TW200816979A - Process for the preparation of solid sterile active pharmaceutical ingredient - Google Patents

Description

200816979 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種用於製備經封裝之微米尺寸化叙料 體醫藥活性成份、尤其無菌類固醇之方法。 ’、、、固固 【先前技術】 吾人將作為劑型之最終經填充容器或最終經封裳1備 殺菌視為用於破保微生物污染之最小風險的最佳

終殺！(一-一 )"，例如削^ 而’貫質上存在-種不可最終殺菌之固體醫藥活性成份 (API) ’因為所有這些殺菌技術均會影響產品之品質（例如丫 韓射及熱循環技術通常造成ΑΡΙ降解，且在固體懸浮液中 熱循環可影響懸浮API之多晶型物類型及粒徑分布）。此 外包括固體API之調配物（用於非經腸用途之無菌懸浮 液用方、乎吸道用途之無菌懸浮液、吸入散劑等）不可藉 由過濾权菌，因為大多數Αρι粒子會留在殺菌過濾器上。 此外亦而要嚴格控制成品劑型之多晶型形式及粒徑分 布，因為生物可用性且因此治療功效會受上述參數強烈影 響。因此，用於製備無菌固體Αρι、尤其類固醇之程序係 使用-系列無菌步驟進行的，該等步驟包括過濾無菌溶液 及無囷微米尺寸化程序。 國際專利申請公開案W〇 99/25359揭示糖皮類固醇之粉 末形式、無菌糖皮類固醇及含有糖皮類固醇之無菌調配物 的殺菌。該殺菌係藉由使用烘箱或熱氣流將類固醇加熱至 、、句1 〇〇 C至約130 C之溫度來進行的；然而，類固醇晶體之 122972.doc 200816979 表面特徵可由於此過程而改變。 國際專利申請公開案WO 99/25359亦係關於用於對固體 糖皮類固醇殺菌之其他方法，然而，其主張該等方法並不 適於對類固醇或其他敏感性API殺菌，因為該等物質對溫 度具有敏感性’且因為藥典關於雜質含量存在嚴格限制。 因此，需要開發一種用於製備無菌固體Αρϊ之新穎方 法0 【發明内容】 本發明係關於-種於手套箱或層狀空氣流動（laf)擴中 製備經封裝之無菌固體醫藥活性成份（API)之方法，其包 含以下步驟：a)提供API之溶液；b)過滤溶液；e)自溶液= 澱且回收API; d)使API微米尺寸化；及^封裝納，其中 至少步驟d)及e)係於無菌手套箱或LA]p橋中、 【實施方式】 如本文所用’術語”無8 ”係指完全不存在活的微生物。 然而’此絕収義實際上不能適用於-整批次，因為為了 驗證微生物之完全不存 忒批枓之所有物質均應經培 < 乂母—成品物品均應受到完全破壞。因此，聲稱無菌 之批次之無菌性係關於機 口 铖羊疋義的，其中經污染裝置或物 口口之可志性可接受地為極 權Α ϋ 的（）。此無菌狀態保證可 僅稭由在適當的目前良 紅Μ % 表k規乾下加以確認且使用足夠 無囷週期及隨後無菌加工 之様σ^ ^ # 建立，且並非僅藉由對有限量 之糠口口進仃無菌性測試 # ^ m Λ ^ 建。同樣，無菌裝置或物品係 上疋我為以關於製備條 條件及特定產品及特定批料之殺菌之 I22972.doc 200816979 二每百萬份產品中少於1單位暴露於非無菌之風 險中的裝置，亦即，找出-非無菌裝置之機率 無菌裝置之機率）因此應低於10-6。 本發明係關於-種製備無菌固體ΑΡΙ(尤其高效納 類固醇）及其無菌微米尺寸化之方法，其中無菌固 可直接用於調配。此方法考慮到藉由在溫和條件（亦 即，無需加熱）下進行殺菌來保護操作員及產&，且^ 理及微米尺寸化係於層狀空氣流動(LAF)櫥(在本文中二 作手套箱）或清潔室中進行的。為此，操作員無需穿戟個 人保護設備以避免過程危險，且由此方法獲得之無菌API 具有微生物污染及產品空氣降解之較低風險。 本發明之類固醇之一實例為曲安西龍(triamcin0l0ne)類 固醇之典型雜質，該類固醇為其21-醛雜質，

0H

、該雜質受藥典限制，且係藉由類固醇與氧之反應而形 、亦已知该反應文熱影響。此外，使用手套箱替代清潔 1化了產生過私’因為其避免了如清潔室中所進行之將 API自一容器打開後移置至另一容器中，同時保持了殺菌 狀L。同樣，此方法可輕易且有效地按比例放大。 122972.doc 200816979 本發明提供-種於手套箱或LAF櫥中製備經封裝之微米 尺寸化無囷固體API之方法，其包含以下步驟：藉由過濾 對API之溶液殺菌；使Αρι沈澱；回收Αρι，排出Μ，且 微米尺寸化及封裝API，其中至少排出步驟及微米尺寸化 及封裝ΑΠ之步料於LAF櫥或手㈣巾進行的。較佳 地，過濾'AH溶液後之所有步驟均在無菌條件下進行，其 中至少排出AH及微米尺寸化及封裝Αρι係於手套箱或⑽

櫥中進行的。 較佳地，該方法係於_或圖2中呈現之裝置中進行的。 現將參照圖1詳細描述本發明之一較佳實施例。 如圖1中所陳述，藉由將API溶解於適合溶劑中於第一反 應器1中製備API之溶液。視情況，該溶液可經加熱。隨後 藉由經過濾器2過濾對溶液殺菌，過濾器2較佳為〇·22微米 殺菌濾筒’以消除微生物及其他污染劑。較佳土也，將過濾 筒安裝於層狀空氣流動（LAF)櫥或手套箱3中。或者或另 外，可使用其他類型之膜過濾設備（例如，具有不同尺寸 及微米等級之過濾盤或過濾筒，諸如Uhip〇r® N66，其併 有耐論Μ聚合物膜且係獲自Pall c〇rp〇rati〇n)以用Z過 濾。較㈣，該溶液係經由一個以上之膜過渡（其他膜過 濾器未說明）。 在膜過濾之後，將濾液收集於第二反應器4中，其中藉 由濃縮或冷卻濾液或此兩者來使產物沈澱。隨後將沈澱物 移至過濾乾燥器5中，其中雜質（包括水分）經移除。較佳 地，經過濾產物留在過濾乾燥器5中以使之進一步乾燥， 122972.doc 200816979 u亏乾秌固體。乾燥可藉由加熱、減壓或此兩者來實現， /、限制ir、件在於當藉由加熱來乾燥產物時，亦執行後續冷 部γ驟。在過濾/乾燥之[將含有、經乾燥產物之過滤乾 燥Μ移置至LAF櫥或手套箱6中。或者，產物可於離心乾 知杰中過濾且收集於無菌中間容器7中。在LAF櫥或手套 箱6之無菌環境中，將過濾乾燥器蓋5Β自過遽乾燥器體从 移除，使無菌固體ΑΡΙ排出且收集於無菌巾間容器7中。 •隨後將無菌中間容器7中之無菌固體API移置至進料器8 中，该進料器控制微磨機9(較佳為噴射式研磨機）中之· 饋入速率，其巾每—者均處於LAF櫥或手套箱llf。在微 磨械9中API經粉碎以提供適當粒徑之API產物。將來自 微磨機9之產物API於天平1〇上稱重，錢後取樣且將其封 裝於無菌容器12中。一類似裝置描述於圖2中，其中圖艸 $過濾器（濾筒)2由-系列用於對Αρι過渡殺菌之過遽器後 筒）替代且其中並未移至過濾、乾燥器5，而是將AM自過渡 乾燥器中排出並進人手套箱6之無菌環境内部的中間容器7 中。隨後’將中間容器7中之Αρι移置至無菌手套箱U中以 進4亍微米尺寸化。 —如圖！及® 2中所述之以較佳在使用之前藉由熱處理殺 菌，亦即使過滤乾燥器經過以蒸汽進行之殺菌循環，且將 過濾盗及官線在蒸汽流下加熱至約122<5(：。在使用之後， 將該等過濾器用適合溶劑洗滌以移除剩餘Αρι之殘餘物。 馨於待殺菌之絕，選擇適合溶劑。就此而言，適用於對 裝置殺菌之溶劑為同一溶劑’其中先令用於製備經封裝之 122972.doc •10- 200816979 微米尺寸化無菌固體AHiAH溶解。較佳地，適合溶劑主 要為極性溶劑’諸如醇(較佳Ci_C4#)、丙酮、〔甲基甲醯

胺（DMF)、DMSO 噁烷 二甲基乙醯胺、其與水之混 合物，及水。極性有機溶密,|择1^ 巧例/合d你知具有咼於約2·0之極性指 數之溶劑。

較佳地，藉由將ΑΡΙ溶解於適合溶劑中而於第一反應器 中製備絕溶液。適用於溶解API之溶劑之選擇視沈殿物及/ 或晶體所需之可接受品質（諸如起始粒徑分布（psD)及多晶 型形式）而定。適合溶劑之實例為甲醇、丙酮、二甲基甲 醯胺（DMF)、DMSO、二嗔烧及二甲基乙醯胺。此步驟可 在非無菌條件下進行。API之溶解可包括加熱步驟。較佳 地，API為選自由用於吸入組合物之高效Αρι及類固醇組成 之群的高效API。用於吸入組合物之高效Αρι之實例為噻托 I安（Tiotropium)及環索奈德（cicies〇nide)。類固醇較佳為糖 皮類固醇，諸如曲安奈德（THamcin〇1〇ne Acet〇nide)、乙酸 甲备助孕酮（Medr〇xypr〇gesterone Acetate)、地塞米松驗 (Dexamethasone Base)、布地奈德（Budesonide)及乙酸曱潑 尼龍（Methylprednis〇l〇ne Acetate)。API更佳為曲安奈德。 當API為曲安奈德時，溶劑較佳為丙酮與水之混合物。 將曲安奈德溶解於丙酮與水之混合物中較佳係藉由加熱至 約35°C至約55°C、較佳約4(TC至約50°C且更佳約45°C至約 50 C之溫度來進行的；其中當涉及類固醇時，加熱至低於 6 0 C之溫度被視為安全的。 溶液可經一或多個膜過濾，其中至少最後一者為殺菌過 122972.doc 11 200816979

慮°。過濾係用於消除微生物及其他污染劑，且可在無菌 知件下（諸如於手套箱中）進行。該等膜可為濾筒類型，由 :與^體及溶劑相容之材料製成。通常，進行三次連續過 濾/、中第次過濾為用於保護用於殺菌之後續膜之預過 :慮：士此類稍後過濾中，濾筒可為包含用於對溶液殺菌之 微米4、'.罔之设菌過濾筒，諸如则^扣则6或m微米殺菌 濾筒/、他鉸菌過濾筒或膜包含聚四氟乙烯（PTFE)膜，較 佳副⑽，或包含聚偏二氟乙烯（PVDF)膜’或過濾'級耐 ⑽為如耐綸6.6。第二及第三過濾器(過濾筒)可與第一預 過渡器相同或為與其不同之職器。第二及第三次過濾較 仏也IW後進行。較佳之第二濾筒係由聚四氟乙稀(PTfe) 膜、較佳Emfl°n製成，且較佳之第三渡筒係使用聚偏二I 乙稀彻）膜或過遽級耐綸（諸如耐論M)、較佳N〇vasip 製成。當API為曲安奈德時，較佳在保持溫度與溶解步驟 中相同時進行過濾。然而，當在不加熱之情況下獲得溶解 時，亦可在不加熱之情況下進行過濾。 將牙過取終膜或第二膜之濾液收集於第二反應器中，其 中發生產物沈澱。沈澱可由選自由以下各步驟組成之群之 步驟誘發：濃縮濾液；用反溶劑稀釋濾液；冷卻；及該等 步驟之組合。在本發明之方法φ A ^中，沈澱可包含固體無菌 API之結晶。該API結晶可藉由向_ w u /愿/夜中添加反溶劑而進 打。誘發沈澱及/或結晶之反溶劑較佳為水。尤其當Αρι為 曲安奈德時，可在約60°C至約9〇。(：、^从a，。 。

L 杈佳約75°C至約85 C 之溫度下添加反溶劑。在本發明之古、t & & 5之方法中濃縮濾液可藉由 122972.doc 12 200816979 蒸發溶劑來進行。若濾液經濃縮而沈澱或有助於API之沈 澱，則較佳保持溶解步驟之溫度。較佳地，當濃縮濾液時 獲得懸浮液’且將懸浮液冷卻至約0T：至約2〇τ、較佳約 10C至約2〇t、更佳約15。〇至約2(rc之溫度。在冷卻時， 可授摔此懸浮液。使冷卻進行足以沈澱API之時期，較佳 約15分鐘至約4小時、更隹約3〇分鐘至約2小時、最佳約％ 分鐘之時期。 沈殿物之回收較佳包含經由過濾乾燥器或離心乾燥器過 濾’更佳經由過濾乾燥器過濾。經過濾產物可保持於過據 乾燥裔中以用於進一步乾燥，從而獲得乾燥固體。乾燥可 包括遥自由加熱、降低壓力及兩者之組合組成之群的步 驟。較佳地，將加熱進行至約30°C至約97°C之溫度。若藉 由加熱來乾燥產物，則亦進行後續冷卻步驟。較佳地，自 約97 C之溫度冷卻至約2〇它之溫度。冷卻步驟可進行一段 日守期 备API為曲安奈德時，乾燥過程包括在減壓下加 熱。#父佳地，將加熱進行至約8fC至約97〇c、較佳至 、、、勺9 7 C更佳9 3 C至約9 7 C之溫度。較佳地，將冷卻進行 至約15 C至約35°C、較佳約20°C至約3(TC之溫度。此冷卻 步可進行約6小時至約24小時、較佳約8小時至約1 8小 時、更佳約8小時至約12小時之時期。 在乾無之後，卸下過濾乾燥器且將無菌固體API封裝於 無菌中間容器中；其中過濾乾燥器之卸载及材料處理係於 無菌LAF櫥或手套箱内部進行的。較佳地，藉由丫輻射或 高壓滅菌對容器進行殺菌。 122972.doc -13- 200816979 隨後，使上述過程所獲得之產物在含於無菌LAF櫥或手 套箱中之殺菌微磨機中微米尺寸化。較佳將所得產物自中 間無菌容器饋入微磨機中。微米尺寸化過程可藉由熟習此 項技術者已知之任何技術（例如，噴射式研磨裝置）進行。 在API經微米尺寸化之後，將其稱重、取樣且封裝於無 菌容中。該等容器較佳係藉由γ輻射或高壓滅菌進行殺 菌。 已參知、特定較佳實施例及說明性實例如此描述本發明， 為習此項技術者應瞭解可如所述及說明對本發明進行更 改，而不偏離如說明書中所揭示之本發明精神及範疇。此 外’在本專利申請案中所提及之參照案之揭示内容係以引 用的方式併入本文中。陳述實例以輔助理解本發明，但並 不欲且不應理解為以任何方式限制其範疇。 實例 實例1 :製備無菌固體曲安奈德： 將1 kg曲安奈德饋入溶解反應器中，隨後添加19·8 L丙酮 及2.2 L水。將懸浮液加熱至45 °C -50°C直至完全溶解，且 將溶液保持在介於45t：與50°C之間之溫度下。將溶液經由 二個膜過濾器（殺菌濾筒ultipor N66、過濾筒Emflon及過濾 筒Novasip)移置至適於結晶及沈澱之第二反應器中。在過 濾之後，用4L丙酮及隨後〇·44 L apirogen水洗滌過滤器。 使第二反應器中之經過濾溶液在真空下蒸發，保持内部溫 度為約50°C，直至剩餘3 L殘餘體積。將以此方式獲得之 懸洋液冷卻至15。(：-20。(：，且在此溫度下攪拌30分鐘。隨 122972.doc « 14- 200816979 後，在過濾乾燥器中過濾懸浮液且用6 L apirogen水洗滌 固體。隨後，在真空下使過濾乾燥器在95°C±2°C下保持幾 乎8小時，接著經由手套箱排出固體且將其封裝於無菌容 器中，且必要時將其移至置於手套箱中之微磨機裝置中。 藉由對來自經乾燥且經微米尺寸化之曲安奈德批料之代 表性樣品進行無菌性測試及細菌内毒素分析且嚴格監控制 備環境來驗證該批料之微生物品質。下表展示支持所製備 批料之無囷性保證之貪料。每一批料均為無菌的且其中低 含量之細菌内毒素及苛刻製備環境符合A級。 無菌曲安奈德之結果 批料 之分析 環境監控 製備步 批號 無菌 細菌内毒 空氣污染 表面污染 人員 驟 性測 素 菌落形成 菌落形成單 菌落形 ΐ式 EU/mg 單位 位/板 成單位/ (cfa)/m3 手套 經微米 尺寸化 6120S090506 無菌 <2.2 <1 <1 <1 經乾燥 30612091306 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612091406 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612091506 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612091606 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612091706 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612091806 無菌 <2.2 <1 <1 <1 經微米 尺寸化 6120S090107 無菌 <2.2 <1 <1 <1 經乾燥 30612090107 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612090207 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612090307 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612090407 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612090507 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612090707 無菌 <2.2 <1 <1 <1 30612090807 無菌 <2.2 <1 <1 <1

實例2 :製備無菌固體曲安奈德： 122972.doc -15- 200816979 將29 L apirogeii水饋入溶解反應器中，，經由膜過濾器（殺菌 濾筒ultipor Nylon66)移置至適於沈澱之第二反應器中。將 水加熱至80°C 士 2。〇。將0·5 kg曲安奈德饋入溶解反應器 中，隨後添加2.6 L DMF。在攪拌下將懸浮液加熱至75〇c 士5 C直至元全溶解，且將溶液保持在同一溫度下。經由三 個膜過濾器將溶液移置至適於結晶及沈澱之第二反應器 中。用1 L OMF洗滌過濾器且在攪拌下使懸浮液在8〇C5c ±2 C下保持不少於1小時。隨後，在過濾乾燥器中過滤懸浮 液且用10 L apirogen預熱水（8(rc±2t)將固體洗滌兩次。 隨後，f真空下使過遽乾燥器在95t±2t：下保持12_24小 接著、、二由手套箱排出固體且將其封裝於無菌容器中， 且必要時將其移至置於手套箱中之微磨機裝置中。 約480公克。 两 错由對來自經乾燥且經微米尺寸化之曲安奈德批料之代 備t =進行無菌性測試及細菌内毒素分析且嚴格監控制 衣兄'驗證該批料之微生物品質。下表展示支持所 批料之益菌Μ仅％ 衣備 人旦.....保s豆之_貝料。每一批料均為無菌的且其中低 3:之細菌内毒素及苛刻製備環境符合A級。 ' 無菌曲安奈德之結果

製備步驟 無痛 性測 試 細菌内毒 素 EU/mg 空氣污染 菌落形成 單位/m3

_環境監^ 表面污染 菌落形成單 位/板

i22972.doc -16- 200816979 經乾燥 無菌 <2,2 <1 <1 <1 無菌 <2.2 <1 <1 <1 無菌 <2.2 <1 <1 <1 無菌 <2,2 <1 <1 <1 無菌 <2.2 <1 <1 <1 無菌 <2.2 <1 <1 <1 實例3 ·製備無菌固體乙酸甲經助孕酮： 將1 kg乙酸甲羥助孕酮饋入溶解反應器中，隨後添加25 L 二噁烷。在攪拌下將懸浮液加熱至8〇〇c ±51直至完全溶 解，且將溶液保持在同—溫度下。將溶液經由膜過滤器 (殺菌濾筒ultipor Nyl〇n66)移置至適於結晶及沈澱之第二 反應器中。用預熱二噁烷(0.3 L，⑽叫洗滌過濾器。 將1.3 L apirogen水饋入溶解反應器中且加熱至8〇它±5<^， 隨後經由三個膜過濾器將其移置至適於沈澱之第二反應器 中。10分鐘後，將4 L apirogen水饋入溶解反應器中且加 熱至80 〇±5。(：，隨後經由三個膜過濾器再次將其移置至第 二反應器中。在攪拌下使懸浮液在8〇t±5t：下保持不少於 1小時。隨後，在過濾乾燥器中過濾懸浮液且用i5 L apirogen預熱水（80。〇±5<=c )將固體洗滌兩次。隨後，在真 空下使過濾乾燥器在90。(： 士2°C下保持12_24小時，接著經 由手套箱排出固體且將其封裝於無菌容器中，且必要時將 其移至置於手套箱中之微磨機裝置中。產量為約96〇公 克。 實例4 :製備無菌固體乙酸甲羥助孕酮： 將1 kg乙酸甲羥助孕酮饋入溶解反應器中，隨後添加3 [ DMA。在攪拌下將懸浮液加熱至8〇t±5t：直至完全溶解， 122972.doc -17- 200816979 且將溶液保持在同一溫度下。將溶液經由膜過濾、器（殺菌 濾筒ultipor Nylon66)移置至適於結晶及沈澱之第二反應器 中。用預熱DMA(0.3 L，80°C 士5。(：）洗滌過濾器。將1.2 l apirogen水饋入溶解反應器中且加熱至8〇t ±5它，隨後經 由三個膜過濾器將其移置至適於沈澱之第二反應器中。1〇 分鐘後，將5 L apirogen水饋入溶解反應器中且加熱至8〇 C 土5 C，隨後經由三個膜過濾器再次將其移置至第二反應 器中。在攪拌下使懸浮液在80士5 °C下保持不少於1小 時。隨後，在過濾乾燥器中過濾懸浮液且用丄5 L apirogen 預熱水（8 〇 C 士 5 C )將固體洗條兩次。隨後，在真空下使過 濾乾燥器在9(TC 士2。(：下保持12-24小時，接著經由手套箱 排出固體且將其封裝於無菌容器中，且必要時將其移至置 於手套箱中之微磨機裝置中。 產量為約960公克。 實例5:製備無菌固體乙酸曱羥助孕酮： 已應用貝例3中所報導之相同試劑、溶劑、比率及溫 度但將一噁烷溶液過濾至已含有apirogen水之沈澱反應 器中以進行沈澱。 所得產量與先前報導之實例3之產量相同。 實例6 :製備無菌固體乙酸甲羥助孕酮： 已應用實例4中所報導之相同試劑、溶劑、比率及溫 度但將DMA溶液過濾至已含有apirogen水之沈澱反應器 中以進行沈澱。 所侍產量與先前報導之實例4之產量相同。 122972.doc 200816979 【圖式簡單說明】 圖1說明無菌製備裝置 圖2說明無菌製備裝置 【主要元件符號說明】 1 2 3 4 5 5A 5B 6 7 8 9 10 11 12 第一反應器 過濾器 層狀空氣流動（LAF)櫥或手套箱 第二反應器 過濾乾燥器 過濾乾燥器體 過濾乾燥器蓋 LAF櫥或手套箱 無菌中間容器 進料器 微磨機 天平 LAF櫥或手套箱 無菌容器 122972.doc -19-

Claims (1)

1. 200816979 十、申請專利範園： 1 · 一 種於一層 k 〜二氣流動（LAF)櫥或手套箱中製備經微米 尺寸化之壯 、封裝無菌固體醫藥活性成份（API)之方法，其 包含以下步驟· 驟，a)提供該API之溶液；b)過濾該溶液；c) 自該溶液沈讲 ，、又及回收該API ; d)使該API微米尺寸化；及 e)包裝該API，甘丄 ,, /、中至乂步驟幻及e)係於一無菌LAF櫥或 手套箱中進行的。 2. 如請求項1之古 法，其中步驟c)、d)及e)係於一 laf櫥或 手套箱中進行者。 3. 如前述請龙, 員中任一項之方法，其中除步驟勾以外之所 有步驟均於無菌條件下進行。 4. 如請求項3之方法，其中該等無菌條件係在-無菌LAF櫥 或手套箱内部。 5 ’ 士泊述明求項中任一項之方法，其中該API為選自由用 於吸入組合物之高效API、用於非經腸組合物之高效API 及類固醇組成之群的高效API。 6·如明求項5之方法，其中該用於吸入組合物之高效八^為 。塞托錢（Ti0tr0pium)或環索奈德（ciclesonide)。 7·如請求項5之方法，其中該API為糖皮類固醇。 8·如睛求項7之方法，其中該糖皮類固醇係選自由曲安奈 “（Triamcinolone Acetonide)、乙酸甲經助孕g同、地塞米 私 I欢(Dexamethasone Base)、布地奈德（Budesonide)及乙 酉义甲潑尼龍（Methylprednisolone Acetate)組成之群。 9·如雨述請求項中任一項之方法，其中該API之溶液係藉 122972.doc 200816979

   由將該API溶解於溶劑中而製備的。 1 〇.如凊求項9之方法，其中該溶劑為極性溶劑。 11.如凊求項10之方法，其中該溶劑係選自由醇、丙酮、二 甲基甲醯胺（DMF)、DMSO、二噁烷、二甲基乙醯胺、 其與水之混合物及水組成之群。 12·如明求項i〗之方法，其中該Αρι為曲安奈德且該溶劑為 丙酮與水之混合物。 如请求項9至1 1中你一j苜少十、、i » Τ 項之方法，其中加熱該API與該溶 劑之混合物以使該API溶解於該溶劑中。 如請求項13之方法，其中將該API與該溶劑之混合物加 熱至約35°C至約55t之溫度。15·如請求項13之方法，其中該Αρι為曲安奈德且係藉由將 丙酮與水之混合物加熱至約45。〇至約5〇r之溫度而溶解 於該混合物中。 如前述請求項中任—項之方法，其中過遽包含經由_或 多個膜過濾，其中至少一個膜為殺菌膜。 如請求項16之方法，其中該過濾係於—laf櫥或手套箱 中進行的。 18.如請求項“㈣之方法’其中該膜係選自聚四氟乙烯 (PTFE)膜、聚偏二I乙烯（PVDF)膜及耐綸6 6膜。19•如請求項16至18中任—項之方法，其中該_包含至少 兩次連續過濾。 2〇·如請求項19之方法，其中該_包含三次連續過濾。 21.如請求項20之方法，其中第一次㈣為用於殺菌之_ 13. 14. 16. 17. 122972.doc 200816979

   濾，第二次過濾係經由聚四氟乙烯（PTFE)膜進行，且第 三次過濾係經由聚偏二氟乙烯（PVDF)或過濾級耐綸膜進 行者。 22·如請求項16至21中任一項之方法，其中該過濾係在與藉 由將該API溶解於溶劑中而獲得該Αρι之溶液相同的溫度 下進行者。 如前述請求項中任一項之方法，其中使該ΑΡΙα澱係由 選自由以下各步驟組成之群之步驟誘發··濃縮濾液；於 該濾液中添加反溶劑；冷卻該濾液；及其組合。 如請求項23之方法，其中該濃縮步驟係在與進行該過濾 步驟相同之溫度下進行者。 25.如請求項23或24之方法，其中使該絕沈殿包含濃縮該 濾液及將该經濃縮濾液冷卻至約〇它至約2〇它之溫度。 2 6.如請求項25之方法，苴中A細总 T令部係進订約1 5分鐘至約4小 時之時間。 23. 24.

   27·如請求項23之方法，其中該反溶劑為水 28.如請求項27之方法，其中該剔自該遽液結晶 29·如請求項28之方法，其中該Αρι為曲安奈德 至約90 C之溫度下添加該反溶劑水。 且在約6〇t 3 0·如請求項29之方法 加該反溶劑水。 其中在 約75°C至約85°C之溫度下添 j 1,如月y述請來項中任一項 包含經由一過遽乾燥器或離心乾燥器過 3 2.如請求項3 1之方法，苴中晶碴 /、 匕濾係、、、至由一過濾乾燥器 122972.doc 200816979 的且進一步包含於該過濾乾燥器中乾燥該經回收API。 33.如請求項32之方法，其中乾燥包含選自由以下各步驟組 成之群之步驟··加熱該經回收API ;降低該過濾乾燥器 中之壓力；及其組合。 丹丫加熱至約30 C至 34.如請求項33之方法 度。 35·如请求項34之方法，其進一步包含將該經乾燥Αρι冷卻 至約15°C至約35°C之溫度。 3 6. 士明求項34之方法，其中該八？1為曲安奈德且加熱至約 93°C至約97°C之溫度。 3 7 ·如清求項3 2 $ 3 $由乂工 A勺人 至35中任一項之方法，其中封裝該經回收 二、^於一無菌LAF櫥或手套箱中進行下列步驟：卸載 该過濾乾燥哭且腺兮 # °°將忒無囷固體API封裝於無菌容器中。 38·如雨述請求項 圖2巾 、之方法，其中該方法係於圖1或 之圖式之裝置中進行者。 3 9 ·如凊求項3 7 、 法’其中該裝置首先經殺菌。 122972.doc