CZ20031446A3 - Způsob sterilizace farmaceutické směsi - Google Patents

Description

Předkládaný vynález se týká způsobu sterilizace léků, zejména suspenzí léků určených pro použití v rozprašovačích.

Dosavadní stav techniky

Dříve bylo přijatelné, aby léky určené pro použití v rozprašovačích byly připravovány za čistých podmínek. V nedávné době ale americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv ¹⁰ vznesl požadavek, aby všechny roztoky používané v rozprašovačích byly sterilní.

Ve světle tohoto rozhodnutí amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv je potřebné vyrábět v USA sterilní lékové suspenze. To je zvýrazněno problémy, které vyplývaly z použití čistých podmínek. Mnoho-dávkové přípravky vyrobené za čistých podmínek, ve kterých byla směs v konzervovaném stavu, byly dříve v USA přijatelné. Tyto konzervované a v čistých podmínkách plněné přípravky ale způsobily úmrtí v USA

2₀ v důsledku kontaminace.

Způsob sterilizace suchého, práškového budesonidu je znám ze zveřejněné mezinárodní přihlášky číslo WO 99/25359.

. Tento způsob sterilizace vyžaduje, aby práškový budesonid byl sterilizován a potom míchán s dalšími komponenty přípravku za sterilních podmínek. Léková směs je takto tedy vytvořena za sterilních podmínek. Tento způsob neumožňuje, aby celý dokončený přípravek byl sterilizován bezprostředně před vložením do finální sterilní nádoby.

Sterilizace suspenzí s sebou nese určité problémy. Požadovaná biologická aktivita přípravku obvykle vyžaduje,

aby průměr částic léku byl v uvnitř úzkého rozsahu (obvykle méně než 5 mikrometrů). Standardní prostředek sterilizace, to jest zvýšení teploty přípravku na 121 °C po dobu 15 minut, často destruuje jeden nebo více z komponentů přípravku. Navíc má tato úprava za následek shlukování nebo hromadění lékových částic v suspenzi, takže je nepříznivě ovlivněna nebo zrušena účinnost výsledného produktu.

Známé alternativní postupy sterilizace farmaceutických směsí jsou nevhodné pro sterilizaci suspenzí léků. Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány prostřednictvím průchodu skrz filtr mající velikost pórů ne větší než 0,2 mikrometrů. To ovšem nemůže být použito v případě mnoha suspenzí, protože požadovaná velikost částic v těchto přípravcích je podstatně větší než tato velikost pórů filtru. Podobně mohou být farmaceutické prostředky obecně sterilizovány prostřednictvím gama záření, ale například budesonid je ničen takovouto úpravou. Žádné další postupy sterilizace farmaceutických prostředků nejsou v současnosti přijatelné pro regulační úřady.

Cílem předkládaného vynálezu je tedy navrhnout alternativní a/nebo zlepšený způsob sterilizace suspenzí farmaceutických prostředků.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy navrhuje způsob sterilizace farmaceutické směsi, přičemž tato směs je suspenzí nebo obsahuje suspenzi farmaceuticky aktivního činidla, a tento způsob zahrnuje rychlé ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu, udržení farmaceutické směsi na • 25

této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé ochlazení farmaceutické směsi na teplotu okolí.

Proces ohřevu se provádí pro dosažení sterilizace směsi při současném vyloučení takového nadměrného ohřevu, aby došlo k nepřijatelnému poškození nebo zhoršení kvality směsi. Mnoho známých farmaceuticky aktivních činidel je citlivých na teplo, což způsobuje, že je možné je jen obtížně sterilizovat s použitím doposud známých procedur. Předkládaný vynález využívá tepelnou úpravu, která kombinuje vysokou teplotu, ale krátké trvání s tím výsledkem, že se dosáhne účinné sterilizace bez nepříznivého ovlivnění integrity nebo jiných fyzikálních vlastností aktivního činidla.

Při použití vynálezu byla suspenze glukokortikosteroidu, to jest suspenze ve vodě a povrchově aktivní činidlo, v kapalné formě zahřáta z teploty místnosti na přibližně 140 stupňů C, držena kolem této teploty po dobu 5 až 6 sekund a potom rychle ochlazena zpět na teplotu místnosti. Zkoumání suspenze potom neprokázalo žádné zjevné zhoršení a výpočet smrtící intenzity, použitý pro vyhodnocení, zda sterilizace byla úspěšná, potvrdil smrtící stupeň pohodlně nad hodnotou 10, přičemž tato hodnota je považována za prahovou hodnotu pro sterilizacní proces.

Princip úpravy kapalin vysokou teplotou po krátký časový interval, zejména zpracování mléka ultra vysokou teplotou, je popsán zejména v H. Burton, Ultra-High-Temperature Processing of Milk and Milk Products (Elsevier Applied Science Publishers, Ltd., 1988). Navíc je možné najít diskusi o sterilizaci mléka ultra vysokou teplotou v Ullmanově Encyklopedii, 5. vydání, 1988, svazek All, strany 549 - 552, přičemž je zde rovněž popsáno zařízení • · • · ·· ···· těchto způsobů zpracování vysokou časovém intervalu, použitých v vhodné pro teplotou v předkládaném provádění krátkém vynálezu.

Zvýšení teploty je výhodně extrémně rychlé, takže směs se zahřeje velmi rychle na sterilizační teplotu bez strávení zbytečné doby na mezilehlých teplotách, při kterých může docházet k malé nebo žádné sterilizaci, ale může docházet k poškození teplem. Krok zvýšení teploty směsi z teploty okolí a zvýšenou teplotu obvykle trvá méně než 10 sekund, výhodně méně než 5 sekund, a zvláště výhodně méně než 2 sekundy.

Podobně snižování teploty se rovněž provádí rychle ze stejných důvodů, přičemž obvykle krok snižování teploty směsi ze zvýšené teploty na teplotu okolí trvá méně než 10 sekund, výhodně méně než 5 sekund, a zvláště výhodně méně než 2 sekundy.

Dobré výsledky byly patrné při ohřátí suspenze na zvýšenou teplotu za přibližně 1 sekundu a při snížení teploty na teplotu okolí rovněž za přibližně 1 sekundu.

Zvýšená teplota, použitá ve způsobu podle vynálezu, je postačující pro dosažení sterilizace předtím, než může být způsobeno významné poškození směsi. Vhodné zvýšené teploty jsou nad přibližně 130 °C, zvláště výhodně nad 135 °C a obzvláště výhodně kolem 140 °C nebo více. V příkladech podle předkládaného vynálezu, které jsou popsány detailněji níže, byly dobré výsledky dosaženy při teplotách kolem 144 až 145 °C. Vhodný rozsah se může měnit od jedné směsi k následující a tudíž přesná zvolená teplota může být upravena ze • · · · zmiňovaných specifických rozsahů při současném dosažení stejného výsledku sterilizace bez poškození výsledné směsi.

Při použití vynálezu bylo zjištěno, že smrtící intenzita pro baktérie se zvyšuje exponenciálně s teplotou a ačkoliv se stupeň degradace aktivní ingredience v řekněme farmaceutickém prostředku, který je upravován podle vynálezu, rovněž zvyšuje se zvýšením teploty, zvýšení této degradace má odlišný, přesněji tedy menší, součinitel. Způsob podle vynálezu tudíž využívá výhodu této skutečnosti prostřednictvím působení při vysoké teplotě po krátkou časovou periodu pro dosažení stupně usmrcení bakterií, potřebného pro sterilizace, ale zároveň pro vyloučení nepřijatelného poškození chemických komponentů směsi.

Použití teploty setrvání na 150 °C nebo kolem této teploty nebo na vyšší teplotě zajišťuje výjimečně rychlé usmrcení bakterií s malým průvodním poškozením ostatních komponentů farmaceutické směsi, jako je aktivní ingredience a její nosič. Rychlé zvýšení na tuto teplotu, v časové periodě kolem jedné nebo dvou sekund, může být dosaženo s použitím čerpadel pracujících s rychlostmi dostatečně vysokými pro čerpání kapalné směsi skrz ohřívací trubky až na požadovanou teplotu setrvání. Pokud ale může být dosaženo přijatelné sterilizace při nižší teplotě setrvání, jako je teplota na 140 °C nebo kolem této teploty, s použitím čerpadel pracujících při nižší rychlosti, a bez způsobení nepřijatelného poškození farmaceutické směsi, pak tato rovnováha mírně nižší teploty ^a mírně nižší rychlosti čerpadel je obecně výhodná vzhledem k nadměrně vysokým rychlostem čerpadel.

·· · ·

Trvání kroku setrvání na zvýšené teplotě se může rovněž měnit a, jak je popsáno výše, způsob se provádí pro dosažení sterilního koncového produktu bez způsobení poškození směsi. Vhodná trvání jsou od přibližně 2 do přibližně 20 sekund, výhodně od přibližně 3 do přibližně 10 sekund. Tato trvání se mohou rovněž měnit od jedné směsi k následující. Tato trvání se navíc mohou měnit podle koncentrace určitých komponentů ve směsi.

Odkazem na teplotu okolí se obecně míní odkaz na ⁰ teplotu místnosti v rozsahu přibližně 15 až 25 °C. Odkaz na teplotu okolí ve smyslu teploty, ze které je upravovaná směs ohřívána na zvýšenou teplotu a na kterou je ohřátá směs ochlazována, má ale označovat ne specifickou teplotu nebo specifický rozsah teplot, ale namísto toho jakoukoliv ⁵ teplotu, při které je směsi v podstatě stabilní po dlouhé časové periody a není nepříznivě ovlivňována tím, že je udržována na této teplotě po dlouhou časovou periodu.

Farmaceutické směsi, které mohu být sterilizovány způsoby, popisovanými v tomto popisu, jsou více či méně bez omezení, ačkoliv způsob podle vynálezu je obzvláště vhodný pro směsi obsahující lék v suspenzi, vodu nebo jiné rozpouštědlo, a případně povrchově aktivní činidla a/nebo konzervační prostředky.

₅ Předkládaný vynález dále navrhuje způsob úpravy farmaceutické směsi pro snížení její mikrobiální zátěže, který zahrnuje rychlé ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu, udržení farmaceutické směsi na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé q ochlazení farmaceutické směsi na teplotu okolí. Tento způsob výhodně zahrnuje sterilizaci směsi, jak bylo popisováno výše.

• · ·· ·· ·· ····

V dalším aspektu předkládaný vynález navrhuje způsob sterilizace koncentrovaného přípravku pro použití ve farmaceutické směsi, který zahrnuje rychlé ohřátí koncentrovaného přípravku z teploty okolí na zvýšenou teplotu, udržení koncentrovaného přípravku na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé ochlazení koncentrovaného přípravku na teplotu okolí. Sterilizace se výhodně provádí podle výše uvedeného popisu.

Příklady koncentrovaných přípravků, které mohou θ sterilizovány podle vynálezu, zahrnují farmaceutické činidlo a povrchové aktivní činidlo; suspenzi léku ve vodě nebo jiném rozpouštědlu; suspenzi léku v roztoku povrchově aktivního činidla. Jakmile jsou sterilizovány, mohou být tyto koncentráty uloženy nebo použity bezprostředně nebo po časovém intervalu pro vytvoření směsí s pracovní koncentraci příslušného léku.

V ještě dalším aspektu předkládaného vynálezu je navržen způsob sterilizace farmaceutické směsi, jehož podstato spočívá v tom, že sterilizace se provádí prostřednictvím pravoúhlého ohřevu a že sterilizace se provádí kontinuálně. Pravoúhlý ohřev výhodně zahrnuje rychlé ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu, udržení farmaceutické směsi na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé ochlazení 5 farmaceutické směsi na teplotu okolí.

Úprava pravoúhlým ohřevem podle předkládaného vynálezu výhodně zahrnuje zvýšenou teplotu setrvání, při které dochází ke sterilizaci ale také ke v podstatě žádní q degradaci směsi, přičemž tato teplota je obecně v rozsahu teplot 130 °C nebo větší, výhodně 135 °C a zvláště výhodně

• 25

140 °C nebo větší. Teplota setrvání se obecně udržuje po periodu překračující 1 sekundu a kratší než 20 sekund, zvláště výhodně v rozsahu od 2 do 10 sekund.

Obzvláštní výhodou tohoto aspektu předkládaného vynálezu je to, že sterilizace může být kontinuální a může být prováděna v kombinaci s dalšími kroky při výrobě koncového produktu, jako je monitorování a nastavování velikosti částic, balení, označování, a tak dále. Například může způsob dále zahrnovat plnění sterilizované farmaceutické směsi do skladovacích nádob a utěsňování skladovacích nádob v kontinuálním procesu. Postup vyfouknutí-naplnění-utěsnění je způsob balení, který může být použit v předkládaném vynálezu, a obvyklé skladovací nádoby jsou voleny z předem sterilizovaných ampulí, obvykle platových, kovových nebo skleněných.

Když jsou sterilizovány koncentráty, způsob případně zahrnuje zředění sterilního koncentrátu objemovou směsí za sterilních podmínek před plněním do skladovacích nádob.

Podle vynálezu jsou tedy rovněž navrženy farmaceutické směsi sterilizované způsoby podle předkládaného vynálezu. Přesněji tedy předkládaný vynález poskytuje sterilní suspenzi steroidů, dosažitelnou sterilizací suspenze steroidů podle předkládaného vynálezu, zejména sterilní suspenzi budesonidu, získanou sterilizací suspenze budesonidu způsoby podle předkládaného vynálezu.

Ve specifickém provedení předkládaného vynálezu byla tímto způsobem sterilizována směs zahrnující částice budesonidu s průměrem menším než 5 /zrn, polysorbátové povrchově aktivní činidlo, vodu a konzervační prostředky, • 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 · 4

4 4444 4444

444 44 44 44 44 44 které mohou zahrnovat benzylkonium (bkc) a kyselinu askorbovou. Alternativně mohl být tímto postupem sterilizován koncentrát budesonidu a polysorbátového povrchově aktivního činidla přes smícháním se zbývajícími komponenty úplné směsi. Budesonid a další léky, které jsou formulované jako suspenze, mohou být rovněž sterilizovány jako disperze bez přítomného povrchově aktivního činidla. Bylo shledáno že taková úprava nemá za následek degradaci potenciálně na teplo citlivých komponentů směsi a umožňuje výrobu sterilizovaných suspenzí majících částice v rozsahu velikostí, přijatelném pro farmaceutické použití.

Když část produktu podle vynálezu má částice mimo daný rozsah velikostí, pak je případně možné dále zpracovávat tento produkt, například filtrovat nebo jinak odstraňovat částice nežádoucí velikosti nebo měnit tyto částice na částice v požadovaném rozsahu velikostí. Jedním způsobem pro provádění konverze velikosti částic je použití mikronizačního zařízení, výhodně jako komponent sterilní výrobní linky, přičemž vhodné zařízení označované jako Microfluidizer (®) je dosažitelné od firmy Microfluidics, lne., a je popsáno ve WO 99/07466. Dalším způsobem je použití filtru s oddělovacím bodem pro odfiltrování částic v suspenzi nad určitou velikost. Pro inhalační účely může být například použit filtr odstraňující částice o velikosti nad přibližně 10 μπι.

Účinnost úpravy podle předkládaného vynálezu je neočekávaná, protože by mohlo být očekáváno, že úprava při teplotě 140 °C by vyžadovala minuty a ne sekundy, neboť, standardní úprava vyžaduje 15 minut při teplotě 121 °C pro dosažení sterility. Navíc by bylo možné očekávat, že takovéto vysoké teploty poškodí směs nebo lékovou substanci. Ve WO

běžné postupy předkládaného

99/25359 (Astra) je uváděno, že dlouhé vystavení budesonidu vysokým teplotám vede ke shlukování jemně rozdělených částic - přičemž sterilizace budesonidu je na trhu obecně považována za nemožnou. Analýza produktu podle předkládaného vynálezu potvrdila jeho chemickou stabilitu více než měsíc po provedené sterilizaci.

Tento způsob sterilizace farmaceutických prostředků může být aplikován pro dokončené suspenze nebo pro jejich koncentráty. Jednou aplikací je sterilizace léků pro léčení astma. Tyto léky mohou být sterilizovány běžnou konečnou sterilizací. Polymerní ampule pro takovéto léky ale musí být možné stlačit a tyto ampule nejsou odolné proti teplu. V tomto kontextu tudíž nejsou použitelné vyfouknutí-plnění-utěsnění. Způsob podle vynálezu umožňuje, aby takovéto obtíže byly nyní překonány.

Popsaný způsob sterilizace má několik výhod oproti předcházejícím způsobům sterilizace farmaceutických prostředků. Tento způsob v podstatě nepoškozuje lék a umožňuje sterilizaci produktu, pro který byla sterilizace doposud považována za nemožnou. Tento způsob odstraňuje filtrační sterilizace objemového komponentu směsi. Kromě toho navíc filtrační sterilizace není absolutní zárukou sterility, protože integrita filtru nemůže být nepřetržitě monitorovány v průběhu procesu plnění. Použití sterilizace vysokou teplotou současně s krátkým časovým intervalem tudíž může zajistit mnohem účinnější sterilizaci než je možné z filtrační sterilizace. Cena tohoto procesu může být rovněž snížena vyloučením požadavku na drahé filtry.

Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje, aby celé lékové směsi nebo jejich komponenty byly sterilizovány v

1 4 4 4 9 9 44·

9 4 4 9 4 4

4 4 4 9 4 4 4 • 4 9 · · · · ·

9 9 9 9 4 9 lince bezprostředně před plněním. Způsob je rychlý a může být aplikován na celou, dávku směsi. Navíc by tento způsob mohl být aplikován pro kontinuální výrobu lékové směsi. Kromě toho může být sterilizace vysokou teplotou při krátkém časovém intervalu monitorována během procesu plnění prostřednictvím ověřeného termoelektrického článku a záznamu průtokové rychlosti pro zajištění absolutní záruky sterility. Analýza produktů, získaných ve specifických provedeních, prokázala, že tyto produkty jsou sterilní. Jakmile jsou pro daný produkt shromážděny postačující údaje, umožňuje takovéto monitorování, aby dávky produktu byly uvolňovány do prodeje bez čekání na výsledky testů pro potvrzení sterility. To snižuje náklady a časová zpoždění, ke kterým v současnosti dochází při čekání na výsledky testování sterility.

¹⁵ Předkládaný vynález bude níže ilustrován ve specifických provedeních prostřednictvím následujících příkladů a ve spojení s odkazy na Tabulku 1, která obsahuje výsledky způsobu sterilizace podle předkládaného vynálezu.

2o Příklady provedení vynálezu

Příklad 1: Vytvoření čistého přípravku budesonidu

Vytvoření čisté suspenze částic budesonidu pro použití v rozprašovači, ve kterém finální přípravek zahrnuje budesonid, polysorbátové povrchově aktivní činidlo, vodu a konzervační prostředky, bylo provedeno následovně.

Objemový roztok, sestávající ze všech komponentů finálního přípravku až na budesonid a povrchově aktivní činidlo, byl sterilizován prostřednictvím průchodu filtrem s velikostí ok 0,2 /zrn (oka 0,1 /zrn jsou rovněž vhodná).

«4 44 44 444444 • 444 4444 44 4

444 44 44 44 4

44444 44 4 · 4 4 4 • 4 4444 44··

444 44 44 44 44 44

Filtrovaný roztok byl udržován na teplotě místnosti a tlaku přibližně 2 bar ve sterilní nádobě.

V uzavřeném prostředí kontejneru bylo polysorbátové povrchově aktivní činidlo sterilizováno filtrací do sterilní nádoby. Do této nádoby byl asepticky přidán mikronizovaný budesonid. Velikost částic budesonidu byla taková, že 100 % částic mělo průměr menší než 10 μτα a 95 % částic mělo průměr menší než 5 μιη. Po přidání byl budesonid ve vrstvě na vršku filtrovaného polysorbátů. Prostřednictvím použití míchacího dříku s vysokým střihem bylo provedeno smíchání. Bylo nutných dvacet až dvacet pět minut nepřetržitého míchání, aby se budesonid úplně začlenil do suspenze. Poté, co smíchání bylo dokončeno, byl míchací dřík opláchnut sterilní vodou a nádoba byla utěsněna.

Kompletní přípravek byl vytvořen přidáním koncentrátu budesonidu a polysorbátů do objemového roztoku ve směšovací nádobě s laminárním prouděním, načež byla nádoba uzavřena. Aby se udržovala suspenze, bylo nutné, aby se lopatka u dna této nádoby otáčela s rychlostí přibližně 700 otáček za minutu. Výsledný přípravek byl plněn do finálních nádob za čistých podmínek.

Tento postup má za výsledek přípravek, který byl čistý, ale nebyl sterilní. Biologická zátěž nebyla zvýšena během tohoto procesu. Bylo požadováno, aby finální biologická zátěž přípravku byla menší než 10 CFU/100 ml.

Příklad 2: Sterilizace přípravku budesonidu

Přípravek určený ke sterilizaci byl veden skrz úzké trubky z nerezové oceli farmaceutické kvality, ve kterých ··« *

• * · * · · · · ·· 99 ·· byla rychle zvýšena teplota vzorku na zvýšenou teplotu, udržována na této teplotě setrvání po Časovou periodu a potom rychle vrácena na teplotu okolí. Parametry, popisovanými v Tabulce 1, jsou BMRT (střední doba setrvání materiálu), což je doba mezi uváděním vzorku na zvýšenou teplotu nad teplotou okolí a vracením vzorku na teplotu okolí, a FFERT, což je doba udržování vzorku na zvýšené teplotě. BMRT vždy převyšuje FFERT o malou hodnotu, z čehož je odvozeno označení pravoúhlý ohřev (tvar křivky se podobá obdélníku). Z FFERT a zvýšené teploty může být vypočítána teoretická smrtící intenzita Fo.

Hodnota Fo je v optimálním případě větší než 10, ale hodnoty větší než 8 jsou přijatelné pro výrobu sterilních přípravků.

Deset litrů roztoku budesonidu, vyrobené čistým postupem, jak bylo popisováno v příkladu 1, bylo smícháno v nádobě a čtyři vzorky byly vedeny skrz testovací zařízeni. Získané údaje ukázaly, že dvě sady podmínek měly za následek hodnoty Fo, které byly podstatně větší než požadovaná hodnota 10. Průchod 1 poskytl hodnotu Fo 19,9 s teplotou 143,9 °C a FFERT 5,4 s. Průchod 4 poskytl Fo 24,1 s teplotou setrvání ²⁰ 144,8 °C a FFERT 5,4 s. Průchod 2 a 3 použily nižší teplotu setrvání a neposkytly přijatelnou hodnotu Fo.

Získané výsledky jsou znázorněny v následující Tabulce 1.

Vedle dosažení požadované hodnoty Fo se nijak neprokazovalo, že by použité podmínky měnily fyzikální vlastnosti přípravku.

·« 1911

9111

1111 11 1 • · · · 11 111

Tabulka 1

Analýza podmínek procesu	Průchod 1	Průchod 2	Průchod 3	Průchod 4
Teplota setrvání °C	143,9	133	139,4	144,8
Doba setrvání BMRT (sekundy)	7,5	9,4	6,9	7,5
Doba setrvání FFERT (sekundy)	5,4	6,7	4,5	5,4
Hodnota Fo (smrtící faktor)	19,9	2,5	4,7	24,1

Příklad 3: Testování čistoty sterilizovaného přípravku budesonidu

Chromatografické testování čistoty suspenze budesonidu pro rozprašování, sterilizovaného podle příkladu 2 bylo provedeno pro vyhodnoceni, zda výsledky úpravy podle příkladu 2 mají za následek zvýšení ne-biologických nečistot ve vzorcích. Byly vypočítány podíly sloučenin, vztahujících se k budesonidu, a neznámých sloučenin v množství vzorků z každého testovacího průchodu podle příkladu 2, a rovněž %LC, což je míra degradace. Ve všech případech hodnoty z testovacích vzorků a kontrolních vzorků, které nebyly podrobeny postupu podle příkladu 2, byly v podstatné shodě, s hodnotou vždy menší než 0,1%. To naznačovalo, že proces, použitý pro sterilizaci vysokou Eeplotou s krátkým časovým intervalem, nemá za následek zvýšení úrovní nečistot v přípravku budesonidu.

• 4 ···· ♦ 4 4

444 4 · • 4 «

44

4 I » 4 » 4 4

44

Příklad 4 (srovnávací) : Pokus sterilizovat suspenzi budesonidu světlem o vysoké intenzitě

Alternativním způsobem sterilizace suspenze budesonidu je úprava světlem o vysoké intenzitě. Tak zvaný proces čistě-jasným světlem) umožňuje úpravu světlem s 900 násobnou intenzitou slunečního světla při hladině moře. Pokusy o sterilizaci přípravků budesonidu, vytvořených jako v příkladu 1, měly za následek destrukci budesonidu. Přestože by mohlo být očekáváno, že takovýto proces bude sterilizovat suspenze budesonidu, zjištěné údaje zjevně prokazují, že tento způsob není vhodný, neboť lék je naprosto totálně destruován.

Předkládaný vynález tudíž navrhuje vhodné způsobu pro sterilizaci farmaceutických směsí.

Zastupuje :

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob sterilizace farmaceutické směsi, vyznačující se tím, že zahrnuje rychlé ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu, udržení farmaceutické směsi na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé ochlazení farmaceutické směsi na teplotu okolí, přičemž farmaceutická směs je suspenzí nebo obsahuje suspenzi farmaceuticky aktivního činidla.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje zvýšení teploty směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méně než 5 sekund.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že zahrnuje snížení teploty směsi ze zvýšené teploty na teplotu okolí za méně než 5 sekund.

   4 . Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačuj ící se °C tím, že ' ohřátí směsi na zvýšenou teplotu překračuje 130 20 5 . Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačuj ící se tím, že časová perioda je kratší než 20 sekund a delší než 2 sekundy. 6 . Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačuj ící

   se tím, že farmaceutická směs zahrnuje lék v suspenzi, vodu 25 nebo jiné rozpouštědlo a, případně, povrchově aktivní činidla a/nebo konzervační prostředky.

   7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že směs je směsí glukokortikosteroidu, jako je suspenze budesonidu.

   • «* «Φ Φ Φ ♦» n»í φφφφ Φφφφ a φ φ φ φφφφφ φφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφφ φφ φφ φφ φφ

   8. Způsob úpravy farmaceutické směsi pro snížení její mikrobiální zátěže, vyznačující se tím, že zahrnuje rychlé ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu, udržení farmaceutické směsi na této zvýšené teplotě
4. 5 nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé ochlazení farmaceutické směsi na teplotu okolí, přičemž farmaceutická směs zahrnuje lék v suspenzi.
5. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje udržení směsi na zvýšené teplotě nebo nad ní po dobu

   0 „ . .

   potřebnou pro dosazeni sterilizace.
6. 10. Způsob sterilizace koncentrovaného přípravku pro použití ve farmaceutické směsi, vyznačující se tím, že zahrnuje rychlé ohřátí koncentrovaného přípravku z teploty

   5 okolí na zvýšenou teplotu, udržení koncentrovaného přípravku na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé ochlazení koncentrovaného přípravku na teplotu okolí, přičemž koncentrovaný přípravek je suspenzí nebo obsahuje suspenzi farmaceuticky aktivního činidla.

   ⁰
7. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje zvýšení teploty směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu za méně než 5 sekund.
8. 12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že zahrnuje snížení teploty směsi ze zvýšené teploty na teplotu okolí za méně než 5 sekund.
9. 13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že ohřátí směsi na zvýšenou teplotu překračuje 130 °C.

   • • · *· « « « ♦ * • « • r • · • ·· · • • « • ♦ ··· · • i · • « · · « « • • • · • * · • · • · * ♦ · • 4 99 «· « ·
10. 14. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13, vyznačující se tím, že časová perioda je kratší než 20 sekund a delší než 2 sekundy.
11. 15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 14, vyznačující se tím, že koncentrovaný přípravek je zvolen z:

    farmaceutického činidla a povrchově aktivního činidla; suspenze léku v roztoku povrchově aktivního činidla; a suspenze léku ve vodě nebo jiném rozpouštědle.
12. 16. Způsob sterilizace farmaceutické směsi, vyznačující se tím, že:

    sterilizace se provádí prostřednictvím pravoúhlého ohřevu; a sterilizace se provádí kontinuálně, přičemž směs zahrnuje lék v suspenzi.
13. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že pravoúhlý ohřev zahrnuje rychlé ohřátí farmaceutické směsi z teploty okolí na zvýšenou teplotu, udržení farmaceutické směsi na této zvýšené teplotě nebo nad ní po časovou periodu, a rychlé ochlazení farmaceutické směsi na teplotu okolí.
14. 18. Způsob podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že dále zahrnuje plnění sterilizované farmaceutické směsi do skladovacích nádob a utěsňování skladovacích nádob v kontinuálním procesu.
15. 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že plnění se provádí postupem vyfouknutí-naplnění-utěsnění.
16. 20. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18 až 19, vyznačující se tím, že skladovací nádoby jsou zvoleny z •· 5 • ·· ·· ·* «· »··>· a a a · aaaa a a a ♦ a « «··» «a · a a «a a » aa aaa a a a a aaaa aaaa

    19 ··· ·· ·· ·· ·· ·· předem sterilizovaným ampulí, obvykle z polymerního materiálu, kovu nebo skla.
17. 21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že případně zahrnuje zředění sterilního koncentrátu objemovou směsí za sterilních podmínek před plněním do skladovacích nádob.
18. 22. Farmaceutická směs sterilizovaná způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21.
19. 23. Farmaceutická suspenze sterilizovaná postupem pravoúhlého ohřevu.
20. 24. Suspenze budesonidu, sterilizovaná způsobem podle kteréhokoliv z nároků 1 až 21.