CN1387436A - 眼部疾病的预防和治疗性药物 - Google Patents

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川溿和一十
德重秀树
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Abstract

本发明提供了用于眼病尤其是眼部炎症性疾病和角膜溃疡的预防和治疗性药物,它含有作为活性成分的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。

Description

眼部疾病的预防和治疗性药物
技术领域
本发明涉及眼病的预防和治疗性药物，该药物具有衍生自白细胞(中性白细胞)的弹性蛋白酶的抑制活性。
发明背景
JP-B5-81586和JP-A5-194366(相应于EP-A539223)公开了由式(I)表示的化合物：(以下称为式(I)化合物)和其盐或其水合物，它具有衍生自人中性白细胞的弹性蛋白酶的抑制活性，并且对预防和治疗诸如肺气肿、动脉粥样硬化和类风湿性关节炎的疾病是有效的。
另一方面，眼科学领域也包括与白细胞和它们的弹性蛋白酶有关的各种疾病。例如，可以提及眼部感染、角膜创伤、角膜溃疡和眼色素层炎。在眼部感染中，白细胞的细胞浸润导致眼内的脓肿[Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，40，385-391(1999)]。碱性损伤(腐蚀)，它是在碱性腐蚀的早期阶段使白细胞浸润进入角膜基质细胞的一种角膜创伤，在损伤2到3周后可观察到白细胞弹性蛋白酶活性的升高[Ophthalmic.Res.，29，154-160(1997)]。在角膜溃疡的情况下，角膜损伤或分离也导致白细胞浸润进入角膜基质，它引起蛋白酶如弹性蛋白酶或胶原的释放或分泌[Klin.Monatsbl.Augenheilkd，188，593-595(1986)]。有报道眼色素层炎，特别是Behcet氏病，在血浆中有白细胞弹性蛋白酶的增加[Clin.Chim.Acta 236：129-134(1995)，Acta，Ophthalmol.Scand.75：287-289(1997)，J.Reumatol.25：326-328(1998)]。虽然有报道白细胞或它们的弹性蛋白酶与以上提到的眼病有关，但使用弹性蛋白酶抑制剂的实际作用尚未有报道。
虽然在JP-A5-221872(相应于EP-A519354)和JP-A6-509232(相应于EP-A596118)中，将具有人白细胞弹性蛋白酶抑制活性的衍生自微生物的物质普遍描述为对角膜疤痕组织形成或成纤维细胞增殖[眼固化(烧伤、机械或化学损伤、角膜结膜炎)等]是有用的预防和治疗性药物，但它尚没有实际应用以证实其作用，并且它完全不同于式(I)化合物。
发明目的
本发明的目的是开发含有活性成分式(I)化合物的用于眼病的预防和治疗性药物。
本发明的这一目的以及其它目的和优势将在下文结合附图解释。
附图简述
图1是N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰基-氨基)苯甲酰基]甘氨酸一钠盐四水合物(以下称为A化合物)的滴眼剂对内毒素引起的角膜炎的作用(对角膜浑浊的作用)图示。每个标记代表均数±标准误(n＝4)。经统计学分析与对照组相比具有p＜0.05的显著性差异(Wilcoxon检验，单侧)。
图2是化合物A滴眼剂对内毒素引起的角膜炎的作用(对角膜溃疡的作用)图示。每个标记代表均数±标准误(n＝4)。经统计学分析与对照组相比具有p＜0.05的显著性差异(Wilcoxon检验，单侧)。
图3是化合物A滴眼剂对内毒素引起的角膜炎的作用(对血管形成的作用)图示。每个标记代表均数±标准误(n＝4)。
图4显示化合物A滴眼剂治疗内毒素引起的角膜炎15天后的作用。每个柱形图代表均数±标准误(n＝4)。经统计学分析与对照组相比具有p＜0.05的显著性差异(Wilcoxon检验，单侧)。
图5是化合物A滴眼剂对碱腐蚀性角膜炎的作用(对角膜浑浊的作用)图示。每个标记代表均数±标准误(n＝4)。
图6是化合物A滴眼剂对碱腐蚀性角膜炎的作用(对角膜溃疡的作用)图示。每个标记代表均数±标准误(n＝4)。经统计学分析与对照组相比具有p＜0.05的显著性差异(Wilcoxon检验，单侧)。
图7是化合物A滴眼剂对碱腐蚀性角膜炎的作用(对血管形成的作用)图示。每个标记代表均数±标准误(n＝4)。
图8是化合物A滴眼剂对接种微生物后即刻的绿脓菌性角膜溃疡的作用图示。每个标记代表均数±标准误(n＝6)。经统计学分析与对照组相比具有p＜0.05的显著性差异(Wilcoxon检验，单侧)。
图9是滴注化合物A和洛美沙星对接种微生物后一天及以后绿脓菌性角膜溃疡的作用图示。每个标记代表均数±标准误(n＝5-6)。经统计学分析与对照组相比具有*p＜0.05和**p＜0.01的显著性差异(Steel检验，单侧)。
发明概述
本发明发现式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或水合物表现出对各种眼病的显著的预防和治疗作用。
因此，本发明提供用于眼病，特别是眼部炎性疾病和角膜溃疡的预防和治疗性药物，它包含作为活性成分的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明还提供了预防和治疗眼病的方法，它包括将上文提到的活性成分给予需要治疗这种眼病的哺乳动物。
此外，本发明提供了上述活性成分在制备眼病的预防和治疗性药物中的用途。
而且，本发明提供了为上述活性成分的水性混悬剂形式的滴眼剂。发明详述
根据本发明的预防和治疗性药物优选为局部使用的剂型如滴眼剂或眼膏，它用于预防和治疗各种眼病如眼部感染(例如，角膜疱疹、细菌性角膜炎、细菌性结膜炎、霉菌性角膜炎、棘阿米巴(acanthamebic)角膜炎、感染性眼内炎、感染性角膜溃疡等)、角膜创伤、瘢痕性角膜结膜病(例如，碱腐蚀性角膜结膜炎、Stevens-Johnson综合征、眼类天疱疮等)、角膜溃疡(例如，Mooren氏溃疡、继发于慢性类风湿性关节炎或胶原性疾病的角膜溃疡、Terrien氏边缘退化病、卡他性角膜溃疡、感染性角膜溃疡等)、维生素A缺乏引起的角膜软化、坏死性角膜炎、神经麻痹性角膜炎、糖尿病性角膜病、干性角膜结膜炎、隐性眼镜引起的角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性结膜炎、眼色素层炎、Behcet氏综合征、白内障手术后炎症和假性翼状胬肉，特别是角膜结膜炎性疾病(例如，角膜疱疹、细菌性角膜炎、细菌性结膜炎、霉菌性角膜炎、棘阿米巴角膜炎、角膜创伤、碱腐蚀性角膜结膜炎、角膜溃疡、维生素A缺乏引起的角膜软化、坏死性角膜炎、神经麻痹性角膜炎、糖尿病性角膜病、干性角膜结膜炎、隐性眼镜引起的角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性结膜炎等)。它还用于预防和治疗角膜溃疡(包括上述各种角膜溃疡和其它角膜溃疡)，特别是感染性角膜溃疡。
按照本发明作为活性成分使用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐是JP-B5-81586中描述的已知化合物，并且能按照其中描述的步骤生产，即通过对-三甲基乙酰氧基苯磺酰氯的酰胺化作用，随后由已知的方法转化为盐。所产生的化合物还可由已知的方法转化为水合物。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以是例如无机盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐、有机盐如乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡萄糖醛酸盐和葡萄糖酸盐、碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐等)、铵盐、药学上可接受的胺盐(四甲铵盐、三乙胺盐、甲胺盐、二甲胺盐、环戊胺盐、苄胺盐、苯乙胺盐、哌啶盐、一乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、N-甲基-D-葡糖胺盐等)。
本发明中作为活性成分使用的特别优选的一种是式(I)化合物的钠盐四水合物，即，由式(I-A)表示的N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰基氨基)苯甲酰基]甘氨酸一钠盐四水合物(在JP-A5-194366(相应于EP-A539223)中的实施例3中有描述)：
根据本发明的用于眼病的预防和治疗性药物，基于其衍生自白细胞的弹性蛋白酶的抑制活性，可用于预防和治疗各种眼病如眼部感染(例如，角膜疱疹、细菌性角膜炎、细菌性结膜炎、霉菌性角膜炎、棘阿米巴角膜炎、感染性眼内炎、感染性角膜溃疡等)、角膜创伤、瘢痕性角膜结膜病(例如，碱腐蚀性角膜结膜炎、Stevens-Johnson综合征、眼类天疱疮等)、角膜溃疡(例如，Mooren氏溃疡、继发于慢性类风湿性关节炎或胶原性疾病的角膜溃疡、Terrien氏边缘退化病、卡他性角膜溃疡、感染性角膜溃疡等)、维生素A缺乏引起的角膜软化、坏死性角膜炎、神经麻痹性角膜炎、糖尿病性角膜病、干性角膜结膜炎、隐性眼镜引起的角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性结膜炎、眼色素层炎、Behcet氏综合征、白内障手术后炎症和假性翼状胬肉，特别是角膜结膜炎性疾病(例如，角膜疱疹、细菌性角膜炎、细菌性结膜炎、霉菌性角膜炎、棘阿米巴角膜炎、角膜创伤、碱腐蚀性角膜结膜炎、角膜溃疡、维生素A缺乏引起的角膜软化、坏死性角膜炎、神经麻痹性角膜炎、糖尿病性角膜病、干性角膜结膜炎、隐性眼镜引起的角膜结膜炎、春季结膜炎、过敏性结膜炎等)。它还用于预防和治疗角膜溃疡(包括上述各种角膜溃疡和其它方式引起的角膜溃疡)，特别是感染性角膜溃疡。
根据本发明的眼病的预防和治疗性药物能与本领域已知的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合，并且通过本领域已知的方法配制成各种口服或胃肠外剂型的药物或兽药如片剂、胶囊、颗粒剂、注射溶液、滴眼剂和眼膏，并且特别优选的是局部使用的剂型，优选滴眼剂或眼膏。
滴眼剂可以是水性制剂如滴眼药水、水性混悬液滴眼剂、粘性滴眼剂和加溶滴眼剂以及非水性制如非水性滴眼剂和非水性混悬液滴眼剂，优选水性制剂。特别优选的一种是水性混悬液滴眼剂。
所述水性滴眼剂可含有各种通常混合的添加剂，如缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、氨基酸、醋酸钠、枸橼酸钠等)，等渗性物质(例如，糖类如山梨醇、葡萄糖和甘露醇、多元醇如甘油、浓缩甘油、聚乙二醇和丙二醇、盐如氯化钠)，防腐剂或抗菌剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、对-羟基苯甲酸酯如对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸乙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸或其盐、硫汞撒、氯丁醇等)，加溶助剂或稳定剂(例如，环糊精和它们的衍生物、水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂如聚山梨酯80(吐温80))，pH调节剂(例如，盐酸、醋酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等)，增稠剂(例如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素和它们的盐)，螯合剂(例如，乙二胺四乙酸钠、枸橼酸钠、缩聚(condensed)磷酸钠)等。
所述水性悬浮液形式的滴眼剂除了上述所列添加剂外，还可含有悬浮剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甘油一硬脂酸酯)和分散剂(例如，表面活性剂如泰洛沙泊和聚山梨酯80、离子聚合剂如藻酸钠)，由此可确保该滴眼剂是一个更加均一微粒化并具有良好分散的水性悬浮液。
在生产所述水性悬浮液形式的滴眼剂时，优选使用pH调节剂以使所述滴眼剂为酸性pH(pH4到5.5)。盐酸是优选的pH调节剂。
所述水性悬浮液形式的滴眼剂优选含有作为缓冲剂的枸橼酸钠或醋酸钠，作为等渗剂的浓缩甘油和/或丙二醇以及作为悬浮剂的聚乙烯吡咯烷酮。优选的分散剂为表面活性剂和/或藻酸钠。这类表面活性剂优选泰洛沙泊和聚山梨酯80。
所述眼用软膏可应用本领域已知的软膏基质，如纯的羊毛脂、凡士林、可塑性基质(plastibase)、液体石蜡、聚乙二醇等。
本发明的预防和治疗性药物可给予患有或可能患有眼病的哺乳动物(例如，人、兔、狗、猫、牛、马、猴)。而给药途径和剂量可根据患者的症状、年龄和体重而不同，当给予成人时，所述浓度为大约0.001到5(w/v)％，优选约0.01到3(w/v)％的作为式(I)化合物的游离形式包含于水性滴眼剂中，并且优选以一滴到几滴的单一剂量每日给予1到8次。
当以眼膏给予时，所述剂量为大约0.001到5(w/v)％，优选约0.01到3(w/v)％的作为式(I)化合物的游离形式，并且优选根据症状适当地每日给予1到4次。
除非对打算的使用目的有不利的影响，本发明的预防和治疗性药物可含有或可与其它合适的药理学上有效的物质一起使用，例如，甾体类抗炎药(地塞米松、泼尼松龙等)、非甾体类抗炎药(双氯芬酸钠、普拉洛芬等)、抗过敏药(曲尼司特、酮替芬延胡索酸盐、色甘酸钠等)、抗组胺药(盐酸苯海拉明等)、治疗青光眼的药物(盐酸毛果芸香碱、水杨酸毒扁豆碱、噻吗洛尔、isopropylunoprostone等)、抗生素(硫酸庆大霉素、硫酸新霉素、妥布霉素、磺苄西林、头孢甲肟、红霉素、多粘菌素E、土霉素、多粘菌素B、氯霉素、小诺米星、地贝卡星、西索米星等)、抗菌剂(磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、氧氟沙星、诺氟沙星、盐酸洛美沙星、依诺沙星、盐酸环丙沙星、西诺沙星、司氟沙星、甲苯磺酸托氟沙星、萘啶酸、吡哌酸三水合物、吡哌酸、氟罗沙星、左氧氟沙星等)、抗病毒药(碘苷、阿昔洛韦等)和抗真菌药(多马徽素、氟康唑、咪康唑、两性霉素B、氟胞嘧啶、伊曲康唑等)。
本发明的预防和治疗性药物优选与选自以上列出的抗生素、抗菌素、抗病毒药和抗真菌药物中的至少一种一起使用，以预防或治疗特别是眼部感染引起的炎症或角膜溃疡。在这种情况下，任何所述抗生素、抗菌素、抗病毒药和抗真菌药物均可与本发明的预防和治疗性药物以单一的制剂组合，或者可以分别滴注。当分别滴注时，本发明的预防和治疗性药物可以与任何所述抗生素、抗菌素、抗病毒药和抗真菌药物同时滴注，或以某一间隔相继滴注。当同时滴注时，首先滴注任何本发明的预防和治疗性药物和所述抗生素、抗菌素、抗病毒药和抗真菌药物，然后最好在某一时间段之后滴注另一药物，从而避免先前给予的所述药物的任何流失。上面列出的任何抗生素、抗菌素、抗病毒药和抗真菌药物也可通过口服或静脉制剂的方式全身给予。
通过以下实验和实施例进一步详细阐述本发明，它们并不解释为限制本发明的范围。实验1
化合物A对眼部炎性疾病的作用的研究描述如下。
在兔角膜炎模型以及兔角膜碱性腐蚀模型中研究了作为滴眼剂给予时的化合物A的作用，兔角膜炎模型使用的内毒素衍生自经常在眼部感染中检测到的铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。
材料和方法
(1)动物
采用雄性日本白兔(Japanese albino rabbits)，每只重量约2到2.5Kg，购自FUKUZAKI兔饲养协会。每只动物保持在24±4℃的温度和55±15％的湿度下。
(2)试验物质
通过使化合物A混悬于制剂基质(0.1％NaH2PO4、0.1％聚山梨酯80和0.9％NaCl，pH5.0)中来制备1.0％化合物A滴眼剂而给予化合物A。作为阳性对照，采用0.1％倍他米松滴眼剂(RinderonTM溶液，Sionogi)。在对照组中，给予制剂基质。
(3)方法
1)对内毒素引起的角膜炎的作用
采用16只雄性日本白兔，每只重量2到2.5Kg。将兔分为四组，每组有4只动物，通过肌肉注射全身麻醉，每只兔给予5％盐酸氯胺酮和2％盐酸赛拉嗪的1ml/Kg的等体积混合物。将每10μl的1％的得自铜绿假单胞菌的内毒素生理盐水溶液注入兔的每个角膜基质中。使用裂隙灯每5天观察眼的前部，观察期从注入内毒素后当天至第30天，并检测该角膜浑浊、角膜溃疡和血管形成，根据表1给出的标准评分。每一试验物质在所述内毒素注入后立即开始滴注，并以每2小时20μl的量每日给予4次。
2)对碱腐蚀性角膜炎的作用
采用16只雄性日本白兔，每只重量2到2.5Kg。将该兔分为四组，每组有4只动物，通过肌肉注射全身麻醉，每只兔给予5％盐酸氯胺酮和2％盐酸赛拉嗪的1ml/Kg的等体积混合物，并且局部还滴注盐酸奥布卡因。使浸入2N NaOH中的直径为10mm的滤纸与兔的右侧角膜的中心接触1分钟以完成碱性腐蚀，然后该眼立即用10ml或更多的生理盐水冲洗。使用裂隙灯每5天观察该角膜溃疡的深度和血管形成，观察期从碱性腐蚀后第5天至第30天，并根据表1给出的标准评分。在所述碱性腐蚀后立即开始滴注每种试验物质，然后以每2小时20μl的量每日给予4次。表1兔角膜炎评分标准*角膜浑浊注释1)A)程度0：无浑浊1：轻微浑浊但可辨别前房2：难以辨别虹膜细微之处3：前房几乎不透明B)相对于角膜区域的大小1：全部的1/3或以下2：全部的1/3到2/33：全部的2/3或以上*角膜溃疡0：无角膜溃疡1：从角膜表面到前房内面的深度少于1/3的溃疡2：从角膜表面到前房内面的深度为1/3或以上但少于2/3的溃疡3：从角膜表面到前房内面的深度为2/3或以上的溃疡4：角膜穿孔*血管形成注释1)A)长度0：角膜内没有血管形成1：从角膜边缘到中心少于1/32：从角膜边缘到中心少于2/33：从角膜边缘到中心为2/3或以上B)区域0.5：少于角膜周缘的1/31：角膜周缘的1/3或以上但少于2/32：角膜周缘的2/3或以上注释1)每例为评分A×评分B
结果和讨论
1)对内毒素引起的角膜炎的作用
图1到3显示了在内毒素注入后5到30天的时间内角膜炎症状的变化。在对照组，每例症状的严重程度在第15天达到高峰，然后观察到逐渐恢复直到第30天时几乎全部消失。在化合物A滴注组，当与对照组比较时，观察到对所有评估项目，即，角膜浑浊、角膜溃疡和血管形成，均有抑制作用。在用作阳性对照的0.1％磷酸倍他米松滴注组，观察期内角膜炎的发生几乎被完全抑制。图4显示了在第15天每例症状的严重程度达到高峰时的每组总评分，并且揭示了与对照组相比时化合物A滴注组的抑制百分率为59.4％，具有统计学的显著性差异。
基于上述结果，证明所述化合物A滴眼剂对抑制眼部感染时的角膜炎的各种症状是有效的。
而此处作为阳性对照使用的磷酸倍他米松表现出极其有效的抗炎活性，在眼部感染的临床病例中经历了因使用类固醇延长治疗而加重的感染，由于这一副作用常常限制了它的使用。
因此，所述化合物A滴眼剂有望成为具有较少的感染加重危险的抗眼部感染的有希望的药物。
2)对碱腐蚀性角膜炎的作用
图5到7显示了在角膜暴露于碱后5到30天的时间内角膜炎症状的变化。在对照组，所述严重程度在角膜暴露于碱后第20到25天达到高峰。在化合物A滴注组，在第20天观察到对角膜溃疡的显著性抑制作用，但是没有看到对血管形成或角膜浑浊的作用。在用作阳性对照的0.1％磷酸倍他米松滴注组中，在第15天观察到对血管形成的显著抑制作用。实验2
材料和方法
(1)动物
采用雄性日本白兔，每只重量约2Kg，购自KITAYAMA LABES有限公司。每只动物保持在23±3℃的温度和55±10％的湿度下。
(2)试验物质
通过使化合物A混悬于制剂基质(0.1％醋酸钠、0.1％聚山梨酯80和0.9％NaCl，pH 5.0)中来制备1.0％化合物A滴眼剂而给予化合物A。采用0.3％盐酸洛美沙星(LFLX)作为抗菌剂，并采用生理盐水作为对照。
(3)方法
1)瞬膜切除术
滴注0.4％盐酸奥布卡因局部麻醉后，切除瞬膜。
2)接种
采用的病原微生物是临床分离的铜绿假单胞菌菌株第ho-134号。用5％盐酸氯胺酮和2％盐酸赛拉嗪(等体积混合物)全身麻醉兔，然后使用配有30G针头的100μl微量调节注射器刺入兔的一侧角膜基质中，通过注入30μl的3.9×104 CFU/ml细胞悬液(1.17×103CFU/角膜)接种。
3)滴注
将接受细胞悬液注入角膜基质并且其接种确实成功的动物分为以下几组：[1]生理盐水滴注组(对照组，n＝6)和[2]1.0％化合物A滴注组(化合物A组，n＝6)，这两组的治疗在接种后立即开始，以及[3]1.0％化合物A滴注组(后化合物A组，n＝5)、[4]0.3％LFLX滴注组(LFLX组，n＝6)和[5]1.0％化合物A滴注-0.3％LFLX滴注联合组(化合物A-LFLX组，n＝6)，这三组的治疗在接种1天后(发生角膜溃疡后)开始，并且在接种后或接种1天后(发生角膜溃疡后)立即给予每种物质50μl，每日四次。在化合物A-LFLX联合组，在滴注0.3％LFLX滴眼剂约10分钟后滴注1.0％化合物A滴眼剂。
4)感染症状的观察
在接种后每24小时检测每只动物的角膜溃疡，并按照表2给出的兔角膜损害评分标准(Barletta J.P.等，Invest Ophthalmol Vis Sic37：20-28，1996)评分。表2兔角膜损害评分标准*角膜溃疡0：无角膜溃疡1：小于整个角膜1/4的溃疡2：整个角膜的1/4或以上但小于1/2的溃疡3：整个角膜的1/2或以上但小于3/4的溃疡4：整个角膜的3/4或以上的溃疡
结果和讨论
1)对绿脓菌性角膜溃疡的作用-接种后立即开始滴注的作用
接种后立即开始滴注的结果显示于图8中。所述角膜溃疡在对照组(生理盐水组)逐渐加重，在接种5天后发展成广泛性角膜溃疡。相反，在化合物A组，在接种3天后角膜溃疡的形成开始被抑制，具有统计学的显著性差异(图8)。
2)对绿脓菌性角膜溃疡的作用-接种1天后开始滴注的作用
在所述后化合物A组(所述滴注是在接种1天后开始的)中，于接种3天后开始抑制角膜溃疡的形成。所述LFLX组表现出与对照组相似的变化，注意到其对角膜溃疡的形成无抑制作用(图9)。在所述化合物A-LFLX联合组中，于接种3天后开始有效地抑制角膜溃疡的形成，具有统计学上的显著差异(图9)。
基于上述观察的结果，证实化合物A作为弹性蛋白酶的抑制剂可有效对抗由细菌感染引起的角膜溃疡。还证实了弹性蛋白酶与抗菌药联合应用比其中任何一种药物单独应用时都能更加显著有效地对抗细菌感染性角膜溃疡。
实施例1
应用下述组成制备水性滴眼剂。成分                               量化合物A                            0.1g氯化钠                             0.9g醋酸钠                             0.1g苯扎氯铵                           0.005g盐酸                               适量氢氧化钠                           适量灭菌纯化水                         至100ml(pH6.0)
将化合物A、氯化钠、醋酸钠和苯扎氯铵溶于约80ml的纯化水中。用盐酸和氢氧化钠调节溶液pH至6.0。加入灭菌纯化水使总体积为100ml，由此获得水性滴眼剂。
实施例2
应用下述组成制备水性悬浮液的滴眼剂。成分                               量化合物A                            1.0g氯化钠                             0.9g醋酸钠                             0.1g聚山梨酯80                         0.2g苯扎氯铵                           0.005g盐酸                               适量氢氧化钠                           适量灭菌纯化水                         至100ml(pH5.0)
将氯化钠、醋酸钠、聚山梨酯80和苯扎氯铵溶于约80ml的纯化水中。用盐酸和氢氧化钠调节溶液pH至5.0，然后加入化合物A并应用匀浆器使其均匀悬浮。加入灭菌纯化水使总体积为100ml，由此获得水性悬浮液滴眼剂。
实施例3
应用下述组成制备水性悬浮液的滴眼剂。成分                               量化合物A                            0.5g浓缩甘油                           2.6g醋酸钠                             0.1g羟丙基甲基纤维素                   0.2g对-羟基苯甲酸甲酯                  0.03g对-羟基苯甲酸丙酯                  0.02g盐酸                               适量氢氧化钠                           适量灭菌纯化水                         至100ml(pH5.0)
将对-羟基苯甲酸甲酯和对-羟基苯甲酸丙酯溶于温热的约80ml的纯化水中。在该溶液中，将羟丙基甲基纤维素分散，然后冷却至室温以便溶解。向该溶液中加入浓缩甘油和醋酸钠，然后用盐酸和氢氧化钠调节pH至5.0。向该溶液中加入化合物A并应用匀浆器使其均匀悬浮。加入灭菌纯化水使总体积为100ml，由此获得为水性悬浮液的滴眼剂。实施例4
应用下述组成制备眼膏。成分                               量化合物A                            2.0g液体石蜡                           2.0g白凡士林                           至100g
将液体石蜡和白凡士林预先加热灭菌。随后，将化合物A与液体石蜡完全混合，然后与白凡士林揉合获得眼膏。
实施例5
应用下述组成制备水性悬浮液的滴眼剂。成分                               量化合物A                            1.0g柠檬酸钠                           0.1g浓缩甘油                           1.2g对-羟基苯甲酸甲酯                  0.026g对-羟基苯甲酸丙酯                  0.014g丙二醇                             1.0g聚乙烯吡咯烷酮(K-25)               0.5g藻酸钠                             0.2g盐酸                               适量灭菌纯化水                         至100ml(pH5.0)
将柠檬酸钠、浓缩甘油、对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮溶于约80ml的纯化水中。在该溶液中，使化合物A溶解，并将该溶液通过0.22μm的滤膜过滤，用盐酸调节pH至5.0，由此导致化合物A的细小结晶(2到3μm)沉淀。将藻酸钠溶解，并加入纯化水使总体积为100ml，由此获得水性悬浮液滴眼剂。
在60℃储存4周后，所述水性悬浮液滴眼剂含有101.7％的化合物A，并且表现出没有任何聚集的令人满意的再分散性能。
实施例6
应用下述组成制备水性悬浮液的滴眼剂。成分                               量化合物A                            1.0g柠檬酸钠                           0.1g浓缩甘油                           1.2g对-羟基苯甲酸甲酯                  0.026g对-羟基苯甲酸丙酯                  0.014g丙二醇                             1.0g聚乙烯吡咯烷酮(K-25)               0.5g藻酸钠                             0.2g泰洛沙泊                           0.1g盐酸                               适量灭菌纯化水                         至100ml(pH5.0)
将柠檬酸钠、浓缩甘油、对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、丙二醇和聚乙烯吡咯烷酮溶于约80ml的纯化水中。在该溶液中，使化合物A溶解，并将该溶液通过0.22μm的滤膜过滤，用盐酸调节pH至5.0，由此导致化合物A的细小结晶(2到3μm)沉淀。将藻酸钠和泰洛沙泊溶解，并加入纯化水使总体积为100ml，由此获得水性悬浮液滴眼剂。
在60℃储存2周后，所述水性悬浮液滴眼剂含有102.5％的化合物A，并且表现出没有任何聚集的令人满意的再分散性能。实施例7
应用下述组成制备水性悬浮液的滴眼剂。成分                               量化合物A                            1.0g柠檬酸钠                           0.1g浓缩甘油                           1.2g对-羟基苯甲酸甲酯                  0.026g对-羟基苯甲酸丙酯                  0.014g聚乙烯吡咯烷酮(K-25)               0.5g藻酸钠                             0.2g泰洛沙泊                           0.1g盐酸                               适量灭菌纯化水                         至100ml(pH 5.0)
将柠檬酸钠、浓缩甘油、对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯和聚乙烯吡咯烷酮溶于约80ml的纯化水中。在该溶液中，使化合物A溶解，并将该溶液通过0.22μm的滤膜过滤，用盐酸调节pH至5.0，由此导致化合物A的细小结晶(2到3μm)沉淀。将藻酸钠和泰洛沙泊溶解，并加入纯化水使总体积为100ml，由此获得水性悬浮液滴眼剂。
实施例8
应用下述组成制备水性悬浮液的滴眼剂。成分                               量化合物A                            1.0g柠檬酸钠                           0.1g浓缩甘油                           1.2苯扎氯铵                           0.005g聚乙烯吡咯烷酮(K-25)               0.5g藻酸钠                             0.2g泰洛沙泊                           0.1g盐酸                               适量灭菌纯化水                         至100ml(pH5.0)
将柠檬酸钠、浓缩甘油和聚乙烯吡咯烷酮溶于约80ml的纯化水中。在该溶液中，使化合物A溶解，并将该溶液通过0.22μm的滤膜过滤，用盐酸调节pH至5.0，由此导致化合物A的细小结晶(2到3μm)沉淀。将藻酸钠和泰洛沙泊溶解，然后溶解苯扎氯铵。加入纯化水使总体积为100ml，由此获得水性悬浮液滴眼剂。工业应用
根据本发明，可证明所述药物或兽药对预防或治疗眼病特别是眼部炎性疾病和角膜溃疡是有效的。

Claims (33)

1.一种用于眼病的预防和治疗性药物，它含有作为活性成分的由式(I)表示的化合物：
Figure A0081544200021
或其药学上可接受的盐或水合物。
2.权利要求1的预防和治疗性药物，其中所述活性成分是N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰基氨基)苯甲酰基]甘氨酸一钠盐四水合物。
3.权利要求1的预防和治疗性药物，它以局部给予的剂型存在。
4.权利要求3的预防和治疗性药物，它是滴眼剂。
5.权利要求4的预防和治疗性药物，它是水性悬浮液形式的滴眼剂。
6.权利要求3的预防和治疗性药物，它是眼膏。
7.权利要求1的预防和治疗性药物，它是用于眼部炎性疾病的预防和治疗性药物。
8.权利要求7的预防和治疗性药物，它是用于角膜结膜炎性疾病的预防和治疗性药物。
9.权利要求1的预防和治疗性药物，它是用于角膜溃疡的预防和治疗性药物。
10.权利要求9的预防和治疗性药物，它是用于感染性角膜溃疡的预防和治疗性药物。
11.权利要求1到10中任一项的预防和治疗性药物，它与抗生素、抗菌药、抗病毒药和抗真菌药中的至少一种一起使用。
12.一种预防和治疗眼病的方法，它包括将有效量的由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或水合物给予需要治疗这样的眼病的哺乳动物。
13.权利要求12的方法，其中N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰基氨基)苯甲酰基]甘氨酸一钠盐四水合物被给予。
14.权利要求12的方法，其中所述眼病是眼部炎性疾病。
15.权利要求14的方法，其中所述眼部炎性疾病是角膜结膜炎性疾病。
16.权利要求12的方法，其中所述眼病是角膜溃疡。
17.权利要求16的方法，其中所述角膜溃疡是感染性角膜溃疡。
18.权利要求12的方法，其中抗生素、抗菌药、抗病毒药和抗真菌药中的至少一种被一起使用。
19.由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或水合物在用于眼病的预防和治疗性药物的生产中的用途。
20.权利要求19的用途，其中N-[邻-(对-三甲基乙酰氧基苯磺酰基氨基)苯甲酰基]甘氨酸一钠盐四水合物被使用。
21.权利要求19的用途，其中所述眼病是眼部炎性疾病。
22.权利要求21的用途，其中所述眼部炎性疾病是角膜结膜炎性疾病。
23.权利要求19的用途，其中所述眼病是角膜溃疡。
24.权利要求23的用途，其中所述角膜溃疡是感染性角膜溃疡。
25.权利要求19的用途，其中抗生素、抗菌药、抗病毒药和抗真菌药中的至少一种被一起使用。
26.一种以由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或水合物的水性悬浮液形式存在的滴眼剂，它被用至少一种pH调节剂调至PH4-5.5。
27.权利要求26的水性悬浮液形式的滴眼剂，其中所述pH调节剂是盐酸或是盐酸与氢氧化钠的组合。
28.权利要求26的水性悬浮液形式的滴眼剂，它包含缓冲剂、等渗性物质、悬浮剂和分散剂。
29.权利要求28的水性悬浮液形式的滴眼剂，其中所述缓冲剂是枸橼酸钠或醋酸钠。
30.权利要求28的水性悬浮液形式的滴眼剂，其中所述等渗性物质是浓缩甘油和/或丙二醇。
31.权利要求28的水性悬浮液形式的滴眼剂，其中所述悬浮剂是聚乙烯吡咯烷酮。
32.权利要求28的水性悬浮液形式的滴眼剂，其中所述分散剂是表面活性剂和/或藻酸钠。
33.按照上述权利要求32的水性悬浮液形式的滴眼剂，其中所述表面活性剂是泰洛沙泊或聚山梨酯80。
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