water. The pH was adjusted to 6.0 with hydrochloric acid and sodium hydroxide. Sterile purified water was added to make the total amount 10 OmL, and an aqueous ophthalmic solution was prepared.
  • An aqueous suspension ophthalmic solution was prepared according to the following formulation.
  • Sterile purified water Total volume l O OmL (pH 5.0) Sodium chloride, sodium acetate, polysorbate 80 and benzalkonium chloride were dissolved in about 80 mL of purified water. The pH was adjusted to 5.0 with hydrochloric acid and sodium hydroxide, compound A was added, and the mixture was uniformly suspended with a homogenizer. Sterile purified water was added to make the total volume 1 O OmL to prepare an aqueous suspension ophthalmic solution.
  • An aqueous suspension ophthalmic solution was prepared according to the following formulation.
  • Sterile purified water A total amount of 10 OmL (pH 5.0) About 8 Oml of purified water was heated to dissolve methyl paraoxybenzoate and propyl paraoxybenzoate. Hydroxypropylmethylcellulose was dispersed in this solution, and then cooled to room temperature to dissolve. Concentrated glycerin and sodium acetate were added to this solution, and the pH was adjusted to 5.0 with hydrochloric acid and sodium hydroxide. To this solution was added Compound A, and the mixture was uniformly suspended with a homogenizer. Sterile purified water was added to make a total volume of 10 OmL to prepare an aqueous suspension ophthalmic solution. 16
  • An eye ointment was prepared according to the following formulation.
  • Aqueous suspension ophthalmic solution was prepared according to the following formulation
  • Sodium citrate, concentrated glycerin, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, propylene glycol and polybutylpyrrolidone were dissolved in about 8 OmL of purified water. After dissolving Compound A in this solution and filtering through a 0.22 ⁇ membrane filter, ⁇ 5.0 was adjusted with hydrochloric acid to precipitate fine crystals (2 to 3 ⁇ ) of Compound ⁇ . Sodium alginate was dissolved and purified water was added to make a total volume of 10 OmL to prepare an aqueous suspension ophthalmic solution.
  • Aqueous suspension ophthalmic solution was prepared according to the following formulation
  • Sodium citrate, concentrated glycerin, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, propylene glycol and polyvier pyrrolidone were dissolved in about 8 OmL of purified water.
  • Compound A was dissolved in this solution, filtered through a 0.22 ⁇ m membrane filter, and adjusted to pH 5.0 with hydrochloric acid to precipitate fine crystals of compound A (2 to 3 m).
  • Sodium alginate and tyloxapol were dissolved, purified water was added to make a total volume of 10 OmL, and an aqueous suspension ophthalmic solution was prepared.
  • An aqueous suspension ophthalmic solution was prepared according to the following formulation.
  • An aqueous suspension ophthalmic solution was prepared according to the following formulation.
  • the pharmaceutical or veterinary pharmaceutical composition useful for prevention and treatment of eye diseases, especially eye inflammatory diseases and corneal ulcers can be provided.

Description

明 細 書 眼疾患の予防、 治療剤 技術分野
本発明は、 白血球 （好中球） 由来のエラスタ一ゼ活性阻害作用を有する眼疾患 の予防、 治療剤に関する。 背景技術
特公平 5 _ 8 1 5 8 6号および特開平 5—1 9 4 3 6 6号 （対応ヨーロッパ公 開 5 3 9 2 2 3号） は、 ヒ ト好中球由来のエラスターゼ活性阻害作用を有し、 肺 気腫、 ァテローム性動脈硬化、 リウマチ性関節炎などの予防、 治療に有用な、 式 ( I ) ：
Figure imgf000003_0001
で表わされる化合物 （以下、 式 （I ) の化合物という） ならびにその塩および水 和物を開示している。
一方、 眼領域において、 白血球や、 そのエラスターゼが関与する種々の疾患が 報告されている。 例えば、 眼感染症、 角膜外傷、 角膜潰瘍やぶどう膜炎などであ る。 眼感染症では、 白血球の細胞浸潤により、 眼内に膿瘍が形成される [Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. , 40, 385-391 (1999) ] 。 角膜外傷の一つであるアル力 リ外傷 （腐食） では、 アルカリ腐食の早期から白血球が角膜実質細胞に出現し、 さらにアル力リ腐食 2〜3週間後から白血球ェラスターゼの活性が認められるこ とが報告されている [Ophthalmic. Res. , 29, 154-160 (1997) ] 。 また、 角膜潰 瘍においても、 角膜創傷や角膜剥離などにより角膜実質内に白血球が浸潤し、 ェ ラスターゼゃコラーゲンなどのたん白分解酵素が放出あるいは分泌される [Kl in. Monatsbl. Augenhei lkd, 188， 593-595 (1986) ] 。 ぶどう膜炎、 特に、 ベ一チェ 6 角結膜炎、 春季カタル、 結膜アレルギ一、 ぶどう膜炎、 ベーチェット病、 白内障 術後炎症および偽翼状片など様々な眼炎症疾患、 特に角結膜における炎症疾患 (例えば、 角膜ヘルぺス、 細菌性角膜炎、 細菌性結膜炎、 真菌性角膜炎、 アカン トアメーバ角膜炎、 角膜外傷、 アルカリ腐食角結膜炎、 角膜潰瘍、 ビタミン A欠 乏による角膜軟化症、 壊死性角膜炎、 神経麻痺性角膜炎、 糖尿病性角膜症、 乾性 角結膜炎、 コンタク トレンズ装着時の角結膜炎、 春季カタル、 結膜アレルギーな ど） の予防、 治療に有用である。 また、 角膜潰瘍 （上記の種々の角膜潰瘍および それ以外の原因に起因する角膜潰瘍も含む。 ） 、 特に感染性角膜潰瘍の予防、 治 療に有用である。
本発明の眼疾患の予防、 治療剤は、 それ自体公知の薬理学的に許容される担体、 賦形剤、 希釈剤などと混合し、 自体公知の方法に従って、 例えば、 錠剤、 カプセ ル剤、 顆粒剤、 注射剤、 点眼剤、 眼軟膏剤などの各種の経口、 非経口用の剤形の 医薬または獣医薬組成物とすることができ、 特に局所投与用の剤形、 好ましくは、 点眼剤、 眼軟膏剤として用いることが望ましい。
点眼剤には、 例えば、 水性点眼液、 水性懸濁点眼液、 粘性点眼液、 可溶化点眼 液などの水性点眼剤、 非水性点眼液、 非水 14懸濁点眼液などの非水性点眼剤が包 含されるが、 水性点眼剤が好ましい。 とりわけ水性懸濁点眼液が好ましレ、。
水性点眼剤には、 通常用いられる各種の添加剤、 例えば、 緩衝剤 （例、 リン酸 塩緩衝剤、 ホウ酸塩緩衝剤、 クェン酸塩緩衝剤、 酒石酸塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、 アミノ酸、 酢酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウムなど） 、 等張化剤 （例、 ソルビ トール、 グルコース、 マンニトールなどの糖類、 グリセリン、 濃グリセリン、 ポ リエチレンダリコール、 プロピレンダリコールなどの多価アルコール類、 塩化ナ トリウムなどの塩類など） 、 保存剤または防腐剤 （例、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 パラォキシ安息香酸メチルやパラォキシ安息香酸ェチルな どのパラォキシ安息香酸エステル類、 ベンジルアルコール、 フエネチルァノレコー ノレ、 ソルビン酸またはその塩、 チメロサール、 クロロブタノ一ルなど） 、 溶解補 助剤または安定化剤 （例、 シクロデキストリン類およびその誘導体、 ポリビニル ピロリ ドンなどの水溶性高分子、 ポリソルベート 8 0 (Tween 8 0 ) などの界 面活性剤など） 、 p H調整剤 （例、 塩酸、 酢酸、 リン酸、 水酸化ナトリウム、 水 7 酸化カリウム、 水酸化アンモニゥムなど） 、 增粘剤 （例、 ヒ ドロキシェチルセル ロース、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 メチノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピ ルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースおよびその塩など） 、 キレ一 ト剤 （例、 ェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 縮合リン酸ナトリウムな ど） などを適宜配合できる。
水性懸濁点眼液には、 上記添加剤の他、 懸濁化剤 （例、 ポリビニルピロリ ドン、 モノステアリン酸グリセリンなど） および分散剤 （例、 チロキサポール、 ポリソ ルべ一ト 8 0などの界面活性剤、 アルギン酸ナトリウムなどのィオン性高分子な ど） などを配合することにより、 より均一な微細粒子でかつ分散性の良好な水性 懸濁点眼液を製造することができる。
水性懸濁点眼液を製造する際、 p H調整剤を用いて、 酸性側 （p H 4〜5 . 5 ) にすることが好ましい。 p H調整剤として、 好ましくは塩酸である。
水性懸濁点眼剤に配合する緩衝剤としては、 クェン酸ナトリゥムまたは酢酸ナ トリウムが好ましく、 等張化剤としては、 濃グリセリンおよび Zまたはプロピレ ングリコールが好ましく、 懸濁化剤としては、 ポリビニルピロリ ドンが好ましい。 また、 分散剤としては界面活个生剤および Zまたはアルギン酸ナトリゥムが好まし レ、。 該界面活性剤として、 好ましくはチロキサボ一ルまたはポリソルべ一ト 8 0 である。
眼軟膏剤には、 精製ラノリン、 ワセリン、 プラスチベース、 流動パラフィン、 ポリエチレングリコールなどのような自体公知の軟膏基剤が用いられる。
本発明の予防、 治療剤は、 眼疾患に罹患した、 またはそのおそれのある哺乳動 物 （例、 ヒ ト、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 サルなど） に投与することが できる。 投与ルートや投与量は、 症状、 患者の年齢、 体重などによっても異なる 1 例えば、 成人に点眼剤として用いる場合、 式 （I ) の遊離の化合物として、 約 0 . 0 0：!〜 5 (w/ v ) %、 好ましくは、 約 0 . 0 1〜3 (w/ v ) %程度 含有する水性点眼剤として、 症状に応じて 1回量 1〜数滴を 1 日 1〜 8回投与す ることが望ましい。
眼軟膏剤として用いる場合、 式 （ I ) の遊離の化合物として、 約 0 . 0 0 1〜 5 (w/w) %、 好ましくは、 約 0 . 0 1〜3 (w/w) %程度含有する眼軟膏 8 剤を、 症状に応じて 1日 1〜4回投与することが望ましい。 本発明の予防、 治療剤には、 その目的に反しないかぎり、 さらに他の薬効剤、 例えば、 ステロイ ド性抗炎症剤 (デキサメサゾン、 プレドニゾロンなど） 、 非ス テロイ ド性抗炎症剤 （ジクロフェナクナトリウム、 プラノプロフェンなど） 、 抗 アレルギー剤 （トラニラスト、 フマル酸ケトチフェン、 クロモグリク酸ナトリウ ムなど） 、 抗ヒスタミン剤 （塩酸ジフェンヒ ドラミンなど） 、 緑内障用薬 （塩酸 ピロカルピン、 サリチル酸フィゾスチグミン、 チモロ一ル、 イソプロピルウノプ ロストンなど） 、 抗生物質 （硫酸ゲンタマイシン、 硫酸フラジオマイシン、 トブ ラマイシン、 スノレべニシリン、 セフメノキシム、 エリスロマイシン、 コリスチン、 ォキシテトラサイクリン、 ポリ ミキシン B、 クロラムフエニコ一ル、 ミクロノマ イシン、 ジべカシン、 シソマイシンなど） 、 抗菌剤 （スルファメチゾ一ル、 スル ファメ トキサゾール、 オフロキサシン、 ノルフロキサシン、 塩酸ロメフロキサシ ン、 エノキサシン、 塩酸シプロフロキサシン、 シノキサシン、 スパルフロキサシ ン、 トシル酸トスフロキサシン、 ナリジクス酸、 ピぺミ ド酸三水和物、 ピぺミ ド 酸、 フレロキサシン、 レボフロキサシンなど） 、 抗ウィルス剤 （イ ドクスゥリジ ン、 ァシクロビルなど） 、 抗真菌剤 （ピマリシン、 フルコナゾール、 ミコナゾー ノレ、 アムホテリシン B、 フルシトシン、 イ トラコナゾールなど） を適宜配合また は併用してもよレ、。
本発明の予防、 治療剤は、 特に眼感染症に起因する炎症、 角 S莫潰瘍などの予防、 治療において、 上記抗生物質、 抗菌剤、 抗ウィルス剤および抗真菌剤の少なくと も 1種と共に用いることが好ましい。 かかる場合、 抗生物質、 抗菌剤、 抗ウィル ス剤および抗真菌剤は本発明の予防、 治療剤と合剤としてもよく、 個別に各々点 眼してもよい。 個別に点眼する場合、 本発明の予防、 治療剤並びに抗生物質、 抗 菌剤、 抗ウィルス剤および抗真菌剤は同時に点眼してもよく、 各々一定時間ごと に点眼してもよい。 なお、 同時に点眼する場合、 本発明の予防、 治療剤、 あるい は抗生物質、 抗菌剤、 抗ウィルス剤または抗真菌剤の何れかを点眼したのち、 該 点眼した薬剤を洗い流さないように暫時経過後、 他方の薬剤を点眼するのがよい。 また上記抗生物質、 抗菌剤、 抗ウィルス剤および抗真菌剤は、 内服または点滴静 注により全身投与としてもよレ、。 9 以下に、 試験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発 明は、 これらに限定されるものではない。
試験例 1
眼炎症疾患に対する化合物 Aの効果を以下のとおり試験した。
目艮感染症でしばしば検出される緑膿菌由来のェンドトキシンを用いたゥサギ角 膜炎モデノレおよびゥサギ角膜アルカリ腐食モデルに対する化合物 Aの点眼投与に よる効果を検討した。
実験材料および方法
(1) 使用動物
福崎養兔組合から購入した体重約 2〜 2. 5 k gの雄性日本白色ゥサギを用い た。 飼育は温度 24 ± 4 °C、 湿度 55 ± 15。/。の条件で行った。
(2) 試験物質
化合物 Aを投与する際には、 化合物 Aを基剤 （0. l%NaH2P〇4、 0. 1 %ポリソルベート 80および 0. 9%Na C l、 pH5. 0) に懸濁した 1. 0%化合物 A点眼液を用いた。 ポジティブコントロール薬剤として 0. 1%ベタ メタゾン点眼液 （リンデロン TM液、 塩野義） を用いた。 また、 対照群には基剤 を投与した。
(3) 試験方法
1) エンドトキシン誘発角膜炎に対する効果
体重 2〜2. 5 k gの日本白色雄性ゥサギ 16匹を用いた。 ゥサギを 4匹ずつ
4群に群分けし、 5%塩酸ケタミンおよび 2%塩酸キシラジン等量混合液を 1 m L/k gずつ筋肉內投与し全身麻酔を施した。 生理食塩液に溶解した緑膿菌由来 ェンドトキシン 1。/。溶液をゥサギの両眼角膜実質層にそれぞれ 10 μ Lずつ注入 した。 ェンドトキシン注入の翌日から 30日目まで 5日毎にスリットランプを用 いて前眼部の状態を観察し、 表 1の基準に従い角膜混濁、 角膜潰瘍および血管新 生などについて採点評価した。 各試験物質はェンドトキシン注入直後から点眼投 与を開始し、 以後 2時間おきに 20 Lを毎日 4回点眼投与した。
2) アルカリ腐食角膜炎に対する効果
体重 2〜2. 5 k gの日本白色雄 ゥサギ 1 6匹を用いた。 ゥサギを 4匹ずつ 10
4群に群分けし、 5 %塩酸ケタミンおよび 2 %塩酸キシラジン等量混合液の筋肉 内投与による全身麻酔および塩酸ォキシブプロ力インによる点眼局所麻酔をゥサ ギに施した。 2 N N a〇Hに浸した直径 1 O mmのろ紙をゥサギの右眼角膜中 央部に 1分間接触させてアルカリ腐食を作成し、 ただちに 1 O m L以上の生理食 塩液で洗浄した。 アルカリ腐食 5日目から 5日毎に 3 0日目まで角膜潰瘍の深度 および新生血管の観察をスリットランプを用いて行い、 表 1の基準に従って採点 評価した。 各試験物質はアルカリ腐食を行なった直後から点眼投与を開始し、 以 後 2時間おきに 2 0 μ Lを毎日 4回点眼投与した。
表 1 .
ゥサギ角膜炎の採点評価基準
〇角膜混濁注
Α)程度
混濁は認められない。 0 軽度の混濁を認めるが前房内ははつきり識別できる。 1 虹彩の細部が識別しにくレ、。 2 前房内がほとんど透視できない。 3
B)上記に該当する角膜領域の大きさ
全体の 1/3以下。 1 全体の 1/3より大きく 2/3より小さい。 2 2/3より大きレヽ。 3
〇角膜潰瘍
角膜潰瘍は認められない。 0 角膜表面から前房内に向かって 1/3未満の深度で潰瘍が認められる。 1 角膜表面から前房内に向かって 1/3以上 2/3未満の深度で潰瘍が認められる。 · 2 角膜表面から前房内に向かって 2/3以上の深度で潰瘍が認められる。 3 角膜に穿孔を認める。 4
〇血管新生注 "
Α)長さ
角膜への血管新生は認められない。 0 11 角膜輪部と中央部間の 1/3未満までの伸長。 1 角膜輪部と中央部間の 2/3未満までの伸長。 2 角膜輪部と中央部間の 2/3以上まで伸長。 3
B)領域
角膜周囲の 1/3未満。 0. 5 角膜周囲の 1/3以上 2/3未満まで発達。 1 角膜周囲の 2/3以上で発達。 2 注 1 ) レ、ずれも A)のスコア値 X B)のスコア値で採点する。
結果および考察
1 ) エンドトキシン誘発角膜炎に対する効果
ェンドトキシン注入後 5日目〜 3◦日目までの角膜炎症状の経時的変化を図 1 〜3に示した。 対照群ではいずれの症状も 1 5日目にピークに達した後、 徐々に 回復し、 3 0日目にはほぼ消失した。 化合物 A点眼液投与群では角膜混濁、 角膜 潰瘍および血管新生のすべての項目で対照群に対する抑制効果が観察された。 ポ ジティブコントロールとして用いた 0 . 1 %リン酸べタメタゾン点眼群では観察 期間中、 角膜炎の発症がほぼ完全に抑制された。 各症状がピークに達する 1 5日 目の各群の採点合計値を示したのが図 4で、 化合物 A点眼液投与群の対照群に対 する抑制率は 5 9 . 4 %になり、 統計学的有意差も認められた。
この結果から、 眼感染症時の角膜炎の諸症状に対して化合物 A点眼液が有効に 作用することが判明した。
また、 今回、 ポジティブコントロールとして用いたリン酸べタメタゾン点眼液 は非常に強い抗炎症作用を示したが、 臨床での眼感染症においてはステロイ ド剤 の長期投与は感染増悪という副作用も示すことから、 その使用は制限される場合 が多い。
したがって、 感染増悪の危険性が少ないと考えられる化合物 A点眼液は眼感染 症に対し有効な薬剤になる。
2 ) アルカリ腐食角膜炎に対する効果
角膜アルカリ処理後 5日目〜 3 0日目までの角膜炎症状の経時的変化を図 5 7に示した。 対照群では角膜アルカリ処理後 2 0〜2 5日目にピークに達した。 12 化合物 A点眼液投与群では 20日目の角膜潰瘍に有意な抑制効果が観察された力 血管新生および角膜混濁に関して抑制効果は認められなかった。 ポジティブコン トロ一ノレとして用いた 0. 1 %リン酸べタメタゾン点眼群では 15日目に血管新 生の有意な抑制を認めた。 試験例 2
実験材料および方法
(1) 使用動物
北山ラベスから購入した体重約 2 k gの雄性日本白色種ゥサギを用いた。 飼育 は温度 23 ± 3 °C、 湿度 55 ± 10 %の条件で行った。
(2) 試験物質
化合物 Aを投与する際には、 化合物 Aを基剤 (0. 1%酢酸ナトリウム、 0. 1%ポリソルベート 80、 0. 9%N a C 1 ； pH5. 0) に懸濁した 1. 0% 化合物 A点眼液を用いた。 抗菌剤は 0. 3%塩酸ロメフロキサシン （LFLX) 点眼液を、 対照物質として生理食塩液を使用した。
(3) 試験方法
1) 瞬膜の切除
0. 4 %塩酸ォキシブプロカインの点眼投与により局所麻酔を施した後、 瞬膜 を切除した。
2) 菌の接種
起炎菌は眼科臨床分離株である緑膿菌 Pseudomonas aeruginosa ホ一 134株 を用いた。 ゥサギに、 5%塩酸ケタミンおよび 2%塩酸キシラジン （等量混合 液） で全身麻酔を施した後、 30 G針をつけた 100 μ Lのマイクロシリンジに 3. 9 X 104C FU/mLの菌懸濁液 30 /X L ( 1. 1 7 X 103 C F UZ角 膜） を片眼の角膜実質内に注入して接種を行った。
3) 点眼投与
角膜実質内に菌懸濁液を注入し、 確実に接種できた動物を、 菌接種直後からの 試験物質点眼群として①生理食塩液点眼群 （対照群、 n = 6) 、② 1. 0%化合 物 A点眼液点眼群 （化合物 A群、 n = 6) 、 菌接種 1日後 （角膜潰瘍発症後） か 13 らの点眼群として③ 1. 0%化合物 A点眼液点眼群 （化合物 A後投与群、 n = 5) 、 ④ 0. 3%LFLX点眼液点眼群 （LFLX群、 n = 6) 、 ©1. 0 %化 合物 A点眼液一 0. 3%LFLX点眼液併用点眼群 （化合物 A— LFLX併用群、 n = 6) となるよう群分けをし、 菌接種直後あるいは菌接種 1日後 （角膜潰瘍発 症後） 力 ら、 各試験物質を 1日 4回 50 μ L点眼投与した。 化合物 Α— LFLX 併用群の場合は、 0. 3 % L F L X点眼液を点眼投与し、 その約 10分後に 1 - 0 %化合物 A点眼液を点眼投与した。
4) 感染症状の観察
菌接種後 24時間おきに、 表 2のゥサギ角膜病変採点基準 （Barletta J. P. et al.， Invest Ophthalmol Vis Sci 37:20-28， 1996. ) に従い、 角膜潰瘍につい て観察し、 採点評価を行った。
表 2.
ゥサギ角膜病変採点基準
〇角膜潰瘍
角膜潰瘍が認められない。 0
角膜潰瘍が角膜全体の全体の 1/4未満。 1
角膜潰瘍が角膜全体の全体の 1/4より大きく 1/2より小さレ、。 …… 2
角膜潰瘍が角膜全体の 1/2より大きく 3/4より小さレヽ。 3
角膜潰瘍が角膜全体の 3/4より大きい。 4
結果および考察
1 ) 緑膿菌感染性角膜潰瘍に対する効果ー菌接種直後から点眼開始による効果 菌接種直後より点眼開始した結果を図 8に示した。 角膜潰瘍は、 対照群 （生理 食塩液群） では徐々に進行し菌接種 5日後には広範囲の角膜潰瘍形成が認められ た。 それに対し、 化合物 A群は菌接種 3日後から対照群と比較して角膜潰瘍の形 成が抑制され、 統計学的有意差も認められた （図 8) 。
2) 緑膿菌感染性角膜潰瘍に対する効果ー菌接種 1日後からの点眼開始による 効果一
菌接種 1 日後 （角膜潰瘍発症後） から点眼を開始した化合物 A後投与群では、 14 菌接種 3日後から角膜潰瘍の形成が抑制された。 LFLX群では対照群と同様な 推移を示し、 角膜潰瘍の形成抑制が認められなかった （図 9) 。 化合物 A— LF LX併用群では菌接種 3日後から角膜潰瘍の形成が強く抑制され、 統計学的有意 差も認められた （図 9) 。
今回の試験結果より、 エラスターゼ阻害剤である化合物 Aが細菌感染性の角膜 潰瘍に対して有効であることが判った。 また、 エラスターゼ阻害剤と抗菌剤とを 併用すると、 各薬剤を単独で使用するよりも細菌感染性角膜潰瘍に対し極めて有 効であることが判った。 実施例 1 以下の処方により水性点眼液剤を調製した。
成分 量
化合物 A 0. 1 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
酢酸ナトリウム 0· 1 g
塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g
¾酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 全量 l O OmL (pH6. 0) 精製水約 8 OmLに化合物 A、 塩化ナトリゥム、 酢酸ナトリゥムおよび塩化べ ンザルコニゥムを溶解した。 塩酸と水酸ィ匕ナトリウムで pHを 6. 0に調整した。 滅菌精製水を加え、 全量 10 OmLとし、 水性点眼液剤を調製した。
実施例 2
以下の処方により水性懸濁点眼液剤を調製した。
成分 量
化合物 A 1. 0 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
酢酸ナトリウム 0. 1 g 15 ポリソルベート 80 0, 2 g
塩化ベンザルコニゥム 0, 005 g
水酸化ナトリウム
滅菌精製水 全量 l O OmL (pH5. 0) 精製水約 80 m Lに塩化ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 ポリソルベート 80お よび塩化ベンザルコニゥムを溶解した。 塩酸と水酸ィ匕ナトリウムで pHを 5. 0 に調整し、 化合物 Aを加えホモジナイザ一により均一に懸濁させた。 滅菌精製水 を加え、 全量 1 O OmLとし、 水性懸濁点眼液剤を調製した。
実施例 3
以下の処方により水性懸濁点眼液剤を調製した。
成分 量 化合物 A 0 5 g
濃グリセリン 2, 6 g
酢酸ナトリウム 0, 1 g
ヒ ドロキシプロピルメチノレセノレロース 0. 2 g
パラォキシ安息香酸メチル 0, 03 g
パラォキシ安息香酸プ口ピル 0. 02 g 塩酸
水酸ィヒナトリウム
滅菌精製水 全量 10 OmL (pH5. 0) 精製水約 8 Omlを加温してパラォキシ安息香酸メチルおよびパラォキシ安息 香酸プロピルを溶解した。 この溶液にヒ ドロキシプロピルメチルセルロースを分 散させた後、 室温まで冷却して溶かした。 この溶液に濃グリセリンおよび酢酸ナ トリウムを加え塩酸と水酸ィ匕ナトリウムで pHを 5. 0に調製した。 この液にィ匕 合物 Aを添加し、 ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。 滅菌精製水を加え、 全量 10 OmLとし、 水性懸濁点眼液剤を調製した。 16 実施例 4 以下の処方により眼軟膏を調製した
化合物 A 2. 0 g
流動パラフィン 2. 0 g
白色ヮセリン 全量 1 0 0 g
流動 ン、 白色ワセリンを予め加熱滅菌した。 次いで、 化合物 Aを流動 混和後、 白色ワセリンと練りあわせて、 眼軟膏を調製した。 実施例 5
以下の処方により水性懸濁点眼液剤を調製した
成分 量
化合物 A 1. 0 g
クェン酸ナトリウム 0. 1 g
濃グリセリン 1. 2 g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 0 2 6 g
パラォキシ安息香酸プロピル 0. 0 1 4 g
プロピレンダリコール 1. 0 g
ポリ ビニルピロリ ドン（K- 25) 0. 5 g
アルギン酸ナトリウム 0. 2 g
適量
精製水 全量 l O OmL (p H5. 0)
精製水約 8 OmLにクェン酸ナトリウム、 濃グリセリン、 パラォキシ安息香酸 メチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、 プロピレングリコールおよびポリビュル ピロリ ドンを溶解した。 この溶液に化合物 Aを溶解し 0. 2 2 μπιメンプランフ ィルターでろ過した後、 塩酸で ρ Η5. 0に調整し、 化合物 Αの微細結晶 （2~ 3 μ τα) を析出させた。 アルギン酸ナトリウムを溶解し、 精製水を加え、 全量 1 0 OmLとし、 水性懸濁点眼液剤を調製した。
本水性懸濁点眼液剤を 6 0 °C、 4週保存後の化合物 Aの残存率は 1 0 1. 7 % で、 かつ凝集がなく再分散性も良好であつた。 17
実施例 6
以下の処方により水性懸濁点眼液剤を調製した
成分 量
化合物 A 0 g
クェン酸ナトリウム 0 1
濃グリセリン 1. 2 g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 026 g
パラォキシ安息香酸プロピル 0. 014 g
プロピレングリコール 1. 0 g
ポリビニルピロリ ドン（K- 25) 0. 5 g
アルギン酸ナトリウム 0. 2 g
チロキサポール 0. 1 g
塩酸
精製水 全量 l O OmL (pH5. 0)
精製水約 8 OmLにクェン酸ナトリウム、 濃グリセリン、 パラォキシ安息香酸 メチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、 プロピレングリコールおよびポリビエル ピロリ ドンを溶解した。 この溶液に化合物 Aを溶解し 0. 22〃mメンブランフ ィルターでろ過した後、 塩酸で pH5. 0に調整し、 化合物 Aの微細結晶 （2〜 3 m) を析出させた。 アルギン酸ナトリウムおよびチロキサポールを溶解し、 精製水を加え、 全量 10 OmLとし、 水性懸濁点眼液剤を調製した。
本水性懸濁点眼液剤を 60 °C、 2週保存後の化合物 Aの残存率は 102. 5% で、 かつ凝集がなく再分散性も良好であった。 実施例 7
以下の処方により水性懸濁点眼液剤を調製した。
成分 量
化合物 A 1. 0 g
クェン酸ナトリウム 0. l g 18 濃グリセリン 1. 2 g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 026 g
パラォキシ安息香酸プロピル 0. 014 g
ポリビニルピロリ ドン（K-25) 0. 5 g
アルギン酸ナトリウム 0. 2 g
チロキサポーノレ 0. 1 g
塩酸 適量
精製水 全量 l O OmL (pH5. 0)
精製水約 8 OmLにクェン酸ナトリウム、 濃グリセリン、 パラォキシ安息香酸 メチル、 パラォキシ安息香酸プロピルおよびポリビニルピロリ ドンを溶解した。 この溶液に化合物 Aを溶解し 0. 22 メンブランフィルタ一でろ過した後、 塩酸で pH5. 0に調整し、 化合物 Aの微細結晶 （2〜3 /xm) を析出させた。 アルギン酸ナトリウムおよびチロキサボ一ルを溶解し、 精製水を加え、 全量 10 0 m Lとし、 水性懸濁点眼液剤を調製した。 実施例 8
以下の処方により水性懸濁点眼液剤を調製した。
成分 量
化合物 A 1. 0 g
クェン酸ナトリウム 0. 1 g
濃グリセリン 1. 2 g
塩化ベンザルコニゥム 0. 005 g
ポリビュルピロリ ドン（K— 25) 0. 5 g
アルギン酸ナトリウム 0. 2 g
チロキサポール 0. 1 g
塩酸 適量
精製水 全量 l O OmL (pH5. 0)
精製水約 8 OmLにクェン酸ナトリゥム、 濃グリセリンおよびポリビエルピロ リ ドンを溶解した。 この溶液に化合物 Aを溶解し 0. 22 111メンブ： 19 ターでろ過した後、 塩酸で pH5. 0に調整し、 化合物 Aの微細結晶 （2〜3 μ m) を析出させた。 アルギン酸ナトリウムおよぴチロキサポールを溶解後、 塩化 ベンザルコニゥムを溶解した。 精製水を加え、 全量 l O OmLとし、 水性懸濁点 眼液剤を調製した。 産業上の利用の可能性
本発明によれば、 眼疾患、 特に眼炎症性疾患および角膜潰瘍の予防、 治療に有 用な医薬または獣医薬組成物が提供できる。

Claims

20
請 求 の 範 囲 式 （I )
Figure imgf000018_0001
で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは水和物を有効成 分として含有する眼疾患の予防、 治療剤。
2. 有効成分が、 N— [o— （p—ビバロイルォキシベンゼンスルホニルアミ ノ） ベンゾィル]グリシン ·モノナトリウム塩' 4水和物である請求の範囲第 1 項記載の予防、 治療剤。
3. 局所投与用の剤形である請求の範囲第 1項記載の予防、 治療剤。
4. 点眼剤である請求の範囲第 3項記載の予防、 治療剤。
5. 水性懸濁点眼液である請求の範囲第 4項記載の予防、 治療剤。
6. 眼軟膏剤である請求の範囲第 3項記載の予防、 治療剤。
7. 眼炎症疾患の予防、 治療用である請求の範囲第 1項記載の予防、 治療剤。
8. 角結膜における炎症疾患の予防、 治療用である請求の範囲第 7項記載の予防、 治療剤。
9. 角膜潰瘍の予防、 治療用である請求の範囲第 1項記載の予防、 治療剤。
10. 感染性角膜潰瘍の予防、 治療用である請求の範囲第 9項記載の予防、 治療 剤。
1 1. 抗生物質、 抗菌剤、 抗ウィルス剤および抗真菌剤の少なくとも 1種と併用 することを特徴とする請求の範囲第 1〜10項いずれか 1項記載の予防、 治療剤。
12. 式 （I) で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは 水和物の有効量を、 眼疾患の予防、 治療を必要とする哺乳動物に投与することを 特徴とする眼疾患の予防、 治療方法。
13. N-[o - (p—ビバロイルォキシベンゼンスルホニルァミノ） ベンゾィ ノレ]ダリシン ·モノナトリウム塩 · 4水和物を投与する請求の範囲第 12項記載 21 の予防、 治療方法。
14. 眼疾患が眼炎症疾患である請求の範囲第 1 2項記載の予防、 治療方法。
15. 眼炎症疾患が角結膜における炎症疾患である請求の範囲第 14項記載の予 防、 治療方法。
16. 眼疾患が角膜潰瘍である請求の範囲第 12項記載の予防、 治療方法。
17. 角膜潰瘍が感染性角膜潰瘍である請求の範囲第 16項記載の予防、 治療方 法。
18. 抗生物質、 抗菌剤、 抗ウィルス剤および抗真菌剤の少なくとも 1種を併用 することを特徴とする請求の範囲第 12項記載の予防、 治療方法。
19. 眼疾患の予防、 治療剤の製造における、 式 （I) で表わされる化合物また はその薬理学的に許容される塩もしくは水和物の使用。
20. Ν-[ο - (ρ—ビバロイルォキシベンゼンスルホニルァミノ） ベンゾィ ノレ]グリシン ·モノナトリゥム塩 · 4水和物の使用である請求の範囲第 19項記 載の使用。
21. 眼疾患が眼炎症疾患である請求の範囲第 1 9項記載の使用。
22. 眼炎症疾患が角結膜における炎症疾患である請求の範囲第 21項記載の使 用。
23. 眼疾患が角膜潰瘍である請求の範囲第 1 9項記載の使用。
24. 角膜潰瘍が感染性角膜潰瘍である請求の範囲第 23項記載の使用。
25. 抗生物質、 抗菌剤、 抗ウィルス剤および抗真菌剤の少なくとも 1種と併用 することを特徴とする請求の範囲第 19項記載の使用。
26. —種またはそれ以上の ρΗ調整剤によって ρΗ4〜5. 5に調整された、 式 （I) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩もしくは水和物の 水性懸濁点眼液。
27. ρΗ調整剤が塩酸、 または塩酸および水酸化ナトリウムである請求項 26 記載の水性懸濁点眼液。
28. 緩衝剤、 等張化剤、 懸濁化剤および分散剤を含有してなる請求項 26記載 の水性懸濁点眼液。
29. 緩衝剤がクェン酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムである請求項 28記載 22 の水性懸濁点眼液。
3 0 . 等張化剤が濃グリセリンおよび またはプロピレングリコールである請求 項 2 8記載の水性懸濁点眼液。
3 1 . 懸濁化剤がポリビュルピロリ ドンである請求項 2 8記載の水性懸濁点眼液。
3 2 . 分散剤が界面活性剤および Zまたはアルギン酸ナトリゥムである請求項 2 8記載の水性懸濁点眼液。
3 3 . 界面活性剤がチロキサポールまたはポリソルベート 8 0である請求項 3 2 記載の水性懸濁点眼液。
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