CN1814299A - 大环内酯类抗生素玻璃酸钠眼用传输系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及大环内酯类抗生素玻璃酸钠眼用传输系统，本发明的目的在于，提供一种以玻璃酸或其盐为载体的大环内酯类抗生素的眼用药物制剂，用于治疗细菌性眼部感染，本发明中所涉及的大环内酯类抗生素包括全部具有14元、15元或16元大环结构特征的抗生素，如：由链霉菌产生的天然抗生素，如红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等，以及对天然抗生素进行结构修饰而半合成的衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、泰利霉素等。
Description
技术领域
本发明为以玻璃酸及其盐为载体的大环内酯类抗生素眼用传输系统。
技术背景
大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics，英文简称：MA)是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四、十五或十六元大环。
MA在临床上应用广泛，主要作用于敏感菌核蛋白体50S亚单位，抑制RNA合成，阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成，是静止期抑菌剂。由于其具有较好的抗菌效果，而被广泛地应用于临床各科感染性疾病的治疗，是临床应用最广泛的抗菌药物之一。其第一代为天然品种，如红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等；第二代为半合成品，如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等；第三代为新一代MA亚类，如泰利霉素等。本类药物主要不良反应为消化系统的反应，腹部不适、恶心、呕吐等，偶可见肝功能异常、药疹、耳鸣、听觉障碍变态反应等。
眼睛是人类感知世界的窗口，同时又是极其敏感的器官。正常结膜囊有多种微生物寄居，但不致病，当在特定情况下局部或全身防御功能低下，致结膜囊的菌群失调、眼表面防御屏障受损，眼外伤或手术创伤则构成致病条件。细菌、真菌、病毒等微生物可直接侵袭眼部或通过血液、临近器官蔓延进入眼部感染。总的来说，MA为广谱抗菌素，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌、支原体、衣原体、致密螺旋体以及立克次体均有效。因此，MA可以用来治疗细菌性眼部感染。尽管MA全身给药后，可以广泛地分布于组织中(包括眼部组织)，但是，要想在眼组织达到最低抑菌浓度(MIC)，必须增加MA剂量。如此势必会造成很大的浪费，而且还会导致全身各组织中均有较高血药浓度，从而造成副作用、肝脏负担重等不良后果。同时，口服大剂量MA可能会干扰肠道内正常菌群。因此，将MA直接应用于眼部，可以避免由全身给药带来的副作用，还能避免产生耐药菌群。
眼局部给药治疗眼部疾病，虽然有针对性强、全身毒副作用小的优点，但是因结膜囊内的容积小以及泪液的稀释和冲刷作用，使药物存留量小，作用时间短，从而限制了药效的发挥。针对这一缺点，一度合成高分子粘性物质作为增稠剂被加入到滴眼液中来提高药液的粘稠度，以达到使药液在结膜囊内停留时间延长，提高药效之目的。以HPMC为增稠剂增加盐酸地匹福林滴眼液的粘度，滴眼后与角膜前覆盖的粘糖蛋白结合，延长药物与眼部接触时间，延缓药物的释放，达到缓释的作用。见参考文献王丽茹、张强.盐酸地匹福林眼用凝胶剂的研究.中国新药杂志.2002，11(4)：300-303.国外也有不少采用卡波姆类与泊洛沙姆类等高分子聚合物作为眼部用药载体的报道，利用它们溶液可以发生相转变的特点，在体形成凝胶，从而提高药物的生物利用度。见参考文献Hong-Ru Lin，K.C.Sung.Carbopol/Pluronic phase change solutions for ophthalmic drugdelivery.Journal of Controlled Release.2000，69：379-388.近几年的研究结构表明：采用天然粘多糖玻璃酸钠为载体，所起到的效果使合成高分子粘性材料所无法比拟的。
玻璃酸(hyaluronic acid，hyaluronan，英文简称HA，其钠盐简称SH)，又名透明质酸，其结构系以β-1，4葡糖醛酸和β-1，3乙酰氨基葡萄糖结合的双糖重复单元所构成的粘多糖，平均分子量约为5.0×104～8.0×106，其结构式如下：
Fig 1.Structure of hyaluronan玻璃酸广泛存在于人及动物的结缔组织中，最早由Meyer和Palmer于1934年在眼玻璃体中发现并由此而命名。见参考文献Meyer K.Palmer JW.Thepolysaccharide of the vitreous humor.J Biol Chem.1934，107：629-634.玻璃酸具有保水、润滑等生理作用，又因其高度的粘弹性、假可塑性、渗透性和良好的生物相容性，因此在眼科中有着广泛的应用。
在20世纪70年代SH首次作为眼科粘弹性保护剂应用于临床，成为了眼科学的重大进展之一。随着研究的不断深入，其在临床上的应用已扩展到囊外及囊内白内障摘出术、角膜移植术、青光眼小梁切除术、角膜复置术及外伤性眼手术等20余种手术。HA溶液可以用来治疗眼干燥症，0.1％HA溶液可明显延长泪膜破裂的时间。由于HA具有显著的亲水能力和润滑作用，因此，可明显缓解眼干燥症的疼痛、痒、烧灼感、异物感等临床症状。除此，HA还被认为是目前眼用制剂最好的载体(媒介)，既可增加药物的生物利用度，还可减轻药物对眼的刺激，促进眼部创伤的愈合，迅速缓解眼部不适症状。HA溶液具有非牛顿流体的特性及良好的生物相容性，粘度随切变力的增大而减小，克服了眼睑不易眨动的缺点。见参考文献梁红、凌沛学、贺艳丽、张天民，含玻璃酸钠制剂的应用研究进展.中华临床医药，2003：4(6)46-48.随着研究的深入，发现人和动物角膜上皮细胞表明面存在着玻璃酸结合点，以玻璃酸为载体的滴眼液进入眼内后，通过玻璃酸和结合点的结合，使药液长时间地滞留于角膜上皮表面。见参考文献Annick Ludwig The use of mucoadhesive polymers in ocular drug delicery.Advanced Drug Delivery Reviews.2005，57：1595-1639.已经上市的润舒滴眼液(含HA的氯霉素滴眼液)经临床疗效观察，发现其对多种眼表疾病具有较好的治疗效果。参照文献孙洪臣、黄建纲、黄红深等，润舒滴眼液治疗眼表疾病的临床疗效.大连医学院学报.1994，16(4)：260-262.
目前，MA用于眼部的制剂只有红霉素眼膏。虽然眼膏可较长时间停留在结膜囊内，但因其为半固体，会使视力模糊，因而只限于睡觉时使用，给患者带来诸多不便。Insite Vision公司已申请了有关氮杂环内酯类抗生素，主要为阿奇霉素，眼睛局部给药的专利。见美国专利US6269443，Dawson，Chandler，R.Topicaltreatment or prevention of ocular infections.该专利中使用了两种高分子聚合物为载体：HPMC和Noveon AA-1(卡波菲尔类)。国内也已经有关于阿奇霉素眼用凝胶的专利，专利中指出使用至少一种水溶性高分子聚合物，如聚羧乙烯、纤维素衍生物、聚乙烯醇等。见中国专利CN14100071A，吴文耀、汪玲.阿奇霉素眼用凝胶.然而，合成高分子聚合物缺乏生物相容性且具有牛顿流体的特性，即粘度随浓度的增大而提高但不受切变力的影响，而当粘度达到一定的程度，会使眼睑不易眨动且高浓度常会对敏感的眼组织产生刺激，使眼不能耐受。此外，用合成高分子产生的增效作用也很局限，当药液达到一定的粘度，即使在增加高分子的浓度，药效也不会增强。以上因素限制了MA类药物在眼科中的应用。
本发明意外的发现，MA类药物和HA或其药用盐结合配方，可以克服以上缺陷，为此提出了本发明。
发明内容：
本发明的目的在于，提供一种以玻璃酸或其盐为载体的大环内酯类抗生素的眼用药物制剂，用于治疗细菌性眼部感染。该制剂具有效果强，刺激性小，同时对眼部有极强的润湿及润滑作用，并具有缓释的优点。
本发明中所涉及MA包括全部具有14元、15元或16元大环结构特征的抗生素，如：由链霉菌产生的天然抗生素，如红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等，以及对天然抗生素进行结构修饰而半合成的衍生物，如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、泰利霉素等。优选的是红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、泰利霉素等，更优选的是阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素等。
本发明中所涉及玻璃酸及其盐包括玻璃酸和玻璃酸的各种盐，包括钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铵盐；玻璃酸及其盐在本发明的制剂中的浓度范围为0.01～1000mg/100ml。优选的是0.1～100mg/100ml，更优选的是0.5～50mg/100ml。
本发明中所涉及眼用药物制剂，根据需要还可加入其他辅助成分，如渗透压调节剂、抑菌剂、增稠剂、pH调节剂等。渗透压调节剂为常用的氯化钠、磷酸氢二钠、硼砂、硼酸等电解质类，以及甘油、葡萄糖等非电解质类。抑菌剂为常用的眼用制剂中使用的抑菌剂，包括：(1)有机汞类，如硝酸苯汞、硫柳汞等；(2)季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵、洗必泰等；(3)醇类，如三氯叔丁醇、苯乙醇等；(4)酯类，如尼泊金甲、乙、丙、丁酯等；(5)酸类，如山梨酸等。增稠剂为高分子粘性物质，如纤维素衍生物类，聚乙烯醇、聚维酮等。PH调节剂为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对、硼酸-硼砂缓冲对、硼砂-乙二胺四乙酸二钠缓冲对以及盐酸、氢氧化钠或碳酸盐等酸碱性物质。
本发明眼用药物制剂的制备方法可以采用常规的眼用药物制备技术制备。特别是使用眼用溶液制剂的制备技术，如：将玻璃酸或其钠盐溶解在注射用水中。取适量盐酸溶解红霉素类的物质，如阿奇霉素，调节pH至6.0～7.0，向其中加入防腐剂或等渗剂，搅拌均匀。将两种溶液混在一起，加注射用水至100ml，搅拌均匀。用0.25um膜过滤灭菌，分装，即得。
本发明优选的配方组成列在本发明实施例中。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
目的：考察实施例1配制的阿奇霉素滴眼液在家兔眼内滞留情况。
材料和方法：
1、材料
1)药物：(1)见实施例1
(2)含HPMC的阿奇霉素滴眼液(见处方)
处方：
阿奇霉素 1g
HPMC(K100M) 1g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
2)动物：新西兰白兔，健康无眼疾，2.0～3.0Kg，雌雄兼用。
2、方法
1)给药：分别在家兔左右眼结膜囊内滴上述三种滴眼液50ul，将家兔眼睑拉成杯状，同时压住鼻泪管，然后在下眼睑内的中间部位滴药。滴药后，用手轻压眼睛使其闭合，同时压住鼻泪管，1min后松开任其自溢。滴眼后于0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2.0h取样。
2)取样：取样时，用滤纸片准确吸取一定重量的泪液，记录泪液重量。
3)样品处理：待滤纸条挥干后，放置在1.5ml离心管中，向其中加入0.2ml流动相，涡旋2.5min后，于100000rpm条件下离心10min，取上清液20ul进样。
4)色谱条件：
色谱柱：C18分析柱(150mm×4.6mm，5um)
流动相：乙腈-异丙醇-0.002mol/L磷酸氢二钾60∶15∶25
流速：1.0ml/min
检测波长：210nm
进样量：20ul
柱温：30℃
灵敏度：0.005AUFS
3、结果与讨论
1)结果
表1为含HPMC阿奇霉素滴眼液各时间泪液中阿奇霉素浓度；表2为实施例1配制的阿奇霉素滴眼液各时间泪液中阿奇霉素浓度；图1为两种滴眼液家兔泪液中浓度经时变化。
表1、含HPMC阿奇霉素滴眼液各时间泪液中阿奇霉素浓度
| 时间(h) | 阿奇霉素浓度(mg/g) | 平均(mg/g) | SD | RSD％ | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||||
| 0.25 | 4.06 | 4.49 | 7.16 | 6.74 | 5.61 | 1.56 | 27.89 |
| 0.5 | 0.99 | 1.42 | 3.41 | 4.64 | 2.62 | 1.71 | 65.46 |
| 0.75 | 0.69 | 0.63 | 1.58 | 1.82 | 1.18 | 0.61 | 51.69 |
| 1 | 0.74 | 0.34 | 1.53 | 0.74 | 0.83 | 0.50 | 59.95 |
| 1.5 | 0.31 | 0.39 | 1.35 | 0.63 | 0.67 | 0.47 | 70.60 |
| 2 | 0.14 | 0.12 | 0.43 | 0.04 | 0.18 | 0.17 | 91.07 |
| 2.5 | 0.16 | 0.06 | 0.39 | 0.33 | 0.23 | 0.15 | 64.11 |
| 3.00 | 0.09 | 0.05 | 0.56 | 0.02 | 0.18 | 0.26 | 143.36 |
表2、实施例1配制的阿奇霉素滴眼液各时间泪液中阿奇霉素浓度
| 时间(h) | 阿奇霉素浓度(mg/g) | 平均(mg/g) | SD | RSD％ | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | ||||
| 0.25 | 4.89 | 7.92 | 5.49 | 5.66 | 5.99 | 1.33 | 22.21 |
| 0.5 | 3.83 | 3.59 | 3.23 | 3.20 | 3.46 | 0.30 | 8.77 |
| 0.75 | 4.29 | 2.30 | 1.47 | 2.37 | 2.61 | 1.19 | 45.72 |
| 1 | 5.33 | 2.01 | 0.44 | 0.34 | 2.03 | 2.33 | 114.80 |
| 1.5 | 4.10 | 0.96 | 0.05 | 0.36 | 1.37 | 1.86 | 136.28 |
| 2 | 2.64 | 0.18 | 0.14 | 0.34 | 0.82 | 1.21 | 147.39 |
| 2.5 | 1.30 | 0.45 | 0.06 | 0.08 | 0.47 | 0.58 | 122.76 |
| 3 | 1.11 | 0.21 | 0.29 | 0.27 | 0.47 | 0.43 | 90.57 |
2)讨论
普通滴眼液给药后，大约在5分钟内90％的药物流失。因此，药物的生物利用度很低。从实验结果中，我们可以看出：在滴眼液中加入HPMC后，可使药物在眼中滞留时间延长至3小时，而且浓度仍高于MIC。说明HPMC对延长滴眼液在眼中的滞留时间有一定的作用。但是，相比之下，SH较HPMC更有优势。我们从图1中可以直观地看出：在各时间点处，含SH阿奇霉素滴眼液在泪液中的浓度始终高于含HPMC阿奇霉素滴眼液在泪液中的浓度。同时，SH溶液具有合成高分子聚合物溶液所不具备的非牛顿流体的特性，即使SH浓度高达1％也不会影响眼睑眨动。因此我们认为以玻璃酸及其玻璃酸的各种盐为载体，可以提高MA眼部用药的生物利用度，同时具有良好的患者顺应性。
本发明经过实验发现，本发明的制剂，对眼部组织有保湿润滑作用，抗炎和促修复等作用，减少眼局部刺激，增加病人的舒适感；同时药液在眼部滞留时间长，可以充分持久地发挥药效。
附图说明：
图1、含有HPMC(1％)和SH(1％)的滴眼液家兔泪液中浓度经时变化
具体实施方式：
下面为本专利的实施例，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。
实施例1
处方：(以100ml滴眼液计)
阿奇霉素 1g
玻璃酸钠(SH) 1g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
工艺：将1g玻璃酸钠事先溶解在约40ml注射用水中。取适量盐酸溶解阿奇霉素，用使用氢氧化钠调节pH至6.0～7.0，向其中加入苯扎氯铵、氯化钠，搅拌均匀。将两种溶液混在一起，加注射用水至100ml，搅拌均匀。用0.25um膜过滤灭菌，分装，即得。
实施例2
处方：(以100ml滴眼液计)
克拉霉素 1g
玻璃酸钠(SH) 1g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
工艺：将1g玻璃酸钠事先溶解在约40ml注射用水中。取适量盐酸溶解克拉霉素，用使用氢氧化钠调节pH至6.0～7.0，向其中加入苯扎氯铵、氯化钠，搅拌均匀。将两种溶液混在一起，加注射用水至100ml，搅拌均匀。用0.25um膜过滤灭菌，分装，即得。
实施例3
处方：(以100ml滴眼液计)
红霉素 1g
玻璃酸钠(SH) 1g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
工艺：将1g玻璃酸钠事先溶解在约40ml注射用水中。取适量盐酸溶解红霉素，用使用氢氧化钠调节pH至6.0～7.0，向其中加入苯扎氯铵、氯化钠，搅拌均匀。将两种溶液混在一起，加注射用水至100ml，搅拌均匀。用0.25um膜过滤灭菌，分装，即得。
实施例4
处方：(以100ml滴眼液计)
阿奇霉素 2g
玻璃酸钠(SH) 0.5g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺同实施例1
实施例5
处方：(以100ml滴眼液计)
阿奇霉素 1g
玻璃酸钠(SH) 0.1g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺同实施例1
实施例6
处方：(以100ml滴眼液计)
红霉素 1g
玻璃酸钠(SH) 0.1g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺同实施例1
实施例7
处方：(以100ml滴眼液计)
罗红霉素 1g
玻璃酸钠(SH) 0.1g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺同实施例1
实施例8
处方：(以100ml滴眼液计)
红霉素 1g
玻璃酸钠(SH) 0.5g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺同实施例1
实施例9
处方：(以100ml滴眼液计)
阿奇霉素 0.5g
玻璃酸钠(SH) 0.1g
盐酸 适量
氯化钠 适量
苯扎氯铵 0.005g
氢氧化钠 适量
注射用水加至 100ml
制备工艺同实施例1。
Claims (10)
1、一种眼用药物制剂，其特征在于，含有玻璃酸或其盐和一种大环内酯类抗生素。
2、权利要求1所述眼用药物制剂，其特征在于，所述大环内酯类抗生素选自红霉素、交沙霉素、迪麦霉素、螺旋霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素。
3、权利要求1所述眼用药物制剂，其特征在于，所述玻璃酸盐，选自玻璃酸的钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐和铵盐。
4、权利要求1所述眼用药物制剂，其特征在于，所述玻璃酸或其盐的含量为0.01～1000mg/100ml。
5、权利要求1所述眼用药物制剂，其特征在于，其中还含有其他成分，选自：渗透压调节剂、抑菌剂、增稠剂、pH调节剂。
6、权利要求5所述眼用药物制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂选自：(1)电解质类，如氯化钠、磷酸氢二钠、硼砂、硼酸等；(2)非电解质类，如甘油、葡萄糖等；所述抑菌剂选自：(1)有机汞类，如硝酸苯汞、硫柳汞等；(2)季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵、洗必泰等；(3)醇类，如三氯叔丁醇、苯乙醇等；(4)酯类，如尼泊金甲、乙、丙、丁酯等；(5)酸类，如山梨酸等；所述增稠剂为高分子粘性物质选自：纤维素类衍生物、聚乙烯醇、聚维酮等；胶凝剂包括一切可以形成水凝胶的水溶性高分子聚合物；所述pH调节剂选自：(1)磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲对，按不同的比例配合得pH5.9～8.0的缓冲液；(2)硼酸-硼砂缓冲对，按不同的比例配合得pH6.7-9.1的缓冲液；(3)硼砂-乙二胺四乙酸二钠缓冲对；(4)盐酸、氢氧化钠或碳酸盐等酸碱性物质。
7、权利要求5所述眼用药物制剂，其特征在于，各组分的浓度为：
大环内酯类抗生素 0.01-10g/100ml
玻璃酸或其盐 0.01-1000mg/100ml。
8、权利要求7所述眼用药物制剂，其特征在于，各组分的浓度为：
大环内酯类抗生素 1-5g/100ml
玻璃酸或其盐 0.5～50mg/100ml
所述大环内酯类抗生素是阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素。
9、权利要求1所述眼用药物制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：以100ml为计，将玻璃酸或其盐事先溶解在约40ml注射用水中，将大环内酯类抗生素溶解在注射用水中，用pH调节剂调节pH至6.0～7.0，向其中加入渗透压调节剂、抑菌剂、增稠剂，搅拌均匀。将两种溶液混在一起，加注射用水至100ml，搅拌均匀。用0.25um滤膜过滤灭菌，分装，即得。
10、权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其中所述大环内酯类抗生素选自红霉素、交沙霉素、迪麦霉素、螺旋霉素、罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素。
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