CZ301049B6

CZ301049B6 - Zpusob sterilizace farmaceutické smesi

Info

Publication number: CZ301049B6
Application number: CZ20031446A
Authority: CZ
Inventors: Gardner Cameron McAffer@Ian; Sajjanlal Purohit@Kailash
Original assignee: Breath Limited
Priority date: 2000-11-24
Filing date: 2001-11-26
Publication date: 2009-10-21
Also published as: EP1337279B1; EP1337279A1; ES2266310T3; HUP0302630A2; US20030103864A1; GB2374013B; GB0215020D0; BR0115584A; GB2374013A; CA2429574A1; IL155935A0; IS2528B; NZ526118A; ATE330638T1; JP4048114B2; CA2429574C; JP2004513749A; AU2389602A; NO20032361L; HUP0302630A3

Abstract

Zpusob sterilizace farmaceutické smesi zahrnuje ohrátí farmaceutické smesi z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méne než 10 sekund, udržení farmaceutické smesi na této zvýšené teplote nebo nad ní po casovou periodu, a ochlazení farmaceutické smesi na teplotu okolí za méne než 10 sekund, pricemž farmaceutická smes je suspenzí nebo obsahuje suspenzi farmaceuticky aktivního cinidla.

Description

Způsob sterilizace farmaceutické směsi

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu sterilizace léků, zejména suspenzí léků určených pro použití v rozprašovačích.

io Dosavadní stav techniky

Dříve bylo přijatelné, aby léky určené pro použití v rozprašovačích byly připravovány za „čistých“ podmínek. V nedávné době ale americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv vznesl požadavek, aby všechny roztoky používané v rozprašovačích byly sterilní,

Ve světle tohoto rozhodnutí amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv je potřebné vyrábět v USA sterilní lékové suspenze. To je zvýrazněno problémy, které vyplývaly z použití „čistých“ podmínek. Mnoho-dávkové přípravky vyrobené za „čistých“ podmínek, ve kterých byla směs v „konzervovaném“ stavu, byly dříve v USA přijatelné. Tyto konzervované a v čistých podmín20 kách plněné přípravky ale způsobily úmrtí v USA v důsledku kontaminace.

Způsob sterilizace suchého, práškového budesonídu je znám ze zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 99/25359. Tento způsob sterilizace vyžaduje, aby práškový budesonid byl sterilizován a potom míchán s dalšími komponenty přípravku za sterilních podmínek. Léková směs je takto tedy vytvořena za sterilních podmínek. Tento způsob neumožňuje, aby celý dokončený přípravek byl sterilizován bezprostředně před vložením do finální sterilní nádoby.

Sterilizace suspenzí s sebou nese určité problémy. Požadovaná biologická aktivita přípravku obvykle vyžaduje, aby průměr částic léku byl v uvnitř úzkého rozsahu (obvykle méně než

5 mikrometrů). Standardní prostředek sterilizace, to jest zvýšení teploty přípravku na 121 °C po dobu 15 minut, často destruuje jeden nebo více z komponentů přípravku. Navíc má tato úprava za následek shlukování nebo hromadění lékových částic v suspenzi, takže je nepříznivě ovlivněna nebo zrušena účinnost výsledného produktu.

Známé alternativní postupy sterilizace farmaceutických směsí jsou nevhodné pro sterilizaci suspenzí léků. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány prostřednictvím průchodu skrz filtr mající velikost pórů ne větší než 0,2 mikrometrů. To ovšem nemůže být použito v případě mnoha suspenzí, protože požadovaná velikost částic v těchto přípravcích je podstatně větší než tato velikost pórů filtru. Podobně mohou být farmaceutické prostředky obecně sterilizovány pro40 střednictvím gama záření, ale například budesonid je ničen takovouto úpravou. Žádné další postupy sterilizace farmaceutických prostředků nejsou v současnosti přijatelné pro regulační úřady.

Cílem předkládaného vynálezu je tedy navrhnout alternativní a/nebo zlepšený způsob sterilizace suspenzí farmaceutických prostředků.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy navrhuje způsob sterilizace farmaceutické směsi, který zahrnuje ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méně než 10 sekund, udržení farmaceutické směsi na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a ochlazení farmaceutické směsi na teplotu okolí za méně než 10 sekund, přičemž farmaceutická směs je suspenzí nebo obsahuje suspenzi farmaceuticky aktivního činidla.

Proces ohřevu se provádí pro dosažení sterilizace směsi při současném vyloučení takového nadměrného ohřevu, aby došlo k nepřijatelnému poškození nebo zhoršení kvality směsi. Mnoho známých farmaceuticky aktivních činidel je citlivých na teplo, což způsobuje, zeje možné je jen obtížně sterilizovat s použitím doposud známých procedur. Předkládaný vynález využívá tepel5 nou úpravu, která kombinuje vysokou teplotu, ale krátké trvání s tím výsledkem, že se dosáhne účinné sterilizace bez nepříznivého ovlivnění integrity nebo jiných fyzikálních vlastností aktivního činidla.

Při použití vynálezu byla suspenze glukokortikosteroidu, to jest suspenze ve vodě a povrchově aktivní činidlo, v kapalné formě zahřáta z teploty místnosti na přibližně 140 stupňů C, držena kolem této teploty po dobu 5 až 6 sekund a potom rychle ochlazena zpět na teplotu místnosti. Zkoumání suspenze potom neprokázalo žádné zjevné zhoršení a výpočet smrtící intenzity, použitý pro vyhodnocení, zda sterilizace byla úspěšná, potvrdil smrtící stupeň pohodlně nad hodnotou 10, přičemž tato hodnota je považována za prahovou hodnotu pro sterilizační proces.

Princip úpravy kapalin vysokou teplotou po krátký časový interval, zejména zpracován mléka ultra vysokou teplotou, je popsán zejména v H. Burton, „Ultra-High-Temperature processing of Milk and Milk Products“ (Elsevier Applied Science Publishers, Ltd., 1988). Navíc je možné najít diskusi o sterilizaci mléka ultra vysokou teplotou v Ullmanově Encyklopedii, 5. vydání, 1988,

2o svazek Al 1, strany 549 - 552, přičemž je zde rovněž popsáno zařízení této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé ochlazení farmaceutické směsi na teplotu okolí.

Proces ohřevu se provádí pro dosažení sterilizace směsi při současném vyloučení takového nadměrného ohřevu, aby došlo k nepřijatelnému poškození nebo zhoršení kvality směsi. Mnoho zná25 mých farmaceuticky aktivních činidel je citlivých na teplo, což způsobuje, že je možné je jen obtížně sterilizovat s použitím doposud známých procedur. Předkládaný vynález využívá tepelnou úpravu, která kombinuje vysokou teplotu, ale krátké trvání s tím výsledkem, že se dosáhne účinné sterilizace bez nepříznivého ovlivnění integrity nebo jiných fyzikálních vlastností aktivního činidla.

Při použití vynálezu byla suspenze glukokortikosteroidu, to jest suspenze ve vodě a povrchově aktivní činidlo, v kapalné formě zahřáta z teploty místnosti na přibližně 140 stupňů C, držena kolem této teploty po dobu 5 až 6 sekund a potom rychle ochlazena zpět na teplotu místnosti. Zkoumání suspenze potom neprokázalo žádné zjevné zhoršení a výpočet smrtící intenzity, pou35 žitý pro vyhodnocení, zda sterilizace byla úspěšná, potvrdil smrtící stupeň pohodlně nad hodnotou 10, přičemž tato hodnota je považována za prahovou hodnotu pro sterilizační proces.

Princip úpravy kapalin vysokou teplotou po krátký časový interval, zejména zpracování mléka ultra vysokou teplotou, je popsán zejména v H. Burton, „Ultra-High-Temperature processing of w Milk and Milk Products“ (Elsevier Applied Science Publishers, Ltd., 1988). Navíc je možné najít diskusi o sterilizaci mléka ultra vysokou teplotou v Ullmanově Encyklopedii, 5. vydání, 1988, svazek Al 1, strany 549- 552, přičemž je zde rovněž popsáno zařízení vhodné pro provádění těchto způsobů zpracování vysokou teplotou v krátkém časovém intervalu, použitých v předkládaném vynálezu,

Zvýšení teploty je výhodně extrémně rychlé, takže směs se zahřeje velmi rychle na sterilizační teplotu bez strávení zbytečné doby na mezilehlých teplotách, při kterých může docházet k malé nebo žádné sterilizaci, ale může docházet k poškození teplem. Krok zvýšení teploty směsi z teploty okolí a zvýšenou teplotou obvykle trvá méně než 10 sekund, výhodně méně než

5 sekund, a zvláště výhodně méně než 2 sekundy.

Podobně snižování teploty se rovněž provádí rychle ze stejných důvodů, přičemž obvykle krok snižování teploty směsi ze zvýšené teploty na teplotu okolí trvá méně než 10 sekund, výhodně méně než 5 sekund, a zvláště výhodně méně než 2 sekundy.

Dobré výsledky byly patrné pri ohřátí suspenze na zvýšenou teplotu za přibližně 1 sekundu a při snížení teploty na teplotu okolí rovněž za přibližně 1 sekundu.

Zvýšená teplota, použitá ve způsobu podle vynálezu, je postačující pro dosažení sterilizace před5 tím, než může být způsobeno významné poškození směsi. Vhodné zvýšené teploty jsou nad přibližně 130 °C, zvláště výhodně nad 135 °C a obzvláště výhodně kolem 140 °C nebo více. V příkladech podle předkládaného vynálezu, které jsou popsány detailněji níže, byly dobré výsledky dosaženy pri teplotách kolem 144 až 145 ^ŮC. Vhodný rozsah se může měnit od jedné směsi k následující a tudíž přesná zvolená teplota může být upravena ze zmiňovaných specifických io rozsahů při současném dosažení stejného výsledku sterilizace bez poškození výsledné směsi.

Při použití vynálezu bylo zjištěno, že smrtící intenzita pro baktérie se zvyšuje exponenciálně s teplotou a ačkoliv se stupeň degradace aktivní ingredience v řekněme farmaceutickém prostředku, který je upravován podle vynálezu, rovněž zvyšuje se zvýšením teploty, zvýšení této degrada15 ce má odlišný, přesněji tedy menší, součinitel. Způsob podle vynálezu tudíž využívá výhodu této skutečnosti prostřednictvím působení při vysoké teplotě po krátkou časovou periodu pro dosažení stupně usmrcení bakterií, potřebného pro sterilizace, ale zároveň pro vyloučení nepřijatelného poškození chemických komponentů směsi.

Použití teploty setrvání na 150 °C nebo kolem této teploty nebo na vyšší teplotě zajišťuje výjimečně rychlé usmrcení bakterií s malým průvodním poškozením ostatních komponentů farmaceutické směsi, jako je aktivní ingredience a její nosič. Rychlé zvýšení na tuto teplotu, v časové periodě kolem jedné nebo dvou sekund, může být dosaženo s použitím čerpadel pracujících s rychlostmi dostatečně vysokými pro čerpání kapalné směsi skrz ohřívací trubky až na požado25 vanou teplotu setrvání. Pokud ale může být dosaženo přijatelné sterilizace při nižší teplotě setrvání, jako je teplota na 140 °C nebo kolem této teploty, s použitím čerpadel pracujících při nižší rychlosti, a bez způsobení nepřijatelného poškození farmaceutické směsi, pak tato rovnováha mírně nižší teploty a mírně nižší rychlosti Čerpadel je obecně výhodná vzhledem k nadměrně vysokým rychlostem čerpadel.

Trvání kroku setrvání na zvýšené teplotě se může rovněž měnit a, jak je popsáno výše, způsob se provádí pro dosažení sterilního koncového produktu bez způsobení poškození směsi. Vhodná trvání jsou od přibližně 2 do přibližně 20 sekund, výhodně od přibližně 3 do přibližně 10 sekund. Tato trvání se mohou rovněž měnit od jedné směsi k následující. Tato trvání se navíc mohou měnit podle koncentrace určitých komponentů ve směsi.

Odkazem na teplotu okolí se obecně míní odkaz na teplotu místnosti v rozsahu přibližně 15 až 25 °C. Odkaz na teplotu okolí ve smyslu teploty, ze které je upravovaná směs ohřívána na zvýšenou teplotu a na kterou je ohřátá směs ochlazována, má ale označovat na specifickou teplotu nebo specifický rozsah teplot, ale namísto toho jakoukoliv teplotu, při které je směsi v podstatě stabilní po dlouhé časové periody a není nepříznivě ovlivňována tím, že je udržována na této teplotě po dlouhou časovou periodu.

Farmaceutické směsi, které mohou být sterilizovány způsoby, popisovanými v tomto popisu, jsou více či méně bez omezení, ačkoliv způsob podle vynálezu je obzvláště vhodný pro směsi obsahující lék v suspenzi, vodu nebo jiné rozpouštědlo, a případně povrchově aktivní činidla a/nebo konzervační prostředky.

Předkládaný vynález dále navrhuje způsob úpravy farmaceutické směsi pro snížení její mikro50 biální zátěže, který zahrnuje ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méně než 10 sekund, udržení farmaceutické směsi na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a ochlazení farmaceutické směsi na teplotu okolí za méně než 10 sekund. Tento způsob výhodně zahrnuje sterilizaci směsi, jak bylo popisováno výše.

V dalším aspektu předkládaný vynález navrhuje způsob sterilizace koncentrovaného přípravku pro použití ve farmaceutické směsi, který zahrnuje ohřátí koncentrovaného přípravku z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méně než 10 sekund, udržení koncentrovaného přípravku na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a ochlazení koncentrovaného přípravku na tep5 lotu okolí za méně než 10 sekund, přičemž koncentrovaný přípravek je suspenzí nebo obsahuje suspenzi farmaceuticky aktivního činidla. Sterilizace se výhodně provádí podle výše uvedeného popisu.

Příklady koncentrovaných přípravků, které mohou sterilizovány podle vynálezu, zahrnují farmaio ceutické činidlo a povrchové aktivní činidlo; suspenzi léku ve vodě nebo jiném rozpouštědlu; suspenzi léku v roztoku povrchově aktivního činidla. Jakmile jsou sterilizovány, mohou být tyto koncentráty uloženy nebo použity bezprostředně nebo po časovém intervalu pro vytvoření směsí s pracovní koncentrací příslušného léku.

V ještě dalším aspektu předkládaného vynálezu je navržen způsob sterilizace farmaceutické směsi, jehož podstata spočívá v tom, že sterilizace se provádí prostřednictvím „pravoúhlého ohřevu“ a že sterilizace se provádí kontinuálně. Pravoúhlý ohřev výhodně zahrnuje rychlé ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu, udržení farmaceutické směsi na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé ochlazení farmaceutické směsi na tep20 lotu okolí.

Úprava pravoúhlým ohřevem podle předkládaného vynálezu výhodně zahrnuje zvýšenou teplotu setrvání, při které dochází ke sterilizaci ale také ke v podstatě žádní degradaci směsi, přičemž tato teplota je obecně v rozsahu teplot 130 °C nebo větší, výhodně 135 °C a zvláště výhodně 140 °C nebo větší. Teplota setrvání se obecně udržuje po periodu překračující 1 sekundu a kratší než 20 sekund, zvláště výhodně v rozsahu od 2 do 10 sekund.

Obzvláštní výhodou tohoto aspektu předkládaného vynálezu je to, že sterilizace může být kontinuální a může být prováděna v kombinaci s dalšími kroky při výrobě koncového produktu, jako je monitorování a nastavování velikosti částic, balení, označování, a tak dále. Například může způsob dále zahrnovat plnění sterilizované farmaceutické směsi do skladovacích nádob a utěsňování skladovacích nádob v kontinuálním procesu. Postup „vyfouknutí-naplnění-utěsnění“ je způsob balení, který může být použit v předkládaném vynálezu, a obvyklé skladovací nádoby jsou voleny z předem sterilizovaných ampulí, obvykle platových, kovových nebo skleněných.

Když jsou sterilizovány koncentráty, způsob případně zahrnuje zředění sterilního koncentrátu objemovou směsí za sterilních podmínek před plněním do skladovacích nádob.

Podle vynálezu jsou tedy rovněž navrženy farmaceutické směsi sterilizované způsoby podle předkládaného vynálezu. Přesněji tedy předkládaný vynález poskytuje sterilní suspenzi steroidů, dosažitelnou sterilizací suspenze steroidů podle předkládaného vynálezu, zejména sterilní suspenzi budesonidu, získanou sterilizací suspenze budesonidu způsoby podle předkládaného vynálezu.

Ve specifickém provedení předkládaného vynálezu byla tímto způsobem sterilizována směs zahrnující částice budesonidu s průměrem menším než 5 μιη, polysorbátové povrchově aktivní činidlo, vodu a konzervační prostředky, které mohou zahrnovat benzylkonium (bkc) a kyselinu askorbovou. Alternativně mohl být tímto postupem sterilizován koncentrát budesonidu a polysorbátového povrchově aktivního činidla přes smícháním se zbývajícími komponenty úplné směsi. Budesonid a další léky, které jsou formulované jako suspenze, mohou být rovněž sterilizovány jako disperze bez přítomného povrchově aktivního činidla. Bylo shledáno že taková úprava nemá za následek degradaci potenciálně na teplo citlivých komponentů směsi a umožňuje výrobu sterilizovaných suspenzí majících částice v rozsahu velikostí, přijatelném pro farmaceutické použití.

Když část produktu podle vynálezu má částice mimo daný rozsah velikostí, pak je případně možné dále zpracovávat tento produkt, například filtrovat nebo jinak odstraňovat částice nežádoucí velikosti nebo měnit tyto částice na částice v požadovaném rozsahu velikostí. Jedním způsobem pro provádění konverze velikosti částic je použití mikronizačního zařízení, výhodně jako komponent sterilní výrobní linky, přičemž vhodné zařízení označované jako Microfluidizer (®) je dosažitelné od firmy Microfluidics, lne., a je popsáno ve WO 99/07466. Dalším způsobem je použití filtru s oddělovacím bodem pro odfiltrování částic v suspenzi nad určitou velikost. Pro inhalační účely může být například použit filtr odstraňující částice o velikosti nad přibližně 10 pm.

¹⁰

Účinnost úpravy podle předkládaného vynálezu je neočekávaná, protože by mohlo být očekáváno, že úprava při teplotě 140 °C by vyžadovala minuty a ne sekundy, neboť standardní úprava vyžaduje 15 minut pri teplotě 121 °C pro dosažení sterility. Navíc by bylo možné očekávat, že takovéto vysoké teploty poškodí směs nebo lékovou substanci. Ve WO 99/25359 (Astra) je uvá15 děno, že dlouhé vystavení budesonidu vysokým teplotám vede ke shlukování jemně rozdělených částic - přičemž sterilizace budesonidu je na trhu obecně považována za nemožnou. Analýza produktu podle předkládaného vynálezu potvrdila jeho chemickou stabilitu více než měsíc po provedené sterilizaci.

Tento způsob sterilizace farmaceutických prostředků může být aplikován pro dokončené suspenze nebo pro jejich koncentráty. Jednou aplikací je sterilizace léků pro léčení astma. Tyto léky mohou být sterilizovány běžnou konečnou sterilizací. Polymerní ampule pro takovéto léky ale musí být možné stlačit a tyto ampule nejsou odolné proti teplu. V tomto kontextu tudíž nejsou použitelné běžné postupy vyfouknutí-plnění-utěsnění. Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje, aby takovéto obtíže byly nyní překonány.

Popsaný způsob sterilizace má několik výhod oproti předcházejícím způsobům sterilizace farmaceutických prostředků. Tento způsob v podstatě nepoškozuje lék a umožňuje sterilizaci produktu, pro který byla sterilizace doposud považována za nemožnou. Tento způsob odstraňuje filtrační sterilizace objemového komponentu směsi. Kromě toho navíc filtrační sterilizace není absolutní zárukou sterility, protože integrita filtru nemůže být nepřetržitě monitorovány v průběhu procesu plnění. Použití sterilizace vysokou teplotou současně s krátkým časovým intervalem tudíž může zajistit mnohem účinnější sterilizaci než je možné z filtrační sterilizace. Cena tohoto procesu může být rovněž snížena vyloučením požadavku na drahé filtry.

Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje, aby celé lékové směsi nebo jejich komponenty byly sterilizovány v lince bezprostředně před plněním. Způsob je rychlý a může být aplikován na celou dávku směsi. Navíc by tento způsob mohl být aplikován pro kontinuální výrobu lékové směsi. Kromě toho může být sterilizace vysokou teplotou pri krátkém časovém intervalu monito40 rována během procesu plnění prostřednictvím ověřeného termoelektrického článku a záznamu průtokové rychlosti pro zajištění absolutní záruky sterility. Analýza produktů, získaných ve specifických provedeních, prokázala, že tyto produkty jsou sterilní. Jakmile jsou pro daný produkt shromážděny postačující údaje, umožňuje takovéto monitorování, aby dávky produktu byly uvolňovány do prodeje bez čekání na výsledky testů pro potvrzení sterility. To snižuje náklady a časová zpoždění, ke kterým v současnosti dochází při čekání na výsledky testování sterility.

Předkládaný vynález bude níže ilustrován ve specifických provedeních prostřednictvím následujících příkladů a ve spojení s odkazy na Tabulku 1, která obsahuje výsledky způsobu sterilizace podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Vytvoření „čistého“ přípravku budesonídu

Vytvoření čisté suspenze částic budesonídu pro použiti v rozprašovači, ve kterém finální přípravek zahrnuje budesonid, polysorbátové povrchově aktivní činidlo, vodu a konzervační prostředky, bylo provedeno následovně.

Objemový roztok, sestávající ze všech komponentů finálního přípravku až na budesonid a povrchově aktivní činidlo, byl sterilizován prostřednictvím průchodu filtrem s velikostí ok 0,2 pm (oka 0,1 pm jsou rovněž vhodná). Filtrovaný roztok byl udržován na teplotě místnosti a tlaku přibližně 2 bar ve sterilní nádobě.

V uzavřeném prostředí kontejneru bylo polysorbátové povrchově aktivní činidlo sterilizováno filtrací do sterilní nádoby. Do této nádoby byl asepticky přidán mikronizováný budesonid. Velikost částic budesonídu byla taková, že 100 % částic mělo průměr menší než 10 pm a 95 % částic mělo průměr menší než 5 pm. Po přidání byl budesonid ve vrstvě na vršku filtrovaného polysorbátu. Prostřednictvím použití míchacího dříku s vysokým střihem bylo provedeno smíchání. Bylo nutných dvacet až dvacet pět minut nepřetržitého míchání, aby se budesonid úplně začlenil do suspenze. Poté, co smíchání bylo dokončeno, byl míchací dřík opláchnut sterilní vodou a nádoba byla utěsněna.

Kompletní přípravek byl vytvořen přidáním koncentrátu budesonídu a polysorbátu do objemové25 ho roztoku ve směšovací nádobě s laminámím prouděním, načež byla nádoba uzavřena. Aby se udržovala suspenze, bylo nutné, aby se lopatka u dna této nádoby otáčela s rychlostí přibližně 700 otáček za minutu. Výsledný přípravek byl plněn do finálních nádob za „čistých“ podmínek.

Tento postup má za výsledek přípravek, který byl „čistý“, ale nebyl sterilní. Biologická zátěž nebyla zvýšena během tohoto procesu. Bylo požadováno, aby finální biologická zátěž přípravku byla menší než 10 CFU/100 ml.

Příklad 2: Sterilizace přípravku budesonídu

Přípravek určený ke sterilizaci byl veden skrz úzké trubky z nerezové oceli farmaceutické kvality, ve kterých byla rychle zvýšena teplota vzorku na zvýšenou teplotu, udržována na této teplotě setrvání po časovou periodu a potom rychle vrácena na teplotu okolí. Parametry, popisovanými v Tabulce 1, jsou BMRT (střední doba setrvání materiálu), což je doba mezi uváděním vzorku na zvýšenou teplotu nad teplotou okolí a vracením vzorku na zvýšenou teplotu nad teplotou okolí a vracením vzorku na teplotu okolí, a FFERT, což je doba udržování vzorku na zvýšené teplotě. BMRT vždy převyšuje FFERT o malou hodnotu, z čehož je odvozeno označení pravoúhlý ohřev (tvar křivky se podobá obdélníku). Z FFERT a zvýšené teploty může být vypočítána teoretická smrtící intenzita Fo. Hodnota Fo je v optimálním případě větší než 10, ale hodnoty větší než 8 jsou přijatelné pro výrobu sterilních přípravků.

Deset litrů roztoku budesonídu, vyrobené čistým postupem, jak bylo popisováno v příkladu 1, bylo smícháno v nádobě a čtyři vzorky byly vedeny skrz testovací zařízení. Získané údaje ukázaly, že dvě sady podmínek měly za následek hodnoty Fo, které byly podstatně větší než požado50 váná hodnota 10. Průchod 1 poskytl hodnotu Fo 19,9 s teplotou 143,9 °C a FFERT 5,4 s. Průchod 4 poskytl Fo 24,1 s teplotou setrvání 144,8 °C a FFERT 5,4 s. Průchod 2 a 3 použily nižší teplotu setrvání a neposkytly přijatelnou hodnotu Fo.

Získané výsledky jsou znázorněny v následující Tabulce 1.

Vedle dosažení požadované hodnoty Fo se nijak neprokazovalo, že by použité podmínky měnily fyzikální vlastnosti přípravku.

Tabulka 1

Analýza podmínek procesu	Průchod 1	Průchod 2	Průchod 3	Průchod 4
Teplota setrvání °C	143,9	133	139,4	144,8
Doba setrvání BMRT (sekundy)	7,5	9,4	6,9	7,5
Doba setrvání FFERT (sekundy)	5,4	6,7	4,5	5,4
Hodnota Fo (smrtící faktor)	19,9	2,5	4,7	24,1

io Příklad 3: Testování čistoty sterilizovaného přípravku budesonidu

Chromatografícké testování čistoty suspenze budesonidu pro rozprašování, sterilizovaného podle příkladu 2 bylo provedeno pro vyhodnocení, zda výsledky úpravy podle příkladu 2 mají za následek zvýšení ne-bio logických nečistot ve vzorcích. Byly vypočítány podíly sloučenin, vztahuj í15 cích se k budesonidu, a neznámých sloučenin v množství vzorků z každého testovacího průchodu podle příkladu 2, a rovněž %LC, což je míra degradace. Ve všech případech hodnoty z testovacích vzorků a kontrolních vzorků, které nebyly podrobeny postupu podle příkladu 2, byly v podstatné shodě, s hodnotou vždy menší než 0,1%, To naznačovalo, že proces, použitý pro sterilizaci vysokou teplotou s krátkým časovým intervalem, nemá za následek zvýšení úrovní nečistot v pří20 pravku budesonidu.

Příklad 4 (srovnávací): Pokus sterilizovat suspenzi budesonidu světlem o vysoké intenzitě

Alternativním způsobem sterilizace suspenze budesonidu je úprava světlem o vysoké intenzitě. Tak zvaný proces „čistě-jasným světlem) umožňuje úpravu světlem s 900 násobnou intenzitou slunečního světla při hladině moře. Pokusy o sterilizaci přípravků budesonidu, vytvořených jako v příkladu 1, měly za následek destrukci budesonidu. Přestože by mohlo být očekáváno, že takovýto proces bude sterilizovat suspenze budesonidu, zjištěné údaje zjevně prokazují, že tento způ30 sob není vhodný, neboť lék je naprosto totálně destruován.

Předkládaný vynález tudíž navrhuje vhodné způsobu pro sterilizaci farmaceutických směsí.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob sterilizace farmaceutické směsi, vyznačující se tím, že zahrnuje ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méně než 10 sekund, udržení farmaceutické směsi na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a ochlazení farmaceutické směsi na teplotu okolí za méně než 10 sekund, přičemž farmaceutická směs je suspenzí ío nebo obsahuje suspenzi farmaceuticky aktivního činidla.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje zvýšení teploty směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méně než 5 sekund.

15
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje snížení teploty směsi ze zvýšené teploty na teplotu okolí za méně než 5 sekund.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že ohřátí směsi na zvýšenou teplotu překračuje 130 °C.
5. Způsob podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že časová perioda je kratší než 20 sekund a delší než 2 sekundy.
6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že farmaceutická 25 směs zahrnuje lék v suspenzi, vodu nebo jiné rozpouštědlo a, případně, povrchově aktivní činidla a/nebo konzervační prostředky.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že směs je směsí glukokortikosteroidu, jako je suspenze budesonidu.
8. Způsob sterilizace koncentrovaného přípravku pro použití ve farmaceutické směsí, vyznačující se tím, že zahrnuje ohřátí koncentrovaného přípravku z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méně než 10 sekund, udržení koncentrovaného přípravku na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a ochlazení koncentrovaného přípravku na teplotu okolí

35 za méně než 10 sekund, přičemž koncentrovaný přípravek je suspenzí nebo obsahuje suspenzi farmaceuticky aktivního činidla.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje zvýšení teploty směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méně než 5 sekund.
10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že zahrnuje snížení teploty směsi ze zvýšené teploty na teplotu okolí za méně než 5 sekund.
11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že ohřátí směsi 45 na zvýšenou teplotu překračuje 130 °C.
12. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že časová perioda je kratší než 20 sekund a delší než 2 sekundy.

50
13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8ažl2, vyznačující se tím, že koncentrovaný přípravek je zvolen z:

farmaceutického činidla a povrchově aktivního činidla; suspenze léku v roztoku povrchově aktivního činidla; a suspenze léku ve vodě nebo jiném rozpouštědle.
14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13_s vyznačující se tím, že dále zahrnuje plnění sterilizované farmaceutické směsi do skladovacích nádob a utěsňování skladovacích nádob v kontinuálním procesu.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že plnění se provádí postupem „vyfouknutí-naplnění-utěsnění“.
16. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14 a 15, vyznačující se tím, že skladovací io nádoby jsou zvoleny z předem sterilizovaným ampulí, obvykle z polymemího materiálu, kovu nebo skla.
17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14ažl6, vyznačující se tím, že zahrnuje zředění sterilního koncentrátu objemovou směsí za sterilních podmínek před plněním do sklado15 vacích nádob.