CN116133664A - 含有糖皮质激素的眼部插入物 - Google Patents

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A·德塞
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Abstract

在某些实施方案中，本发明涉及用于治疗干眼病的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其含有分散在水凝胶中的糖皮质激素。

Description

含有糖皮质激素的眼部插入物
相关申请的交叉引用
本发明要求2020年7月16日提交的美国临时申请序列号63/052,646、2020年12月11日提交的美国临时申请序列号63/124,176和2021年4月29日提交的美国临时申请序列号63/181,720的优先权，它们全部通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及干眼病(DED)的治疗，并且在某些实施方案中涉及DED或DED的发作性突发(episodic flare)的急性治疗。根据本发明的某些实施方案，通过将生物可降解的插入物施用到眼睛的上小管和/或下小管中来治疗DED，其中，插入物提供糖皮质激素，诸如地塞米松的持续释放。
背景技术
干眼病(DED)，也称为干燥性角膜结膜炎(KCS)(也简称为“干眼症”)是最常见的眼部病态之一。目前到眼科诊所就诊的大量患者报告有干眼症的症状，这使其成为日益严重的公共卫生问题，也是眼保健医生最常见的病患之一。患病率随着年龄的增加和女性性别而显著增加。
DED是泪和眼部表面的多因素病症，其特征是干燥、刺激、灼痛、刺痛、砂砾感、异物感、流泪和眼部疲劳的症状。尽管DED的发病机制尚不完全清楚，但人们认识到炎症在这种衰弱病患的发展和传播中具有突出的作用。对泪膜稳定性和渗透压产生不利影响的因素可能诱发眼部表面损伤并引发炎症级联，从而激活先天性和适应性免疫反应。这些免疫炎症反应导致进一步的眼部表面损伤和自我延续的炎症循环的发展。例如，眼部表面的炎症导致泪产生减少，这进一步恶化了所提到的病患。在人中，与对照相比，发现干眼症与结膜T细胞的存在和泪中炎性细胞因子的水平升高有关，这支持了炎症是该病症的驱动源。
DED被认为是一种慢性状态，发作性突发包括症状的快速发生或症状恶化，这严重影响患者的日常生活。已经探索了DED的几种药理学疗法，包括从非处方润滑剂和人工泪替代品(以滴眼剂形式提供)开始，发展到局部抗炎疗法和使用小点或小管内塞进行泪保留的泪腺阻塞的逐步方法。塞通常由胶原蛋白、丙烯酸聚合物或硅组成。尽管塞已经被证明对DED患者有效，但塞有时会丢失(即，保留性差)，甚至可能迁移到鼻泪管中，在鼻泪管中，塞引起炎症或其它病理病患(参见Fezza等人,Study Raises Concern Over Plug,Review ofOphthalmology,2011)。
目前使用局部糖皮质激素短期治疗DED，诸如氟米龙(FML)、依碳酸氯替泼诺(
Figure BDA0004113729280000021
和
Figure BDA0004113729280000022
)和醋酸泼尼松龙(PRED
Figure BDA0004113729280000023
)，以及环孢菌素
Figure BDA0004113729280000024
和利非斯特
Figure BDA0004113729280000025
所有这些活性物都以眼科滴剂的形式提供。包含地塞米松的EYSUVISTM(Kala Pharmaceuticals)眼科滴剂最近被批准用于DED治疗。目前可用的含环孢菌素和利非斯特的滴眼剂制剂的具体问题是耐受性问题，诸如可能持续数周甚至数月的灼痛和刺痛。此外，使用眼科滴剂通常观察到起效相对较慢。此外，眼科滴剂可能必须每天施用数次，因为大部分活性成分会很快从眼中被冲洗掉，因此眼表面与活性剂的接触时间可能很短。因此，制剂通常会使浓度最大化以补偿这种低效率，这可能与眼部表面的急性高浓度相关联，而这可能会导致安全问题。另外，可能会观察到与眼科滴剂中包含的防腐剂(诸如抗微生物防腐剂)相关联的灼痛、瘙痒和刺痛。此外，由于患者可能需要每天多次施用滴眼剂，因此日常生活受到很大影响并且患者的依从性可能很低。由于向眼中施用滴剂可能被认为是困难的，因此滴剂递送至眼部表面的准确性也可能受限。因此可能会发生过量或剂量不足。
糖皮质激素已经被用于治疗干眼病。然而，眼科滴剂中的糖皮质激素在长期使用时可能会导致眼内压(IOP)升高，并可能诱发白内障。
鉴于当前可用治疗所面临的缺点和挑战，可有效地以适当的剂量递送糖皮质激素并且在延长的时间段内有效治疗DED(包括一周或多周的DED的发作性突发)，同时避免需要每天施用糖皮质激素的新颖治疗方法将为患者带来益处。
发明目的和内容
本发明的某些实施方案的目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物可有效地治疗DED，特别是可在一个或多个星期的时段内有效地急性治疗患者的DED(例如在发作性突发后)。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物提供糖皮质激素通过泪液向眼部表面的持续释放。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物提供糖皮质激素通过泪液向眼部表面的持续释放，其中持续释放时段包括每天恒定的糖皮质激素释放时段。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物在仅单次施用的情况下提供持续一周或多周的时段的DED治疗。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物增加眼中的泪保留。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物在仅单次施用的情况下提供用于抗炎疗法和增加泪保留的糖皮质激素(诸如地塞米松)的持续递送，从而产生具有快速起效和在施用后维持延长时间段(诸如一周或多周的时段)的加性或协同的有益效果。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物是充分生物可降解的，由此避免需要去除药物耗尽的插入物。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物在糖皮质激素通过泪膜释放至眼部表面的时段后具有延长的泪保留治疗效果。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物是生物相容的并且具有低免疫原性或非免疫原性，这是因为该插入物的某些实施方案不含动物或人来源的成分。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物不含抗微生物防腐剂。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物在干燥状态下时在尺寸上是稳定的，但在水合后(例如，在施用于眼之后)在尺寸上发生了变化。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物以干燥状态施用并且在被插入到例如小管中时水合。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物在处于其干燥状态下时易于施用但牢固地固定在小管中，避免了在治疗时段期间潜在的插入物损失，由此提供了尤其是在与常用的塞(如胶原塞或硅酮塞)相比时改善的保留。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，其中该插入物是稳定的并且在插入之前和之后(即，在小管内部)具有限定的形状和表面积。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物易于处理，特别是不容易溢出或碎裂。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物使得能够施用精确剂量(在宽剂量范围内)，由此避免剂量过量和剂量不足的风险。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物不会引起糖皮质激素峰值或可能导致诸如眼内压升高，青光眼和白内障的不良影响的实质性峰值。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物用于治疗干眼病，诸如DED的急性治疗，其提供与通常已知的干眼症疗法相比较低的副作用，诸如灼痛、刺痛或瘙痒的发生率。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物与传统的DED治疗相比为患者提供了免手持替代方案。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物不会被滥用，例如，因为其由医生施用。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物通常停留在其被施用至的眼区域，诸如下和/或上(垂直)小管。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物安全且耐受性良好。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供一种包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物与目前可用的DED治疗相比具有增加的患者依从性。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物可以以快速且简单的方式并且通过非侵入性方法可视化。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物提供治疗有效量的糖皮质激素(诸如地塞米松)在延长的时间段，诸如在施用后长达约7天、长达约14天，或长达约21天，或至多约25天的时段内的持续释放。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供一种包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物在延长的时间段内，诸如在施用后持续长达约7天、长达约14天，或长达约21天，或长达约25天的时段内释放恒定或基本恒定量的糖皮质激素(诸如地塞米松)。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物提供治疗有效量的糖皮质激素(诸如地塞米松)在施用后的延长的时间段内，诸如长达约7天、长达约14天，或长达约21天，或长达约25天的时段内的持续释放，由此避免了需要频繁施用糖皮质激素，糖皮质激素例如在使用眼科滴剂时需要一天被施用几次。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物在施用后的延长的时间段内，诸如持续长达约7天、长达约14天，或长达约21天，或长达约25天的时段内提供治疗有效量的糖皮质激素(诸如地塞米松)的持续释放，其中泪膜中的糖皮质激素量被持续维持在足以用于眼部表面抗炎疗法的治疗有效水平。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物在施用后的延长的时间段内，诸如持续长达约7天、长达约14天，或长达约21天，或长达约25天的时段内提供治疗有效量的糖皮质激素(诸如地塞米松)的持续释放，其中在眼部表面和/或泪膜中基本上没有观察到毒性浓度的糖皮质激素。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物，该眼部插入物在施用后的延长的时间段内，诸如持续长达约7天、长达约14天，或长达约21天，或长达约25天的时段内提供治疗有效量的糖皮质激素(诸如地塞米松)的持续释放，其中糖皮质激素不被全身性再吸收或不被实质性地全身性再吸收，由此最小化或避免全身毒性。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供治疗有需要的患者的DED，特别是DED(发作性突发)的急性治疗的方法。
本发明的某些实施方案的另一目标在于提供制造包含糖皮质激素(诸如地塞米松)的眼部插入物的方法。
本发明的这些目标中的一个或多个以及其它目标通过如本文公开和要求保护的本发明的一个或多个实施方案来解决。
在某些实施方案中，本发明借助于将抗炎糖皮质激素疗法的益处与借助小点阻塞进行的泪保护的作用组合到一种单一疗法中的简单免手持插入物(例如，医生施用)，实现通过局部糖皮质激素(诸如地塞米松)对DED的体征和症状进行有效的短期治疗。由于本发明的插入物在某些实施方案中仅在治疗时间段开始时施用一次(例如，以治疗DED的发作性突发)，因而患者无需重复施用，可以避免剂量过量或剂量不足以及潜在的滥用/误用。在某些实施方案中，糖皮质激素(诸如地塞米松)的剂量和活性物的释放持续时间被调整成符合短治疗时段，例如，治疗DED的发作性突发所需的约2周或约3周的时段。减少了不必要的高剂量糖皮质激素暴露以及不必要的糖皮质激素长期暴露，由此尽可能避免了可能与长期和/或高剂量使用或剂量峰值相关联的糖皮质激素的潜在不良副作用，并且避免了患者滥用或误用。而且，在某些实施方案中，本发明的插入物不需要抗微生物防腐剂，由此进一步降低可能与常用于局部施用的眼部制剂中的防腐剂相关联的例如过敏反应或副作用的可能性。由于增加的便利性，本发明的插入物还可以增加患者的依从性，并且增加治疗DED(包括DED的发作性突发)的有效性。
本发明的各个方面在说明书中公开并在独立权利要求中要求保护，而从属权利要求要求保护本发明这些方面的特定实施方案和变型。在下面的详细描述中提供了本发明的各个方面的细节。
附图说明
图1是示例性插入物包装的示意图。插入物被放入泡沫载体中并用箔袋密封。
图2是通过眼睛的下小点(A)将插入物放置到下垂直小管中的示例性示意图。插入物的可视化是可能的，例如，通过用蓝光照明(B)。在一个实施方案中，小管内插入物中的荧光素在用蓝光激发时发光，使得能够以非侵入方式确认插入物的存在。
图3是在将干燥的插入物插入小管中后插入物在与泪液接触后的尺寸变化的示例性示意图，在小管中，插入物被泪液水合。
图4是根据本发明实施方案的包含0.2mg和0.3mg地塞米松的小管内插入物随时间的体外地塞米松释放(在PBS中，pH为7.4，37℃)。
图5是从0.22mg地塞米松插入物释放到比格犬的泪液中的地塞米松的药代动力学曲线，以图示从根据本发明的实施方案的插入物的释放。在第0天将插入物从双侧放置到7只比格犬(即，总共14只眼睛)的小点中。在插入物插入到小管中后的第1、2、4、7、10、14、17、21、28、35、37和40天，用10mm Schirmer泪液测试条从比格犬的眼睛收集泪液样本。通过LC-MS/MS测量泪液中的地塞米松水平。地塞米松以平均值连同相应的标准偏差误差条表示。测量样本数：对于第1天，n为6只眼睛；对于第2天，n为8只眼睛；对于第14天和第21天，n为7只眼睛；对于第28天，n为6只眼睛；对于第35天，n为2只眼睛。单个插入物将地塞米松递送到眼部表面持续约14天，泪液中地塞米松的持续水平保持到第7天，然后从第7天到第14天逐渐减小，到第17天完全释放。
图6是地塞米松从0.37mg地塞米松插入物的释放以图示在不同研究时间点从根据本发明的实施方案的插入物的释放。随着时间的推移，地塞米松主要从接近小点开口的插入部位释放到泪液中。插入物的深色阴影反映了地塞米松的存在，而透明反映了插入物中地塞米松耗尽的区域。28天后，地塞米松基本上完全从0.37mg插入物中释放出来。
图7A 2期临床研究概览。在14天的冲洗时段后，患者(3组，n＝50每组)被施用0.2mg地塞米松插入物、0.3mg地塞米松插入物或水凝胶媒介物，即不含地塞米松的插入物。主要功效终点是第2周。
定义
本文中使用的术语“插入物”是指这样的物体，该物体含有活性剂，特别是糖皮质激素(诸如地塞米松)，并且被施用于人或动物体，诸如施用于眼睛的小管(一只眼或双眼，以及下和/或上小管)，在这里插入物会保持一定的时间段，同时将活性剂释放到周围环境中。插入物在被插入前可以具有任何预定形状，在将插入物放置到期望位置后，该一般形状可以保持到一定程度，但是插入物的尺寸(例如，长度和/或直径)可能在施用后由于水合而改变，如本文进一步公开的。换言之，施用到眼睛的小管内的不是溶液或悬浮液，而是已经成形的、连贯的物体。因而，插入物例如在被施用之前已经根据本文公开的方法完全形成。随着时间的流逝，在某些实施方案中插入的插入物会生物降解(如本文所公开的)，并可能由此改变其形状(例如，可能会扩大直径和减少长度)，直到已经被完全溶解/再吸收。在本文中，术语“插入物”用于指处于其在含有水时(例如在其一旦被施用于眼睛或以其他方式被浸入到水性环境(诸如体外)中即被水合或再水合后)所呈的水合(本文也称为“湿”)状态下的插入物，并且指处于其/干燥(经干燥的/经脱水的)状态下的插入物。因而，在某些实施方案中，本发明背景下的在干燥/经干燥的状态下的插入物可以包含不超过约1重量％的水。在干燥/经干燥的状态下的插入物的水含量可以例如通过Karl Fischer库仑法测量。每当本文中报告插入物在水合状态下的尺寸(即长度、直径或体积)时，这些尺寸是在将插入物浸入37℃的pH值为7.4的磷酸盐缓冲盐水中24小时后测量的。每当本文报告插入物在干燥状态下的尺寸时，这些尺寸是在插入物完全干燥后测量的(因而，在某些实施方案中，包含不超过约1重量％的水)。在某些实施方案中，将插入物保持在含有低于20ppm氧气和湿气的惰性气氛手套箱中至少约7天。
在本发明的某些实施方案中，术语“纤维”(在本文中可与术语“杆”互换使用)表征通常具有细长形状的物体(即，在当前的情况下，根据本发明的某些实施方案的插入物)。本发明的插入物的具体尺寸公开在本文中。插入物可以具有圆柱形或基本圆柱形的形状，或可以具有非圆柱形的形状。纤维或插入物的横截面可以是圆形的或基本圆形的，但在某些实施方案中也可以是卵形的或椭圆形的，或者在其它实施方案中可以具有不同的几何形状，诸如十字形、星形或其它形状，如本文公开的。
如本文所用的术语“眼部”一般指眼，或眼的任何部位或部分(根据本发明的“眼部插入物”指原则上可施用于眼睛的任何部分或部分的插入物)。本发明在某些实施方案中涉及眼部插入物的小管内施用(因而，在这种情况下“眼部插入物”是“小管内插入物”)，并且涉及干眼病(DED)的治疗，如本文进一步公开的。
如本文所用，术语“生物可降解的”是指在体内(即，当放置于人或动物中时)降解的材料或物体(诸如根据本发明的小管内插入物)。在本发明的背景下，如本文详细公开的，包含其中分散有糖皮质激素颗粒，诸如地塞米松颗粒的水凝胶的插入物一旦沉积在眼内，例如，在小管内，随时间缓慢生物降解。在某些实施方案中，生物降解至少部分经由泪液提供的水性环境中的酯水解发生。在某些实施方案中，本发明的小管内插入物缓慢软化和液化，并最终通过鼻泪管被清除(处置掉/冲洗掉)。
“水凝胶”是一种或多种亲水性天然或合成聚合物(如本文公开的)的三维网络，例如，由于单个聚合物链的化学或物理交联，其可在水中膨胀并保持一定量的水，同时维持或基本维持其结构。由于含水量高，水凝胶柔软而有柔性，这使得它们与天然组织非常相似。在本发明中，术语“水凝胶”用于指一种当其含有水分时(例如，在水凝胶已在水溶液中形成后，或者在水凝胶在一旦被插入至眼睛中或以其他方式浸入到水性环境中即水合或(再)水合后)在水合状态下(在本文中也同义地称为“湿态”)的水凝胶，以及指当其已被干燥至例如如本文所公开的不超过1重量％的低水含量时在干燥(经干燥的/经脱水的)状态下的水凝胶。在本发明中，其中活性成分包含(例如，分散)在水凝胶中，水凝胶也可称为“基质”。
如本文所用的术语“聚合物网络”描述了由彼此交联的聚合物链(具有相同或不同的分子结构以及相同或不同的平均分子量)形成的结构。在本文中公开了适合本发明的目的的聚合物类型。聚合物网络可以借助于交联剂形成，也如本文所公开的。
术语“无定形”是指在X射线或电子散射实验中不表现出晶体结构的聚合物或聚合物网络或其它化学物质或实体。
术语“半晶体”是指具有一些结晶特征，即，在X射线或电子散射实验中表现出一些晶体性质的聚合物或聚合物网络或其它化学物质或实体。
术语“晶体”是指具有如X射线或电子散射实验所证明的晶体特征的聚合物或聚合物网络或其它化学物质或实体。本文中的术语“前体”或“聚合物前体”或具体地“PEG前体”是指相互反应并因而经由交联连接形成聚合物网络并因而形成水凝胶基质的那些分子或化合物。虽然水凝胶中可能存在其它材料，诸如活性剂、可视化剂或缓冲剂，但它们不被称为“前体”。
如用于本发明的目的并且如本文公开的聚合物前体的分子量可以通过本领域已知的分析方法测定。聚乙二醇的分子量例如可以通过本领域已知的任何方法测定，该方法包括凝胶电泳，诸如SDS-PAGE(十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳)、凝胶渗透色谱法(GPC)(包括具有动态光散射(DLS)的GPC)、液相色谱(LC)以及质谱法，诸如基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)光谱法或电喷雾电离(ESI)质谱法。聚合物(包括如本文公开的聚乙二醇前体)的分子量是平均分子量(基于聚合物的分子量分布)，因此可以通过包括重均分子量(Mw)和数均分子量(Mn)在内的各种平均值表示。任何此类平均值通常都可以在本发明的背景下使用。在本发明的背景下，如本文公开的聚乙二醇单元或其它前体或单元的平均分子量是数均分子量(Mn)并且以单位“道尔顿”表示。
前体分子的仍存在于最终聚合物网络中的部分在本文中也称为“单元”。“单元”因此是形成水凝胶的聚合物网络的构建块或组成部分。例如，适用于本发明的聚合物网络可包含如本文进一步公开的相同或不同的聚乙二醇单元。
如本文所用，术语“交联剂(crosslinking agent)”或“交联剂(crosslinker)”是指适于经由交联将前体连接在一起以形成聚合物网络并因此形成水凝胶基质的任何分子。在某些实施方案中，交联剂可以是低分子定量合物或者可以是如本文所公开的聚合物化合物。
出于本发明的目的，术语“持续释放”通常被定义为指被配制成产生活性物，诸如根据本发明的糖皮质激素(具体地包括但不限于地塞米松)的药物剂型或产品(在本发明的情况下，这些产品是插入物)，其可在施用后的延长的时间段(诸如一周或数周)内使用，由此与立即释放剂型(例如，局部施加到眼睛上的糖皮质激素溶液(即，含糖皮质激素的滴眼剂))相比允许减少给药频率。可以在本文中与“持续释放”互换使用的其它术语是“延长释放”或“受控释放”。因而，“持续释放”一般表征包含在根据本发明的插入物中的API，具体地，糖皮质激素，诸如地塞米松的释放。术语“持续释放”本身不与特定(体外或体内)释放速率相关联或不限于特定(体外或体内)释放速率，尽管在本发明的某些实施方案中，插入物的特征可能在于如本文公开的特定的平均(体外或体内)释放速率或某种释放曲线。由于本发明的插入物(无论在本文中明确称为“持续释放”插入物或简称为“插入物”)提供API的持续释放，因此本发明的插入物也可以被称为“储库”。
在本发明的具体含义内，术语“持续释放”还包括每天恒定或基本恒定(即，高于某一水平)的糖皮质激素释放时段，该恒定或基本恒定释放时间段之后是一段逐渐减小式糖皮质激素释放的时段。在这种具体情况下，由本发明的插入物提供的总体持续释放(如上文定义的)可能意味着释放速率在整个糖皮质激素释放时间段不一定是恒定或基本恒定的，而是可能随时间变化，正如所描述的(即，初始时间段恒定或基本恒定，即，持续释放，随后是逐渐减小式释放的时段)。在本发明的含义中，术语“逐渐减小式”或“逐渐减小”是指糖皮质激素如地塞米松随时间的释放减少，直到糖皮质激素完全释放。
如本文中使用的术语“可视化剂”是指这样的分子或组合物，该分子或组合物可以被包含在本发明的插入物内，并且在该插入物位于眼睛小管中时提供了容易地以非侵入性方式使插入物可视化的可能性，例如，通过用合适的光源(诸如蓝光)照亮相应的眼睛部位。可视化剂可以是荧光团，诸如荧光素、罗丹明、香豆素和花青，或本文公开的其它合适的剂。在某些实施方案中，可视化剂是荧光素或包括荧光素部分。
如本文中使用的术语“眼部表面”包括结膜和角膜，以及诸如泪器的元件，包括泪小点(lacrimal punctum)，以及泪小管(lacrimal canaliculus)和相关联的眼睑结构。在本发明的含义内，眼部表面还包括房水。
如本文中使用的术语“泪液”或“泪”或“泪膜”是指由泪腺分泌的润滑眼睛的液体。泪由水、电解质、蛋白质、脂质和粘蛋白组成。
如本文所用，术语“双侧地”或“双侧的”(在施用本发明的插入物的上下文中)是指向患者的双眼施用插入物。因此，“单侧地”或“单侧的”是指仅向一只眼睛施用插入物。插入物可以独立地插入至双眼或一只眼睛的上和/或下小管中。
本文中使用的术语“施用”或“施用”或“被施用”等在本发明的插入物的背景下是指将插入物通过小点的开口插入到眼睛的小管中的过程。因而，“施用插入物”或类似术语是指将插入物插入到小管中。在本发明的插入物的上下文中的术语“插入”或“插入”或“被插入的”等同样是指插入物通过小点的开口插入到眼睛的小管中的过程，因此在本文中可与术语“施用”、“施用”或“被施用”互换使用。相反，在局部眼科药物产品如眼科滴剂(其不是本发明的主题)的上下文中，术语“施用”、“施用”或“被施用”是指将这些产品局部施用到眼睛上。
如本文所用，术语“插入物堆叠”或“堆叠”是指在第一插入物仍保留在小管内(因为它尚未充分生物降解以及/或者尚未通过鼻泪管清除)时将进一步的插入物插入在第一插入物的顶部。在某些实施方案中，在第一插入物中所含的糖皮质激素被完全或基本上完全释放之后，或者在第一插入物中所含的糖皮质激素的至少约70％或至少约80％或至少约90％被释放之后，将进一步的插入物放置到第一插入物的顶部。插入物堆叠能够例如延长糖皮质激素治疗。
如本文所用的术语“塞”是指能够提供一个或多个泪管的阻塞、基本阻塞或部分阻塞(“泪腺阻塞”)，从而最小化或防止眼泪排出的设备。塞因此增加泪的保留，这有助于保持眼睛湿润。塞可分为“小点塞”和“小管内塞”。小管内塞在文献中也称为“小管塞”。这两种类别的塞都可以通过眼睛的上小点和/或下小点插入。小点塞位于小点开口处，这使得它们容易看见，因此可毫无困难地移除。然而，小点塞可能会显示出较差的保留率，并且由于它们的位置暴露而更加易于被微生物污染，这可以导致感染。相反，当小管内塞被放置于垂直或水平的小管内时，与小点塞相比，小管内塞基本上不可见并且提供更好的保留率。然而，目前可得的小管内塞可能不易于移除和/或可能由于松配合而增加迁移的风险。市售的塞通常由胶原、丙烯酸聚合物或硅酮制成。
如本文所用，术语“小管”(复数“小管”)或替代的“泪管”是指泪小管，即每个眼睑中的小通道，其将泪腺液(泪液)从泪小点排出至鼻泪管(另请参见图2A)。因此，小管形成泪器的一部分，其将泪腺液从眼部表面排到鼻腔中。上眼睑中的小管称为“上小管(superiorcanaliculus)”或“上方小管(upper canaliculus)”，而下眼睑中的小管称为“下小管(inferior canaliculus)”或“下方小管(lower canaliculus)”。每个小管包括在泪小点后的称为“垂直小管”的垂直区域和在垂直小管后的称为“水平小管”的水平区域，其中水平小管合并到鼻泪管中。
术语“小点”(复数“小点”)指的是泪小点，即眼睑边缘上的开口，其代表小管的入口。泪产生后，一些流体会在眨眼之间蒸发，一些会通过泪小点排出。由于上眼睑和下眼睑均显示泪小点，因此将小点分别称为“上方小点(upper punctum)”或“上小点(superiorpunctum)”和“下方小点(lower punctum)”或“下小点(inferior punctum)”(也参见图2A)。
术语“小管内插入物”是指一种可以通过上小点和/或下小点向眼睛的上小管和/或下小管内，特别是向眼睛的上垂直小管和/或下垂直小管内施用的插入物。由于插入物的小管内定位，插入物通过泪腺阻塞而阻断泪排出，也如对小管内塞所观察到的那样。本发明的小管内插入物可以双侧或单侧插入至眼睛的下垂直小管和/或上垂直小管中。根据本发明的某些实施方案，管内插入物是持续释放的生物可降解插入物。
术语“API”、“活性(药物)成分(ingredient)”、“活性(药物)剂”、“活性(药物)成分(principle)”、“(活性)治疗剂”、“活性物”和“药物”在本文中可互换使用，并且是指在成品药物产品(FPP)中使用的物质以及在制备此类成品药物产品中使用的物质，其旨在提供药理活性或以其他方式对疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防有直接作用，或对恢复、纠正或改变患者的生理功能有直接作用。
根据本发明使用的API是糖皮质激素例如地塞米松。糖皮质激素是一类皮质类固醇，该皮质类固醇是一类类固醇激素。“糖皮质激素”这个名称是一个混成词(葡萄糖+皮质+类固醇)，并且由其在调节葡萄糖代谢、肾上腺皮质合成及其类固醇结构中的作用组成。一个不太常见的同义词是糖皮质类固醇。糖皮质激素通过存在于身体内大多数细胞中的糖皮质激素受体介导的途径起作用从而调节基因表达，并通过非受体途径起作用从而抑制炎性细胞因子(TNF-α、IL-1a和IL-6)和趋化因子产生，并且减少基质金属蛋白酶的合成(Rosenbaum等，1980；Nature 286(5773)：611-613)。糖皮质激素，诸如地塞米松，通过抑制炎症反应的水肿、纤维蛋白沉积、毛细血管沉积和吞噬细胞迁移来抑制炎症(Chrousos1995，NEJM 332(20)：1351-1362；Abelson等人2002，Review of Ophthalmology：110 -114；Sherif和Pleyer 2002，Ophthalmologica 216(5)：305-315)。与在其他组织中一样，糖皮质激素在眼部组织中似乎没有特定的作用机制，但发挥广谱的抗炎活性(Leopold 1985，M.L.Sears和A.Tarkkanen编，New York，Raven Press：83-133；Kaiya 1990，J CataractRefract Surg 16(3)：320-324)。一般来说，由于担心关于与延长使用相关的潜在副作用，大多数糖皮质激素的使用仅限于相对较短的持续时间(约2至3周)。皮质醇(或合成形式，称为氢化可的松)是最重要的人糖皮质激素。此外，已经产生了具有不同效力的多种合成糖皮质激素以用于治疗用途。合成的糖皮质激素的示例为泼尼松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、醋酸地塞米松、倍他米松、倍他米松磷酸钠、布地奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、曲安西龙、曲安奈德、己曲安奈德、曲安西龙双醋酸酯、醋酸氟轻松、醋酸氟氢可的松、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟米龙、糠酸莫米松(mometasone furoate)、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮、利美索龙、倍氯米松和二丙酸倍氯米松。这些合成的糖皮质激素中的任一种都适用于本发明。在本发明的特定实施方案中，糖皮质激素是低溶解度糖皮质激素(即，在水中的溶解度小于约100μg/mL),包括(但不限于)二丙酸倍氯米松、倍他米松磷酸钠、布地奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、曲安奈德、己曲安奈德、曲安西龙双醋酸酯、地塞米松、醋酸地塞米松、醋酸泼尼松龙、依碳酸氯替泼诺、二氟泼尼酯、氟米龙、醋酸氟轻松和糠酸莫米松。地塞米松有时也被称为“地塞米松醇”。
一般而言，鉴于皮质醇效力，糖皮质激素效力报告为相对效力。等效糖皮质激素剂量的确定在本领域中是充分确立的。表1列出了示例性选择的糖皮质激素的等效口服剂量和相对口服糖皮质激素效力(参见例如，Buttgereit等人，2002年，Ann Rheum Dis 61:718-722,其通过引用并入本文)。
表1示例性选择的糖皮质激素的已确立的等效口服剂量和相对口服糖皮质激素效力(参考皮质醇)。
Figure BDA0004113729280000181
如本文所用，术语“等效剂量”是指当经由相同的施用途径(例如口服、静脉、局部或经由本申请的小管内插入物)递送时，在生物活性方面与另一种活性物(诸如另一种糖皮质激素)的剂量等效的活性物(诸如糖皮质激素)的剂量。表1中列出了糖皮质激素等效口服剂量的实例。例如，与口服施用0.8mg地塞米松相比，在口服施用20mg氢化可的松时，预期有类似的生物效应。
在某些实施方案中，根据本发明使用的糖皮质激素是地塞米松。地塞米松是一种长效抗炎9-氟糖皮质激素(也称为糖皮质激素激动剂)，其分子量为392.47g/mol。地塞米松的分子式为C22H29FO5，其IUPAC名称为9-氟-11β,17,21-三羟基-16α-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(CAS号50-02-2)。地塞米松的化学结构被复制如下：
Figure BDA0004113729280000182
地塞米松是一种白色至几乎白色、无味的结晶粉末，其在水中溶解度差(在25℃下约89mg/L)。它的分配系数(正辛醇/水)为1.83(logP；参见DrugBank条目“地塞米松”)。
在某些实施方案中，对于用于本发明的任何糖皮质激素(包括地塞米松)，可以使用约100μm或更小，或约75μm或更小，或约50μm或更小的粒度(例如，由d90值表示)。在本发明的特定实施方案中，地塞米松可以以微粉化颗粒的形式使用并且可以具有等于或小于约100μm，或等于或小于约75μm，或等于或小于约50μm，或等于或小于约20μm，或等于或小于约10μm，或等于或小于约5μm的d90粒度。在这些和其他实施方案中，微粉化地塞米松的d98粒度可以等于或小于约100μm，或等于或小于约75μm，或等于或小于约50μm，或等于或小于约20μm，或等于或小于约10μm，或等于或小于约5μm。在本发明的特定实施方案中，微粉化地塞米松具有等于或小于约5μm的d90粒度和小于约10μm的d98粒度。“d90”值是指被测松散材料(具有特定粒度分布)中所有颗粒的至少90体积％具有低于指示值的粒度。例如，小于约50μm的d90粒度表示所测量的散装材料中至少90体积％的颗粒具有小于约50μm的粒度。相应的定义适用于其他“d”值，诸如“d98”值。粒度分布可以通过本领域已知的方法测量，该方法包括筛分、激光衍射或动态光散射。在本发明中使用不同于地塞米松的另一种糖皮质激素的实施方案中，类似粒度可如所公开地用于地塞米松。
出于本发明的某些实施方案的目的，为了增加最终产品中的含量均匀性(并从而避免由于离散颗粒导致的药物含量过高或过低)以及/或者减少在插入物的制造过程中(诸如在本文所公开的水凝胶的铸造过程中)离散API颗粒的潜在聚集，除了满足特定的粒度规格(例如如本文公开的d90和/或d98值)外，确保API起始材料中存在或不存在或基本上不存在大于特定尺寸(诸如大于约120μm，或大于约100μm，或大于约90μm)的离散颗粒可能是有用的。这可以通过例如筛分来实现。在特定实施方案中，用于制造根据本发明的插入物的地塞米松具有等于或小于约5μm的d90粒度和小于约10μm的d98粒度，其中所有或基本上所有离散颗粒都具有小于约90μm的尺寸。
出于本发明的目的，可以使用呈所有可能形式的活性剂(包括地塞米松)，包括任何活性剂多晶型物或任何药学上可接受的盐、无水物、水合物、活性剂的其他溶剂合物或衍生物。每当在本说明书或权利要求书中提及活性剂的名称时，例如“地塞米松”，即使没有明确说明，它也指该活性剂的任何此类药学上可接受的多晶型物、盐、无水物、溶剂合物(包括水合物)或衍生物。特别地，术语“地塞米松”是指地塞米松及其药学上可接受的盐，其均可以用于本发明的目的。如本文所用的术语“多晶型物”是指活性剂诸如地塞米松的任何结晶形式。通常，在室温下为固体的活性剂以多种不同的结晶形式，即多晶型物存在，其中一种多晶型物在给定温度和压力下是热力学最稳定的。
任何和所有地塞米松多晶型物(无论是无水形式还是溶剂合物)都可以用于制备根据本发明实施方案的插入物。关于地塞米松，包括地塞米松的无定形形式和多晶型物(不受这些中的任何一种限制)在内的合适的固体形式例如公开于Oliveira等人，Cryst.Growth Des.2018,18,1748-1757和Aljarah等人，Indian Journal of ForensicMedicine&Toxicology，2019年1月至3月，第13卷，第1期，372-377页或其中任何引用的任何参考文献。
除了地塞米松(醇)本身以外，用于本发明的地塞米松的合适的固体形式包括例如(不限于这些)地塞米松磷酸钠、地塞米松乙酸酯、地塞米松苯甲酸酯、地塞米松21-(金刚烷-1-羧酸酯)、地塞米松异烟酸酯、地塞米松戊酸酯、地塞米松特布酸酯(dexamethasonetebutate)、地塞米松21-磺基苯甲酸酯、地塞米松-间硫苯甲酸钠、地塞米松棕榈酸酯、地塞米松培酯、地塞米松羧酰胺、地塞米松丙酸酯以及它们的任何混合物。
如本文所用，术语“治疗有效的”是指在施用后产生期望的治疗响应或结果所需的药物或活性剂(即糖皮质激素)的量。例如，在本发明的上下文中，一种期望的治疗结果将是与DED相关的症状的减少。如本文所用的缩写“DED”是指“干眼病”或“干眼症”。
如本文所用，术语“干眼病”、“DED”或“干眼症”可互换使用并具有等同含义。DED在文献中也被称为“干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sicca,KCS)”。DED是指泪和眼部表面的多因素病症，其特征是干燥、刺激、灼痛、刺痛、砂砾感、异物感、流泪和眼部疲劳的症状。尽管DED的发病机制尚不完全清楚，但人们认识到炎症在这种衰弱病患的发展和传播中具有突出的作用。对泪膜稳定性和渗透压产生不利影响的因素可能诱发眼部表面损伤并引发炎症级联，从而激活先天性和适应性免疫反应。这些免疫炎症反应导致进一步的眼部表面损伤和自我延续的炎症循环的发展。DED被认为是一种慢性状态，发作性突发包括症状的快速发生或症状恶化，这严重影响患者的日常生活。
如本文所用，术语“发作性突发”是指其中发生DED症状快速发作或DED症状恶化的疾患。在DED的相对短期的发作性突发之间，大部分症状可能不会出现或仅出现轻微症状。在某些实施方案中，本发明特别涉及诸如例如在长达约2周或约2周，或长达约3周或约3周，或长达约4周或约4周的时段内对DED的发作性突发的急性(短期)治疗。
如本文所用，术语“急性治疗”或“急性的治疗”或类似短语是指DED，诸如DED的发作性突发的短期的治疗或短期治疗。在本发明的某些实施方案中，使用包含在根据本发明的插入物中的糖皮质激素的急性治疗期为约一周或更多周，诸如约2周或约3周。
本文中的术语“患者”包括人和动物患者。根据本发明的插入物通常适用于人或兽医应用。在临床研究中登记和治疗的患者也可称为“受试者”。通常，“受试者”是例如在临床研究期间被施用了根据本发明的插入物的(人或动物)个体。“患者”是由于特定的生理或病理疾患而需要治疗的受试者。
如本文所用的术语“平均值”是指数据(点)的集合中的中心值或典型值，其是通过将该集合中的数据(点)的总和除以它们的数目来计算的(即数据集合的均值)。
如本文所用，与测量的数量相关的术语“约”是指该测量的数量的正常变化，正如本领域普通技术人员在进行测量和运用与测量的目的和测量设备的精度相称的注意水平时所预期的那样。
如本文所用，与测量的数量相关的术语“至少约”是指测量的数量的正常变化，正如本领域普通技术人员在进行测量和运用与测量的目的和测量设备的精度以及高于此的任何量相称的注意水平时所预期的那样。
如本文所用，单数形式“一个/种”和“该/所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确指出。
本文中在诸如“A和/或B”等的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”以及“A或B”两者。
如本文所用的诸如“包括(include/including)”、“含有(contain/containing)”等开放性术语意指“包含”，并且旨在指元件、方法步骤等开放式列表或列举，因此不旨在限于所列举的元件、方法步骤等，而是旨在还包括另外的未列举的元件、方法步骤等。
当在本文中与某个值或数值一起使用时，术语“长达”意指包括相应的值或数值。例如，术语“长达25天”意指“长达且包括25天”。
本文使用的缩写“PBS”是指磷酸盐缓冲盐水。
本文使用的缩写“PEG”是指聚乙二醇。
本文所公开的所有参考文献出于所有目的(在冲突的情况下，以本说明书为准)在此通过引用整体并入。
具体实施方式
I.插入物
本发明总体涉及包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中糖皮质激素颗粒分散在该水凝胶内。在某些实施方案中，插入物用于施用到眼睛的小管中，即，是小管内插入物。
本发明在一方面涉及包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物，其中糖皮质激素颗粒分散在水凝胶内，并且其中插入物在其干燥状态下具有小于约2.75mm的长度。
本发明在另一个方面总体涉及包含水凝胶和等于或小于约375μg地塞米松或等效剂量的另一种糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物。
本发明在另一个方面总体涉及包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物，其中该插入物在干燥状态下(例如在被施用之前)具有等于或小于约2.75mm的长度。
本发明在另一方面总体涉及包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物，其中该插入物在施用后持续长达约25天的时段内提供治疗有效量的糖皮质激素的释放。
在所有这些方面，用于本发明的特定糖皮质激素是地塞米松。
在所有这些方面，本发明的某些实施方案中的眼部插入物可以是小管内插入物，即，该插入物是用于插入/施用到一只或两只眼睛的小管中。
本发明三个方面的上述特征中的每一个特征均可以单独存在于本发明的持续释放的生物可降解插入物中，或者这些特征中的任何两个特征都可以组合存在，或者所有这三个特征可以组合存在。
因此，在一个具体的实施方案中，本发明涉及包含水凝胶和作为糖皮质激素的地塞米松的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中插入物包含等于或小于约375μg地塞米松，具有等于或小于约2.75mm的长度，并且在施用后持续长达约25天的时段内提供治疗有效量的地塞米松的释放。
下面公开本发明的插入物的具体实施方案和特征。
活性成分：
在某些实施方案中，本发明总体涉及包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物。用于本发明所有方面的一种特定的糖皮质激素是地塞米松。在定义章节中，本文公开了关于地塞米松、其化学结构及其性质如溶解度的细节。
在一个实施方案中，本发明涉及一种持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含水凝胶和等于或小于约375μg地塞米松或等效剂量的另一种糖皮质激素。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含水凝胶和等于或小于约350μg地塞米松或等效剂量的另一种糖皮质激素。
在本发明的特定实施方案中，持续释放的生物可降解的眼部(例如小管内)插入物中所含的糖皮质激素是地塞米松，并且以约100μg至约350μg或约150μg至320μg的剂量范围存在于插入物中。可以使用这些剂量范围内的任何地塞米松量，诸如约100μg、约150μg、约200μg、约250μg、约300μg、约320μg、约350μg等，所有值还包括+25％和-20％的方差，或±10％的方差。在某些特定实施方案中，包含在本发明的插入物中的地塞米松的剂量是：
-在约160μg至约250μg的范围内，或在约180μg至约220μg的范围内，或在非常特定的实施方案中约200μg(即，包括200μg的+25％和-20％的方差，或±10％的方差)，或
-在约240μg至约375μg范围内，或在约270μg至330μg范围，或在非常特定的实施方案中约300μg(即，包括300μg的+25％和-20％的方差，或±10％的方差)。
在替代实施方案中，本发明的插入物中糖皮质激素如地塞米松的剂量可为约50μg至约500μg，诸如约50μg、约100μg、约150μg、约200μg、约250μg、约300μg、约350μg、约400μg、约450μg或约500μg地塞米松或等效剂量的另一种糖皮质激素。在特殊情况下，该剂量可能超过500μg。
如果根据本发明的持续释放的生物可降解的小管内插入物中使用了除地塞米松以外的糖皮质激素，则一定剂量的该其他糖皮质激素包含在插入物中，该剂量与上文公开的地塞米松的剂量和范围中任一者等效。糖皮质激素间适合的转换因子是本领域已知的并且可以应用(参见上文“定义”章节)。
所公开的糖皮质激素如地塞米松的量(包括所提及的方差)是指插入物中活性成分的最终含量，以及制造插入物时用作起始组分的活性成分的量。
在一个具体实施方案中，如果本发明的持续释放的生物可降解的小管内插入物由等于或小于约2.75mm的长度(如本文下文所公开)和/或在施用后持续长达约25天的时段内治疗有效量的糖皮质激素的释放(如本文下文所公开)来限定，则插入物中所含的地塞米松的剂量(或另一种糖皮质激素的等效剂量)也可以超过375μg，也可以是约400μg或更高，诸如约400μg至约600μg，或约500μg地塞米松。然而，在本文公开的范围内等于或小于约375μg的剂量特别适用于本发明。
在某些实施方案中，糖皮质激素例如地塞米松可以包含在本发明的插入物中，使得糖皮质激素的颗粒分散或分布在由聚合物网络构成的水凝胶中。在某些实施方案中，该颗粒均匀地分散在水凝胶中。水凝胶可以防止药物颗粒聚集并且可以为该颗粒提供基质，该基质在与泪液接触后以持续的方式释放药物。
在本发明的某些实施方案中，糖皮质激素颗粒，诸如地塞米松颗粒，可以被微囊化。术语“微胶囊”有时被定义为尺寸在例如约50nm至约2mm之间变化的大致球形颗粒。微胶囊具有封装在围绕或部分围绕的材料(有时也称为壳)中的活性剂的至少一个离散域(或核心)。出于本发明的目的，用于微囊化糖皮质激素如地塞米松的适合剂是聚(乳酸-共-乙醇酸)。
在一个实施方案中，糖皮质激素颗粒，诸如地塞米松颗粒，可以具有小粒度并且可以是微粉化颗粒。在另一个实施方案中，糖皮质激素颗粒，诸如地塞米松颗粒，可以不被微粉化。微粉化是指减小固体材料颗粒的平均直径的过程。直径减小的颗粒可以具有尤其更高的溶解速率，这增加活性药物成分的生物利用度。在复合材料领域中，已知当与基质结合时粒度会影响机械性质，较小的颗粒为给定的质量分数提供优异的增强。因此，与类似质量分数的较大糖皮质激素颗粒相比，其中分散有微粉化糖皮质激素颗粒的水凝胶基质可具有改进的机械性能(例如脆性、断裂应变等)。此类性质在插入物的制备中、施用期间和降解期间很重要。微粉化还可以促进活性成分更均匀地分布在所选剂型或基质中。在某些实施方案中，对于本发明中使用的任何糖皮质激素(包括地塞米松)，可以使用约100μm或更小，或约75μm或更小，或约50μm或更小的粒度(例如，由如本文定义的d90值表示，并且如本文所公开的那样测量)。在特定实施方案中，地塞米松可以以微粉化颗粒的形式使用并且可以具有等于或小于约100μm，或等于或小于约75μm，或等于或小于约50μm，或等于或小于约20μm，或等于或小于约10μm，或等于或小于约5μm的d90粒度。在这些和其他实施方案中，微粉化地塞米松的d98粒度可以等于或小于约100μm，或等于或小于约75μm，或等于或小于约50μm，或等于或小于约20μm，或等于或小于约10μm，或等于或小于约5μm。在本发明的特定实施方案中，用于(或用于制备)本发明的插入物的微粉化地塞米松具有等于或小于约5μm的d90粒度和小于约10μm的d98粒度。在本发明中使用不同于地塞米松的另一种糖皮质激素的实施方案中，类似粒度可如所公开地用于地塞米松。
在某些实施方案中，为了减少糖皮质激素(特别是地塞米松)起始材料中大于特定尺寸，诸如大于约120μm，或大于约100μm，或大于约90μm的离散颗粒的存在，可在制备插入物的湿组合物之前对满足如本文公开的(d90和/或d98)粒度规格的散装糖皮质激素材料进行筛分。在特定实施方案中，用于制造根据本发明的插入物的地塞米松具有等于或小于约5μm的d90粒度和小于约10μm的d98粒度，其中所有或基本上所有离散颗粒都具有小于约90μm的尺寸。
微粉化地塞米松颗粒可以根据说明书从供应商(例如从Pfizer或Sanofi)处购买，或者可以根据本领域已知的任何方法制备。例如，可以使用微粉化方法，如例如在EP2043698 A2或EP 2156823 A1(其通过引用并入本文)中针对某些糖皮质激素示例性地公开的，或类似于如例如在WO 2016/183296 A1(其通过引用并入本文)的实施例13中关于不同活性剂公开的示例性程序的方法。
聚合物网络：
在某些实施方案中，水凝胶可由具有形成交联从而产生聚合物网络的官能团的前体形成。聚合物链或臂之间的这些交联在本质上可以是化学的(即，可以是共价键)和/或物理的(诸如离子键、疏水缔合、氢桥等)。
聚合物网络可以由前体制备，由一种类型的前体或由允许反应的两种或更多种类型的前体制备。考虑到所得到的水凝胶所需的性质来选择前体。存在用于制备水凝胶的各种适合的前体。通常，形成水凝胶的任何药学上可接受的和可交联的聚合物都可用于本发明的目的。水凝胶和由此掺入其中的组分(包括用于制备聚合物网络的聚合物)在生理上应该是安全的，以使得它们不会引起例如免疫响应或实质性免疫响应或其他不利影响。水凝胶可以由天然的，合成的或生物合成的聚合物形成。
天然聚合物可包括糖胺聚糖、多糖(例如葡聚糖)、聚氨基酸和蛋白质或它们的混合物或组合，而该清单不旨在限制。
合成的聚合物通常可以是通过包括自由基聚合、阴离子或阳离子聚合、链增长或加成聚合、缩聚、开环聚合等不同类型的聚合从多种原料合成生产的任何聚合物。聚合可以通过某些引发剂、通过光和/或热引发，并且可以由催化剂介导。在某些实施方案中，合成的聚合物可以用于以不含任何来自人或动物来源的成分的剂型降低过敏的可能性。
通常，出于本发明的目的，可以使用包含一个或多个以下的单元的组的一种或多种合成聚合物：聚亚烷基二醇(特别包括但不限于聚乙二醇(PEG))、聚环氧烷(如聚环氧乙烷)、聚环氧丙烷、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乳酸、聚乳酸-共-乙醇酸、无规或嵌段共聚物或这些中任一者的组合/混合物；而这个清单并不意在限制。
为了形成共价交联的聚合物网络，前体可以彼此共价交联。在某些实施方案中，具有至少两个反应中心(例如，在自由基聚合中)的前体可以用作交联剂，因为每个反应基团可以参与形成不同的增长的聚合物链。
前体可具有生物惰性和亲水性部分，例如，核心。在支化聚合物的情况下，核心是指与从核心延伸的联接至臂的分子的连续部分，其中臂携带有通常位于臂或分支末端的官能团。多臂PEG前体是此类前体的实例并且用于如本文进一步公开的本发明的特定实施方案中。
用于本发明的水凝胶可以例如由具有第一(组)官能团的一种多臂前体和具有第二(组)官能团的另一种(例如多臂)前体制成。举例来说，多臂前体可具有以伯胺(亲核试剂)封端的亲水臂，例如聚乙二醇单元，或可具有活化的酯端基(亲电试剂)。根据本发明的聚合物网络可以含有相同或不同的彼此交联的聚合物单元。前体可以是高分子量组分(诸如如本文进一步公开的具有官能团的聚合物)或低分子量组分(诸如也如本文进一步公开的低分子胺、硫醇、酯等)。
通过使用活化基团可以使某些官能团更具反应性。此类活化基团包括(但不限于)羰基二咪唑、磺酰氯、芳基卤化物、磺基琥珀酰亚胺基酯、N-羟基琥珀酰亚胺基(缩写为“NHS”)酯、琥珀酰亚胺基酯、苯并三唑基酯、硫酯、环氧化物、醛、马来酰亚胺、亚氨酸酯、丙烯酸酯等。NHS酯是用于与亲核聚合物，例如伯胺封端或硫醇封端的聚乙二醇或其他含亲核基团的剂，诸如含亲核基团的交联剂交联的有用基团。NHS-胺交联反应可以在水溶液中和在缓冲液(例如,磷酸盐缓冲液(pH 5.0-7.5)、三乙醇胺缓冲液(pH 7.5-9.0)、硼酸盐缓冲液(pH 9.0-12)或碳酸氢钠缓冲液(pH 9.0-10.0))存在下进行。
在某些实施方案中，每个前体可以仅包含亲核官能团或仅包含亲电官能团，只要在交联反应中使用亲核和亲电前体即可。因此，例如，如果交联剂仅具有亲核官能团如胺，则前体聚合物可以具有亲电官能团如N-羟基琥珀酰亚胺。另一方面，如果交联剂具有亲电官能团如磺基琥珀酰亚胺，则功能性聚合物可以具有亲核官能团如胺或硫醇。因此，功能性聚合物如蛋白质、聚(烯丙基胺)或胺封端的二或多官能聚(乙二醇)也可以用于制备本发明的聚合物网络。
在本发明的一个实施方案中，用于形成水凝胶(糖皮质激素分散于其中以形成根据本发明的插入物)的聚合物网络的前体各自具有约2至约16个亲核官能团(称为官能性)，并且在另一实施方案中前体各自具有约2至约16个亲电子官能团(称为官能性)。具有许多为4的倍数的反应性(亲核或亲电)基团，因此例如4、8和16个反应性基团的反应性前体特别适用于本发明。然而，任何数目的官能团(诸如包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个基团中的任一者)对于待根据本发明使用的前体都是可能的，同时确保官能性足以形成充分交联的网络。
PEG水凝胶：
在本发明的某些实施方案中，形成水凝胶的聚合物网络包含聚乙二醇(“PEG”)单元。在本领域中已知PEG在交联时形成水凝胶，并且这些PEG水凝胶适于药物应用，例如作为旨在施用于人体或动物体的任何部分的药物的基质。
本发明的水凝胶插入物的聚合物网络可以包含一个或多个具有2至10个臂或4至8个臂或4、5、6、7或8个臂的多臂PEG单元。在某些实施方案中，本发明的水凝胶中使用的PEG单元具有4个臂。在某些实施方案中，本发明的水凝胶中使用的PEG单元具有8个臂。在某些实施方案中，本发明的水凝胶中使用具有4个臂的PEG单元和具有8个臂的PEG单元。在某些特定的实施方案中，使用一种或多种4臂PEG。可以使用多臂PEG的任何组合。在具体实施方案中，仅使用4臂PEG单元(其可以相同或不同)。
所用一种或多种PEG的臂数目有助于控制所得水凝胶的柔韧性或柔软度。例如，通过使4臂PEG交联形成的水凝胶通常比由相同分子量的8臂PEG形成的水凝胶更柔软且更具柔性。特别地，如果需要在干燥之前(或也可以在干燥之后)拉伸水凝胶，如本文下文在涉及制造插入物的章节中所公开，则可以使用更柔韧的水凝胶，如4臂PEG，其任选地与另一种多臂PEG诸如如上文所公开的8臂PEG或另一种(不同的)4臂PEG组合。
在本发明的某些实施方案中，用作前体的聚乙二醇单元具有约2,000至约100,000道尔顿，或约10,000至约60,000道尔顿，或约15,000至约50,000道尔顿范围内的平均分子量(Mn)。在某些特定实施方案中，聚乙二醇单元具有在约10,000至约40,000道尔顿范围内，或在约15,000至约30,000道尔顿范围内，或在约15,000至约25,000道尔顿范围内的平均分子量。在具体的实施方案中，用于制备根据本发明的水凝胶的聚乙二醇单元具有约20,000道尔顿的平均分子量(Mn)。不同分子量的聚乙二醇前体可以彼此组合。当在本文中提及具有特定平均分子量(如本文所定义)如约20,000道尔顿的PEG材料时，旨在包括±10％的方差，即，对具有约20,000道尔顿的平均分子量的材料的提及也提及了此类具有约18,000至约22,000道尔顿的平均分子量的材料。如本文所用，在分子量的上下文中的缩写“k”是指1,000道尔顿，即，“20k”是指20,000道尔顿。
进一步地，当提及具有特定平均分子量的PEG前体时，诸如15kPEG-或20kPEG-前体时，指示的平均分子量(即分别为15,000或20,000的Mn)是指在添加端基之前前体的PEG部分(“20k”此处表示20,000道尔顿，“15k”表示15,000道尔顿——本文使用相同的缩写来表示PEG前体的其他平均分子量)。在某些实施方案中，前体的PEG部分的Mn由MALDI确定。如本文公开的被端基的取代程度可在端基官能化后通过1H-NMR测定。
在4臂(“4a”)PEG中，在某些实施方案中，每个臂可以具有PEG的总分子量除以4的平均臂长(或分子量)。因此，4a20kPEG前体(其为特别适用于本发明的前体)具有4个臂，每个臂的平均分子量为约5,000道尔顿，总分子量为20,000道尔顿。8a20k PEG前体也可以与本发明中的4a20k PEG前体组合使用或替代本发明中的4a20kPEG前体，因此具有8个臂(“8a”)，每个臂的平均分子量为2,500道尔顿，总分子量为20,000道尔顿。与较短的臂相比，较长的臂可提供增加的柔性。与臂较短的PEG相比，臂较长的PEG可能膨胀得更多。臂数较少的PEG也可能比臂数较多的PEG膨胀得更多，并且可能更具柔性。在某些特定实施方案中，本发明中仅使用一种或多种4-臂PEG前体。在某些其他实施方案中，本发明中使用一种或多种4臂PEG前体与一种或多种8臂PEG前体的组合。此外，较长的PEG臂在干燥时具有较高的熔化温度，这可以在储存期间提供更高的尺寸稳定性。
在某些实施方案中，与PEG前体一起用于制备本发明水凝胶的亲电端基是N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)酯，包括但不限于NHS二羧酸酯，如丙二酸琥珀酰亚胺酯基团、马来酸琥珀酰亚胺酯基团、富马酸琥珀酰亚胺酯基团、指代壬二酸琥珀酰亚胺酯端基的“SAZ”、指代己二酸琥珀酰亚胺酯端基的“SAP”、指代戊二酸琥珀酰亚胺酯端基的“SG”和指代琥珀酸琥珀酰亚胺酯端基的“SS”。除了可用于本发明的NHS酯之外，其他活性酯的实例是硫酯、苯并三唑基酯和丙烯酸酯(但不限于这些)。
在某些实施方案中，与含亲电基团的PEG前体一起用于制备本发明水凝胶的亲核端基是胺(表示为“NH2”)端基。硫醇(-SH)端基或其他亲核端基也是可能的。
在本发明的某些实施方案中，平均分子量为约20,000道尔顿的4臂PEG和如上所公开的亲电子端基(诸如SAZ、SAP、SG和SS端基，特别是SG端基)被交联以形成聚合物网络并因此形成根据本发明的水凝胶。合适的PEG前体可从许多供应商，诸如Jenkem Technology等处获得。
例如含亲核基团的交联剂与含亲电基团的PEG单元的反应，诸如含胺基的交联剂与含经活化的酯基的PEG单元的反应，导致形成由具有式
Figure BDA0004113729280000321
的可水解接头交联的多个PEG单元，其中m为0至10的整数，具体地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。对于SAZ端基，m将为6，对于SAP端基，m将为3，对于SG端基，n将为2，且对于SS端基，m将为1。在特定实施方案中，m为2。聚合物网络中的所有交联都可以相同，或者可以不同。
在某些实施方案中，用于形成根据本发明的水凝胶的聚合物前体可以选自4a20kPEG-SAZ、4a20kPEG-SAP、4a20kPEG-SG、4a20kPEG-SS、8a20kPEG-SAZ、8a20kPEG-SAP、8a20kPEG-SG、8a20kPEG-SS或它们的混合物，其中一个或多个基于PEG或基于赖氨酸的胺基团选自4a20kPEG-NH2、8a20kPEG-NH2和三赖氨酸，或三赖氨酸盐或衍生物，诸如醋酸三赖氨酸。
在某些实施方案中，本发明中利用SG端基。该端基与其他端基(例如SAZ端基)的使用相比，可以提供更短的直到水凝胶在水性环境(诸如泪液)中被生物降解为止的时间，SAZ端基在接头中提供了更高数目的碳原子，并且因此可能比SG端基更疏水，因此更不容易发生酯水解。
在特定实施方案中，使具有SG端基(如上所定义)的4臂20,000道尔顿PEG前体与具有一个或多个反应性胺端基的交联剂交联。该PEG前体在本文中缩写为4a20kPEG-SG。4a20kPEG-SG的示意性化学结构被复制如下：
Figure BDA0004113729280000331
在该式中，n由相应PEG臂的分子量决定。
在某些特定的实施方案中，所使用的交联剂(本文也称为“交联剂(crosslinker)”)是含有亲核端基(诸如胺或硫醇端基)的低分子量组分。在某些实施方案中，含亲核基团的交联剂是分子量低于1,000Da的小分子胺。在某些实施方案中，含亲核基团的交联剂包含两个、三个或更多个脂肪族伯胺基团。用于本发明的适合的交联剂是(但不限于)精胺，亚精胺，赖氨酸，二赖氨酸，三赖氨酸，四赖氨酸，聚赖氨酸，乙二胺，聚乙烯亚胺，1,3-二氨基丙烷，1,3-二氨基丙烷，二亚乙基三胺，三甲基六亚甲基二胺，1,1,1-三(氨乙基)乙烷，它们的药学上可接受的盐、水合物或其他溶剂合物和它们的衍生物如缀合物(只要仍然存在足够的用于交联的亲核基团即可)，以及这些物质的任何混合物。用于本发明的特定交联剂是基于赖氨酸的交联剂，诸如三赖氨酸或三赖氨酸盐或衍生物。用于本发明的特定亲核交联剂是醋酸三赖氨酸。也可以使用其他低分子量多臂胺。三赖氨酸的化学结构被复制如下：
Figure BDA0004113729280000341
在本发明的非常特定的实施方案中，使4a20kPEG-SG前体与酸醋三赖氨酸反应，以形成聚合物网络。
在某些实施方案中，含亲核基团的交联剂结合至可视化剂或者与可视化剂缀合。诸如荧光素、罗丹明、香豆素和花青的荧光团可用作如本文所公开的可视化剂。在本发明的具体实施方案中，荧光素用作可视化剂。可视化剂可以例如通过交联剂的一些亲核基团与交联剂缀合。由于足够量的亲核基团是交联所必需的，因此“缀合的(conjugated)”或“缀合(conjugation)”通常包括部分缀合，意指仅有一部分的亲核基团可用于与可视化剂缀合，如交联剂的约1％至约20％或约5％至约10％或约8％的亲核基团可以与可视化剂缀合。在特定的实施方案中，交联剂是醋酸三赖氨酸并且与荧光素缀合。
在其他实施方案中，可视化剂也可以例如通过聚合物前体的某些反应性(诸如亲电子)基团与聚合物前体缀合。在某些实施方案中，交联剂本身或聚合物前体本身可含有例如荧光团或其他能够使可视化(visualization-enabling)的基团。
在本发明中，可视化剂与一种或多种所述聚合物前体或与所述交联剂的缀合(如下文所公开)旨在在活性剂释放到泪液中的同时将可视化剂保持在水凝胶中，从而允许通过方便的非侵入性方法确认插入物在小管内的存在。
在某些实施方案中，彼此反应的亲核和亲电端基的摩尔比为约1:1，即针对每一个亲电基团(如SG)提供一个胺基。在4a20kPEG-SG和三赖氨酸(醋酸盐)的情况下，这导致两种组分的摩尔比为约1:1，因为三赖氨酸具有四个可与亲电SG酯基团反应的伯胺基。然而，可以使用过量的亲电(例如NHS，诸如SG)端基前体或过量的亲核(例如胺)端基前体。特别地，可以使用过量的亲核剂，诸如含胺端基的前体或交联剂。在某些实施方案中，含亲电基团的前体与含亲核基团的交联剂的摩尔比，诸如4a20kPEG-SG与酸醋三赖氨酸的摩尔比为约1:2至约2:1。
最后，在替代性实施方案中，胺连接剂也可以是另一种PEG前体，其具有与4a20kPEG-SG相同或不同数目的臂和相同或不同的臂长度(平均分子量)，但具有末端胺基，即4a20kPEG-NH2。
附加成分：
除了如上公开的形成聚合物网络的聚合物单元和活性成分之外，本发明的插入物还可以含有其他附加成分。此类附加成分是例如源自在水凝胶制备过程中使用的缓冲液的盐，诸如磷酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐或其他缓冲剂如三乙醇胺。在本发明的某些实施方案中，使用磷酸钠缓冲液(具体地，磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)。
在具体实施方案中，本发明的插入物不含抗微生物防腐剂或者至少不含实质性量的抗微生物防腐剂(包括但不限于苯扎氯铵(BAK)、氯丁醇、过硼酸钠和经稳定化的氧氯络合物(SOC))。
在进一步的具体的实施方案中，本发明的插入物不含任何动物或人来源的成分，但仅含有合成成分。
在某些实施方案中，本发明的插入物包含可视化剂。根据本发明使用的可视化剂是可以与水凝胶的组分缀合或者可以包埋在水凝胶内并且是可见的或者当暴露于例如特定波长的光时可以变得可见或作为造影剂的所有剂。用于本发明的适合的可视化剂是(但不限于)例如荧光素、若丹明、香豆素、花青、铕螯合络合物、硼二吡咯亚甲基(borondipyromethene)、苯并呋咱(benzofrazan)、丹酰、bimane、吖啶、三氮杂戊搭烯(triazapentalene)、芘以及它们的衍生物。此类可视化剂是可商购的，例如可从TCI商购。在某些实施方案中，可视化剂是荧光团，诸如荧光素，或者包含荧光素部分。通过用蓝光和黄色滤光器照射可以使含有荧光素的插入物可视化。当用蓝光激发时，小管内插入物中的荧光素发光，从而能够确认插入物的存在。在具体的实施方案中，可视化剂与形成水凝胶的组分之一缀合。例如，使诸如荧光素的可视化剂与诸如三赖氨酸或三赖氨酸盐或衍生物(例如醋酸三赖氨酸)的交联剂或者与PEG-组分缀合。例如，NHS-荧光素可以在与一种或多种PEG前体发生交联反应之前与醋酸三赖氨酸缀合。可视化剂的缀合防止可视化剂被洗脱或从插入物释放出来。将可视化剂与交联剂缀合的方法例示在实施例1中。由于交联需要足够量的亲核基团(至少超过一摩尔当量)，因此可以执行可视化剂与例如上文公开的交联剂的部分缀合。
在某些实施方案中，本发明的插入物可以含有表面活性剂。表面活性剂可以是非离子表面活性剂。非离子表面活性剂可包含聚(乙二醇)链。示例性的非离子表面活性剂是可作为
Figure BDA0004113729280000361
(特别是
Figure BDA0004113729280000362
20，一种PEG-20-脱水山梨糖醇单月桂酸酯；或
Figure BDA0004113729280000363
80，一种PEG-80-脱水山梨糖醇单月桂酸酯)商购获得的聚(乙二醇)脱水山梨糖醇单月桂酸酯；可作为Cremophor(特别是Cremophor40，其是PEG-40-蓖麻油)商购获得的蓖麻油的聚(乙二醇)酯；以及可作为Tyloxapol和其他如Triton商购获得的乙氧基化4-叔辛基苯酚/甲醛缩合聚合物。表面活性剂可有助于分散活性成分并且可以防止颗粒聚集，并且还可减少干燥期间水凝胶束粘附至管道的可能性。
制剂：
在某些实施方案中，根据本发明的插入物包含糖皮质激素(诸如地塞米松)、由如本文公开的一种或多种聚合物前体制成的呈水凝胶形式的聚合物网络，和任选的附加组分，诸如从生产过程起保留在插入物中的可视化剂、盐等(诸如用作缓冲剂的磷酸盐等)。在某些优选的实施方案中，糖皮质激素是地塞米松。在特定实施方案中，插入物不含防腐剂。
在一些实施方案中，根据本发明的插入物在干燥状态下含有约30重量％至约70重量％的糖皮质激素(诸如地塞米松)，和约25重量％至约60重量％的聚合物单元(诸如上文所公开的那些)。在进一步的实施方案中，根据本发明的插入物在干燥状态下含有约30重量％至约60重量％的糖皮质激素(诸如地塞米松)，和约30重量％至约60重量％的聚合物单元(诸如上文所公开的那些)。
在进一步的实施方案中，根据本发明的插入物在干燥状态下含有约40重量％至约56重量％的糖皮质激素(诸如地塞米松)，和约36重量％至55重量％的聚合物单元(诸如如上文公开的聚乙二醇单元)。
在某些特定的实施方案中，根据本发明的插入物在干燥状态下含有约40重量％至约46重量％的地塞米松和约45重量％至55重量％的PEG单元。
在某些其他特定实施方案中，根据本发明的插入物在干燥状态下含有约50重量％至约56重量％的地塞米松和约36重量％至约46重量％的PEG单元。
在某些实施方案中，根据本发明的插入物在干燥状态下可含有约0.1重量％至约1重量％的可视化剂，诸如荧光素或包含荧光素部分的分子。同样在某些实施方案中，根据本发明的插入物在干燥状态下可含有约0.5重量％至约5重量％的一种或多种缓冲盐(单独的或在一起)。在某些实施方案中，在干燥状态下的插入物可含有例如约0.01重量％至约2重量％或约0.05重量％至约0.5重量％的表面活性剂。
在特定实施方案中，根据本发明的插入物可以由约200μg地塞米松(即，如本文所公开的，含有在+25％和-20％的方差内或在±10％的方差内的约200μg地塞米松的目标剂量)和约200μg至约250μg PEG单元(诸如4a20kPEG-SG)、约5μg至约7μg醋酸三赖氨酸、约1μg至约3μg可视化剂(诸如荧光素)和约2.5μg至约20μg缓冲盐(诸如磷酸钠(磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠))制成。
在另一个实施方案中，根据本发明的插入物可以由约300μg地塞米松(即，如本文所公开的，含有在+25％和-20％的方差内或在±10％的方差内的约300μg地塞米松的目标剂量)和约200μg至约250μg PEG单元(诸如4a20kPEG-SG)、约5μg至约7μg醋酸三赖氨酸、约1μg至约3μg可视化剂(诸如荧光素)和约2.5μg至约20μg缓冲盐(诸如磷酸钠(磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠))制成。
在某些实施方案中，在干燥状态下的插入物的其余组分(即，当已经考虑糖皮质激素(诸如地塞米松)和聚合物水凝胶(诸如经三赖氨酸交联的PEG水凝胶)以及任选的可视化剂(诸如荧光素)时制剂的剩余部分)可以是由如本文所公开的插入物的制造过程中使用的缓冲剂残留的盐，或者可以是插入物制造过程中使用的其他成分(诸如表面活性剂，如果使用的话)。在某些实施方案中，此类盐是磷酸盐、硼酸盐或(重碳酸盐)碳酸盐。在一个实施方案中，缓冲盐是磷酸钠(磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠)。
糖皮质激素和一种或多种聚合物的量可以改变，并且除本文公开的量之外的其他量的糖皮质激素和聚合物水凝胶也可以用于制备根据本发明的插入物。
在某些实施方案中，制剂内药物的最大量(以重量％计)是聚合物(例如，PEG)单元的量的约两倍，但在某些情况下可能更高，只要包含例如前体、可视化剂、缓冲剂和药物的混合物(在水凝胶完全胶凝之前的状态下)可以均匀地浇铸到所需的模具或细直径管道中以及/或者水凝胶仍可如本文所公开的那样充分拉伸以及/或者在水合后在直径上也如本文所公开的那样充分增大即可。
在某些实施方案中，约20％至约50％(w/v)的固体含量(其中“固体”意旨溶液中的一种或多种聚合物前体、任选的可视化剂、盐和药物的组合重量)被用于形成根据本发明的插入物的水凝胶。
在某些实施方案中，在干燥(经脱水的/经干燥的)状态下的水凝胶的水含量可能较低，诸如不超过约1重量％的水(例如，如本文所公开的那样测定)。在某些实施方案中，水含量也可以低于该含量，可能不超过约0.25重量％或甚至不超过约0.1重量％。
插入物的尺寸和水合后的尺寸变化：
经干燥的插入物可以具有不同的几何形状，这取决于制造方法，诸如在完全胶凝之前包含有包含糖皮质激素的水凝胶前体的混合物被浇铸到的模具或管道的内径或形状。根据本发明的插入物也称为“纤维”(该术语在本文中可与术语“杆”互换使用)，其中纤维通常具有超过其直径的长度。插入物(或纤维)可具有不同的几何形状，该几何形状具有如本文所公开的具体尺寸。
在一个实施方案中，插入物是圆柱形的或具有基本圆柱形的形状。每当在说明书或权利要求书中，本文在插入物形状的上下文中提及“圆柱形”时，这总是包括“基本圆柱形”。在这种情况下，插入物具有圆形或基本圆形的横截面。在本发明的其他实施方案中，插入物是非圆柱形的。根据本发明的插入物在其干燥状态下任选地伸长，其中插入物的长度大于插入物的宽度，其中宽度是基本上垂直于长度的最大横截面尺寸。在圆柱形或基本圆柱形的插入物中，宽度也称为直径。
在本发明中也可以使用外插入物形状或其横截面的各种几何形状。例如，代替圆形直径纤维(即，在圆柱形插入物的情况下)，可以使用卵形(或椭圆形)直径纤维。通常可以使用其他横截面几何形状，诸如卵形或长圆形、矩形、三角形、星形、十字形等。只要插入物在小管中水合后直径扩大到如本文所公开的水合直径，则精确的横截面形状不是决定性的，因为组织会在插入物周围形成。在某些实施方案中，在水合状态下的插入物的长度与该插入物的直径的比率为至少约1，或至少约1.1，或至少约1.2，这有助于将插入物保持在小管中的适当位置并且防止插入物在小管内扭曲和转动，并且还有助于维持与周围组织的紧密接触。在某些实施方案中，该比率可小于约2，或小于约1.75。
根据本发明某些实施方案的水凝胶插入物的聚合物网络(诸如PEG网络)在室温或低于室温的干燥状态下可以是半结晶的，而在湿润状态下是无定形的。即使处于经拉伸形式，干燥插入物在室温或低于室温下也可以是尺寸稳定的，这可能有利于将插入物施用到小管中并且也有利于质量控制。
在小管中的插入物被泪液水合后(这可以在体外例如通过将插入物在37℃下浸入在pH为7.4的PBS中24小时(这被认为是平衡的)后来刺激)，根据本发明的插入物的尺寸可能会改变。通常，插入物的直径可以增大，而其长度则减小，或者在某些实施方案中可以保持相同或基本相同。这种尺寸变化的一个优点是，虽然插入物在其干燥状态下足够薄从而能够在水合后通过小点(其本身的直径小于小管)并因此通过其直径扩大被施用和放置到小管中，但是它紧密地贴合到小管中，并且因此起到小管塞的作用。因此，除了如本文所公开在一定时段内以受控的方式将活性成分释放到泪液中之外，插入物还提供泪腺阻塞，从而提供泪保留。
在某些实施方案中，这种尺寸变化至少部分是通过在制造过程中沿纵向拉伸水凝胶束(hydrogel strand)而引入到插入物中的“形状记忆”效应实现的，也如本文所公开。在某些实施方案中，该拉伸可以在湿润状态下，即在干燥之前执行。然而，在某些其他实施方案中，水凝胶束的拉伸(一旦浇铸和固化)可以在干燥状态下(即，在干燥水凝胶束之后)执行。需要注意的是，如果完全不执行拉伸，则插入物可能仅仅由于吸收水而膨胀，但是本文公开的直径增加和长度减小的尺寸变化可能无法实现，或者可能无法在很大程度上实现。这可能导致插入物在小管中的固定不是最佳的，并且可潜在地导致插入物通过鼻泪管或通过小点被清除(甚至可能在活性成分的全部剂量释放之前)。如果这是不期望的，则可以对水凝胶束进行例如干拉伸或湿拉伸，以便在再水合后使直径扩大。
在本发明的水凝胶中，可以通过拉伸材料并且然后使其固化从而在分子取向上进行锁定来赋予一定程度的分子取向。分子取向提供了一种在插入物与水合介质如泪液接触后发生各向异性溶胀的机制。水合后，本发明的某些实施方案的插入物将仅在径向尺寸上溶胀，而长度将减小或维持或基本上维持。术语“各向异性溶胀”意指相对于一个方向优先在另一个方向上溶胀，如在主要在直径上溶胀，但在纵向尺寸上不明显溶胀(或甚至收缩)的圆柱体中的情况。
水合后尺寸变化的程度可尤其取决于拉伸因子。仅作为说明拉伸效果的实例，在例如约1.3的拉伸因子下拉伸(例如借助于湿拉伸)可以具有不太明显的效果，或者可以在很大程度上不改变水合期间的长度和/或直径。相反，在例如约1.8的拉伸因子下的拉伸(例如借助于湿拉伸)可导致在水合期间长度更短并且/或者直径增加。在例如约3或4的拉伸因子下的拉伸(例如借助于干拉伸)可导致水合后长度短了很多并且直径大了很多。本领域技术人员将理解，除了拉伸之外的其他因素也可以影响溶胀行为。
在影响拉伸水凝胶的可能性以及引起插入物在水合后的尺寸变化的其他因素中有聚合物网络的组成。在使用PEG前体的情况下，臂数目较少的PEG前体(诸如4臂PEG前体)有助于在水凝胶中提供比臂数较多的PEG前体(例如8臂PEG前体)更高的柔性。如果水凝胶含有更多柔性较差的组分(例如，更高的量的含有更多数目的臂的PEG前体，诸如8臂PEG单元)，则水凝胶可能更坚固并且较不容易在不断裂的情况下拉伸。另一方面，含有柔性较强的组分(诸如包含较少数目的臂的PEG前体，诸如4臂PEG单元)的水凝胶可能更容易拉伸并且更柔软，但在水合后也会膨胀得更多。因此，插入物一旦被施用和再水合后的行为和特性可以通过改变结构特征以及在插入物初始形成后修改其加工来定制。
经干燥的插入物的尺寸尤其可以取决于掺入的糖皮质激素的量以及糖皮质激素与聚合物单元的比率，并且可以另外通过允许水凝胶在其中胶凝的模具或管道的直径和形状来控制。经干燥的插入物的直径可以通过一旦如本文公开的那样形成后的水凝胶束的(湿或干)拉伸来进一步控制。将经干燥的水凝胶束(拉伸后)切成所需长度的节段以形成插入物；因此可以根据需要选择长度。
在下文中，公开了具有特定尺寸的插入物的实施方案。在本文的具体实施方案中公开的尺寸范围或值与圆柱形或基本圆柱形插入物的长度和直径有关。然而，圆柱形插入物的所有值和范围也可以相应地用于非圆柱形插入物。如果对一个插入物的长度或直径进行了多次测量，或者在测量过程中收集了几个数据点，则报告平均值(即均值)，如本文所定义。根据本发明的插入物的长度和直径可以例如借助于显微镜或借助于(任选地自动化的)摄像系统测量，例如如实施例1中所公开的。也可以使用其他合适的测量插入物尺寸的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中插入物在干燥状态下具有等于或小于约2.75mm的长度。在一个特定的实施方案中，糖皮质激素是地塞米松。
在本发明的某些实施方案中，在干燥状态下的插入物具有等于或小于约2.5mm，或小于约2.3mm的长度，或者具有约2.25mm的长度。在本发明的某些实施方案中，在干燥状态下的插入物具有大于约1mm，或大于约1.5mm，或大于约2mm的长度。在某些特定实施方案中，在干燥状态下的插入物具有小于约2.5mm且大于约1.5mm的长度。
在替代性实施方案中，插入物可以具有约0.5mm至约3mm(例如，约0.5mm至约2.5mm、约1mm至约2.5mm、约1.25mm至约2.5mm、约1.5mm至约2.25mm、约0.5mm、约0.75mm、约1mm、约1.25mm、约1.5mm、约1.75mm、约2.0mm、约2.25mm、约2.5mm、约2.75mm或约3mm)的长度。
在本发明的某些实施方案中，在干燥状态下的插入物具有小于约1mm，或小于约0.8mm，或小于约0.75mm，或小于约0.6mm的直径，或从约0.40mm到约0.58mm，或约0.45mm，或约0.5mm的直径。
在本发明的具体实施方案中，在干燥状态下的插入物具有在约2.14mm至约2.36mm范围内的长度和在约0.41mm至约0.55mm范围内的直径。
在某些实施方案中，根据本发明的插入物是圆柱形的或基本圆柱形的，并且在水合后(在体内在小管中，或在体外在37℃下pH为7.2的磷酸盐缓冲盐水中24小时后)，插入物的直径增加，并且插入物的长度减小。特别地，插入物的直径可以增加约1.5至约4倍，或约2至约3.5倍，或约3倍。换言之，在水合状态下的插入物的直径与在干燥状态下的插入物的直径的比率范围可以为约1.5至约4，或约2至约3.5，或约3。
在某些实施方案中，根据本发明的插入物的长度在水合后减少到其在干燥状态下的长度的约0.9倍，或减少到其在干燥状态下的长度的约0.75倍，或减少到其在干燥状态下的长度的约三分之二。换言之，在水合状态下的插入物的长度与在干燥状态下的插入物的长度的比率可以是约0.9或更小，或约0.75或更小，或者约三分之二或更小，并且可以是至少约0.25，或至少约0.4。
因此，在某些实施方案中，根据本发明的插入物在其水合状态下具有在约1至约2mm的范围内的直径，以及比该插入物在其干燥状态下的长度短的长度。在某些实施方案中，在水合状态下，例如当插入物已被放置到小管中时，插入物的长度与直径的比率适当地大于1，即，插入物的长度长于其直径。这有助于将插入物保持在小管中的适当位置，而无任何扭曲或转动。这有助于堵塞小管/小点并将泪液保持在眼内，以及确保插入物表面与泪液之间接触以使糖皮质激素如地塞米松释放。
在某些实施方案中，在水合状态下的根据本发明的插入物具有在约1.35mm至约1.80mm范围内的直径和在约1.65mm至约2.0mm范围内的长度。具体地，在水合状态下的根据本发明的插入物可以具有在约1.40mm至约1.60mm范围内的直径和在约1.70mm至约2.0mm范围内的长度，诸如约1.5mm的直径和约1.8mm的长度。
在某些实施方案中，尺寸变化可以通过以约1.5至约3，或约2.2至约2.8，或约2.5至约2.6范围内的拉伸因子湿拉伸水凝胶束来实现。在其他实施方案中，此种尺寸变化可以通过干拉伸实现。
在某些实施方案中，拉伸因此产生形状记忆，这意味着插入物在被施用到小管中并且一旦与泪液接触而水合后，它将在长度上收缩并且在直径上变宽直到它接近(或多或少)它的平衡尺寸，该平衡尺寸尤其由原始模制尺寸和组成变量确定。虽然窄的干燥尺寸有利于将插入物通过小点施用于小管中，但是施用后直径变宽、长度变短会产生较短但较宽的插入物，该插入物紧密地贴合到小管中并且在将活性剂主要释放在其近侧表面(与泪液接触并指向小点开口的插入物的表面)的同时堵塞小管。
在某个实施方案中，如果本发明的持续释放的生物可降解的小管内插入物由等于或小于约375μg的地塞米松含量或等效剂量的另一种糖皮质激素(如本文上文所公开)以及/或者施用后持续长达约25天的时段内治疗有效量的糖皮质激素的释放(如本文以下所公开)来限定，则在干燥状态下的插入物的长度也可以超过2.75mm，例如在干燥状态下的插入物的长度可以等于或大于约3mm。然而，如本文所公开的等于或小于约2.75mm的长度特别适合于本发明。
在一个具体实施方案中，本发明的插入物含有约200μg地塞米松(包括如本文所公开的+25％/-20％或±10％的方差)，具有(基本)圆柱形形状，并且在干燥状态下具有在约0.41mm至约0.49mm范围内，诸如约0.47mm或约0.45mm的直径和在约2.14mm至约2.36mm范围内，诸如约2.25mm的长度。此种插入物在体内在小管中或者在体外(其中体外水合是在37℃下pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水中24小时(这被认为是平衡的)后测量的)水合后长度可减小到比其在干燥状态下的长度短的长度，诸如减小到在约1.69mm至约1.87mm的范围内，诸如约1.79mm或约1.8mm的长度，并且直径可增大加到在约1.35mm至约1.80mm范围内，诸如约1.5mm或约1.54mm的直径。
在另一个具体实施方案中，本发明的插入物含有约300μg地塞米松(包括如本文所公开的+25％/-20％或±10％的方差)，具有(基本)圆柱形形状，并且在其干燥状态下具有在约0.44mm至约0.55mm的范围内，诸如约0.5mm或约0.51mm的直径，以及在约2.14mm至约2.36mm的范围内，诸如约2.25mm的长度。此种插入物在体内在小管中或者在体外(其中体外水合是在37℃下pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水中24小时(这被认为是平衡的)后测量的)水合后长度可减小到比其在干燥状态下的长度短的长度，诸如减小到在约1.64mm至约2.0mm的范围内，诸如约1.8mm或约1.85mm的长度，并且直径可增大加到在约1.35mm至约1.80mm范围内，诸如约1.5mm或约1.47mm的直径。
在某些实施方案中，本发明的插入物具有在约100至约1000μg的范围内，诸如在约200至约800μg的范围内，或在约300至约700μg的范围内的总重量。在特定实施方案中，本发明的插入物具有在约400μg至约600μg的范围内，诸如约400至500μg的总重量(特别是，如果插入物含有包括如本文所公开的方差的约200μg的量的地塞米松)，或者具有约500μg至约600μg的总重量(特别是，如果插入物含有包括如本文所公开的方差的约300μg的量的地塞米松)。
活性物的释放和插入物的生物降解：
在一个实施方案中，本发明涉及包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物，其中该插入物在施用后(即，在已被插入到小管中后)持续长达约25天的时段内提供治疗有效量的糖皮质激素的释放。在一个特定的实施方案中，糖皮质激素是地塞米松。
不希望受理论的束缚，糖皮质激素向泪液中的释放由糖皮质激素在水性环境中的溶解度决定。根据本发明使用的一种特定的糖皮质激素是地塞米松。已确定地塞米松在诸如泪液的水性介质中的溶解度非常低(小于100μg/mL),。当施用于小管时，地塞米松主要在该插入物的接近泪液并因此接近眼睛表面的表面处(即，在面向小点开口的插入物表面)从插入物释放。
在某些实施方案中，活性剂逐渐溶解并从水凝胶扩散到泪液中。这主要以单向方式发生，从插入物的界面和插入物的近侧表面处的泪液开始。“药物前沿”通常以相反的方向进展，即远离近侧表面，直到最终整个插入物的活性剂耗尽。这例示在图6中。
在某些实施方案中，根据本发明的插入物在施用后持续比已知的立即释放眼科剂型更长的约6小时或更长的时段，诸如约12小时或更长的时段，诸如至少约1天的时段，或至少约7天的时段内提供(治疗有效量的)糖皮质激素(诸如地塞米松)的释放。
在某些实施方案中，根据本发明的插入物在施用后持续长达约1个月，或长达约25天，或长达约21天(即约3周)或长达约14天(即约2周)的时段内提供(治疗有效量的)糖皮质激素(诸如地塞米松)的释放。
在某些实施方案中，在施用后，在一定时间段(由于基于活性剂溶解度的释放限制)(诸如在地塞米松的情况下约7天，或约11天，或约14天)内每天从插入物中释放的活性剂的水平保持持续、恒定或基本恒定。然后持续另一时间段(也称为“逐渐减小”)(诸如在地塞米松的情况下持续大约另外7天(或在某些实施方案中更长)的时段)，每天释放的活性剂的量可能会减少直到所有或基本上所有活性剂都已释放并且“空”水凝胶保留在小管中直至它完全降解以及/或者直到它通过鼻泪管被清除(处置掉/冲洗掉)。
在某些实施方案中，本发明的插入物在释放持续、恒定或基本恒定的期间，例如在施用后长达约7天，或长达约11天，或长达约14天或更长时间的时段期间提供了每天平均约5至约50μg，诸如约10至约35μg，具体地约15μg至约25μg，诸如约20μg的地塞米松向泪液中的释放。
在特定实施方案中，从含有约200μg(包括如本文所公开的方差)的目标剂量的地塞米松的插入物中，平均每天有约15μg至约25μg，诸如约20μg地塞米松在施用后持续长达约7天的时段内释放到泪液中，随后是长达另外约7天或更长的时段，在此时段期间较少量的地塞米松被释放直到插入物中所含的所有地塞米松都被释放。总之，含有约200μg(包括如本文公开的方差)的目标剂量的地塞米松在例如施用后持续长达约7天、施用后长达约14天，或更长时间的时段可以提供治疗有效量的地塞米松向泪液中的释放。
在其他具体实施方案中，从含有约300μg(包括如本文所公开的方差)的目标剂量的地塞米松的插入物中，平均每天有约15μg至约25μg，诸如约20μg地塞米松在施用后持续长达约11天或长达约14天的时段释放，随后是长达另外约7天或更长的时段，在此时段期间较少量的地塞米松被释放直到插入物中所含的所有地塞米松都被释放。总之，含有约300μg(包括如本文公开的方差)的目标剂量的地塞米松在施用后持续长达约21天，或更长时间的时段可以提供治疗有效量的地塞米松的释放。
在进一步的实施方案中，如果本发明的持续释放的生物可降解的小管内插入物由等于或小于约375μg地塞米松的剂量(如本文上文所公开)或插入物中包含的另一种糖皮质激素的等效剂量限定，以及/或者由等于或小于约2.75mm的长度(如本文上文所公开)限定，则所述插入物可以例如在施用后持续长于25天，诸如施用后长达约1个月，或甚至更长，诸如长达约2个月，或长达约3个月的时段提供治疗有效量的糖皮质激素的释放。然而，在施用后持续长达约25天，特别是长达约14天(即约2周)或长达约21天(即约3周)的时段治疗有效量的地塞米松(或其他糖皮质激素)的释放特别适用于本发明。
当药物主要从插入物的近侧表面释放时，水凝胶插入物的该区域变得没有药物颗粒，因此也可称为“清除区”。在某些实施方案中，在水合后，“清除区”因此是插入物的这样的区域，该区域具有比水合水凝胶的另一区域中的活性剂的浓度低的活性剂浓度。随着清除区的增加，它会在插入物内产生浓度梯度，这可能会导致药物释放速率逐渐减小。
在药物扩散出水凝胶的同时(以及也在全部量的药物已经扩散出水凝胶之后)，水凝胶可以例如凭借在泪液的水性环境中的酯水解而缓慢降解。在降解的晚期，水凝胶开始发生变形和侵蚀。发生这种情况时，水凝胶会变得更柔软并且更易流动(因此它的形状会变形)，直到水凝胶最终溶解并被完全吸收。然而，随着水凝胶变得更柔软、更薄并且它的形状变得变形，在某个点它可能不再保留在它被施用到的小管中的预期位置处，但是它可能行进到小管更深处并且最终可能通过鼻泪管被清除(处置掉/冲洗掉)。
在一个实施方案中，水凝胶在水性环境如人眼(包括小管)中的持久性尤其取决于使水凝胶中的聚合物单元如PEG单元交联的接头的结构。在某些实施方案中，水凝胶在施用后约1个月，或约2个月，或约3个月，或长达约4个月的时段内被生物降解。然而，由于在水性环境中(诸如在小管内的泪液中)的降解过程期间，水凝胶逐渐变得更柔软和变形，因此插入物可以在它完全生物降解之前通过鼻泪管被清除(冲洗掉/处置掉)。
在本发明的实施方案中，水凝胶和因此插入物在施用后持续长达约1个月，或长达约2个月，或长达约3个月，或长达约4个月的时段保留在小管中。
在本发明的某些实施方案中，在糖皮质激素是地塞米松的情况下，全部量的地塞米松可在水凝胶完全降解之前释放，并且此后插入物可持续存在于小管中，持续施用后总共长达约1个月，或施用后长达约2个月，或施用后长达约3个月或长达约4个月的时段。在某些其他实施方案中，当诸如地塞米松的糖皮质激素尚未从插入物中完全释放时，水凝胶可以被完全生物降解。在其他实施方案中，插入物可以在至少约90％,或者至少约92％,或者至少约95％，或至少约97％的糖皮质激素释放后被完全降解。
在某些实施方案中，体外释放测试可用于将不同的插入物(例如，不同生产批次的、不同组成的和不同剂量强度等的插入物)相互比较，例如用于质量控制或其他定性评估的目的。糖皮质激素从本发明的插入物的体外释放可以通过多种方法测定，诸如在37℃的PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4)中的非下沉模拟生理条件下、在每天更换与人眼中的泪液的体积的相当的PBS的情况下。
含有约200μg剂量的地塞米松的特定插入物：
在一个特定的实施方案中，本发明涉及持续释放的生物可降解的小管内插入物，其含有约160μg至约250μg，或约180μg至约220μg范围内的量，或特别是约200μg的量的地塞米松，其中地塞米松分散在水凝胶中。该插入物在干燥状态下具有圆柱形或基本圆柱形的形状，其具有在约0.41mm至约0.49mm的范围内的直径和在约2.14mm至约2.36mm的范围内的长度。在水合状态下(在体内在小管中水合或体外水合，其中体外水合是在37℃在pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水中24小时(这被认为是平衡的)后测量的)，该插入物具有在约1.35mm至约1.80mm的范围内的直径和大于1的长度与直径的比率，并且可特别地具有在约1.69mm至约1.87mm范围内的长度。
在该插入物中，水凝胶包含聚合物网络，该聚合物网络包含交联的多臂聚乙二醇单元，特别是4a20kPEG单元，其中PEG单元之间的交联包含由下式表示的基团：
Figure BDA0004113729280000501
其中m是2。为了制备该插入物，可以借助于交联剂例如醋酸三赖氨酸使4a20kPEG-SG单元交联。在该实施方案中，插入物还可以含有可视化剂(诸如荧光素)，该可视化剂与聚合物网络，诸如与醋酸三赖氨酸缀合。
此外，在该实施方案中，在干燥状态下的所述插入物由约40重量％至约46重量％的地塞米松和约45重量％至约55重量％的聚乙二醇单元构成。此外，在干燥状态下的所述插入物可能含有不超过约1重量％的水。
该插入物中的地塞米松颗粒可具有如通过激光衍射测定的等于或小于约5μm的d90粒度和/或小于约10μm的d98粒度。
该插入物在施用后长达约7天或更长，诸如长达约14天、长达约21天或长达约25天或长达约1个月的时段内提供治疗有效量的地塞米松的释放。在特定实施方案中，该插入物在施用后长达约14天(即约2周或长达约2周)的时段内提供治疗有效量的地塞米松的释放。
该插入物可用于治疗DED，包括DED的急性治疗或DED的发作性突发。
含有约300μg剂量的地塞米松的特定插入物：
在另一个特定的实施方案中，本发明涉及持续释放的生物可降解的小管内插入物，其含有约240μg至约375μg，或约270μg至约330μg范围内的量，或特别是约300μg的量的地塞米松，其中地塞米松分散在水凝胶中。该插入物在干燥状态下具有圆柱形或基本圆柱形的形状，其具有在约0.44mm至约0.55mm的范围内的直径和在约2.14mm至约2.36mm的范围内的长度。在水合状态下(在体内在小管中水合或体外水合，其中体外水合是在37℃在pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水中24小时(这被认为是平衡的)后测量的)，该插入物具有在约1.35mm至约1.80mm的范围内的直径和大于1的长度与直径的比率，并且可特别地具有在约1.64mm至约2.0mm范围内的长度。
在该插入物中，水凝胶包含聚合物网络，该聚合物网络包含交联的多臂聚乙二醇单元，特别是4a20kPEG单元，其中PEG单元之间的交联包含由下式表示的基团：
Figure BDA0004113729280000521
其中m是2。为了制备该插入物，可以借助于交联剂例如醋酸三赖氨酸使4a20kPEG-SG单元交联。在该实施方案中，插入物还可以含有可视化剂(诸如荧光素)，该可视化剂与聚合物网络，诸如与醋酸三赖氨酸缀合。
此外，在该实施方案中，在干燥状态下的所述插入物由约50重量％至约56重量％的地塞米松和约36重量％至约46重量％的聚乙二醇单元构成。此外，在干燥状态下的所述插入物可能含有不超过约1重量％的水。
该插入物中的地塞米松颗粒可具有如通过激光衍射测定的等于或小于约5μm的d90粒度和/或小于约10μm的d98粒度。
该插入物在施用后长达约14天或更长，诸如长达约21天或长达约25天或长达约1个月的时段内提供治疗有效量的地塞米松的释放。在特定实施方案中，该插入物在施用后长达约21天(即约3周或长达约3周)的时段内提供治疗有效量的地塞米松的释放。
该插入物可用于治疗DED，包括DED的急性治疗或DED的发作性突发。
II.插入物的制造
在某些实施方案中，本发明还涉及制造如本文所公开的持续释放的生物可降解的小管内插入物的方法，该小管内插入物包含水凝胶和糖皮质激素，诸如地塞米松。
在某些实施方案中，根据本发明制造的方法包括以下步骤：形成水凝胶，该水凝胶包含聚合物网络(例如，包含PEG单元)和分散在该水凝胶中的糖皮质激素颗粒；使水凝胶成形或浇铸水凝胶；以及干燥水凝胶。在一个实施方案中，糖皮质激素(诸如地塞米松)可以如本文所公开的微粉化形式用于制备插入物。在另一个实施方案中，糖皮质激素(诸如地塞米松)可以以非微粉化形式用于制备插入物。
用于形成本发明的某些实施方案的水凝胶的合适前体如上文关于插入物本身的章节中所公开。在某些特定实施方案中，水凝胶由包含如本文所公开的交联聚乙二醇单元的聚合物网络制成。在特定实施方案中，聚乙二醇(PEG)单元是多臂(诸如4臂)PEG单元，其具有约2,000至约100,000道尔顿，或约10,000至约60,000道尔顿，或约15,000至约50,000道尔顿，或约20,000道尔顿的平均分子量。使具有反应基团(诸如如本文所公开的亲电基团)的适合的PEG前体交联，以形成聚合物网络。交联可以借助于交联剂进行，该交联剂是具有反应基团(诸如也如本文所公开的亲核基团)的低分子化合物或另一种聚合物化合物，包括另一种PEG前体。在某些实施方案中，使具有亲电端基的PEG前体与具有亲核端基的交联剂(低分子化合物，或另一种PEG前体)反应以形成聚合物网络。
在具体的实施方案中，制造本发明的插入物的方法包括将含有亲电基团的多臂聚乙二醇(诸如4a20kPEG-SG)与含有亲核基团的交联剂(诸如醋酸三赖氨酸)在缓冲溶液中在地塞米松颗粒存在下混合并反应，以及使混合物胶凝。在某些实施方案中，PEG前体中的亲电基团与交联剂中的亲核基团的摩尔比为约1:1,但也可能在约2:1至约1:2的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的可视化剂包含在形成水凝胶的混合物中，使得插入物一旦被施用到小管中就可以被可视化。例如，可视化剂可以是荧光团，诸如荧光素或包含荧光素部分的分子，或如上公开的另一种可视化剂。在某些实施方案中，可视化剂可以与聚合物网络的一种或多种组分牢固地结缀合，使得它始终保留在插入物中直到插入物被生物降解。
可视化剂可以例如与聚合物，诸如PEG、前体或(聚合物或低分子量)交联剂缀合。在具体的实施方案中，可视化剂是荧光素并且先使可视化剂缀合至醋酸三赖氨酸交联剂，之后使该交联剂与PEG前体反应，如实施例1中所例示的。例如，在荧光素的情况下，可以使NHS-荧光素(N-羟基琥珀酰亚胺基-荧光素)与醋酸三赖氨酸反应，并且可以监测(例如借助于带有UV检测的RP-HPLC)三赖氨酸-荧光素缀合物形成的完成。然后该缀合物可进一步被用于使一种或多种聚合物前体，诸如4a20kPEG-SG交联。
在某些特定的实施方案中，在本发明的插入物的制造期间，制备糖皮质激素和一种或多种PEG前体(诸如地塞米松和4a20kPEG-SG)在水中的(任选缓冲的)混合物/悬浮液。然后将该糖皮质激素/PEG前体混合物与含有交联剂和与其缀合的可视化剂(诸如醋酸赖氨酸/荧光素缀合物)的(任选缓冲的)溶液组合。所得的组合的混合物因此含有糖皮质激素、一种或多种聚合物前体、交联剂、可视化剂和(任选的)缓冲剂。这在实施例1中被示例性地说明。
在某些实施方案中，一旦已经制备了含亲电基团的聚合物前体、含亲核基团的交联剂、糖皮质激素(诸如地塞米松)、任选的可视化剂(任选地缀合至例如交联剂)和任选的缓冲剂的混合物(即，在这些组分已经组合之后)，便将所得的混合物在完全胶凝之前浇铸到合适的模具或管道中，以提供例如水凝胶束，以及最终提供所需的水凝胶最终形状。然后让混合物胶凝。然后干燥所得水凝胶。
如果插入物的最终形状是圆柱形或基本圆柱形，则通过将包含糖皮质激素颗粒的水凝胶前体混合物浇铸到细直径管道，诸如聚氨酯(PU)管道中来制备水凝胶束。可以使用不同几何形状和直径的管道，这取决于水凝胶束和因此最终插入物的期望最终横截面几何形状、其初始直径(其仍然可以通过拉伸减小)，并且还取决于反应混合物均匀填充管道以及在干燥后从管道中去除的能力。因此，管道的内部可以具有圆形几何形状或非圆形几何形状，诸如卵形(或其他)几何形状。
在某些实施方案中，在水凝胶束已经形成并且已经被置于管道内以固化和完成胶凝过程后，水凝胶束可以在湿或干的状态下被纵向拉伸，如本文所公开。拉伸可导致插入物在水合后，例如在它已被放入小管中之后发生尺寸变化。在特定实施方案中，水凝胶束在(完全)干燥之前以约1至约3，或约1.5至约3，或约2.2至约2.8，或约2.5至约2.6范围内的拉伸因子被拉伸。在某些实施方案中，拉伸可以在水凝胶束仍在管道中时执行。替代地，可在拉伸之前将水凝胶束从管道中移出。在本发明的某些实施方案中执行干拉伸的情况下，水凝胶束首先被干燥，然后被拉伸(当仍在管道的内部时，或在已经从管道中被移出之后)。当在本发明的某些实施方案中执行湿拉伸时，水凝胶在湿状态下(即，在它被完全干燥之前)被拉伸，然后被置于张力下干燥。任选地，可以在拉伸时施加热量。
在拉伸和干燥之后，可以将水凝胶束从管道中移出并将其切割成所需长度(诸如如本文所公开)的节段，以产生最终的插入物(如果在管道中被切割，则在切割后将切割的节段从管道中移出)。用于本发明的目的的特别期望的长度例如是等于或小于约2.75mm，或等于或小于约2.5mm的长度，诸如在约2.0mm至约2.5mm，或约2.14mm至约2.36mm范围内的长度，例如约2.25mm的长度。
切割后，可以将插入物包装到防潮包装，诸如密封的箔袋中。插入物可被固定到安装件或支撑件上以将它们保持在适当位置并避免损坏插入物，并且还便于从包装中移出插入物并且便于抓握/握持插入物以向患者施用。例如，本发明的插入物可以被固定到泡沫载体的开口中，使插入物的一部分突出以便容易移出和抓握(如图1所例示)。可以借助镊子将插入物从泡沫载体移出，然后立即插入到患者的小管中。
在实施例1中详细公开了根据本发明的制造过程的特定实施方案。
III.疗法
一方面，本发明涉及一种治疗有需要的患者的干眼病(DED)的方法，该方法包括向该患者施用如本文公开的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物。
在另一方面，本发明还涉及治疗有需要的患者的DED的发作性突发的方法，该方法包括向该患者施用包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物，其中糖皮质激素颗粒分散在水凝胶内。
待根据本发明治疗的患者可以是需要DED疗法(包括急性DED疗法)的人或动物受试者。在某些实施方案中，患者可以是需要急性治疗DED的突发性发作的受试者。
在某些替代实施方案中，DED的治疗可以是DED的长期(或较长期)的治疗。
在一个实施方案中，本发明还涉及如本文所公开的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物，其用于治疗有需要的患者的DED。
在一个实施方案中，本发明还涉及如本文所公开的持续释放的生物可降解的眼部(诸如小管内)插入物在制造用于治疗有需要的患者的DED的药物中的用途。
在某些实施方案中，DED的治疗是DED的急性、短期治疗(本文也称为DED的发作性突发的治疗)。与DED的连续长期(即慢性)治疗相比，根据本发明的DED的发作性突发的急性治疗的时段可能相对短，并且在某些实施方案中可以是长达约1个月或约1个月，或长达约25天或约25天，或者长达约21天或约21天(即长达约3周或约3周)，或者长达约14天或约14天(即，长达约2周或约2周)，或长达约7天或约7天(即长达约1周或约1周)。DED的长期(慢性)治疗可能会持续长于约1个月，诸如几个月或甚至更长。
在某些实施方案中，施用于患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物包含地塞米松。
在某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物包含等于或小于约375μg，或等于或小于约350μg地塞米松或等效剂量的另一种糖皮质激素。另一种糖皮质激素的等效剂量可以如本文所公开的那样确定。在本发明的实施方案中，糖皮质激素，诸如地塞米松，作为分散在如由本文公开的聚合物网络形成的水凝胶中的颗粒存在于插入物中。
在某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物包含约100μg至约350μg范围内的剂量的地塞米松，或约150μg至约320μg范围内的剂量的地塞米松，或等效剂量的另一种糖皮质激素。
在某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物包含约160μg至约250μg地塞米松，或约180μg至约220μg地塞米松，或约200μg地塞米松。
在某些其他实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物包含约240μg至约375μg地塞米松，或约270μg至约330μg地塞米松，或约300μg地塞米松。
插入物可含有如本文所公开的附加成分。
根据本发明的插入物的施用是通过小点的开口施用到下和/或上小管中。
在某些实施方案中，在施用于小管中后在体内水合后，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物在直径上增加并且可能在长度上减小，如本文所公开的。
在某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物在干燥状态下具有等于或小于约2.75mm，或等于或小于约2.5mm的长度。在某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物在干燥状态下具有小于约1mm的直径，或小于约0.75mm的直径。在干燥状态下具有此种直径的插入物可以容易地通过眼睛的小点施用。在这些实施方案的特定实施方案中，糖皮质激素是地塞米松。
在某些特定实施方案中，在干燥状态下施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物具有在约0.41mm至约0.55mm范围内的直径和在约2.14mm至约2.36mm范围内的长度。在某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物在干燥状态下具有约0.5mm的直径和约2.25mm的长度。在特定的实施方案中，该插入物中的糖皮质激素是地塞米松并且以约200μg或约300μg(包括如本文公开的方差)的量存在于插入物中。
在某些其他特定实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物在其在水合状态下时具有约1.35mm至约1.80mm范围内的直径和大于1的长度与直径的比率。在某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物在其在水合状态下时具有在约1.40mm至约1.60mm范围内，诸如约1.5mm的直径，和在约1.70mm至约2.0mm范围内的长度。在特定的实施方案中，该插入物中的糖皮质激素是地塞米松并且以约200μg或约300μg(包括如本文公开的方差)的量存在于插入物中。
在某些实施方案中，该方法在施用后持续约6小时或更长的延长时间段(“延长的”与已知的立即释放眼科剂型相对)，诸如持续约12小时或更长时段提供糖皮质激素诸如地塞米松的释放。在某些实施方案中，延长的时间段是施用后一周或多周。
在某些实施方案中，该方法提供了对DED的发作性突发的(急性、短期)治疗(“短”与如本文定义的DED的长期治疗相对)，从而在施用后持续长达约7天，或长达约14天，或长达约21天，或长达约25天，或长达约1个月的时段提供用糖皮质激素(诸如地塞米松)进行的治疗。
在本发明方法的某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物含有约200μg地塞米松(包括如本文公开的方差)并且在施用后持续长达约14天的时段释放地塞米松，使得由来自插入物的地塞米松释放提供的治疗时段为长达施用后约14天。在某些实施方案中，该治疗时段也可以长于施用后约14天。
在本发明方法的某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物含有约300μg地塞米松(包括如本文公开的方差)并且在施用后持续长达约21天的时段释放地塞米松，使得由来自插入物的地塞米松释放提供的治疗时段为长达施用后约21天。在某些实施方案中，该治疗时段也可以长于施用后约21天。
在本发明方法的某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物在施用后延长的时间段，诸如长达约7天，或长达约14天，或长达约21天，或长达约25天，或长达约1个月的时间段内平均每天释放约15至约25μg地塞米松。
在这些实施方案的某些实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物含有约200μg地塞米松并且在施用后持续长达约7天的时段每天平均释放约15μg至约25μg地塞米松。此后，插入物仍可释放地塞米松，但可以较低速率释放地塞米松(即，每天可释放较低量的地塞米松)，在本文中也称为“逐渐减小式释放”。
在某些其他实施方案中，施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物含有约300μg地塞米松并且在施用后持续长达约11天或长达约14天的时段每天平均释放约15μg至约25μg地塞米松。同样，此后，插入物仍可释放地塞米松，但可以较低速率释放地塞米松(即，每天可释放较低量的地塞米松)，在本文中也称为“逐渐减小式释放”。
在本发明方法的一个实施方案中，在根据本发明的治疗DED(包括DED的发作性突发)的方法中施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物包含水凝胶和分散在水凝胶内的地塞米松颗粒，其中该插入物含有约160μg至约250μg或约180μg至约220μg或约200μg地塞米松，是圆柱形或基本圆柱形，并且在干燥状态下具有在约0.41mm至约0.49mm范围内的直径和在约2.14mm至约2.36mm范围内的长度，并且在水合状态下具有约1.35mm至约1.80mm的直径和大于1的长度与直径的比率，并且在施用后持续长达约14天或长达约21天的时段释放地塞米松。在该实施方案中，水凝胶包含聚合物网络，其中该聚合物网络包含4a20kPEG单元并且是通过使4a20kPEG-SG前体与作为交联剂的三赖氨酸或醋酸三赖氨酸反应来形成。在该实施方案中，插入物进一步包含可视化剂诸如荧光素。此外，在该实施方案中，在干燥状态下的所述插入物由约40重量％至约46重量％的地塞米松和约45重量％至约55重量％的聚乙二醇单元构成。此外，在干燥状态下的所述插入物可能含有不超过约1重量％的水。使用该插入物的治疗时段可以长达或大约14天(即约2周)。
在本发明方法的另一个实施方案中，在根据本发明的治疗DED(包括DED的发作性突发)的方法中施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物包含水凝胶和分散在水凝胶内的地塞米松颗粒，其中该插入物含有约240μg至约375μg或约270μg至330μg或300μg地塞米松，是圆柱形或基本圆柱形，并且在干燥状态下具有在约0.44mm至约0.55mm范围内的直径和在约2.14mm至约2.36mm范围内的长度，并且在水合状态下具有在约1.35mm至约1.80mm范围内的直径和大于1的长度与直径的比率，并且在施用后持续长达约21天或长达约25天或长达约1个月的时段释放地塞米松。在该实施方案中，水凝胶包含聚合物网络，其中该聚合物网络包含4a20kPEG单元并且是通过使4a20kPEG-SG前体与作为交联剂的醋酸三赖氨酸或衍生物反应来形成。在该实施方案中，插入物进一步包含可视化剂诸如荧光素。此外，在该实施方案中，在干燥状态下的所述插入物由约50重量％至约56重量％的地塞米松和约36重量％至约46重量％的聚乙二醇单元构成。此外，在干燥状态下的所述插入物可能含有不超过约1重量％的水。使用该插入物的治疗时段可以长达或约21天(即约3周)。
在本发明方法的又进一步的实施方案中，如果施用给患者的持续释放的生物可降解的小管内插入物由等于或小于约375μg地塞米松的剂量(如本文上文所公开)或插入物中包含的另一种糖皮质激素的等效剂量限定，以及/或者由等于或小于约2.75mm的长度(如本文下文所公开)限定，则所述插入物可以在施用后持续长于约25天，诸如施用后长达约1个月，或甚至更长的时段释放治疗有效量的糖皮质激素。
由于仅需将一个单个插入物(或在某些特殊实施方案中同时使用多个插入物)施用给患者以实现延长的递送时间，诸如施用后持续长达约7天或长达约14天，或长达约21天，或长达约25天，或长达约1个月，或在某些实施方案中甚至更长的时段，患者依从性与使用必须每天一次或甚至每天数次施用的滴眼剂相比得到提高。
在某些实施方案中，插入物是通过下小点从单侧施用或从双侧施用到下小管。在其他实施方案中，插入物是通过上小点从单侧或从双侧施用到上小管。在某些实施方案中，插入物既通过下小点施用到下小管，又通过上小点施用到上小管。每只眼睛的特定施用可以独立于另一只眼睛。
在某些实施方案中，插入物被施用到下垂直小管和/或上垂直小管。
在某些实施方案中，持续释放的生物可降解的小管内插入物包含可视化剂(诸如荧光素)，以在被放置在小管内时能够快速且无创地使插入物可视化。如果可视化剂为荧光素，则插入物可以通过用蓝色光源照射并使用黄色滤光器来可视化。
在某些实施方案中，随着诸如地塞米松的糖皮质激素从插入物释放时溶解在泪膜中，该糖皮质激素通过泪膜从插入物递送至眼部表面。糖皮质激素主要在水凝胶和泪液之间的界面处从插入物的近侧端部释放(如图6示例性所示)。持续的糖皮质激素释放速率受糖皮质激素在水凝胶基质和泪液中的溶解度控制。在某些实施方案中，糖皮质激素是地塞米松，其在如本文公开的水性介质中具有低溶解度。
在某些实施方案中，插入物在糖皮质激素(诸如地塞米松)从插入物中完全耗尽之后保留在小管中，直到水凝胶已被生物降解并且/或者通过鼻泪管被处置掉(冲洗掉/清除)。由于插入物的水凝胶基质被配制为例如经由小管中泪液的水性环境中的酯水解而生物降解，因此插入物随时间软化和液化并且通过鼻泪管被清除而不需要移除。因此可以避免不愉快的移除。但是，如果例如由于可能的过敏反应或其他需要移除插入物的情况(诸如患者感到不愉快的异物感)或由于其他原因应终止治疗而应该移除插入物，插入物可被例如手动从小管排出。
在某些实施方案中，插入物在施用后长达约1个月，或长达约2个月，或长达约3个月，或长达约4个月的时间内保留在小管中。
在某些实施方案中，在施用本发明的插入物之后诸如地塞米松的糖皮质激素的全身浓度非常低，诸如低于可量化的量。这显著降低了药物-药物相互作用或全身毒性的风险，这在例如经常患有眼部疾病并额外服用其他药物的老年患者中是有益的。
在某些实施方案中，本发明的持续释放的生物可降解的小管内插入物被施用给患者用于治疗干眼病(DED)的体征和症状，特别是用于对DED(例如在发作性突发后)进行急性治疗。在某些实施方案中，本发明的插入物组合了由于糖皮质激素释放诸如地塞米松释放引起的炎症抑制作用与源自泪腺阻塞的益处。这些组合作用可以提供改善的DED治疗。
在某些实施方案中，借助于本发明的持续释放的生物可降解的小管内插入物对DED的治疗可以与另一种DED治疗相组合或者后面接着另一种DED治疗。在某些实施方案中，借助于持续释放的生物可降解的小管内插入物对DED的治疗与DED的慢性治疗(例如用环孢菌素、利非斯特或他克莫司进行的慢性治疗)相组合，或者后面接着该DED的慢性治疗。在某些其他实施方案中，借助于持续释放的生物可降解的小管内插入物对DED的治疗与用眼科滴剂(诸如人工泪)进行的治疗相组合，或者后面接着用眼科滴剂(诸如人工泪)进行的治疗。
在某些实施方案中，由于本发明的插入物位于小管中，因此不在眼睛表面上，并且仅需要一次单次施用来提供糖皮质激素在如本文所公开的的延长的时间段内的释放，插入物不会干扰或基本上不会干扰隐形眼镜，并且因此对于佩戴隐形眼镜的患者来说可能特别合适和方便。
用本发明的插入物治疗的患者可以是任何需要治疗的人。患者可以是男性或女性。在实施方案中，所述患者是女性。在某些实施方案中，患者超过50岁，或超过60岁，或超过70岁，或超过80岁。在某些实施方案中，患者可能已经接受过眼睛的激光手术，诸如光折射角膜切除术(PRK)或激光原位角膜磨镶术(LASIK)或其任何特定变型。
在某些实施方案中，用本发明的插入物治疗的患者正在使用人工泪和/或其他姑息治疗，并经历发作性DED突发。
在某些实施方案中，患者在启动DED治疗时需要诱导疗法。在启动针对DED的长期疗法之前用根据本发明的持续释放的生物可降解的小管内插入物进行预治疗可以引起DED的体征和症状的更快速消退以及由用于DED治疗的活性成分(诸如环孢菌素)引起的副作用(诸如灼烧或刺痛)的减轻。使用根据本发明的插入物的预治疗时段可以持续例如长达约7天，或长达约14天，或长达约21天，或在具体实施方案中长达约1个月，然后再启动长期疗法。
在某些实施方案中，用本发明的插入物治疗的患者正在接受用例如环孢菌素或利非斯特进行的慢性DED治疗，并且经历DED的发作性突发，这可以用根据本发明的插入物治疗。
在某些实施方案中，用本发明的插入物治疗的患者需要在白内障和屈光手术之前进行DED治疗，以改善此种手术的结果/满意度。
在某些实施方案中，用本发明的插入物治疗的患者需要在白内障或屈光手术后对DED的体征和症状进行短期治疗。
在某些实施方案中，使用本文公开的插入物对DED进行的治疗与应用人工泪和/或眼科滴剂和/或鼻神经设备相组合。共施用的人工泪和/或眼科滴剂和/或鼻神经刺激设备可包含抗感染成分。在某些实施方案中，共同施用的眼科滴剂可包含与所施用的插入物的糖皮质激素(诸如地塞米松)不同的其他糖皮质激素。在某些实施方案中，共同施用的眼科滴剂可包含与所施用的插入物中所包含的糖皮质激素(诸如地塞米松)相同的糖皮质激素。用于共同施用的合适药物产品包括
Figure BDA0004113729280000641
和
Figure BDA0004113729280000642
(包含环孢菌素的眼科滴剂)、
Figure BDA0004113729280000643
(包含淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)拮抗剂利非斯特的眼科滴剂)和
Figure BDA0004113729280000644
(用于暂时增加泪产生的鼻腔神经刺激设备)。在可以与本段落的任何实施方案组合的某些实施方案中，借助于持续释放的生物可降解的小管内插入物对DED进行的治疗与睫毛线处的眼睑剥离
Figure BDA0004113729280000645
眼睑热脉动
Figure BDA0004113729280000646
和眼睑加热和刺激
Figure BDA0004113729280000647
相组合。
在本发明的某些实施方案中，在第一持续释放的可生物可降解的小管内插入物仍然保留在小管内的同时，或者在第一插入物仍然释放糖皮质激素的同时，或者在第一插入物的糖皮质激素已经完全耗尽后，或者在第一插入物糖皮质激素已经部分耗尽至少约70％或至少约80％或至少约90％以及/或者第一插入物释放比其在施用后最初释放的糖皮质激素的量少的量的糖皮质激素后，将进一步的持续释放的生物可降解的小管内插入物通过眼部小点施用到小管中(该程序称为“插入物堆叠”或短“堆叠”)。
在某些实施方案中，插入物堆叠能够延长用糖皮质激素诸如地塞米松进行的治疗。在某些实施方案中，插入物堆叠因此在第一插入物施用后达长达约14天，或长达约28天，或长达约42天，或长达约50天，或长达约2个月的总时段内提供治疗有效量的糖皮质激素的释放。
IV.试剂盒
在某些实施方案中，本发明还涉及试剂盒，其包括如本文所公开的或根据如本文所公开的方法制造的一种或多种插入物。
在某些具体的实施方案中，试剂盒包括一种或多种持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中每种插入物含有约160μg至约250μg或约180μg至约220μg或约200μg地塞米松，并且在干燥状态下具有在约0.41mm至约0.49mm范围内的直径和在约2.14mm至约2.36mm范围内的长度，并且在水合状态下具有在约1.35mm至约1.80mm范围内的直径和大于1的长度与直径的比率，并且其中每种插入物在施用后持续长达约14天或长达约21天的时段提供地塞米松的释放。
在某些其他具体的实施方案中，试剂盒包括一种或多种持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中每种插入物含有约240μg至约375μg或约270μg至约330μg或约300μg地塞米松且在干燥状态下具有在约0.44mm至约0.55mm范围内的直径和在约2.14mm至约2.36mm范围内的长度，并且在水合状态下具有在约1.35mm至约1.80mm范围内的直径和大于1的长度与直径的比率，并且其中每种插入物在施用后持续长达约21天或长达约1个月的时段提供地塞米松的释放。
在某些实施方案中，试剂盒还包括用于使用一种或多种持续释放的生物可降解的小管内插入物的说明书。用于使用一种或多种持续释放的生物可降解的小管内插入物的说明书可以是施用该一种或多种插入物的医师的操作手册的形式。该试剂盒还可以包括具有产品相关信息的包装插页。
在某些实施方案中，试剂盒还可包括一种或多种用于施用一种或多种持续释放的生物可降解的小管内插入物的装置。用于施用的装置可以是例如用于一次使用或重复使用的一个或多个合适的钳子或镊子。例如，合适的镊子是钝的(无齿)。用于施用的装置也可以是注射设备，诸如注射器或施加器系统。
在某些实施方案中，试剂盒可以进一步包括眼科扩张器，以在施用所述一种或多种持续释放的生物可降解的小管内插入物之前扩张小点，并因而促进所述一种或多种插入物通过小点插入至小管中。扩张器也可与镊子或施加器组合/整合，以使得例如设备的一端是扩张器，而设备的另一端适合于施用插入物。替代地，试剂盒还可以含有改进的施加器，其例如具有可用于扩张和插入的逐渐减小式尖端。
在某些实施方案中，所述一种或多种持续释放的生物可降解的小管内插入物被单独包装用于单次施用。在某些实施方案中，通过将每种插入物固定在密封在箔袋中的泡沫载体中，将所述一种或多种持续释放的生物可降解的小管内插入物单独包装用于单次施用。泡沫载体可具有例如V形切口或圆形切口，在V形切口的底部具有开口以容纳插入物(还参见例如图1)。
如果试剂盒中含有两种或更多种持续释放的生物可降解的小管内插入物，则这些插入物可以是相同的或不同的，并且可以含有相同或不同剂量的糖皮质激素诸如地塞米松。
除上面的公开内容外，本文还公开了以下其他实施方案：
第一实施方案列表：
1.一种治疗有需要的受试者的干眼症的方法，其包括向所述受试者施用包含有效量的皮质类固醇的生物可降解的眼部水凝胶组合物，持续约12小时或更长的时段。
2.如实施方案l所述的方法，其中聚合物网络包含多个聚乙烯乙二醇(PEG)单元。
3.如实施方案1或2所述的方法，其中所述聚合物网络包含多个具有2至10个臂的多臂PEG单元。
4.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络包含多个具有4至10个臂的多臂PEG单元。
5.如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络包含多个具有4至8个臂的多臂PEG单元。
6.如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络包含多个具有8个臂的多臂PEG单元。
7.如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络包含多个具有4个臂的多臂PEG单元。
8.如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络包含多个具有下式的PEG单元
Figure BDA0004113729280000681
其中n表示环氧乙烷重复单元，并且虚线表示所述聚合物网络的重复单元的点。
9.如实施方案1至8中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络是通过使选自4a20k PEG-SAZ、4a20kPEG-SAP、4a20kPEG-SG、4a20kPEG-SS、8a20kPEG-SAZ、8a20kPEG SAP、8a20kPEG-SG、8a20k-PEG SS的多个聚乙二醇(PEG)单元与选自4a20kPEG G-NH2、8a20kPEG-NH2和三赖氨酸，或它们的盐的一个或多个基于PEG或赖氨酸的胺基团反应而形成的。
10.如实施方案1至9中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络是通过使4a20kPEG-SG与三赖氨酸或其盐反应形成的。
11.如实施方案1至10中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络在水性条件下是无定形的。
12.如实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络在不存在水的情况下是半结晶的。
13.如实施方案1至12中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇是地塞米松。
14.如实施方案1至12中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇是被配制用于以约0.2mg至约0.3mg的剂量递送的地塞米松。
15.如实施方案1至14中任一项所述的方法，其中所述水凝胶组合物是小管内插入物。
16.如实施方案1至15中任一项所述的方法，其中所述水凝胶组合物是小管内插入物，所述小管内插入物具有约1.0mm至约3.0mm的长度。
17.如实施方案1至16中任一项所述的方法，其中所述水凝胶组合物在所述皮质类固醇释放后完全降解。
18.如实施方案1至17中任一项所述的方法，其中治疗干眼病的发作性突发。
19.一种用于治疗干眼症的小管内插入物，其中所述小管内插入物阻塞小点并且递送治疗有效量的类固醇长达3周。
20.如实施方案19所述的小管内插入物，其中所述小管内插入物递送治疗有效量的类固醇长达两周周。
21.如实施方案19或20所述的小管内插入物，其中所述类固醇是地塞米松。
22.如实施方案19至21中任一项所述的小管内插入物，其中所述类固醇是被配制用于以约0.2mg至约0.3mg的剂量递送的地塞米松。
23.如实施方案19至22中任一项所述的小管内插入物，其中所述小管内插入物具有约1.0mm至约3.0mm的长度。
24.如实施方案19至23中任一项所述的小管内插入物，其中所述小管内插入物是生物可降解的。
25.如实施方案19至24中任一项所述的小管内插入物，其中所述管内插入物包含水凝胶，所述水凝胶包含具有多个聚二醇(PEG)单元的聚合物网络。
26.如实施方案25所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含多个具有2至10个臂的多臂PEG单元。
27.如实施方案25或26所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含多个具有4至10个臂的多臂PEG单元。
28.如实施方案25至27中任一项所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含多个具有4至8个臂的多臂PEG单元。
29.如实施方案25至28中任一项所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含多个具有8个臂的多臂PEG单元。
30.如实施方案25至29中任一项所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含多个具有4个臂的多臂PEG单元。
31.如实施方案25至30中任一项所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含多个具有下式的PEG单元：
Figure BDA0004113729280000711
其中n表示环氧乙烷重复单元，并且虚线表示所述聚合物网络的重复单元的点。
32.如实施方案25至31中任一项所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络是通过使选自4a20k PEG-SAZ、4a20kPEG-SAP、4a20kPEG-SG、4a20kPEG-SS、8a20kPEG-SAZ、8a20kPEG-SAP、8a20kPEG-SG、8a20kPEG SS的多个聚乙二醇(PEG)单元与选自4a20kPEG-NH2、8a20kPEG-NH2和三赖氨酸，或它们的盐的一个或多个基于PEG或赖氨酸的胺基团反应而形成的。
33.如实施方案25至32中任一项所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络是通过使4a20kPEG-SG与三赖氨酸或其盐反应形成的。
34.如实施方案25至33中任一项所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络在水性条件下是无定形的。
35.如实施方案25至34中任一项所述的小管内插入物，其中所述聚合物网络在不存在水的情况下是半结晶的。
36.如实施方案25至35中任一项所述的小管内插入物，其中所述水凝胶在所述类固醇释放后完全降解。
第二实施方案列表：
1.一种持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含水凝胶和等于或小于约375μg地塞米松或等效剂量的另一种糖皮质激素。
2.一种包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物在干燥状态下具有等于或小于约2.75mm的长度。
3.一种包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物在施用后持续长达约25天的时段提供治疗有效量的所述糖皮质激素的释放。
4.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含地塞米松作为糖皮质激素。
5.如实施方案2、3或4中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含等于或小于约375μg地塞米松。
6.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含等于或小于约350μg地塞米松。
7.如实施方案6所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含约100μg至约350μg地塞米松，或约150μg至320μg地塞米松。
8.如实施方案5所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含约160μg至约250μg地塞米松。
9.如实施方案8所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含约180μg至约220μg地塞米松。
10.如实施方案9所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含约200μg地塞米松。
11.如实施方案5所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含约240μg至约375μg地塞米松。
12.如实施方案11所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含约270μg至约330μg地塞米松。
13.如实施方案12所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含约300μg地塞米松。
14.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述糖皮质激素颗粒均匀分散在所述水凝胶内。
15.如实施方案14所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述糖皮质激素颗粒是微粉化颗粒。
16.如实施方案15所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述糖皮质激素颗粒是微粉化地塞米松颗粒，所述微粉化地塞米松颗粒具有小于约100μm，或小于约75μm，或小于约50μm，或小于约20μm，或小于约10μm的d90粒度。
17.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物在施用前在干燥状态下并且一旦被施用到小管中就变成水合的。
18.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述水凝胶包含聚合物网络，所述聚合物网络包含聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乳酸、聚乳酸-共乙醇酸、无规或嵌段共聚物或这些中的任一者的组合或混合物的一个或多个交联的聚合物单元，或聚氨基酸、糖胺聚糖、多糖或蛋白质的一个或多个单元。
19.如实施方案18所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含具有在约2,000至约100,000道尔顿，或约10,000至约60,000道尔顿，或约15,000至约50,000道尔顿范围内的平均分子量的一个或多个交联的聚乙二醇单元。
20.如实施方案19所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述聚乙二醇单元具有约20,000道尔顿的平均分子量。
21.如实施方案18至20中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含一个或多个交联的2臂至10臂聚乙二醇单元，或一个或多个4臂至8臂聚乙二醇单元。
22.如实施方案21所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含4臂聚乙二醇单元。
23.如实施方案18至22中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述聚合物网络是通过使含亲电基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应而形成。
24.如实施方案23所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述亲核基团是胺基并且所述亲电基团是活化的酯基。
25.如实施方案24所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述含亲电基团的多臂聚合物前体是4a20kPEG-SG并且所述交联剂是醋酸三赖氨酸。
26.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其含有可视化剂。
27.如实施方案26所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述可视化剂是荧光团。
28.如实施方案27所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述可视化剂是荧光素。
29.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物含有约40重量％至约56重量％的糖皮质激素和约36重量％至约55重量％的聚合物单元。
30.如实施方案29所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物含有约40重量％至约46重量％的地塞米松和约45重量％至约55重量％的聚乙二醇单元。
31.如实施方案29所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物含有约50重量％至约56重量％的地塞米松和约36重量％至约46重量％的聚乙二醇单元。
32.如实施方案26至31中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物含有约0.1重量％至约1重量％的可视化剂。
33.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物含有一种或多种磷酸盐、硼酸盐或碳酸盐。
34.如实施方案33所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物含有约0.5重量％至约5重量％的一种或多种磷酸盐。
35.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物含有不超过约1重量％的水。
36.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物不含或基本上不含抗微生物防腐剂。
37.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物具有基本上圆柱形的形状。
38.如实施方案1或3至37中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物具有小于约3mm的平均长度。
39.如实施方案38所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物具有等于或小于约2.75mm的平均长度。
40.如实施方案2或39所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物具有等于或小于约2.5mm的平均长度。
41.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物具有小于约1mm的平均直径，或小于约0.75mm的平均直径。
42.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物具有在约2.14mm至约2.36mm范围内的平均长度和在约0.41mm至约0.55mm范围内的平均直径。
43.如实施方案42所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在干燥状态下的所述插入物具有约2.25mm的平均长度和约0.5mm的平均直径。
44.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在体内在小管中或在体外水合后，所述插入物的平均直径增加并且任选地其平均长度减小。
45.如实施方案44所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中体外水合是在37℃下在pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水中在24小时后测量的。
46.如实施方案44或45所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在水合后，所述插入物的平均直径增加约1.5至约4倍，或约2至约3.5倍。
47.如实施方案46所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在水合后，所述插入物的平均直径增加约3倍。
48.如实施方案44至47中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在水合后，所述插入物的平均长度减少至其在干燥状态下的平均长度的约0.9倍或更小，或减少至其在干燥状态下的平均长度的约0.75倍或更小。
49.如实施方案48所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在水合后，所述插入物的平均长度减少至其在干燥状态下的平均长度的约三分之二。
50.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在水合状态下的所述插入物具有在约1mm至约2mm范围内的平均直径和比在干燥状态下的所述插入物的平均长度短的平均长度。
51.如实施方案50所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在水合状态下的所述插入物具有在约1.35mm至约1.80mm范围内的平均直径和大于1的长度与直径的比率。
52.如实施方案51所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在水合状态下的所述插入物具有在约1.40mm至约1.60mm范围内的平均直径和在约1.70mm至约2.0mm范围内的平均长度。
53.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物在施用后持续约6小时或更长的时段提供治疗有效量的糖皮质激素的释放。
54.如实施方案53所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物在施用后持续约12小时或更长的时段提供治疗有效量的糖皮质激素的释放。
55.如实施方案1、2或4至54中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物在施用后提供治疗有效量的糖皮质激素的释放长达约14天，或长达约21天，或长达约25天，或长达约1个月。
56.如实施方案3或55所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物在施用后持续长达约14天，或长达约21天，或多达约25天的时段提供治疗有效量的糖皮质激素的释放。
57.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物含有约200μg地塞米松并且在施用后持续长达约14天的时段提供地塞米松的释放。
58.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物含有约300μg地塞米松并且在施用后持续长达约21天的时段提供地塞米松的释放。
59.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物在施用后长达约7天，或长达约14天，或长达约21天的时段期间提供每天约15μg至约25μg地塞米松的平均释放。
60.如实施方案1至57中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物含有约200μg地塞米松并且在施用后长达约7天的时段期间提供每天约15μg至约25μg地塞米松的平均释放。
61.如实施方案1至56或58中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述插入物含有约300μg地塞米松并且在施用后长达约11天或长达约14天的时段期间提供每天约15μg至约25μg地塞米松的平均释放。
62.如前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在糖皮质激素从所述插入物中完全耗尽后，所述水凝胶在施用后约1个月内，或约2个月内，或约3个月内，或约4个月内在小管中被生物降解和/或通过鼻泪管被清除。
63.如实施方案1至61中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中在糖皮质激素从所述插入物中完全耗尽之前所述水凝胶被生物降解。
64.一种持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含水凝胶和分散在所述水凝胶内的地塞米松颗粒，其中所述插入物含有约160μg至约250μg或约180μg至约220μg或约200μg地塞米松，并且在干燥状态下具有约0.41mm至约0.49mm范围内的平均直径和约2.14mm至约2.36mm范围内的平均长度，并且在水合状态下具有约1.35mm至约1.80mm范围内的平均直径和大于1的长度与直径的比率，并且其中所述插入物在施用后持续长达约14天或长达约21天的时段提供地塞米松的释放。
65.一种持续释放的生物可降解的小管内插入物，其包含水凝胶和分散在所述水凝胶内的地塞米松颗粒，其中所述插入物含有约240μg至约375μg或约270μg至约330μg或约300μg地塞米松，并且在干燥状态下具有约0.44mm至约0.55mm范围内的平均直径和约2.14mm至约2.36mm范围内的平均长度，并且在水合状态下具有约1.35mm至约1.80mm范围内的平均直径和大于1的长度与直径的比率，并且其中所述插入物在施用后持续长达约21天或长达约1个月的时段提供地塞米松的释放。
66.如实施方案64或65所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述水凝胶包含聚合物网络，所述聚合物网络包含交联的多臂聚乙二醇和可视化剂的单元。
67.如实施方案64至66中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述聚合物网络包含已经与醋酸三赖氨酸交联的4a20kPEG-SG单元。
68.如实施方案64至67中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其中所述可视化剂是荧光素。
69.一种制造根据前述实施方案中任一项所述的持续释放的生物可降解的小管内插入物的方法，所述方法包括以下步骤：形成水凝胶，所述水凝胶包含聚合物网络和分散在所述水凝胶中的糖皮质激素颗粒；使所述水凝胶成形以及干燥所述水凝胶。
70.如实施方案69所述的方法，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
71.如实施方案69或70所述的方法，其中所述糖皮质激素颗粒均匀分散在所述水凝胶内。
72.如实施方案69至71中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素颗粒是微粉化颗粒。
73.如实施方案71或72所述的方法，其中所述糖皮质激素颗粒是微粉化地塞米松颗粒，所述微粉化地塞米松颗粒具有小于约100μm，或小于约75μm，或小于约50μm，或小于约20μm，或小于约10μm的d90粒度，并且均匀分散在所述水凝胶内。
74.如实施方案69至73中任一项所述的方法，其中所述插入物中含有等于或小于约375μg，或等于或小于约350μg，或约100μg至约350μg，或约150μg至约320μg地塞米松。
75.如实施方案74所述的方法，其中所述插入物中含有约160μg至约250μg地塞米松，或约180μg至约220μg地塞米松，或约200μg地塞米松。
76.如实施方案74所述的方法，其中所述插入物中含有约240μg至约375μg地塞米松，或约270μg至330μg地塞米松或约300μg地塞米松。
77.如实施方案69至76中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络由聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乳酸、聚乳酸-共乙醇酸、无规或嵌段共聚物或这些中的任一者的组合或混合物的一个或多个交联的聚合物单元，或聚氨基酸、糖胺聚糖、多糖或蛋白质的一个或多个单元形成。
78.如实施方案69至77中任一项所述的方法，其中所述聚合物网络是通过使多臂聚乙二醇单元在缓冲溶液中交联来形成。
79.如实施方案78所述的方法，其中所述聚合物网络是通过在地塞米松存在下将含有亲电基团的多臂聚乙二醇与含有亲核基团的交联剂在缓冲溶液中混合并反应，并使混合物胶凝而形成。
80.如实施方案79所述的方法，其中所述交联剂包含胺基。
81.如实施方案79或80所述的方法，其中所述含有亲电基团的多臂聚合物前体为4a20kPEG-SG，并且所述交联剂为醋酸三赖氨酸。
82.如实施方案69至81中任一项所述的方法，其包括混合可视化剂。
83.如实施方案82所述的方法，其包括使所述可视化剂与所述聚合物网络缀合。
84.如实施方案83所述的方法，其包括在使所述聚合物前体交联之前将所述可视化剂与所述交联剂缀合。
85.如实施方案82至84中任一项所述的方法，其中所述可视化剂是荧光团。
86.如实施方案85所述的方法，其中所述可视化剂是荧光素。
87.如实施方案86所述的方法，其中所述荧光素在交联反应之前与醋酸三赖氨酸缀合。
88.如实施方案81至87中任一项所述的方法，其中4a20kPEG-SG与醋酸三赖氨酸的摩尔比率为约1:2至约2:1。
89.如实施方案79至88中任一项所述的方法，其中所述方法包括以下步骤：在所述水凝胶完全胶凝之前将所述混合物填充到模具或管道中，使所述混合物胶凝，以及干燥所述水凝胶。
90.如实施方案89所述的方法，其中将所述混合物填充到细直径管道中以便制备水凝胶束。
91.如实施方案90所述的方法，其中所述管道的内部具有圆形几何形状。
92.如实施方案90或91所述的方法，其中所述方法进一步包括拉伸所述水凝胶束。
93.如实施方案92所述的方法，其中在干燥所述水凝胶束之前执行所述水凝胶束的拉伸。
94.如实施方案93所述的方法，其中所述水凝胶束是以约1.5至约3，或约2.2至约2.8，或约2.5至约2.6范围内的拉伸因子被拉伸的。
95.如实施方案90至94中任一项所述的方法，其中干水凝胶束被切割成平均长度等于或小于约2.75mm的节段。
96.如实施方案95所述的方法，其中干水凝胶束被切割成平均长度等于或小于约2.5mm的节段。
97.如实施方案96所述的方法，其中所述水凝胶束被切割成平均长度为约2.25mm的节段。
98.一种治疗有需要的患者的干眼病的方法，所述方法包括向所述患者施用根据实施方案1至68中任一项所述的或根据实施方案69至97中任一项所述的方法制造的持续释放的生物可降解的小管内插入物。
99.如实施方案98所述的方法，其中所述治疗是对干眼病的急性治疗。
100.如实施方案98或99所述的方法，其中所述治疗是对干眼病的发作性突发的急性治疗。
101.如实施方案98至100中任一项所述的方法，其中所述插入物被施用到下小管和/或上小管。
102.如实施方案98至100中任一项所述的方法，其中所述插入物被施用到垂直小管。
103.如实施方案98至102中任一项所述的方法，其中所述插入物被双侧施用。
104.如实施方案98至103中任一项所述的方法，其中所述糖皮质激素通过泪膜递送至眼部表面。
105.如实施方案98至104中任一项所述的方法，其中所述插入物含有剂量等于或小于约375μg的地塞米松或等效剂量的另一种糖皮质激素。
106.如实施方案105所述的方法，其中所述插入物含有剂量等于或小于约350μg的地塞米松或等效剂量的另一种糖皮质激素。
107.如实施方案98至106中任一项所述的方法，其中所述插入物含有地塞米松。
108.如实施方案107所述的方法，其中所述插入物含有约100μg至约350μg地塞米松。
109.如实施方案105所述的方法，其中所述插入物含有约160μg至约250μg地塞米松，或约180μg至约220μg地塞米松，或约200μg地塞米松。
110.如实施方案105所述的方法，其中所述插入物含有约240μg至约375μg地塞米松，或约270μg至330μg地塞米松或约300μg地塞米松。
111.如实施方案98至110中任一项所述的方法，其中所述插入物在施用后持续约6小时或更长的时段释放治疗有效量的地塞米松。
112.如实施方案111所述的方法，其中所述插入物在施用后持续约12小时或更长的时段释放治疗有效量的地塞米松。
113.如实施方案98至112中任一项所述的方法，其中所述插入物在施用后持续长达约7天，或长达约14天，或长达约21天，或长达约25天，或长达约1个月的时段释放治疗有效量的地塞米松。
114.如实施方案113所述的方法，其中所述插入物含有约200μg地塞米松并且在施用后持续长达约14天的时段释放地塞米松。
115.如实施方案113所述的方法，其中所述插入物含有约300μg地塞米松并且在施用后持续长达约21天的时段释放地塞米松。
116.如实施方案98至115中任一项所述的方法，其中所述插入物在施用后持续长达约14天或长达约21天的时段每天平均释放约15μg至约25μg地塞米松。
117.如实施方案116所述的方法，其中所述插入物含有约200μg地塞米松并且在施用后持续长达约7天的时段每天平均释放约15μg至约25μg地塞米松。
118.如实施方案116的方法，其中所述插入物含有约300μg地塞米松并且在施用后持续长达约11天或长达约14天的时段每天平均释放约15μg至约25μg地塞米松。
119.如实施方案98至118中任一项所述的方法，其中在所述插入物中的所述糖皮质激素完全耗尽后，所述插入物保留在小管中直到所述水凝胶已被生物降解和/或通过鼻泪管被清除。
120.如实施方案119所述的方法，其中所述插入物在施用后持续长达约1个月，或长达约2个月，或者长达约3个月，或长达约4个月保留在小管中。
121.如实施方案98至120中任一项所述的方法，其包括在第一插入物仍保留在小管中的同时将根据权利要求1至68中任一项所述的或根据权利要求69至97中任一项所述的方法制造的进一步的持续释放的生物可降解的小管内插入物施用到所述小管中(“插入物堆叠”)
122.如实施方案121所述的方法，其中所述进一步的插入物与所述第一插入物相同或不同。
123.如实施方案121或122所述的方法，其中所述进一步的插入物在所述第一插入物已经完全耗尽糖皮质激素时施用。
124.如实施方案121至122中任一项所述的方法，其中所述进一步的插入物在所述第一插入物未完全耗尽糖皮质激素时插入。
125.如实施方案98至124中任一项所述的方法，其中借助于所述持续释放的生物可降解的小管内插入物对干眼病的治疗与另一种干眼病治疗相组合，或者后面接着另一种干眼病治疗。
126.如实施方案125所述的方法，其中干眼病的其他治疗是干眼病的慢性治疗。
127.根据实施方案1至68中的任一项所述的或根据实施方案69至97中的任一项所述的方法制造的持续释放的生物可降解的小管内插入物，其用于根据实施方案98至126中任一项所述的方法治疗有需要的患者的干眼病。
128.根据实施方案1至68中的任一项所述的或根据实施方案69至97中的任一项所述的方法制造的持续释放的生物可降解的小管内插入物用于制造药剂的用途，所述药剂用于根据实施方案98至126中任一项所述的方法治疗有需要的患者的干眼病。
129.一种试剂盒，其包括根据实施方案1至68中任一项所述的或根据实施方案69至97中任一项所述的方法制造的一个或多个持续释放的生物可降解的小管内插入物和用于使用所述一个或多个插入物的说明书。
130.根据实施方案129所述的试剂盒，其还包括一个或多个用于施用插入物的装置。
131.根据实施方案129或130所述的试剂盒，其中所述一个或多个插入物被单独包装用于单次施用。
132.根据实施方案129至131中任一项所述的试剂盒，其中所述一个或多个插入物被固定在密封在箔袋中的泡沫载体中。
实施例
包括以下实施例以展示如权利要求中所描述的本发明的某些方面和实施方案。然而，本领域技术人员应当理解，以下描述仅仅是说明性的，而不应当以任何方式作为本发明的限制。
实施例1:地塞米松插入物的制备
本申请的一些实施方案的地塞米松插入物是基本圆柱形的，具有如本文指定的特定长度和直径，其中地塞米松均匀地分散并截留在基于PEG的水凝胶基质内以提供地塞米松通过泪液向眼部表面的持续释放。地塞米松从本发明的插入物中释放是溶解度驱动的，因为地塞米松具有低水溶性。
为了制备实施例中使用的插入物，首先将高压灭菌的聚氨酯管道切割成适当长度的块。配制过程涉及制备一个含有醋酸三赖氨酸和NHS荧光素的注射器，以及另一个含有地塞米松和4a20k PEG-SG(4臂20,000Da PEG琥珀酰亚胺戊二酸酯)的注射器。然后将这两个注射器的内容物组合以形成混合物(悬浮液)，让该混合物胶凝以形成其中分散有地塞米松的水凝胶。下面针对包含0.2mg或0.3mg地塞米松的插入物示例性地描述产生过程。
为了制备醋酸三赖氨酸/NHS荧光素注射器，将相应量的缓冲液(磷酸氢二钠)、注射用水和醋酸三赖素混合，并将pH调节至8.4(表2)。然后，将16,045±10mg所得溶液与相应量的NHS-荧光素混合(表2)。使醋酸三赖氨酸和NHS-荧光素混合物在室温下反应1至24小时以形成三赖氨酸-荧光素缀合物。反应时间过去(并且使用带有UV检测的RP-HPLC确认三赖氨酸-荧光素缀合物物的形成)后，过滤溶液并将制得的溶液的4,200±10mg部分等分到注射器中。
表2醋酸三赖氨酸/NHS荧光素注射器的成分。
Figure BDA0004113729280000881
为了制备地塞米松/4a20k PEG-SG注射器，首先制备两个单独的注射器，然后将它们组合以产生地塞米松/4a20k PEG-SG注射器。第一个注射器含有相应量的经筛分的微粉化地塞米松(Pfizer)在水中的悬浮液(表3)。地塞米松具有d90≤5μm和d98<10μm的粒度，并且另外被筛分以去除90μm或更大的颗粒。第二个注射器含有5,620±10mg的4a20k PEG-SG溶液和磷酸二氢钠缓冲溶液，该缓冲溶液是通过在无菌容器中混合相应量(表3)制备的。然后将地塞米松悬浮液注射器鲁尔对鲁尔(luer-to-luer)地连接到4a20k PEG-SG注射器，并通过在每个注射器之间来回传递来混合注射器的内容物。然后将悬浮液转移到一个单个注射器中以形成地塞米松/4a20k PEG-SG注射器。
表3地塞米松/4a20k PEG-SG注射器的成分。
Figure BDA0004113729280000882
将醋酸三赖氨酸/NHS荧光素注射器和地塞米松/4a20k PEG-SG注射器鲁尔对鲁尔地连接，并通过在每个注射器之间来回传递注射器的内容物来混合，从而产生水凝胶组分和地塞米松的混合物(悬浮液)，然后将该混合物转移到单个注射器中。在水凝胶(完全)胶凝之前，将悬浮液通过准备好的聚氨酯管道浇铸。胶凝时间通过执行凝胶轻敲测试来确认。将经浇铸的束垂直储存3至6小时，以使水凝胶固化。之后，将束以受控速率拉伸至原始管道长度的大约2.5-2.6倍。将经拉伸的束在32.0±2.0℃下的氮气闪蒸气氛中垂直储存60至72小时，以让束完全干燥。
干燥后，将经干燥的束从聚氨酯管道中取出并切割成约2.25mm的节段。检查经切割的插入物的表面的颗粒物、圆柱形形状和任何可见的表面缺陷。评估未显示出任何缺陷并提供所需形状的插入物的尺寸长度和直径。拒绝不符合所有要求的插入物。
质量检查后，将插入物单独包装到泡沫载体中(每个泡沫载体一个插入物)，并密封在用户可以撕开的铝-低密度聚乙烯(LDPE)箔袋中(图1)。为此，用镊子将插入物放置到泡沫载体的开口中，使插入物的一部分突出以便于移出。将带有插入物的泡沫载体放入箔袋中。将未密封的铝箔袋转移到手套箱中，并在惰性氮气环境中放置16-96小时，以减少来自泡沫和袋子材料的残留水分(水分含量≤1.0％)。然后使用封袋机将该袋在手套箱内密封，以在袋上形成完整、连续的密封。在该袋被密封后，对它们进行检查并且将它们在2-8℃下储存直至灭菌。为了灭菌，对包装好的插入物进行γ辐照(递送的内部剂量为25.0-45.1kGy)。之后，将包装好的插入物在施用前避光保存在2-8℃。
0.2mg和0.3mg地塞米松插入物的组成百分比、每个插入物的目标量和每种成分的功能均列于表4中。
表4地塞米松插入物组合物(0.2mg和0.3mg剂量)。百分比是指重量百分比(w/w％)。
Figure BDA0004113729280000891
Figure BDA0004113729280000901
表5列出了0.2mg和0.3mg地塞米松插入物的特性。地塞米松释放的持续时间估计对于0.2mg插入物持续长达约14天，对于0.3mg插入物持续长达约21天(也参见下面的实施例3)。在生物相关介质(pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)，37℃下)中24小时(这被认为是平衡的)后，如本文所公开的那样测量水合尺寸。插入物尺寸的测量(在干燥和潮湿状态下)由定制的3-相机Keyence检查系统执行。2台相机用于测量直径，公差为±0.002mm(在所有采集的数据点中，记录平均值(均值))，并且1台相机用于测量长度，公差为±0.04mm(在多个数据点中，记录最长的测量长度)。
表5地塞米松插入物特征(0.2mg和0.3mg剂量)。平均尺寸值表示22个插入物的测量值的均值。
Figure BDA0004113729280000902
Figure BDA0004113729280000911
插入物旨在使用例如钳子(图2A)通过眼睛的上小点和/或下小点施用到眼睛的上和/或下垂直小管中。可以通过用蓝色光源照射荧光PEG并且使用黄色滤光器来观察插入物(图2B)。在生产过程期间束的拉伸产生了形状记忆，这意味着插入物在被施用到眼睛的小管中时水合后将会在长度上迅速收缩(例如收缩到干燥状态下的长度的约2/3)，并且在直径上变宽(例如变宽到干燥状态下的直径的约3倍)以接近其原始湿浇铸尺寸(图3和表5)。通常，水合后长度收缩和直径扩大的程度尤其取决于拉伸因子。虽然窄的干燥尺寸有助于将插入物通过小点施用于小管中，但是施用后缩短的长度会在眼睛的小管中产生更短的插入物，从而最大限度地减少对患者的潜在干扰影响，并提供良好的贴合性和在垂直小管中的良好保留。此外，由于插入物的直径在水合后扩大，因此它会适应并紧密贴合患者的个体小管尺寸。因此，大大减少了插入物意外丢失的情况，如用诸如胶原或硅塞的常用塞子有时会出现这种情况。
在将插入物放置在小管中之后，包含在插入物中的微粉化地塞米松溶解在泪液中从而提供治疗有效量的地塞米松向眼部表面的持续局部递送。治疗有效量的地塞米松的释放在0.2mg插入物的情况下持续例如长达约14天，而在0.3mg插入物的情况下持续长达约21天。在所有地塞米松都已从插入物中释放出来后，地塞米松耗尽的插入物施用后在小管中保留一定的时间段，诸如约1、约2、约3或约4个月，并且缓慢生物降解并且变小直到它通过鼻泪管被清除(处置掉/冲洗掉)。由于对于长达数周的延长的递送时间仅需要一次施用，因此与使用必须每天或甚至每天数次施用的滴眼剂相比，患者的依从性得到提高。地塞米松主要在水凝胶和泪液之间的界面处从插入物的近侧端部释放(如图6示例性地示出)。持续的药物释放速率由药物在水凝胶基质和泪液中的溶解度控制。插入物的水凝胶基质被配制成例如经由在小管的水性环境中的酯水解而生物降解。因此，随着时间的推移，插入物会软化、液化并且通过鼻泪管被清除(处置掉/冲洗掉)而不需要移除(除非在特定情况下需要移除)。因此可以避免不愉快的移除。该插入物适用于治疗干眼病(DED)的体征和症状，特别适用于例如在DED的发作性突发后对DED的急性治疗。因此，本申请的地塞米松插入物组合了由于地塞米松释放引起的炎症抑制效果与来自泪腺阻塞的益处，其中该组合的效果提供了改善的DED治疗。
实施例2：体外地塞米松释放
通过体外测试确定地塞米松从0.2mg和0.3mg插入物(表4和5)的释放速率。在如下简要描述的加速条件下检查体外释放：将一个插入物放置到瓶中并添加100mL缓冲溶液(pH为7.4的1x磷酸盐缓冲盐水，PBS)以使整个插入物表面暴露于缓冲溶液。在相应的时间点，取出1mL上清液用于HPLC分析。将1mL新鲜缓冲溶液作为替代品添加到瓶中。该体外测定可被用于例如质量控制以确定插入物的批次间一致性。
地塞米松在3天后从0.2mg插入物完全释放，而在4天后从0.3mg插入物完全释放(图4)。
实施例3：临床前研究中地塞米松插入物的评价
在比格犬中评价包含不同剂量的活性成分的地塞米松插入物的安全性、耐受性和药物释放。
通过LC-MS/MS测定地塞米松
使用三重四极杆质谱仪通过高效液相色谱结合串联质谱(LC-MS/MS)测定血浆、房水和泪液样本中地塞米松的浓度。
为了制备泪液样本，向泪液样本中加入去离子水，以获得每个泪样本50μL的体积。然后，将50μL内标溶液(醋酸泼尼松龙21)添加到每个泪样本中。为了制备房水样本，将50μL的每个房水样本与50μL内标溶液混合。将样本以13,500rpm离心5分钟。为了制备血浆样本，将50μL比格犬血浆与200μL在含0.1％甲酸(v/v)的乙腈中的内标溶液混合。将血浆样品涡旋，然后以4,000rpm离心15min。将不同的样品上清液用于LC-MS/MS分析。
高效液相色谱(HPLC)系统由Shimadzu AD10vp泵和CTC自动进样器组成。质谱仪(MS)是ABI 3000串联质谱仪。该仪器由Analyst1.4.2软件操作。HPLC流动相是乙腈和含有0.1％甲酸(v/v)的HPLC级水。柱保持在环境温度，样本室保持在2-5℃。分析物使用由流动相的混合物产生的梯度以0.8mL/min从柱中洗脱。通过负离子电喷雾电离地塞米松。MS系统在负离子模式下运行。地塞米松(391.0-361.1m/z；保留时间1.23±0.5分钟)和内标(醋酸泼尼松龙21，401.2-321.0m/z；1.29±0.5分钟)在MS中碎裂。总运行时间为2.4min。地塞米松浓度由校准曲线确定。在分析样本之前，使用包含地塞米松的比格犬血浆和人工泪验证了该方法。该方法被证明是可重复的、精确的、线性的、准确的和特异的。定量下限确定为1.0ng/mL，检测下限确定为0.08-0.06ng/mL。
药物从插入物中的释放
为了检查地塞米松从包含不同地塞米松剂量的根据本发明的插入物中的释放，向健康的比格犬经小管内施用分别包含0.22、0.37、0.46、0.58、0.65、0.72和0.85mg地塞米松的插入物(n＝10-14/剂)。在将插入物插入到小管中后，使用10mm Schirmer泪测试条从比格犬的眼睛中收集泪液样本。通过LC-MS/MS测量泪液中的地塞米松水平。插入物根据上述实施例1中所述的相同方法制备。表6中给出了在本实施例中使用的插入物的确切组成。
表6以重量百分比(w/w％)表示的0.22、0.37、0.46、0.58、0.65、0.72和0.85mg地塞米松插入物的组成。
Figure BDA0004113729280000941
在指示的时间点收集房水和/或泪液样品并使用如上文所述的LC-MS/MS进行分析(表7和表8；针对0.22mg插入物的图5)。
表7从不同剂量的地塞米松插入物递送的比格犬泪液中随时间而变化的地塞米松浓度(S.D.＝标准偏差)。
Figure BDA0004113729280000942
Figure BDA0004113729280000951
表8从不同剂量的地塞米松插入物递送的比格犬房水中随时间而变化的地塞米松浓度。
Figure BDA0004113729280000952
泪液和房水样本的药代动力学结果具有可比性。所述值证明了地塞米松的持续释放，其中根据剂量，泪液和房水中地塞米松的水平大致恒定几天，随后释放的药物量降低(逐渐减小)直到最终完全释放。例如，0.22mg地塞米松插入物在7天内在泪液中提供了大致恒定的地塞米松水平，该地塞米松水平随后从第7天起逐渐减小，在施用后17天后地塞米松从插入物中完全释放，从而形成了17天的总持续释放时间(图5)。为了确定如图5所示的这些0.22mg插入物在泪液中的药代动力学曲线，在第0天将插入物从双侧放置到7只比格犬(即，总共14只眼睛)的小点中。在插入物插入到小管中后的第1、2、4、7、10、14、17、21、28、35、37和40天，用10mm Schirmer泪液测试条从比格犬的眼睛收集泪液样本。通过LC-MS/MS测量泪液中的地塞米松水平。地塞米松以平均值连同相应的标准偏差误差条表示。测量样本的数目如下：对于第1天，n为6只眼睛；对于第2天，n为8只眼睛；对于第14天和第21天，n为7只眼睛；对于第28天，n为6只眼睛；对于第35天，n为2只眼睛。单个插入物将地塞米松递送到眼部表面持续约14天，泪液中地塞米松的持续水平保持到第7天，然后从第7天到第14天逐渐减小，到第17天完全释放。0.37mg地塞米松插入物导致泪液中地塞米松的水平在21天内恒定，随后从第21天至第28天逐渐减小(表7)。在第21天的0.37mg剂量和第28天的0.46mg剂量中，房水中的逐渐减小也很明显(表8)。值得注意的是，由所测试剂量产生的房水和泪液地塞米松浓度对应于通过每天4次施加每滴含有约50μg地塞米松的
Figure BDA0004113729280000961
滴眼剂(0.1％地塞米松悬浮液)实现的浓度。
综上所述，在7天和14天时，比格犬房水中的地塞米松的浓度在所有测试的剂量之间是相当的。此外，在7天测试的所有剂量之间，比格犬泪液中的地塞米松的浓度也是相当的。
对于规定数目的动物，在选定的时间点，通过从小点开口手动挤出将地塞米松插入物从小管中移除。从插入物中提取剩余的地塞米松并通过如上所述的LC-MS/MS进行测量。通过确定从插入物释放的地塞米松量除以移除插入物的研究天数来计算从插入物中逐渐减小和完全耗尽(如由泪液和/或房水中地塞米松浓度的降低所证明)之前的地塞米松每天释放速率(表9)。结果表明，所确定的地塞米松每天释放速率在所有测试剂量之间相当。这与根据本发明的插入物中的地塞米松释放速率由药物在水凝胶基质和泪液中的溶解度来调控这一事实相符。地塞米松主要在接近泪液的界面处从插入物中释放，即从面向小点开口的插入物部分中释放(如图6示例性地示出)。因此，释放的药物水平很大程度上保持恒定，直到插入物中的地塞米松的量在插入物和泪液之间的界面处充分减少，这导致了如在泪液和房水药代动力学曲线中所观察到的逐渐的逐渐减小的效果。在这些研究中测量的从根据本发明的插入物释放的地塞米松的平均量基本上与地塞米松剂量无关，并且在逐渐减小和完全耗尽之前为大约每天0.020mg(或每天约0.015mg到约0.025mg)。
表9在逐渐减小和完全耗尽之前每天从包含不同剂量的地塞米松插入物中释放的地塞米松(注意，表中的两种0.85mg插入物是两个不同的批次并且在两个不同的研究中进行测量)。
Figure BDA0004113729280000971
图6中针对0.37mg地塞米松插入物示例性地直观地展示了药物向泪液中的单向释放。虽然在插入物(完全)生物降解之前从插入物中释放地塞米松(例如，对于0.37mg地塞米松插入物，药物在约28天后完全释放，而插入物在很大程度上还未可见降解)，但是药物耗尽的插入物的延长存在提供了泪腺阻塞的额外长期益处。如果某些患者需要或期望更延长的地塞米松治疗，则可以将新的插入物放置在先前药物耗尽的插入物的顶部(也称为“插入物堆叠”)。在任何情况下，由于插入物是生物可降解的，因此不需要移除插入物，这极大地改善了患者依从性。
预计分别包含0.2mg和0.3mg地塞米松的插入物将在施用后持续长达约7天(对于0.2mg插入物)和长达约11天，或长达约14天(对于0.3mg插入物)的时段向眼部表面提供基本恒定浓度的地塞米松。然后地塞米松浓度将在接下来的大约7天内降低(逐渐减小)，直到活性物从0.2mg和0.3mg地塞米松插入物中完全耗尽。因此，分别持续约14天的时段和约21天的时段提供了治疗有效量从根据本发明的插入物中的持续释放。
插入物的安全性和耐受性
在比格犬中进行小管内插入后35天的时段内对0.72mg地塞米松插入物的潜在眼部毒性、刺激和全身暴露进行评价。在14天恢复时段后评估任何毒性作用的可逆性和延迟发生。
评估了两种不同类型的插入物(并且这些插入物中的每一种均为其中含有地塞米松的型式和其中不含地塞米松的型式)。第一种插入物类型包含100％4臂20k PEG-SG水凝胶材料(如上文实施例1中所述)。第二种插入物类型包含4臂20k PEG-SG和4臂20k PEG-SS水凝胶材料的50/50共混物。这两种插入物类型都是根据与如上文实施例1描述的方法相同的方法制备，不同的是，对于第二种插入物类型，使用所提及的PEG前体共混物。对于0.72mg插入物的确切组成，参考表6(对于含有PEG共混物的那些插入物，仅表6中报道的0.72mg插入物中的50％的4a20kPEG-SG已被4a20kPEG-SS代替)。
该研究包括两组比格犬。第一组动物(n＝17)接受含地塞米松的插入物，即在一只眼睛中接受含100％4臂20k PEG-SG和地塞米松的第一种插入物类型，而在另一只眼睛中接受含50/50PEG共混物和地塞米松的第二种插入物类型，因此每只动物的每只眼睛中接受一种插入物类型(含地塞米松)，导致每只动物的总暴露剂量为1.44mg地塞米松。第二组动物(n＝16)接受对照插入物(不含地塞米松)，即在一只眼睛中接受含100％4臂20k PEG-SG的第一种插入物类型，而在另一只眼睛中接受含50/50PEG共混物的第二种插入物类型，因此每只动物的每只眼睛中接受一种插入物类型(不含地塞米松)。
评价包括观察到的任何毒性作用、肉眼尸检和组织病理学发现。眼科检查包括裂隙灯生物显微术、荧光素染色、眼底镜检查和眼压测量。裂隙灯检查被用于追踪角膜、结膜、虹膜、前房和晶状体中的潜在改变。还使用荧光素染色评估角膜表面。检查视网膜是否有视网膜或视神经的总体变化，并记录为正常或异常。进行每天临床和食物消耗观察。每周测量体重。
总之，地塞米松插入物耐受性良好。全身性地，未观察到对体重、食物消耗、血液学、临床化学、凝血和尿分析参数的治疗相关影响。在眼内压和眼后段的评估中没有观察到任何影响。肉眼和显微镜评价显示，没有与测试制品相关的发现表明测试制品具有直接毒性。小点中的发现可能是由于程序并发症或正常背景影响所致。
眼科检查的观察结果表明轻度刺激至无刺激，以及轻度结膜充血和分泌物，以及瞳孔光反射迟缓至消失。无论插入物的类型(PEG组合物)以及插入物中是否存在地塞米松，所有组的结果都具有可比性。充血发现为轻度，并不认为是不良的。分泌物被认为与小点塞的存在有关，而不是具体地与包含测试制品的材料有关。被认为是由于观察主观性导致的瞳孔光反射迟缓至消失的观察结果是有限的，并且不被认为是不良的。在14天恢复期后没有观察到任何毒性作用延迟发生。
在研究持续时间内，所有动物的血浆浓度(如上所述的那样测定)均低于定量下限(1.0ng/mL)，这证实了即使在总剂量高达1.44mg/只动物(由两种个插入物产生，每只眼睛一种插入物)的情况下，地塞米松也没有临床显著的全身暴露。
此外，在整个35天的研究持续时间内，监测包含地塞米松的插入物以及媒介物对照插入物的存在。对于所有组，在治疗时段后，有超过84％的动物中仍存在小管内插入物。然而，包含100％4臂20k PEG-SG的插入物在与50/50PEG共混物插入物相比时具有与地塞米松存在与否无关的更高的插入物存在(保留)的总发生率。
实施例4：临床试验(预期)
评价了0.2mg和0.3mg地塞米松插入物(有关该插入物的组成和尺寸，请参见表4和5)用于急性、短期治疗人的干眼病(DED)的潜力。在一项前瞻性、随机且双盲的2期研究中，招募了双眼被诊断为DED6个月或更长时间的受试者。此外，视觉模拟量表(VAS)眼干严重度评分要求为30或更高，球结膜充血等级要求为2或更高(角膜和隐形眼镜研究单位，CCLRU量表)。
图7概述了2期临床研究。在插入插入物之前，受试者需要停止DED的任何预治疗，诸如例如，施加眼科滴剂持续2周的时段以便避免与0.2mg和0.3mg地塞米松插入物的施加无关的任何影响(“冲洗时段”)。受试者(0.2mg组中的50名受试者和0.3mg组中的另外50名受试者，以及仅接受安慰剂媒介物未接受地塞米松的另外50名受试者)从双侧接受通过眼睛的下小点或上小点施用到下或上垂直小管中(小管内插入物)的0.2mg或0.3mg地塞米松插入物，或不包含地塞米松的插入物(仅水凝胶媒介物，安慰剂对照)。在插入后第1周、第2周、第3周、第4周和第8周进行筛查访视，以评价球结膜充血、眼干评分(VAS评分)、总角膜荧光素染色和不良事件(眼部和非眼部)。此外，在所有研究访视中都会评价插入物的存在。主要功效终点是插入后第2周。在主要功效终点后对患者进行延长时间的随访(另外6周；“安全性随访”)，以便例如评价插入物的存在。根据学习课程，可能会安排额外的筛查访视或延长的安全性随访。

Claims (82)

1.一种包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中糖皮质激素颗粒分散在所述水凝胶内，并且其中所述插入物在其干燥状态下具有小于约2.75mm的长度。
2.如权利要求1所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物含有少于约375μg的地塞米松或等效剂量的另一种糖皮质激素。
3.如权利要求1或2所述的持续释放的生物可降解的插入物，其中所述插入物在施用后持续长达约1个月的时段提供治疗有效量的所述糖皮质激素的释放。
4.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述糖皮质激素是地塞米松。
5.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是小管内插入物。
6.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其包含约160μg至约250μg地塞米松。
7.如权利要求6所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其包含约180μg至约220μg地塞米松。
8.如权利要求7所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其包含约200μg地塞米松。
9.如权利要求1至5中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其包含约240μg至约375μg地塞米松。
10.如权利要求9所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其包含约270μg至约330μg地塞米松。
11.如权利要求10所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其包含约300μg地塞米松。
12.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是圆柱形的或基本圆柱形的。
13.如权利要求1至11中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是非圆柱形的。
14.如权利要求1至12中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是圆柱形的或基本圆柱形的并且在其干燥状态下具有小于约2.5mm的长度。
15.如权利要求1至12和14中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是圆柱形的或基本圆柱形的并且在其干燥状态下具有小于约0.75mm的直径。
16.如权利要求1至12、14或15所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物为圆柱形的或基本圆柱形的并且在其干燥状态下具有约2.14mm至约2.36mm的长度和约0.41mm至约0.55mm的直径。
17.如权利要求1至12或14至16所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是圆柱形的或基本圆柱形的并且在水合后(在37℃下在pH为7.2的磷酸盐缓冲盐水中24小时后)，所述插入物的直径增加，并且所述插入物的长度减少。
18.如权利要求17所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物在水合状态下的直径与所述插入物在干燥状态下的直径的比率在约1.5至约4的范围内。
19.如权利要求18所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物在水合状态下的直径与所述插入物在干燥状态下的直径的比率在约2至约3.5的范围内。
20.如权利要求17至19中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物在水合状态下的长度与所述插入物在干燥状态下的长度的比率为约0.9或更小。
21.如权利要求20所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物在水合状态下的长度与所述插入物在干燥状态下的长度的比率为约0.75或更小。
22.如权利要求1至12或14至21中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是圆柱形的或基本圆柱形的并且在其水合状态下(在37℃下在pH为7.2的磷酸盐缓冲盐水中24小时后)具有大于1的长度与直径的比率。
23.如权利要求1至12或14至22中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是圆柱形的或基本圆柱形的并且在其水合状态下具有在约1.35mm至约1.80m范围内的直径和在约1.64mm至约2.0mm范围内的长度。
24.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其具有在约100μg至约1000μg的范围内的总重量。
25.如权利要求24所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其具有在约400至约600μg的范围内的总重量。
26.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物在施用后持续约12小时或更长的时段，诸如持续约1天或更长的时段提供治疗有效量的糖皮质激素的释放。
27.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物在施用后持续长达约14天，或长达约21天，或长达约25天的时段提供治疗有效量的地塞米松的释放。
28.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述糖皮质激素是地塞米松并且所述插入物在施用后持续长达约21天的时段提供地塞米松以每天约5μg至约50μg的平均速率向泪液中的释放。
29.如权利要求28所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物在施用后持续长达约21天的时段提供地塞米松以每天约15μg至约25μg的平均速率向泪液中的释放。
30.如权利要求29所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物含有约200μg地塞米松，并且在施用后长达约7天的时段期间提供地塞米松以每天约15μg至约25μg地塞米松的平均速率的释放。
31.如权利要求29所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物含有约300μg地塞米松，并且在施用后长达约14天的时段期间提供地塞米松以每天约15μg至约25μg地塞米松的平均速率的释放。
32.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物在施用后约1个月内，或约2个月内，或约3个月内，或约4个月内生物降解。
33.如权利要求32所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物在所述糖皮质激素从所述插入物中完全或基本上完全耗尽后生物降解。
34.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述水凝胶包含聚合物网络，所述聚合物网络包含聚亚烷基二醇、聚乙二醇(PEG)、聚环氧烷烃、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚乙烯醇、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚乳酸、聚乳酸-共乙醇酸、无规或嵌段共聚物或这些中的任一者的组合或混合物的一个或多个单元，或聚氨基酸、糖胺聚糖、多糖或蛋白质的一个或多个单元。
35.如权利要求34所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述水凝胶包含多臂PEG单元，所述多臂PEG单元相同或不同并且具有约10,000至约60,000道尔顿的数均分子量。
36.如权利要求35所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述水凝胶包含多臂PEG单元，所述多臂PEG单元相同或不同并且具有约10,000至约40,000道尔顿，或约20,000道尔顿的数均分子量。
37.如权利要求35或36所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述水凝胶包含交联的PEG单元，并且所述PEG单元之间的交联包含由下式表示的基团
Figure FDA0004113729270000051
其中m是0至10的整数，诸如2。
38.如权利要求35至37中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述PEG单元包含具有约20,000道尔顿的数均分子量的4臂和/或8臂PEG单元，诸如4a20kPEG单元。
39.如权利要求34至38中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中在干燥状态下的所述插入物含有约40重量％至约56重量％的糖皮质激素和约36重量％至约55重量％的聚合物单元(干燥组合物)。
40.如权利要求39所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中在干燥状态下的所述插入物含有约40重量％至约46重量％的地塞米松和约45重量％至约55重量％的PEG单元(干燥组合物)。
41.如权利要求39所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中在干燥状态下的所述插入物含有约50重量％至约56重量％的地塞米松和约36重量％至约46重量％的PEG单元(干燥组合物)。
42.如权利要求1的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是小管内插入物并且包含约160μg至约250μg或约180μg至约220μg或约200μg地塞米松，是圆柱形的或基本圆柱形的并且在其干燥状态下具有在约0.41mm至约0.49mm的范围内的直径和在约2.14mm至约2.36mm的范围内的长度，并且在其水合状态下(在37℃下在pH为7.2的磷酸盐缓冲盐水中24小时后)具有在约1.35mm至约1.80mm范围内的直径和大于1的长度与直径的比率，其中所述水凝胶包含交联的4a20k PEG单元，其中所述PEG单元之间的交联包含由下式表示的基团：
Figure FDA0004113729270000061
其中m为2。
43.如权利要求42所述的持续释放的生物可降解插入物，其中所述插入物在施用后持续长达约14天或长达约21天的时段提供地塞米松的释放。
44.如权利要求1的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物是小管内插入物并且包含约240μg至约375μg或约270μg至约330μg或约300μg地塞米松，是圆柱形的或基本圆柱形的并且在其干燥状态下具有在约0.44mm至约0.55mm的范围内的直径和在约2.14mm至约2.36mm的范围内的长度，并且在其水合状态下(在37℃下在pH为7.2的磷酸盐缓冲盐水中24小时后)具有在约1.35mm至约1.80mm范围内的直径和大于1的长度与直径的比率，并且其中所述水凝胶包含交联的4a20k PEG单元，其中所述PEG单元之间的交联包含由下式表示的基团：
Figure FDA0004113729270000071
其中m为2。
45.如权利要求44所述的持续释放的生物可降解的插入物，其中所述插入物在施用后持续长达约21或长达约1个月的时段提供地塞米松的释放。
46.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述糖皮质激素是地塞米松，并且所述地塞米松颗粒具有如通过激光衍射测定的等于或小于约5μm的d90粒度和/或小于约10μm的d98粒度，并且任选地所有或基本上所有颗粒都小于约90μm。
47.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其含有可视化剂。
48.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述可视化剂是荧光团诸如荧光素。
49.如前述权利要求中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中所述插入物不含或基本上不含抗微生物防腐剂。
50.一种制造根据权利要求1至49中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物的方法，所述方法包括以下步骤：形成水凝胶，所述水凝胶包含聚合物网络和分散在所述水凝胶内的糖皮质激素颗粒；使所述水凝胶成形以及干燥所述水凝胶。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述聚合物网络通过将含亲电基团的PEG前体与含亲核基团的交联剂在缓冲溶液中在糖皮质激素颗粒存在下混合和反应并使混合物胶凝从而形成水凝胶来形成。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述交联剂含有胺基。
53.如权利要求52所述的方法，其中所述交联剂是三赖氨酸或醋酸三赖氨酸。
54.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中所述PEG前体的所述亲电基团是活化的酯基。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述PEG前体是4a20kPEG-SG。
56.如权利要求50至55中任一项所述的方法，其包括将可视化剂与所述聚合物网络缀合。
57.如实施方案56所述的方法，其包括在使所述聚合物前体交联之前将所述可视化剂与所述交联剂缀合。
58.如权利要求56或57所述的方法，其中所述可视化剂是荧光素、荧光素衍生物或另一种荧光团。
59.如权利要求51至58中任一项所述的方法，其包括在所述水凝胶完全胶凝从而形成水凝胶束之前通过将所述混合物浇铸到模具或管道中来使所述水凝胶成形，以及干燥所述水凝胶束。
60.如权利要求59所述的方法，其进一步包括在干燥所述水凝胶之前或之后拉伸所述水凝胶束(湿拉伸或干拉伸)。
61.如权利要求59所述的方法，其进一步包括在干燥水凝胶之前以约1至约3范围内的拉伸因子在纵向方向上拉伸所述水凝胶束(湿拉伸)。
62.如权利要求60或61所述的方法，其中所述拉伸因子在约2.2至约2.8的范围内。
63.一种治疗有需要的患者的干眼病(DED)的方法，所述方法包括向所述患者施用根据权利要求1至49中任一项所述的或根据权利要求50至62中任一项所述的方法制造的持续释放的生物可降解的眼部插入物。
64.如权利要求63所述的方法，其中DED的所述治疗是对DED的急性治疗。
65.一种治疗有需要的患者的干眼病(DED)的发作性突发的方法，所述方法包括向所述患者施用包含水凝胶和糖皮质激素的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其中糖皮质激素颗粒分散在所述水凝胶内。
66.如权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述治疗时段为长达约1个月。
67.如权利要求65或66所述的方法，其中所述插入物是根据权利要求1至49中任一项所述的或根据权利要求50至62中任一项所述的方法制造的持续释放的生物可降解的眼部插入物。
68.如权利要求63至67中任一项所述的方法，其中所述插入物如权利要求42所限定，并且所述治疗时段为长达14天或约14天。
69.如权利要求63至67中任一项所述的方法，其中所述插入物如权利要求44所限定，并且所述治疗时段为长达21天或约21天。
70.如权利要求63至69中任一项所述的方法，其中所述插入物通过插入到眼睛的小管中来施用。
71.如权利要求70所述的方法，其中所述插入物被施用到下小管和/或上小管。
72.如权利要求63至71中任一项所述的方法，其中所述插入物从单侧施用。
73.如权利要求63至71中任一项所述的方法，其中所述插入物从双侧施用。
74.如权利要求63至73中任一项所述的方法，其包括在所述第一插入物仍保留在所述小管中的同时将进一步的持续释放的生物可降解的插入物施用到所述小管中(“插入物堆叠”)。
75.如权利要求74所述的方法，其中所述进一步的插入物在所述第一插入物已经完全或基本上完全耗尽糖皮质激素时施用。
76.如权利要求63至75中任一项所述的方法，其中借助于所述持续释放的生物可降解的小管内插入物对DED的治疗与另一种DED治疗相组合，或者后面接着另一种DED治疗。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述其他治疗是对DED的长期治疗。
78.根据权利要求1至49中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，或根据权利要求50至62中任一项所述的方法制造的持续释放的生物可降解的眼部插入物，其用于根据权利要求63至77中任一项所述的方法。
79.根据权利要求1至49中任一项所述的持续释放的生物可降解的眼部插入物，或根据权利要求50至62中任一项所述的方法制造的持续释放的生物可降解的眼部插入物用于制备药剂的用途，所述药剂用于根据权利要求63至77中任一项所述的方法。
80.一种试剂盒，其包括权利要求1至49中任一项所述的或根据权利要求50至62中任一项所述的方法制造的一个或多个持续释放的生物可降解的眼部插入物和用于使用所述一个或多个插入物的说明书，其中所述一个或多个插入物被单独包装用于单次施用。
81.如权利要求80所述的试剂盒，其中所述一个或多个插入物被固定在泡沫载体中。
82.如权利要求80或81所述的试剂盒，其还包括一个或多个用于施用所述一个或多个插入物的装置。
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