JP4048114B2 - 薬剤の滅菌 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、薬物、特に、噴霧吸入器での使用を意図する薬物の懸濁液の滅菌方法に関する。
【０００２】
これまで、噴霧吸入器での使用を意図する薬物は、「クリーンな」条件下で調製することが認められていた。しかし、最近、米国食品医薬品局は、すべての噴霧吸入器溶液を滅菌するという要求を発令した。
【０００３】
米国食品医薬品局の決定を考慮すると、米国においては滅菌懸濁液薬物を調製することが必要である。これは、「クリーンな」懸濁液の使用から生じた問題によって強調される。組成物が「保存加工された」状態にある「クリーンな」条件下で製造された多用量処方物は、これまでは、米国で許容されていた。しかし、このような保存加工されそしてクリーンに充填された処方物は、コンタミのため、米国において死亡事故を引き起こした。
【０００４】
乾燥粉末化したブデソニドを滅菌する方法は、国際公開公報第ＷＯ９９／２５３５９号から公知である。この滅菌方法は、ブデソニド粉末を滅菌しそして滅菌条件下で処方物の他の成分と混合することが必要である。この薬物処方物は、引き続き滅菌条件下で製造される。この方法では、最終滅菌容器に分配する直前まで、滅菌された完全な処方物を作成することができない。
【０００５】
懸濁液の滅菌は、特別な問題を生じる。通常、処方物の所望の生物学的活性は、薬物の粒子の直径が狭い範囲内（代表的には５マイクロメートル未満）にあることが必要である。滅菌の標準的な手段は、処方物の温度を１２１℃まで上昇させ１５分間処理することであり、これは、処方物の１つ以上の成分をしばしば破壊する。さらに、この処理により、懸濁液中の薬物粒子のクランピングまたは集塊が生じ、得られる生成物の効力が損なわれるかまたはなくなる。
【０００６】
薬剤を滅菌する公知の別の方法は、薬物の懸濁液処方物を滅菌するには適切ではない。薬剤は、０．２マイクロメートルを超えない孔径を有するフィルターを通過させることによって滅菌され得る。しかし、これらの処方物に必要とされる粒子サイズが、このフィルター孔径よりもかなり大きいので、これは、多くの懸濁液の場合には使用できない。同様に、薬剤は、一般的には、γ線照射によって綿菌され得るが、例えば、ブデソニドは、このような処理によって破壊される。現在、薬剤の滅菌のためのさらなる方法は、規制局に許可されていない。
【０００７】
本発明の目的は、薬剤の懸濁液の滅菌のための代替および／または改良方法を提供することである。
【０００８】
したがって、本発明は、薬剤組成物を滅菌する方法を提供し、この組成物は薬学的に活性な作用物質の懸濁液であるかまたはこの懸濁液を含み、この方法は、該薬剤組成物を周囲温度から高温まで迅速に加熱する工程、該薬剤組成物を該高温またはそれ以上の温度で一定の時間維持する工程、および該薬剤組成物を周囲温度まで迅速に冷却する工程を含む。
【０００９】
加熱プロセスは、組成物に対して許容できない損傷または品質低下が生じるような過度の加熱を回避しながら、組成物の滅菌を達成するために行われる。多くの公知の薬学的に活性な作用物質は、熱感受性であり、そのためこれまで公知の手順を用いて滅菌することを困難にしている。本発明は、熱処理を利用し、そこでは高温であるが短時間であることと、活性な作用物質の完全性または他の物理学的特徴に悪影響を及ぼすことなく有効な滅菌が得られるという結果とを結びつける。
【００１０】
本発明で使用する場合、糖質コルチコステロイドの懸濁液、すなわち、液体形態での水＋界面活性剤中の懸濁液は、室温から約１４０℃まで加熱され、この温度で５から６秒間保持し、次いで室温まで迅速に冷却される。その後の懸濁液の観察では、明らかな品質低下は示さず、そして滅菌が成功しているかどうかを評価するために使用した殺傷率（kill rate）の算出により１０以上の適切な殺傷率であることを確認した。この値は、滅菌プロセスについての閾値とみなされている。
【００１１】
液体の高温短時間処理の原理は、特に、ミルクの超高温処理は、特に、H. Burton、Ultra-High-Temperature Processing of Milk and Milk Products (Elsevier Applied Science Publishers Ltd 1988)に記載されている。さらに、ミルクの超高温滅菌の議論は、Ullmann's Encyclopaedia, 第５版, 1998年, A11巻, 549-552頁にあり、そして本発明に用いられる高温短時間処理方法を行うために適切な装置が、そこに記載されている。
【００１２】
温度の上昇は、好ましくは、非常に迅速であるため、組成物は、ほとんどまたは全く滅菌が生じ得ないが熱損傷を受け得る中間温度で不必要な時間を費やすことなく、滅菌温度まで非常に迅速に加熱される。周囲温度から高温まで組成物の温度を上昇させる工程は、代表的には、１０秒未満、５秒未満、好ましくは２秒未満でよい。
【００１３】
同様に、温度の下降も、同じ理由のため迅速に行われ、そして代表的には、高温から周囲温度まで組成物の温度を下降させる工程は、１０秒未満、５秒未満、好ましくは２秒未満でよい。
【００１４】
懸濁液を約１秒で高温まで加熱し、そしてまた約１秒で周囲温度まで温度を下降させることによって、良好な結果が見られる。
【００１５】
本発明の方法で用いられる高温は、組成物に著しい損傷が与えられ得る前に滅菌を達成するために十分である。適切な高温は、約１３０℃以上、より適切には１３５℃以上、そして好ましくは約１４０℃またはそれを超える温度である。以下でより詳細に記載する本発明の実施例においては、約１４４〜１４５℃の温度で良好な結果が得られている。適切な範囲は、１つの組成物ごとに変化し得、したがって選択される正確な温度は、上述の特定の範囲から適合され得ると同時に、得られる組成物を損傷することなく同じ滅菌結果を達成する。
【００１６】
本発明の使用において、細菌の殺傷率は、温度とともに指数的に上昇するが、いわゆる、本発明に従って処理されている薬剤中の活性成分の分解の速度も、温度の上昇とともに上昇するが、分解速度の上昇は、異なる係数、とりわけ、より小さい係数であることを見出している。したがって、本発明の方法は、滅菌に必要な細菌殺傷を達成するために短時間高温で操作するが、組成物の化学成分に対する受け入れ難い損傷を回避することを利用する。
【００１７】
約１５０℃またはそれ以上で保持した温度を用いると、活性成分およびそのキャリアのような薬剤組成物の他の成分に対する副次的な損傷がほとんどなく、非常に迅速な細菌殺傷を生じる。約１秒または２秒の時間でのこの温度までの迅速な上昇は、液体組成物を、所望の保持温度まで加熱パイプを通して急激に動かすために十分に速い速度でのポンプ操作を用いて達成され得る。しかし、許容可能な滅菌が、より遅い速度でのポンプ操作を用い、そして薬剤組成物に対する受け入れ難い損傷を生じずに、１４０℃または約１４０℃のようなより低い保持温度で達成され得る場合、わずかに低い温度とわずかに低いポンプ速度とのこのバランスは、一般的に、過度に速いポンプ速度よりも好適である。
【００１８】
高温工程の期間もまた変化し得、そして上述のように本発明の方法は、組成物に対する損傷を生じることなく滅菌最終生成物を得るために行われる。適切な期間は、約２秒から約２０秒までであり、好ましくは約３秒から約１０秒である。これらの期間はまた、１つの組成物ごとに変化し得る。これらは、さらに、組成物の特定の成分の濃度によって変化し得る。
【００１９】
周囲温度とは、一般的に、室温、約１５〜２５℃の範囲を意味する。しかし、処理される組成物がその温度から高温まで上昇され、そして加熱した組成物がその温度まで冷却される温度という意味において、周囲温度とは、特定の温度または特定の温度範囲を指すことを意図せず、むしろ、その温度で組成物が長時間実質的に安定でありそして長時間その温度で維持されることによって悪影響を受けない任意の温度をいう。
【００２０】
本明細書に記載の方法により滅菌され得る薬剤懸濁液は、限定されないが、この方法は、懸濁液、水または他の溶媒中の薬物、および必要に応じて界面活性剤および／または保存剤を含む組成物に特に適切である。
【００２１】
本発明はさらに、微生物負荷を減少させるために薬剤組成物を処理する方法を提供し、この方法は、薬剤組成物を周囲温度から高温まで迅速に加熱する工程、その薬剤組成物を該高温またはそれ以上の温度で一定の時間維持する工程、および該薬剤組成物を周囲温度まで迅速に冷却する工程を含む。この方法は、好ましくは、上記のような組成物の滅菌を含む。
【００２２】
他の局面では、本発明は、薬剤組成物に使用するための濃縮処方物を滅菌する方法を提供し、この方法は、濃縮処方物を周囲温度から高温まで迅速に加熱する工程、その濃縮処方物を該高温またはそれ以上の温度で一定の時間維持する工程、および該濃縮処方物を周囲温度まで迅速に冷却する工程を含む。この滅菌は、好ましくは、上記のように行われる。
【００２３】
滅菌され得る濃縮処方物の例としては、薬剤作用物質および界面活性剤；水または他の溶媒中の薬物の懸濁液；界面活性剤溶液中の薬物の懸濁液が挙げられる。一旦滅菌すると、これらの濃縮物は、直ちにあるいは一定の間隔の後、関連する薬物の実際の濃度での処方物の調製のために、保存されるかまたは使用され得る。
【００２４】
本発明のさらなる局面は、薬剤組成物を滅菌する方法であり、この方法は、滅菌が、「矩形波加熱」によって行われることおよび滅菌が連続的に行われることに特徴がある。矩形波加熱は、適切には、薬剤組成物を周囲温度から高温まで迅速に加熱する工程、その薬剤組成物を該高温またはそれ以上の温度で一定の時間維持する工程、および該薬剤組成物を周囲温度まで迅速に冷却する工程を含む。
【００２５】
本発明によれば、矩形波加熱処理は、好ましくは、滅菌は生じるが組成物の分解は実質的に生じない高温保持温度を含み、そしてその温度は、一般的には、１３０℃またはそれ以上、好ましくは１３５℃、そしてより好ましくは１４０℃またはそれ以上の範囲である。保持温度は、一般的には、１秒以上および２０秒未満の期間、より好ましくは２〜１０秒の範囲で保持される。
【００２６】
本発明のこの局面の特定の有利点は、滅菌が連続的に行われ得、そして粒子サイズモニタリングおよび調節、包装、ラベル貼りなどのような最終生成物の調製における他の工程と組み合わせて行われ得ることである。例えば、本発明の方法は、滅菌した薬剤組成物を保存容器に分配する工程および該保存容器を密封する工程を連続プロセスでさらに含む。「ブローフィルシール」方法は、本発明で使用され得る包装方法であり、そして代表的な保存容器は、プラスチック、金属、またはガラスに代表される予め滅菌されたアンプルから選択される。
【００２７】
濃縮物が滅菌される場合、この方法は、必要に応じて、保存容器への分配前に、滅菌条件下でバルク組成物によって滅菌濃縮物を希釈する工程を含む。
【００２８】
本発明はまた、本発明の方法によって滅菌された薬剤組成物を提供する。詳細には、本発明は、本発明に従ってステロイド懸濁液を滅菌することによって得られ得るステロイドの滅菌懸濁液、より特定すると本発明の方法に従ってブデソニド懸濁液を滅菌することによって得られるブデソニドの滅菌懸濁液を提供する。
【００２９】
本発明の特定の実施態様では、直径５μｍ未満のブデソニド粒子、ポリソルベート界面活性剤、水、ならびに、ベンジルコニウム（ｂｋｃ）およびアスコルビン酸を含み得る保存剤を含む処方物は、この方法によって滅菌されている。あるいは、ブデソニドおよびポリソルベート界面活性剤の濃縮物は、完全な処方物の残りの成分と混合する前に、本発明の方法によって滅菌され得る。懸濁液として処方されるブデソニドおよび他の薬物はまた、界面活性剤の存在なしに分散液として滅菌され得る。このような処理により、結果として処方物の潜在的な熱感受性成分が分解しないこと、ならびに薬剤使用に受容可能なサイズ範囲の粒子を有する滅菌した懸濁液の生成を可能にすることが見出されている。
【００３０】
本発明の生成物の一部が、所定のサイズ範囲外の粒子を有する場合、必要に応じて、この生成物をさらに加工する、例えば、濾過する、または望ましくないサイズの粒子を除去する、またはその粒子を所望のサイズ範囲に変換する。粒子サイズ変換を行うための１つの方法は、好都合には、滅菌生成ラインの構成として微粉化デバイスを使用することであり、そしてMicrofluidizer（登録商標）という適切なデバイスが、Microfluidics，Incから入手可能であり、これはＷＯ９９／０７４６６に記載されている。もう１つの方法は、上記の特定のサイズを超える懸濁液中の粒子を濾別するためのカットオフポイントを有するフィルターを用いることである。吸入の目的のためには、例えば、約１０μｍを超える粒子を除去するフィルターが使用され得る。
【００３１】
標準的な処理は滅菌を達成するために１２１℃で１５分を必要とするので、１４０℃での処理には数秒ではなく数分を必要とすると予測される。そのため、本発明の処理の有効性は予測されない。さらに、このような高温は、処方物または薬物物質に損傷を与えると予測されていた。ＷＯ９９／２５３５９ (Astra)には、ブデソニドの高温への長い曝露により、細かく分割した粒子の集塊が生じることが報告され−ブデソニドの滅菌は、一般的には、市場では不可能と考えられている。本発明の生成物の分析では、滅菌後１ヵ月以上の化学安定性を確認している。
【００３２】
本発明の薬剤の滅菌方法は、完全な懸濁液およびその濃縮物に適用され得る。１つの適用は、喘息薬の滅菌である。これらは、従来の最終段階での滅菌によって滅菌され得る。しかし、このような薬物用のポリマー製アンプルは、圧搾され得なければならず、そしてこのようなアンプルは耐熱性ではない。したがって、従来のブローフィルシール方法は、この状況では適用可能ではない。本発明の方法は、このような困難を克服できる。
【００３３】
記載された滅菌方法は、これまでの薬剤の滅菌方法よりもいくつかの有利点がある。本発明の方法は、実質的には薬物に損傷を与えず、そしてこれまで不可能であると考えられていた生成物の滅菌を可能にする。本発明の方法は、処方物のバルク成分を濾過滅菌する必要性を除外する。実際に、フィルターの完全性が充填プロセス全体を通して一定してモニターされ得ないので、濾過滅菌は滅菌の絶対的な保証がない。したがって、高温／短時間滅菌の使用は、濾過から得られるよりも有効な滅菌を提供し得る。このプロセスの費用も、高価なフィルターの必要性を排除することによって低減され得る。
【００３４】
本発明の方法は、薬物処方物全体またはその成分の一部を充填直前にラインで滅菌することを可能にする。本発明の方法は迅速であり、そして処方物のバッチ全体に適用され得る。さらに、本発明の方法は、薬物処方物の連続生成に適用され得る。さらにこれに加えて、高温／短時間滅菌は、有効な熱電対および流速の記録によって充填プロセス全体を通してモニターされて、滅菌の絶対的な保証を提供し得る。特定の実施態様で得られた生成物の分析は、これらが滅菌されたことを示している。一旦、所定の生成物についての十分なデータが集まると、このようなモニタリングにより、滅菌を確認するためのテストの結果を待つことなく、生成物のバッチが販売に供され得る。これは、滅菌確認テストの結果を待つ間に現在被っている費用および時間の遅延を減少させる。
【００３５】
本発明は、以下の実施例による特定の実施態様ならびに本発明の滅菌方法の結果を示す表１を参考にして、ここで説明する。
【００３６】
実施例１：「クリーンな」ブデソニド処方物の調製
最終処方物が、ブデソニド、ポリソルベート界面活性剤、水、および保存剤を含む、噴霧吸入器で使用するためのブデソニド粒子のクリーンな懸濁液の調製を、以下のように行った。
【００３７】
ブデソニドおよび界面活性剤を除く最終処方物のすべての成分からなるバルク溶液を、０．２μｍフィルター（０．１μｍも適切である）を通過させることによって滅菌した。濾過した溶液を、滅菌容器中、室温にて約２バールの圧力下で保持した。
【００３８】
容器キャビネットの密閉環境中で、ポリソルベート界面活性剤を滅菌容器中に濾過滅菌した。この容器に、微粉化したブデソニドを無菌的に添加した。ブデソニドの粒子サイズは、１００％の粒子が１０μｍ未満でありそして９５％の粒子が５μｍ未満の直径であった。添加後、ブデソニドは、濾過したポリソルベートの上部にあった。高剪断ミキシングシャフトの使用によって混合を行った。ブデソニドを完全に懸濁液にするために、２０〜２５分の連続混合が必要であった。混合が完了した後、ミキシングシャフトを滅菌水ですすぎ、そして容器を密封した。
【００３９】
ラミナーフローフード中でバルク溶液にブデソニド／ポリソルベート濃縮物を添加することによって完全な処方物を生成し、その後容器に蓋をした。懸濁状態を維持するために、この容器の底に約７００ｒｐｍで回転するパドルが必要であった。得られた処方物を「クリーンな」条件下で最終容器に分配した。
【００４０】
この方法により、「クリーン」であるが滅菌されていない処方物を得る。処方物の生物負荷は、このプロセス中に増加しなかった。処方物の最終生物負荷は、１０ＣＦＵ／１００ｍｌ未満であることが必要であった。
【００４１】
実施例２：ブデソニド処方物の滅菌
滅菌すべき処方物を、薬剤調製に適合したステンレススチールの狭いラインを通過させて、試料を迅速に高温に上昇させ、この保持温度で一定の時間維持し、そして周囲温度まで迅速に戻した。表１に記載のパラメータは、ＢＭＲＴ（バルク平均保持時間）、すなわち、試料が周囲温度より上昇して周囲温度まで戻る間の時間、ならびにＦＦＥＲＴ、試料が高温で維持される時間である。ＢＭＲＴは常にわずかにＦＦＥＲＴよりも長く、そのため矩形波加熱という用語を用いる。理論上の殺傷率Ｆｏは、ＦＦＥＲＴおよび高温から算出され得る。Ｆｏの値は、最適には１０より大きいが、８より大きい値は、滅菌処方物の生成に許容される。
【００４２】
実施例１に記載のように調製した１０リットルのクリーンに製造したブデソニド溶液を、ボウル中で混合し、そして４つの試料をテスト器具に通した。得られたデータは、２つの条件をセットすることにより、必要な値である１０よりも著しく大きなＦｏの値が得られたことを示した。操作１では、１４３．９℃の温度で１９．９のＦｏ値および５．４秒のＦＦＥＲＴを得た。操作４では、１４４．８℃の保持温度で２４．１のＦｏおよび５．４秒のＦＦＥＲＴを得た。操作２および３では、より低い保持温度を用い、許容可能なＦｏ値が得られなかった。
【００４３】
結果を以下の表１に示す。
【００４４】
【表１】

【００４５】
必要なＦｏを生じる他に、用いた条件では、処方物の物理学的な特性を変化しないようであった。
【００４６】
実施例３：滅菌ブデソニド処方物の純度試験
実施例２に従って滅菌した、噴霧吸入用のブデソニド懸濁液のクロマトグラフ純度試験を行って、実施例２の処理により、試料中の非生物学的不純物が増加したかどうかを評価した。実施例２の各試験操作からの複数の試料中のブデソニド関連化合物および未知化合物の割合を、分解の尺度である％ＬＣとして算出した。すべての場合において、試料および実施例２の方法を行っていないコントロールからの値は、明らかに一致し、両方とも０．１％未満であった。これは、高温／短時間滅菌に使用したプロセスは、ブデソニド処方物中の不純物のレベルを上昇させないことを示した。
【００４７】
実施例４（比較）：高強度光線を用いてブデソニド懸濁液を滅菌する試み
ブデソニド懸濁液の滅菌の代替方法は、高強度光線を用いる処理である。いわゆる「ピュアブライト」プロセスは、海水面での日光の強度の９００倍の光線での処理を可能にする。実施例１に記載のように生成したブデソニド処方物を滅菌する試みにより、ブデソニドの分解が起こった。このようなプロセスはブデソニド懸濁液を滅菌すると予測され得たが、データは明らかに、この方法が薬物を完全に破壊される点で適切ではないことを示す。
【００４８】
したがって、本発明は、薬剤組成物の滅菌のための方法を提供する。

Claims (21)

1. 薬剤組成物の滅菌方法であって、該薬剤組成物を周囲温度から約１４０℃またはそれを超える温度の高温まで１０秒未満で加熱する工程、該薬剤組成物を該高温またはそれ以上の温度で一定の時間維持する工程、および該薬剤組成物を周囲温度まで１０秒未満で冷却する工程を含み、該薬剤組成物が糖質コルチコステロイドの懸濁液であるかまたは該懸濁液を含む、方法。
2. 前記組成物の温度を、前記周囲温度から前記高温まで５秒未満で上昇させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記組成物の温度を、前記高温から周囲温度まで５秒未満で下降させる工程を含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記一定の時間が、２０秒未満かつ２秒以上である、請求項１から３のいずれかの項に記載の方法。
5. 前記薬剤組成物が、懸濁状態の薬物、水または他の溶媒を含む、請求項１から４のいずれかの項に記載の方法。
6. 前記薬剤組成物が、さらに界面活性剤および／または保存剤を含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記組成物が、ブデソニド懸濁液である、請求項５または６に記載の方法。
8. 微生物負荷を減少させるために薬剤組成物を処理する方法であって、該薬剤組成物を周囲温度から約１４０℃またはそれを超える温度の高温まで１０秒未満で加熱する工程、該薬剤組成物を該高温またはそれ以上の温度で一定の時間維持する工程、および該薬剤組成物を周囲温度まで１０秒未満で冷却する工程を含み、該薬剤組成物が懸濁状態の糖質コルチコステロイドを含む、方法。
9. 前記組成物を、滅菌を達成するために必要な時間、前記高温またはそれ以上の温度で維持する工程を含む、請求項８に記載の方法。
10. 薬剤組成物に使用するための濃縮処方物を滅菌する方法であって、該濃縮処方物を周囲温度から約１４０℃またはそれを超える温度の高温まで１０秒未満で加熱する工程、該濃縮処方物を該高温またはそれ以上の温度で一定の時間維持する工程、および該濃縮処方物を周囲温度まで１０秒未満で冷却する工程を含み、該濃縮処方物が糖質コルチコステロイドの懸濁液であるかまたは該懸濁液を含む、方法。
11. 前記組成物の温度を、前記周囲温度から前記高温まで５秒未満で上昇させる工程を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記組成物の温度を、前記高温から周囲温度まで５秒未満で下降させる工程を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
13. 前記一定の時間が、２０秒未満かつ２秒以上である、請求項１０から１２のいずれかの項に記載の方法。
14. 前記濃縮処方物が、
    糖質コルチコステロイドおよび界面活性剤；
    界面活性剤溶液中の糖質コルチコステロイドの懸濁液；および
    水または他の溶媒中の糖質コルチコステロイドの懸濁液
    から選択される、請求項１０から１３のいずれかの項に記載の方法。
15. 前記滅菌または処理が連続的に行われる、請求項１から１４のいずれかの項に記載の方法。
16. 滅菌した薬剤組成物を保存容器に分配する工程および該保存容器を密封する工程を連続プロセスでさらに含む、請求項１５に記載の方法。
17. 前記分配がブローフィルシール方法による、請求項１６に記載の方法。
18. 前記保存容器が、ポリマー材料、金属、またはガラスに代表される予め滅菌されたアンプルから選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
19. 前記保存容器への分配前に、滅菌濃縮物を滅菌条件下でバルク組成物によって希釈する工程を必要に応じて含む、請求項１６から１８のいずれかの項に記載の方法。
20. 請求項１から１９のいずれかの項に記載の方法によって滅菌された、糖質コルチコステロイドを含有する薬剤組成物。
21. 請求項１から１９のいずれかの項に記載の方法によって滅菌された、ブデソニドの懸濁液。