KR20080038224A

KR20080038224A - 고체 멸균 유효 약리 성분의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080038224A
Application number: KR1020087006364A
Authority: KR
Inventors: 엔리코 베테티니; 피에르코라도 보르도니; 프란세스카 코파노; 알피오 메시나; 마시밀리아노 팔라디노
Original assignee: 시코르, 인크.
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2008-05-02
Also published as: TW200816979A; WO2008011136A2; WO2008011136A3; BRPI0714391A2; US20080050441A1; EP2043698A2; IL195062A0; JP2008044935A; CA2655660A1; MX2009000760A

Abstract

본 발명은 포장된 멸균 고체 유효 약리 성분, 특히 글루코코티코스테로이드 산과 같은 멸균 스테로이드의 제조 방법을 제공한다.

Description

고체 멸균 유효 약리 성분의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF SOLID STERILE ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2006년 7월 20일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/832,349호 및 2006년 9월 25일에 출원된 제60/847,289호를 기초로 우선권을 주장한다. 상기 출원들의 내용은 본원에서 참고로 인용한다.

발명의 분야

본 발명은 포장된 미분(微粉) 멸균 고체 유효 약리 성분, 특히 멸균 스테로이드의 제조 방법에 관한 것이다.

제형으로서의 최종 충전 용기 및 최종 포장 디바이스의 멸균은 미생물 오염 위험을 최소로 하기 위한 최상의 방법으로 간주된다("최종 멸균", 예를 들어, 감마선 조사 및 열 사이클). 그러나, 최종 멸균이 불가능한 상당 부류의 고체 유효 약리 성분(active pharmaceutical ingredient: API)도 존재하는데, 그 이유는 그러한 모든 멸균 기법이 제품의 품질에 영향을 미치기 때문이다(예를 들어, 감마선 조사 및 열 사이클 기법은 종종 API의 분해를 야기하고 고체 현탁액의 열 사이클은 현탁된 API의 다형의 유형 및 입도 분포에 영향을 미칠 수 있다). 게다가, 고체 API를 포함하는 제제(비경구용 멸균 현탁제, 기도용 멸균 현탁제, 흡입 분말 등)는, API의 입자 대부분이 멸균 필터 상에 보유되기 때문에 여과로 멸균하는 것이 불가능하다. 또한, 최종 제형에 있어서의 다형 및 입도 분포의 엄격한 통제도 요구되는데, 그 이유는 생체이용률 및 그로 인한 치료 효능은 상기 파라미터에 의해 큰 영향을 받기 때문이다. 따라서, 멸균 용액의 여과 및 멸균 미분화 작업을 비롯한 일련의 무균 공정을 이용한, 멸균 고체 API, 특히 스테로이드의 제조 방법이 개발되었다.

국제 특허 출원 공개 공보 WO 99/25359는 분말 형태의 글루코코티코스테로이드의 멸균법, 멸균 글루코코티코스테로이드 및 글루코코티코스테로이드를 함유하는 멸균 제제를 개시한다. 상기 멸균법은 오븐 또는 고온 기체 흐름을 이용하여 약 100℃∼약 130℃의 온도로 스테로이드를 가열하여 수행한다. 그러나, 이 방법에 의하면 상기 스테로이드 결정체의 표면 특성이 변경될 수 있다.

국제 특허 출원 공개 공보 WO 99/25359 역시 고체 글루코코티코스테로이드를 멸균하는 데 이용되는 그 밖의 방법들에 관한 것이다. 그러나, 이 출원은, 상기 방법들이, 스테로이드 또는 다른 민감성 API가 온도에 민감하다는 점과 불순물 함량에 관한 약전의 엄격한 제약으로 인하여 적합하지 않다고 주장한다.

따라서, 멸균 고체 API의 제조를 위한 새로운 방법을 개발할 필요가 있다.

발명의 개요

본 발명은, 글러브 박스(glove box) 또는 층상 공기류(laminar air flow: LAF) 후드 내에서, 포장된 멸균 고체 유효 약리 성분(API)을 제조하는 방법으로서, a) 상기 API의 용액을 제공하는 단계; b) 상기 용액을 여과하는 단계; c) 상기 용액으로부터 상기 API를 침전시켜 회수하는 단계; d) 상기 API를 미분화하는 단계; 및 e) 상기 API를 포장하는 단계를 포함하며, 적어도 상기 단계 d)와 단계 e)를 멸균 글러브 박스 또는 LAF 후드 내에서 수행하는 것인 방법에 관한 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 멸균 제조 설비를 도시한다.

도 2는 멸균 제조 설비를 도시한다.

상세한 설명

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "멸균"이라는 용어는 생존 가능한 미생물이 완전히 없는 것을 의미한다. 그러나, 이러한 절대 정의가 실제로는 전체 로트(lot)에 적용될 수 없는데, 왜냐하면 미생물을 완전히 없애기 위해서는 배치(batch)의 모든 재료를 인큐베이트해야 하는데 이는 모든 최종 물품을 완전히 파괴하기 때문이다. 따라서, 멸균 상태라고 하는 로트의 멸균성은, 유닛 또는 물품의 오염 가능성이 허용 가능할 정도로 희박한(10^-6) 확률로서 정의된다. 이와 같은 멸균성 보증 수준은, 적절한 멸균 사이클의 유효성 검증 및 이용, 이에 이은 현행 해당 물품 제조 관행 하에서의 무균 처리를 통해서만 확립할 수 있으며, 제한된 양의 샘플에 대한 멸균성 테스트만으로는 신뢰할 수 있을 정도로 확립할 수 없다. 따라서, 멸균 유닛 또는 물품이란, 특정 제품 및 특정 배치의 제조 및 멸균 조건과 관련된 통계에 기초하여, 제품 백만 유닛당 1 유닛 미만이 비멸균 위험에 노출되는 유닛으로서 정의되며, 즉, 이에 따라 비멸균 유닛을 발견할 확률(PNSU = Probability of Non Sterile Unit; 비멸균 유닛 발생 확률)이 10^-6보다 작아야 한다.

본 발명은 멸균 고체 API, 특히, 고효능 API, 예컨대 글루코코티코스테로이드의 제조 방법과, 상기 API의 무균 미분화에 관한 것으로서, 상기 멸균 고체 API는 제제에 직접 사용될 수 있다. 본 방법은 온건한 조건 하에, 즉 가열을 행하지 않고 멸균을 수행하고 본 명세서에서 글러브 박스로서 언급되기도 하는 층상 공기류(LAF) 후드 또는 청절실에서 제품의 취급 및 미분화를 수행함으로써 작업자와 제품 보호를 고려한다. 이러한 이유로, 작업자는 공정의 위해 요소를 피하기 위해 개인용 보호 장비를 착용할 필요가 없으며 이 방법으로 수득한 멸균 API는 미생물 오염의 위험이 낮고 제품의 공기 분해 위험이 낮다.

본 발명 스테로이드의 일례로는 트리암시놀론이 있으며, 이와 같은 스테로이드의 전형적 불순물은 약전에 의해 제한되는 그 21-알데히드 불순물로서, 이것은 상기 스테로이드와 산소의 반응(열에 의해 영향을 받는 것으로도 알려진 반응)에 의해 형성된다.

또한, 청정실(clean room) 대신에 글러브 박스를 사용하는 것은, 멸균 상태를 유지한 채로, 청정실에서 이루어지는 것과 같은 한 용기로부터 다른 용기로의 API의 개방 수송을 피하여 제조를 단순화한다. 또한, 이러한 방법은 용이하게 효율적으로 규모 확대가 가능하다.

본 발명은, 글러브 박스 또는 LAF 후드 내에서, 포장된 미분 멸균 고체 API를 제조하는 방법으로서, 상기 API의 용액을 여과하여 멸균하는 단계; 상기 API를 침전시키는 단계; 상기 API를 회수하는 단계; 상기 API를 방출시키는 단계; 및 상기 API를 미분화하여 포장하는 단계를 포함하며, 적어도 API의 방출 단계와 API의 미분화 및 포장 단계는 LAF 후드 또는 글러브 박스 내에서 수행하는 것인 방법을 제공한다. API 용액 여과 단계의 모든 후속 단계들은, 적어도 API를 방출시키고 API를 미분화 및 포장하는 단계가 수행되는 무균 조건 하에 글러브 박스 또는 LAF 후드 내에서 수행되는 것이 바람직하다.

본 방법은 도 1 또는 도 2에 도시된 장치에서 수행하는 것이 바람직하다. 이하에서는 본 발명의 바람직한 실시형태를 도 1과 관련하여 설명할 것이다.

도 1에 도시된 바와 같이, 제1 반응기(1)에서 API를 적절한 용매에 용해하여 API 용액을 제조한다. 경우에 따라, 이 용액은 가열할 수 있다. 그 후 이 용액을 필터(2)를 통한 여과로 멸균하여 미생물과 기타 오염 물질을 제거하며, 상기 필터(2)는 바람직하게는 0.22 마이크론 멸균 카트리지이다. 상기 여과 카트리지는 층상 공기류(LAF) 후드 또는 글러브 박스(3) 내에 설치되는 것이 바람직하다. 대안으로 또는 부가적으로, 여과에 다른 유형의 막(membrane) 여과 장치도 사용할 수 있다(예를 들어, 다양한 크기 및 마이크론 등급의 필터 디스크 또는 필터 카트리지, 예컨대 Ultipor® N66, 이것은 나일론 6.6 중합체 막을 포함하며 폴 코포레이션에서 입수 가능함). 상기 용액은 하나 이상의 막을 통해 여과하는 것이 바람직하다(추가 막 필터는 도시되지 않음).

막 여과 후, 여과액은 제2 반응기(4)에 수집되는데, 여기에서 생성물은 여과액의 농축이나 냉각, 또는 둘 다에 의해 침전된다. 그 후 침전물은 필터 건조기(5)로 이송되며, 여기에서 수분을 비롯한 불순물이 제거된다. 바람직하게는, 여과된 생성물을 필터 건조기(5)에 잔류시켜 추가 건조를 행하여 건조 고체를 수득할 수 있다. 건조는 가열, 감압 또는 둘 다로 행할 수 있으나, 단, 생성물을 가열로 건조시킬 경우 후속 냉각 단계 역시 수행되어야 한다. 여과/건조에 이어, 건조된 생성물을 함유한 필터 건조기(5)가 LAF 후드 또는 글러브 박스(6)로 이동된다. 대안으로, 생성물을 원심분리 건조기에서 여과하여 멸균 중간 용기(7)에 수집할 수도 있다. LAF 후드 또는 글러브 박스(6)의 멸균 환경에서는, 필터 건조기 본체(5A)로부터 필터 건조기 커버(5B)를 분리하여 멸균 고체 API를 방출시켜 멸균 중간 용기(들)(7)에 수집한다.

그 후, 멸균 중간 용기(들)(7) 내의 멸균 고체 API를 공급 장치(8)로 이송하는데, 상기 공급 장치는 미분 분쇄기(9), 바람직하게는 제트 밀(jet mill)로의 API의 공급 속도를 제어하며, 이들 각각은 LAF 후드 또는 글러브 박스(11) 내에 위치한다. 미분 분쇄기(9) 내에서 API는 분쇄되어 적절한 입도의 API 생성물을 형성한다. 미분 분쇄기(9)로부터의 생성물 API는 천칭(10)에서 칭량한 후 샘플링하여 멸균 용기(들)(12)에 포장한다. 유사한 장치가 도 2에 도시되어 있는데, 이 장치에서는 도 1의 필터(카트리지)(2)가 API 멸균용의 일련의 필터(카트리지)로 대체되고, 필터 건조기(5)가 이동하는 것이 아니라 API가 글러브 박스(6)의 멸균 환경 내에서 필터 건조기로부터 중간 용기(7)로 방출된다. 그 후, 중간 용기(7) 내의 API는 미분화를 위해 멸균 글러브 박스(11)로 이송된다.

도 1 및 2에 도시된 바와 같은 장치는 사용 전에 열 처리로 멸균하는 것이 바람직한데, 즉, 필터 건조기를 증기를 이용한 멸균 사이클에 적용하고 필터 및 파이프 라인을 증기류 하에 약 122℃로 가열한다. 사용 후, 남아있는 API 잔류물을 제거하기에 적합한 용매로 필터를 세척한다. 적합한 용매는 멸균하고자 하는 API를 고려하여 선택한다. 이러한 점에서 장치를 멸균하는 데 사용하기 위한 용매는 포장된 미분 멸균 고체 API를 제조하기 위한 API를 처음 용해한 용매와 동일한 용매이다. 바람직하게는, 적합한 용매는 주로 극성 용매, 예컨대 알코올, 바람직하게는 C₁-C₄ 알코올, 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), DMSO, 디옥산, 디메틸 아세트아미드, 이들과 물의 혼합물 및 물이다. 극성 유기 용매란 극성 지수가 약 2.0을 초과하는 용매를 의미한다.

바람직하게는, 제1 반응기에서 API를 적합한 용매에 용해하여 API 용액을 제조한다. API를 용해하는 데 적합한 용매의 선택은 침전물 및/또는 결정체에 대해 허용되는 원하는 품질, 예컨대 출발 입도 분포(PSD) 및 다형에 좌우된다. 적합한 용매의 예로는 메탄올, 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), DMSO, 디옥산 및 디메틸 아세트아미드가 있다. 이 단계는 비멸균 조건 하에 수행해도 좋다. API의 용해는 가열 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, API는 흡입용 조성물에 사용되는 고효능 API 및 스테로이드로 구성된 군에서 선택되는 고효능 API이다. 흡입 조성물에 사용되는 고효능 API의 예로는 티오트로퓸 및 시클레소나이드가 있다. 바람직하게는 상기 스테로이드는 글루코코티코스테로이드, 예컨대 트리암시놀론 아세토나이드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 덱사메타손 염기, 부데소나이드 및 메틸프레드니솔린 아세테이트이다. API가 트리암시놀론 아세토나이드인 것 더 바람직하다.

API가 트리암시놀론 아세토나이드일 경우, 용매가 아세톤과 물의 혼합물인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 트리암시놀론 아세토나이드를 아세톤과 물의 혼합물에 용해하는 단계는 약 35℃∼약 55℃, 바람직하게는 약 40℃∼약 50℃, 더 바람직하게는 약 45℃∼약 50℃의 온도로 가열하여 수행하며, 이때 60℃ 이하의 온도로의 가열이 스테로이드 취급 시 안전한 것으로 간주된다.

상기 용액은 하나 이상의 막을 통해 여과할 수 있으며, 이때 상기 막 중 적어도 마지막의 것은 멸균 필터이다. 여과는 미생물과 기타 오염 물질을 제거하기 위해 이용되며, 예를 들어 글러브 박스와 같은 무균 조건 하에 수행될 수 있다. 상기 막은 유체 및 용매와 상용성인 재료로 제조된 카트리지 유형의 것일 수 있다. 일반적으로, 연속 3회의 여과가 행해지며, 이때 1차 여과는 멸균에 사용되는 이후의 막을 보호하기 위해 이용되는 예비 여과이다. 그러한 후속 여과에서는, 카트리지가 용액을 멸균하기 위한 마이크론 스크린을 포함하는 멸균 필터 카트리지, 예를 들어 Ultipor N66 또는 0.22 마이크론 멸균 카트리지일 수 있다. 그 밖의 멸균 여과 카트리지 또는 막은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 막, 바람직하게는 Emflon, 또는 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF) 막, 또는 여과 등급의 나일론, 예컨대 나일론 6.6을 포함한다. 2차 및 3차 필터(필터 카트리지)는 1차 예비 필터와 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 2차 및 3차 여과는 후속으로 행하는 것이 바람직하다. 바람직한 2차 카트리지는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 막, 바람직하게는 Emflon으로 제조되며, 바람직한 3차 카트리지는 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF) 막 또는 여과 등급의 나일론, 예컨대 나일론 6.6, 바람직하게는 Novasip을 사용하여 제조한다. API가 트리암시놀론 아세토나이드일 경우, 용해 단계에서와 동일한 온도를 유지하면서 여과를 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 가열하지 않고 용해를 행할 경우, 여과 역시 가열하지 않고 행할 수 있다.

최종 또는 3차 막을 관통하는 여과액은 제2 반응기에 수집되며, 여기에서 생성물의 침전이 발생한다. 침전은, 여과액을 농축시키는 단계, 역용매로 여과액을 희석하는 단계, 냉각시키는 단계 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 단계로 유도할 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서, 침전은 고체 멸균 API의 결정화를 포함할 수 있다. API의 상기 결정화는 역용매를 여과액에 첨가하여 수행할 수 있다. 침전 및/또는 결정화를 유도하기 위한 역용매는 물이 바람직하다. 역용매는, 특히 API가 트리암시놀론 아세토나이드일 경우, 약 60℃∼약 90℃, 바람직하게는 약 75℃∼약 85℃의 온도에서 첨가할 수 있다. 본 발명 방법에 있어서 여과액의 농축 단계는 용매의 증발로 수행할 수 있다. API를 침전시키거나 API의 침전을 촉진하기 위해 여과액을 농축시키는 경우, 용해 단계의 온도를 유지하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 여과액을 농축시킬 때 현탁액이 얻어지고, 이 현탁액은 약 0℃∼약 20℃, 바람직하게는 약 10℃∼약 20℃, 더 바람직하게는 약 15℃∼약 20℃의 온도로 냉각시킨다. 냉각시키는 동안 상기 현탁액을 교반할 수 있다. 냉각은 API를 침전시키기에 충분한 시간 동안, 바람직하게는 약 15 분∼약 4 시간 동안, 더 바람직하게는 약 30 분∼약 2 시간 동안, 가장 바람직하게는 약 30 분 동안 수행한다.

침전물의 회수 단계는 바람직하게는 필터 건조기 또는 원심분리 건조기, 더 바람직하게는 필터 건조기를 통한 여과를 포함한다. 여과된 생성물은 추가 건조를 위해 필터 건조기에 유지하여 건조 고체를 얻을 수 있다. 건조 단계는 가열, 감압 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 가열은 약 30℃∼약 97℃까지 수행한다. 생성물을 가열로 건조시킬 경우, 후속 냉각 단계 역시 수행한다. 바람직하게는, 냉각은 약 97℃∼약 20℃의 온도에서 행한다. 냉각 단계는 일정 시간 동안 수행할 수 있다. API가 트리암시놀론 아세토나이드일 경우, 건조 공정은 감압 하에서의 가열을 포함한다. 바람직하게는, 가열은 약 85℃∼약 97℃, 바람직하게는 90℃∼약 97℃, 더 바람직하게는 93℃∼약 97℃까지 수행한다. 바람직하게는, 냉각은 약 15℃∼약 35℃, 바람직하게는 약 20℃∼약 30℃까지 수행한다. 상기 냉각 단계는 약 6 시간∼약 24 시간, 바람직하게는 약 8 시간∼약 18 시간, 더 바람직하게는 약 8 시간∼약 12 시간 동안 수행할 수 있다.

건조 후, 필터 건조기의 내용물을 방출시키고 멸균 고체 API를 멸균 중간 용기에 포장하는데, 이때 필터 건조기 하적과 재료의 취급은 멸균 LAF 후드 또는 글러브 박스 내에서 수행한다. 바람직하게는, 상기 용기는 감마선 조사 또는 고압 증기 멸균으로 멸균한다.

그 후, 상기 방법으로부터 수득한 생성물은 멸균 LAF 후드 또는 글러브 박스 내에 포함된 멸균 미분 분쇄기에서 미분화한다. 바람직하게는, 수득된 생성물을 중간 멸균 용기로부터 미분 분쇄기로 공급한다. 미분화 공정은 당업자에게 공지된 임의의 기법으로, 예를 들어 제트 밀 장치로 수행할 수 있다.

API를 미분화한 후, 이를 칭량하여 샘플링하고 멸균 용기에 포장한다. 바람직하게는, 상기 용기는 감마선 조사 또는 고압 증기 멸균으로 멸균한다.

지금까지 본 발명을 바람직한 특정 실시형태와 예시적 실시예와 관련하여 기술하였으나, 당업자라면 본 명세서에 개시된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는, 기술되고 예시된 본 발명의 변형예를 이해할 수 있다. 또한, 본 특허 출원에 인용된 참고 문헌들의 개시 내용은 본원에서 참고 문헌으로 포함한다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕고자 개시된 것으로 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것을 의도한 것이 아니며 그렇게 간주되어서도 안된다.

실시예 1: 멸균 고체 트리암시놀론 아세토나이드의 제조

트리암시놀론 아세토나이드 1 kg을 용해 반응기에 공급하고, 그 후 아세톤 19.8 L 및 물 2.2 L를 첨가하였다. 이 현탁액을, 완전히 용해될 때까지 45℃∼50℃까지 가열하고, 그 용액을 45℃∼50℃의 온도에서 유지하였다. 이 용액을 3개의 막 필터(멸균 카트리지 ultipor N66, 여과 카트리지 Emflon 및 여과 카트리지 Novasip)에 통과시켜, 결정화 및 침전에 적합한 제2 반응기로 이송하였다. 여과 후, 필터를 아세톤 4 L로 세척하고 그 후 주사용수(apirogen water) 0.44 L로 세척하였다. 제2 반응기의 여과액을, 내부 온도를 약 50℃로 유지하면서 잔류 부피가 3 L로 유지될 때까지 진공 하에 증발시켰다. 이렇게 하여 얻은 현탁액을 15℃∼20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 이 현탁액을 필터 건조기에서 여과하고 고체를 주사용수 6 L로 세척하였다. 그 후, 필터 여과기를 95±2℃에서 진공 하에 약 8 시간 동안 유지한 뒤, 고체를 글러브 박스를 통해 멸균 용기에 방출시켜 포장하였으며, 필요에 따라, 글러브 박스 내에 설치된 미분 분쇄기 장치로 이송하였다.

배치의 미생물학적 품질은, 건조 및 미분화된 트리암시놀론 아세토나이드 배치로부터의 대표 샘플에 대한 멸균성 테스트 및 박테리아 내독소 분석을 수행하고 제조 환경을 엄격하게 모니터하여 확인하였다. 하기 표는 제조된 배치의 멸균성 보증을 입증하는 데이터를 제시한다. 각 배치는 멸균 상태이며, 박테리아 내독소 함량이 적고, 임계 제조 환경이 등급 A에 합치한다.

멸균 트리암시놀론 아세토나이드에 대한 결과
		배치의 분석		환경 모니터링
제조 단계	배치 번호	멸균성 테스트	박테리아 내독소 EU/mg	공기 오염 cfu/m³	표면 오염 cfu/플레이트	작업자 cfu/글러브
미분화	6120SO90506	멸균	<2.2	<1	<1	<1
건조	30612091306	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612091406	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612091506	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612091606	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612091706	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612091806	멸균	<2.2	<1	<1	<1
미분화	6120SO90107	멸균	<2.2	<1	<1	<1
건조	30612090107	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612090207	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612090307	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612090407	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612090507	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612090707	멸균	<2.2	<1	<1	<1
	30612090807	멸균	<2.2	<1	<1	<1

실시예 2: 멸균 고체 트리암시놀론 아세토나이드의 제조

주사용수 29 L를 용해 반응기에 공급하고 막 필터(멸균 카트리지 ultipor Nylon66)에 통과시켜 침전에 적합한 제2 반응기로 이송하였다. 물을 80±2℃로 가열하였다. 트리암시놀론 아세토나이드 0.5 kg을 용해 반응기에 공급한 후 DMF 2.6 L를 첨가하였다. 이 현탁액을, 완전히 용해될 때까지 교반하면서 75±5℃로 가열하고 그 용액을 동일한 온도에서 유지하였다. 이 용액을 3개의 막 필터에 통과시켜 결정화 및 침전에 적합한 제2 반응기로 이송하였다. 필터를 DMF 1 L로 세척하고 그 현탁액을 교반하면서 1 시간 이상 동안 80±2℃에서 유지하였다. 그 후, 현탁액을 필터 건조기에서 여과하고 고체를 예열된 주사용수(80±2℃) 10 L로 2회 세척하였다. 그 후, 필터 건조기를 95±2℃에서 진공 하에 12∼24 시간 동안 유지한 뒤, 고체를 글러브 박스를 통해 멸균 용기로 방출시켜 포장하고, 필요에 따라, 글러브 박 스 내에 설치된 미분 분쇄기 장치로 이송하였다. 수율은 약 480 g이었다.

멸균 트리암시놀론 아세토나이드에 대한 결과
		배치의 분석		환경 모니터링
제조 단계	배치 번호	멸균성 테스트	박테리아 내독소 EU/mg	공기 오염 cfu/m³	표면 오염 cfu/플레이트	작업자 cfu/글러브
미분화		멸균	<2.2	<1	<1	<1
건조		멸균	<2.2	<1	<1	<1
		멸균	<2.2	<1	<1	<1
		멸균	<2.2	<1	<1	<1
		멸균	<2.2	<1	<1	<1
		멸균	<2.2	<1	<1	<1
		멸균	<2.2	<1	<1	<1

실시예 3: 멸균 고체 메드록시프로게스테론 아세테이트의 제조

메드록시프로게스테론 아세테이트 1 kg을 용해 반응기에 공급하고, 그 후 디옥산 2.5 L를 첨가하였다. 이 현탁액을, 완전히 용해될 때까지 80±5℃로 가열하고 그 용액을 동일한 온도에서 유지하였다. 이 용액을 막 필터(멸균 카트리지 ultipor Nylon66)에 통과시켜 결정화 및 침전에 적합한 제2 반응기로 이송하였다. 필터를 예열된 디옥산(0.3 L, 80±5℃)으로 세척하였다. 주사용수 1.3 L를 용해 반응기에 공급하여 80±5℃로 가열한 후, 3개의 막 필터에 통과시켜 침전에 적합한 제2 반응기로 이송하였다. 10 분 후, 주사용수 4 L를 용해 반응기에 공급하고 80±5℃로 가 열한 뒤, 다시 3개의 막 필터에 통과시켜 제2 반응기로 이송하였다. 그 현탁액을 80±5℃에서 교반하면서 1 시간 이상 동안 유지하였다. 그 후, 이 현탁액을 필터 건조기에서 여과하고 고체를 예열된 주사용수(80±5℃) 1.5 L로 2회 세척하였다. 그 후, 필터 건조기를 95±2℃에서 진공 하에 12∼24 시간 동안 유지한 뒤, 고체를 글러브 박스를 통해 멸균 용기로 방출시켜 포장하고, 필요에 따라, 글러브 박스 내에 설치된 미분 분쇄기 장치로 이송하였다. 수율은 약 960 g이었다.

실시예 4: 멸균 고체 메드록시프로게스테론 아세테이트의 제조

메드록시프로게스테론 아세테이트 1 kg을 용해 반응기에 공급하고, 그 후 DMA 3 L를 첨가하였다. 이 현탁액을, 완전히 용해될 때까지 80±5℃로 가열하고 그 용액을 동일한 온도에서 유지하였다. 이 용액을 막 필터(멸균 카트리지 ultipor Nylon66)에 통과시켜 결정화 및 침전에 적합한 제2 반응기로 이송하였다. 필터를 예열된 DMA(0.3 L, 80±5℃)로 세척하였다. 주사용수 1.2 L를 용해 반응기에 공급하여 80±5℃로 가열한 후, 3개의 막 필터에 통과시켜 침전에 적합한 제2 반응기로 이송하였다. 10 분 후, 주사용수 5 L를 용해 반응기에 공급하고 80±5℃로 가열한 뒤, 다시 3개의 막 필터에 통과시켜 제2 반응기로 이송하였다. 그 현탁액을 80±5℃에서 교반하면서 1 시간 이상 동안 유지하였다. 그 후, 이 현탁액을 필터 건조기에서 여과하고 고체를 예열된 주사용수(80±5℃) 1.5 L로 2회 세척하였다. 그 후, 필터 건조기를 90±2℃에서 진공 하에 12∼24 시간 동안 유지한 뒤, 고체를 글러브 박스를 통해 멸균 용기로 방출시켜 포장하고, 필요에 따라, 글러브 박스 내에 설치된 미분 분쇄기 장치로 이송하였다. 수율은 약 960 g이었다.

실시예 5: 멸균 고체 메드록시프로게스테론 아세테이트의 제조

실시예 3에 기재된 것과 동일한 반응물, 용매, 비 및 온도를 이용하되, 디옥산 용액을 여과하여, 주사용수를 이미 함유하고 있는 침전용 침전 반응기로 이송하였다. 얻어진 수율은 앞서 기재한 실시예 3과 동일하였다.

실시예 6: 멸균 고체 메드록시프로게스테론 아세테이트의 제조

실시예 4에 기재된 것과 동일한 반응물, 용매, 비 및 온도를 이용하되, DMA 용액을 여과하여, 주사용수를 이미 함유하고 있는 침전용 침전 반응기로 이송하였다. 얻어진 수율은 앞서 기재한 실시예 4와 동일하였다.

Claims

층상 공기류(laminar air flow: LAF) 후드 또는 글러브 박스 내에서, 포장된 미분 멸균 고체 유효 약리 성분(active pharmaceutical ingredient: API)을 제조하는 방법으로서, a) 상기 API의 용액을 제공하는 단계; b) 상기 용액을 여과하는 단계; c) 상기 용액으로부터 상기 API를 침전시켜 회수하는 단계; d) 상기 API를 미분화하는 단계; 및 e) 상기 API를 포장하는 단계를 포함하며, 적어도 상기 단계 d)와 단계 e)는 멸균 LAF 후드 또는 글러브 박스 내에서 수행하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 c), d) 및 e)를 LAF 후드 또는 글러브 박스 내에서 수행하는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)를 제외한 모든 단계들을 무균 조건 하에 수행하는 것인 방법.
제3항에 있어서, 상기 무균 조건은 멸균 LAF 후드 또는 글러브 박스 내의 조건인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API는 흡입 조성물에 사용되는 고효능 API, 비경구 조성물에 사용되는 고효능 API 및 스테로이드로 구성된 군에서 선택되는 고효능 API인 방법.
제5항에 있어서, 흡입 조성물에 사용되는 상기 고효능 API가 티오트로퓸 또는 시클레소나이드인 방법.
제5항에 있어서, 상기 API가 글루코코티코스테로이드인 방법.
제7항에 있어서, 상기 글루코코티코스테로이드가 트리암시놀론 아세토나이드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 덱사메타손 염기, 부데소나이드 및 메틸프레드니솔론 아세테이트로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 용액은 API를 용매 중에 용해하여 제조하는 것인 방법.
제9항에 있어서, 상기 용매가 극성 용매인 방법.
제10항에 있어서, 상기 용매가 알코올, 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF), DMSO, 디옥산, 디메틸 아세트아미드, 이들과 물의 혼합물 및 물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제11항에 있어서, 상기 API가 트리암시놀론 아세토나이드이고 상기 용매가 아세톤과 물의 혼합물인 방법.
제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, API와 용매의 혼합물을 가열하여 API를 용매 중에 용해하는 것인 방법.
제13항에 있어서, API와 용매의 혼합물을 약 35℃∼약 55℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 상기 API는 트리암시놀론 아세토나이드이고 아세톤과 물의 혼합물을 약 45℃∼약 50℃의 온도로 가열하여 상기 혼합물 중에 용해하는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여과 단계는 하나 이상의 막을 통한 여과를 포함하고, 상기 막 중 하나 이상은 멸균 막인 방법.
제16항에 있어서, 상기 여과는 LAF 후드 또는 글러브 박스 내에서 수행하는 것인 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 막은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 막, 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF) 막 및 나일론 6.6 막으로부터 선택되는 것인 방법.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여과는 연속 2회 이상의 여과를 포함하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 여과는 연속 3회의 여과를 포함하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 1차 여과는 멸균에 이용되는 예비 여과이고, 2차 여과는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 막을 통한 여과이며, 3차 여과는 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF) 또는 여과 등급 나일론 막을 통한 여과인 방법.
제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여과는 상기 API를 용매 중에 용해하여 API 용액을 제조하는 온도와 동일한 온도에서 수행하는 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 API의 침전은 여과액을 농축시키는 단계, 여과액에 역용매를 첨가하는 단계, 여과액을 냉각시키는 단계 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 단계로 유도하는 것인 방법.
제23항에 있어서, 상기 농축 단계는 여과 단계를 수행하는 온도와 동일한 온 도에서 수행하는 것인 방법.
제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 API의 침전은 여과액을 농축시키는 단계및 농축된 여과액을 약 0℃∼약 20℃의 온도로 냉각시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 상기 냉각 단계는 약 15 분∼약 4 시간 동안 수행하는 것인 방법.
제23항에 있어서, 상기 역용매가 물인 방법.
제27항에 있어서, 상기 API는 여과액로부터 결정화되는 것인 방법.
제28항에 있어서, 상기 API가 트리암시놀론 아세토나이드이고 상기 역용매 물은 약 60℃∼약 90℃의 온도에서 첨가하는 것인 방법.
제29항에 있어서, 상기 역용매 물을 약 75℃∼약 85℃의 온도에서 첨가하는 것인 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 침전된 API의 회수 단계는 필터 건조기 또는 원심분리 건조기를 통한 여과를 포함하는 것인 방법.
제31항에 있어서, 여과는 필터 건조기를 통한 여과이고, 회수된 API를 필터 건조기에서 건조시키는 단계를 더 포함하는 방법.
제32항에 있어서, 상기 건조 단계는 회수된 API를 가열하는 단계, 필터 건조기 내 압력을 감소시키는 단계 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 단계를 포함하는 것인 방법.
제33항에 있어서, 가열은 약 30℃∼약 97℃까지 수행하는 것인 방법.
제34항에 있어서, 건조된 API를 약 15℃∼약 35℃의 온도로 냉각시키는 단계를 더 포함하는 방법.
제34항에 있어서, 상기 API가 트리암시놀론 아세토나이드이고 가열은 약 93℃∼약 97℃까지 수행하는 것인 방법.
제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 회수된 API를 포장하는 단계는 멸균 LAF 후드 또는 글러브 박스 내에서 필터 건조기의 내용물을 방출시키는 단계 및 멸균 고체 API를 멸균 용기에 포장하는 단계를 수행하는 것을 포함하는 것인 방 법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1 또는 도 2에 도시된 도해의 장치에서 수행하는 방법.
제37항에 있어서, 일차로 상기 장치를 멸균하는 것인 방법.