JP2009137975A - クラリスロマイシンの結晶形態０ - Google Patents

Abstract

【課題】抗菌治療有効性を有する新規エリスロマイシンＡ形態化合物およびその製造方法の提供。
【解決手段】下記式で示される新規抗生物質６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物、その製造方法、該化合物を含んで成る医薬組成物、および治療薬としてのその使用法。

【選択図】なし

Description

本発明は、治療有効性を有する化合物およびその製造方法に関する。本発明は特に、新規化合物６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形態０溶媒化物、その製造方法、該化合物を含んで成る医薬組成物、および治療薬としてのその使用に関する。

発明の背景
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、式：

で示される半合成マクロライド系抗生物質である。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの２種の結晶形態、「形態Ｉ」および「形態ＩＩ」が同定されている。結晶形態は、それらの単結晶または粉末回折図形によって同定される。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、グラム陽性細菌、ある種のグラム陰性細菌、嫌気性細菌、ＭｙｃｏｐｌａｓｍａおよびＣｈｌａｍｉｄｉａに対して優れた抗菌活性を示す。それは酸性条件下で安定であり、経口投与された場合に有効である。子供および成人における上部気道の感染に対する有効な治療法である。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、錠剤または経口懸濁剤として入手可能である。現在市販されている薬剤は、熱力学的により安定な６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩを使用して製剤化されている。

経口懸濁剤は、子供および老人などの錠剤を飲み込むのが困難な患者に特に有用である。しかし、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは著しい苦味を有するので、味を遮断する従来の方法は味のよい懸濁剤を製造することに成功していない。最終的に、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−カルボマー（アクリル酸コポリマー）複合体によって、経口懸濁剤に使用するのに充分に味のよい粒子が得られることが見い出された。米国特許第４８０８４１１参照。

経口懸濁液に使用される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−カルボマー複合体は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを有機溶媒、好ましくはエタノールに分散し、別にカルボマーをエタノールに分散し、２つの溶液を混合して所望の反応生成物を生成し、大部分の溶媒を蒸発させ、混合物を水で希釈して、カルボマー−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物複合体を沈殿させることによって製造される。

発明の要旨
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、「形態０」として指称される第三結晶形態において存在することができる。結晶形態０、ＩおよびＩＩは、同一の抗菌活性スペクトルを有する。化合物がエタノールからの再結晶によって精製される、下記に概説する特許文献に開示されている種々の方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、結晶形態０−エタノレートの初期形成を生じる。形態０溶媒化物は、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、および酢酸イソプロピルを使用して形成することもできる。形態０溶媒化物は、約０℃〜約５０℃の温度において乾燥させることによって溶媒を結晶格子から除去することによって、非溶媒化形態Ｉに変換される。形態０は、約７０℃〜１１０℃の温度において、真空下に加熱することによって、非溶媒化結晶形態ＩＩに変換される。

前記の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−カルボマー複合体は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩを使用して製造される。エネルギーおよび材料取り扱いにおける実質的な節約は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物からカルボマー複合体を形成し、それによって結晶形態ＩＩを製造するために必要とされる真空乾燥段階を省くことによって行われる。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物は、非溶媒化６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩおよびＩＩの製造における有用な中間体でもある。

従って、本発明は、その原則的実施態様において、式：

［式中、Ｓは、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒化分子である。］
で示される、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物として指称される新規結晶性抗生物質を提供する。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物は、４．５８１°±０．２、６．４９８°±０．２、７．６１５°±０．２、９．１６９°±０．２、１０．１５４°±０．２、１１．００９°±０．２、１１．６１８°±０．２、１２．４９５°±０．２、１３．７７２°±０．２、１４．８２０°±０．２、１６．９８４°±０．２、１８．２２１°±０．２、１８．９１４°±０．２および１９．４９５°±０．２の粉末Ｘ線回折図形における２−θ角位置を特徴とする。

他の実施態様において、本発明は治療的有効量の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を、医薬的に許容される担体との組み合わせにおいて含んで成る組成物を提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、治療的有効量の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を哺乳動物に投与することを含んで成る、そのような治療を必要とする宿主哺乳動物における細菌感染の治療法を提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、
（ａ） エリスロマイシンＡを６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに変換し、
（ｂ） （ｉ）エタノール、（ｉｉ）酢酸イソプロピル、（ｉｉｉ）イソプロパノール、および（ｉｖ）テトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒を使用して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを処理し、および
（ｃ） ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を単離する、
ことを含んで成る６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物の製造方法を提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、前記方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・エタノレートを提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、前記方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・酢酸イソプロピルを提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、前記方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・テトラヒドロフランを提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、前記方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・イソプロパノレートを提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、約２５％〜約９５％の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物、および約５％〜約７５％のカルボマーを含んで成る組成物を提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、治療的有効量の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物−カルボマー複合体を哺乳動物に投与することを含んで成る、そのような治療を必要とする宿主哺乳動物における細菌感染の治療法を提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される液体媒体中に懸濁された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物−カルボマー複合体を含んで成る経口投与のための懸濁剤を提供する。

さらに他の実施態様において、本発明は、約２５％〜約９５％の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物および約５％〜約７５％のカルボマーの、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物−カルボマー複合体の製造方法を提供し、該方法は、
（ａ） カルボマーを有機溶媒に分散し、および
（ｂ） 段階（ａ）の分散液と６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０溶媒化物とを混合して、反応生成物を生成する、
ことを含んで成る方法である。

さらに他の態様において、本発明は、前記方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物−カルボマー複合体を提供する。

さらに他の態様において、本発明は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を約０℃〜約５０℃の温度において乾燥させることを含んで成る、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態Ｉの製造方法を提供する。

さらに他の態様において、本発明は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を真空下に約７０℃〜約１１０℃の温度において加熱することを含んで成る、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩの製造方法を提供する。

詳細な説明
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、エリスロマイシンＡの６−ヒドロキシ基のメチル化によって製造される。しかし、６位の他に、エリスロマイシンＡは、１１、１２、２’および４”位にヒドロキシ基を有し、これらが全てアルキル化剤と潜在的に反応性である。従って、６−ヒドロキシ基のアルキル化の前に、種々の反応性官能基を保護する必要がある。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの代表的な製造方法が、引用によりここに援用する米国特許第４３３１８０３号、第４６７０５４９号、第４６７２１０９号および第４９９０６０２号ならびに欧州特許出願第２６０９３８Ｂ１号に記載されている。保護基の最終除去の後に、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが、脱保護反応からの残留溶媒、無機塩および他の不純物を含有する固形物、半固形物またはシロップとして存在する。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を、前記に記載の溶媒を使用してシロップまたは半固形物から直接的に結晶化することができる。あるいは、粗反応生成物が凝固する場合は、固形物を前記の溶媒のいずれかから再結晶することができる。純粋な６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を、形態ＩＩ、または形態Ｉと形態ＩＩの混合物を、前記の溶媒のいずれかから再結晶することによって得ることができる。本明細書において使用される「６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ」という語は、いずれかの結晶形態の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡおよびそれらの混合物、ならびに、いずれかの純度状態の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを含んで成る非晶質固形物、シロップまたは半固形物、を包含する。

「処理する」という語は、前記に定義された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを結晶化するかまたは再結晶することを意味する。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、種々の合成経路によって、エリスロマイシンＡから製造される。１つの方法において、エリスロマイシンＡが２’−Ｏ−３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−デメチルエリスロマイシンＡ（Ｉ）：

に変換される。次に、６−ヒドロキシ基が、ブロモメタンまたはヨードメタンのようなアルキル化剤および塩基との反応によってメチル化される。接触水素添加によるベンゾイル基の除去、および３’Ｎの還元的メチル化によって、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが得られる。米国特許第４３３１８０３号参照。

他の合成経路は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−オキシムのメチル化に関係している。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−オキシムは、米国特許第５２７４０８５号に開示されているような、エリスロマイシンＡと、塩基の存在下の塩酸ヒドロキシルアミンまたは酸の存在下のヒドロキシルアミンとの反応のような当分野で既知の方法によって製造される。オキシムとＲＸ［Ｒはアリルまたはベンジルであり、Ｘはハロゲンである。］との反応は、２’−Ｏ，３’−Ｎ−ジアリルまたはジベンジルエリスロマイシンＡ−９−Ｏ−アリルまたはベンジルオキシムハライドを生成する。前記のような該第四級塩のメチル化、それに続くＲ基の除去および脱オキシム化によって、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが得られる。米国特許第４６７０５４９号参照。

式ＩＩ：

［式中、Ｒはアルキル、アルケニル、置換または非置換ベンジル、オキシアルキル、または置換フェニルチオアルキルであり、Ｒ^２はベンゾイルであり、Ｒ^３はメチルまたはベンゾイルである。］
で示される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡオキシム誘導体のメチル化、それに続く脱保護、脱オキシム化、およびＲ^３がベンゾイルである場合の還元性メチル化によって、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが得られる。米国特許第４６７２１０９号参照。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの特に有用な製造方法は、式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ^１はアルケニル、置換または非置換ベンジル、または置換アルコキシアルキルであり、Ｒ^２は置換シリルであり、Ｒ^３はＲ^２またはＨである。］
で示されるオキシム誘導体のメチル化に関係している。次に、保護基の除去および脱オキシム化が、酸での処理によって単一段階で行われて、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを生成する。欧州特許出願第２６０９３８Ｂ１号および米国特許第４９９０６０２号参照。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを生成する好ましい経路が、反応図１に概説が示されている。Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｒｙｔｈｒｅｕｓの発酵によって製造されるエリスロマイシンＡをオキシム化して、Ｒ^１がアルコキシアルキルのオキシム４を得る。エリスロマイシンＡと置換ヒドロキシルアミンＲ^１ＯＮＨ２との反応、またはエリスロマイシンＡと、塩基の存在下の塩酸ヒドロキシルアミンまたは酸の存在下のヒドロキシルアミンとの反応、それに続くＲ^１Ｘとの反応によって、基Ｒ^１が導入される。次に、２つのヒドロキシ基が同時に保護され、ここでＲ^２またはＲ^３は同じであるか、または逐次的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）Ｒ^２およびＲ^３が異なる。特に有効な保護基は、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等のような置換シリル基である。次に、保護基を除去し、化合物を脱保護して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを生成する。脱保護／脱オキシム化の順序は限定的ではない。保護基が置換シリルである場合に、酸での処理によって、例えば蟻酸または亜硫酸水素ナトリウムを使用して、脱保護および脱オキシム化を単一段階で行うことができる。米国特許第４９９０６０２号参照。

本発明の工程態様によれば、前記の方法のいずれかによって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを、所望の溶媒に懸濁し、溶媒のほぼ還流温度に加熱する。次に、加熱を継続し、懸濁液を、ほとんどの固形物を溶解させるのに充分な時間、一般に約１０分〜２時間攪拌する。次に、懸濁液を熱間濾過する。必要であれば、溶媒の還流温度またはほぼ還流温度において、濾液を加熱して、清澄な溶液を得る。次に、濾液を周囲温度に徐々に冷却し、任意に氷水浴でさらに冷却する。本明細書において、周囲温度とは約２０℃〜約２５℃を意味する。次に、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を、好ましくは濾過によって、単離し、湿った結晶を密閉容器に移す。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物の単離に最も好ましい溶媒はエタノールである。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物−カルボマー複合体は、約５重量％〜約７５重量％のカルボマーを有機溶媒に分散し、その分散液を約９５重量％〜約５重量％の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物と混合することによって製造される。好ましい有機溶媒はアセトンである。次に、その混合物を、抗生物質−カルボマー複合体を形成するのに充分な時間、一般に約０．５〜約１２時間攪拌する。次に、固体複合体を、好ましくは濾過によって、単離する。必要であれば、混合物に水を加えて、複合体の沈殿を促進する。次に、集めた沈殿物を乾燥し、通常法によって所望の粒度に粉砕する。

あるいは、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物と乾燥カルボマーとを、限られた量の有機溶媒中で混合することによって、カルボマー複合体を製造することもできる。次に、溶媒を蒸発によって除去し、それによって、濾過段階を省くことができる。

前記工程に使用されるカルボマーは、高度の架橋および増粘力を有する分岐アクリル酸ポリマーである。それらは一般式：

［式中、ｎは約１００００〜約６００００である。］
で示される。平均当量は７６であり、分子量は約３００００００である。好ましい物質はＵ．Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａに記載のＣａｒｂｏｍｅｒ ９３４Ｐである。このカルボマーは水溶性樹脂に分類され、その増粘および懸濁特性により、他の医薬組成物に使用されている。溶媒化前状態において、カルボマーは緊密に巻き込まれた分子であり、その増粘特性は制限される。しかし、比較的高い分子量および広範囲な樹脂架橋により、カルボマーは高粘度ゲルを形成することができる。この形成は、初期には、水和および部分的な巻きのほどけ（ｐａｒｔｉａｌ ｕｎｃｏｉｌｉｎｇ）の結果として起こると考えられる。好適な有機または無機塩基を使用するカルボマーの酸根の中和が、分子の巻きをさらにほどき、高粘度溶液を形成するために、必要とされる。

「６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物−カルボマー複合体または顆粒」は、前記工程において得られる生成物を意味する。理論に縛られるわけではないが、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物のアミノ基とカルボマーのカルボニル基との間のイオン引力、およびカルボマーのゲル化特性の両方によって、顆粒が団結する（ｂｅ ｈｅｌｄ ｔｏｇｅｔｈｅｒ）と考えられる。

本発明の抗生物質−カルボマー複合体は、乾燥形態、好ましくは粒子形態で使用することができる。そのような粒子は、食品または飲料と混合することができ、液体懸濁液の製造および経口投与に使用することができ、または経口投与のための通常の全錠剤（ｗｈｏｌｅ ｔａｂｌｅｔ）または咀嚼錠剤に成形することができる。

そのような固体投与形態において、抗生物質−カルボマー複合体が、少なくとも１種類の不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは燐酸二カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、クリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種の珪酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー、およびｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物、と混合される。この投与形態は、緩衝剤も含んで成る。

ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、同種の固体組成物を使用することもできる。

固体投与形態は、被膜および外皮、例えば腸溶被膜および医薬製剤分野において既知の他の被膜を使用して、製造することができる。それらは任意に乳白剤を含有してもよく、および、有効成分のみを、または優先的に、腸管のある部分において、任意に遅延した方法において、放出する組成物であってもよい。使用することができる埋封組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。

適切であれば、前記賦形剤の１種またはそれ以上を使用して、活性化合物をマイクロカプセル形態にすることもできる。

経口投与のための懸濁剤は、抗生物質−カルボマー複合体の他に、当分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、グラウンドナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物
を含有することができる。

経口組成物は、不活性希釈剤の他に、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味剤、および香料も含有することができる。

懸濁剤は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカントゴミ、ならびにそれらの混合物を含有することができる。

４０メッシュ（４２０ミクロン）より以下の平均直径を有する微細粒子を使用するのが好ましい。小児用懸濁剤に使用するためには、５０メッシュ（２９７ミクロン）より以下の平均粒子直径が望ましい。ある製剤においては、粒子がさらに大きく、１０メッシュ（２０００ミクロン）より以下、より好ましくは１０００ミクロン（約１６メッシュ）より以下の平均直径を有する場合もある。

口中での活性薬剤の溶解をさらに減少させるために、本発明の複合体をポリマーで被覆することができる。種々のポリマー物質を使用することができる。そのような物質の非限定的例は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびセラック、ならびに医薬分野における一般精通者に既知の他の多くのポリマーを包含する。商品名によって一般に既知のそのような他のポリマーは、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−１００、Ｓ−１００およびＬ−１００ポリマーを包含する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが最も好ましい。

ｐＨ感受性被膜の使用は、味を遮断する以外の利点を有する。中性ｐＨにおいて不溶性であるが酸性において可溶性の被膜（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−１００）は、口の中性ｐＨにおいて充分に味を遮断することができるが、一方、飲み込んだ後に強酸性の胃内容物中で急速に溶解することができる。これと反対に、腸溶被膜は、酸または水に不溶性であるが、ｐＨ５または６より以上の中性緩衝液において急速に溶解する。これによって、製剤において損なわれずに維持されるが、腸内で抗生物質を急速に放出する、抗生物質−カルボマー複合体の懸濁剤の製造が可能になる。従って、この薬剤は、胃の敵対環境から保護され、一方、腸管の高いｐＨにおいて急速に溶解する。

本発明の医薬組成物中の有効成分の実際的な投与レベルは、特定の患者、組成物、および投与形式に関して、所望の治療反応を得るのに有効な量の活性化合物が得られるように変化させることができる。選択される投与レベルは、特定化合物の活性、投与経路、治療される症状の重篤度、治療を受ける患者の健康状態および以前の病歴に依存する。しかし、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が得られるまで徐々に投与量を増加することは、当分野の技術の範囲内である。

一般に、約１〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約５〜約２００ｍｇの６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物／ｋｇ体重／日の投与レベルが、哺乳動物患者に投与される。所望であれば、有効一日用量を投与の目的に合わせて、複数回の投与、例えば２〜４回／日に分けることもできる。

下記実施例は、当業者が本発明を実施できるようにするために記載されており、単に本発明を例示するものである。それらの実施例は、請求の範囲に規定される本発明の範囲を限定するものではないと理解すべきである。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０・エタノレートの製造
米国特許第４９９０６０２号の方法により、Ｃ−９カルボニルのオキシム化、Ｃ−２’およびＣ−４”ヒドロキシ基の保護、Ｃ−６ヒドロキシ基のメチル化、脱オキシム化、および保護基の除去、ならびに、エタノールからの再結晶によって、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡをエリスロマイシンＡから製造した。

前記のように製造された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（２０ｇ）、およびエタノール（２００ｍＬ）の混合物を加熱還流し、不溶物（１１．２ｇ）を濾過によって除去した。濾液を透明フラスコに移し、加熱還流した。清澄な溶液を周囲温度に冷却し、次に、氷浴でさらに冷却した。液体をデカンテーションして６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０エタノレートを得、これを乾燥させずに容器に密封した。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・エタノレートの単結晶Ｘ線回折図形における２−θ角位置は、４．７２°±０．２、６．６０°±０．２、７．７２°±０．２、９．３０°±０．２、１０．４０°±０．２、１１．１０°±０．２、１１．８６°±０．２、１２．７２°±０．２、１３．９０°±０．２、１５．０２°±０．２、１７．１８°±０．２、１８．５０°±０．２、１９．０８°±０．２、１９．６８°±０．２、２３．１４°±０．２および２３．９８°±０．２である。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０・酢酸イソプロピルの製造
実施例１に記載のように製造された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（１０ｇ）、および酢酸イオプロピル（１００ｍＬ）の混合物を７３℃に加熱した。温溶液を濾過して微量の不溶物を除去した。清澄な溶液を周囲温度に徐々に冷却した。液体をデカンテーションし、湿った固形物を乾燥させずに容器に密封した。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・酢酸イソプロピルの単結晶Ｘ線回折図形における２−θ角位置は、４．７６°±０．２、６．７０°±０．２、７．８０°±０．２、９．１２８°±０．２、１０．５６°±０．２、１１．９６°±０．２、１２．２４°±０．２、１２．３６°±０．２、１２．６０°±０．２、１２．８４°±０．２、１３．９６°±０．２、１５．１６°±０．２、１６．６８°±０．２、１７．２８°±０．２、１８．５２°±０．２、１９．１８°±０．２、１９．８０°±０．２、２０．５６°±０．２、２１．５２°±０．２および２３．９６°±０．２である。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０・テトラヒドロフランの製造
実施例１に記載のように製造された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（１０ｇ）、およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を５０℃に加熱した。温溶液を濾過し、濾液を周囲温度に徐々に冷却した。液体をデカンテーションし、湿った固形物を乾燥させずに容器に密封した。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０・イソプロパノレートの製造
実施例１に記載のように製造された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（５ｇ）、およびイソプロパノール（２０ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱した。温溶液を重力濾過して１０ｍＬの清澄な濾液を得、周囲温度に徐々に冷却した。液体をデカンテーションし、湿った固形物を乾燥させずに容器に密封した。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態Ｉへの変換
実施例１〜４に記載のように製造された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を、真空炉（４０〜４５℃、４〜８インチＨｇ）で乾燥させる。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態Ｉの粉末Ｘ線回折図形における２−θ角位置は、５．１６°±０．２、６．６８°±０．２、１０．２０°±０．２、１２．２８°±０．２、１４．２０°±０．２、１５．４０°±０．２、１５．７２°±０．２および１６．３６°±０．２である。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩへの変換
実施例１〜４に記載のように製造された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物をバイアルに入れ、真空炉（４〜９インチＨｇ、１００〜１１０℃）で１８時間加熱して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ結晶を得る。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩは２２３．４℃で融解する。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩの粉末Ｘ線回折図形における２−θ角位置は、８．５２°±０．２、９．４８°±０．２、１０．８４°±０．２、１１．４８°±０．２、１１．８８°±０．２、１２．３６°±０．２、１３．７２°±０．２、１４．１２°±０．２、１５．１６°±０．２、１６．４８°±０．２、１６．９２°±０．２、１７．３２°±０．２、１８．０８°±０．２、１８．４０°±０．２、１９．０４°±０．２、１９．８８°±０．２および２０．４８°±０．２である。

６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０−カルボマー複合体の製造
約１．５重量部の６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０・エタノレートおよび１重量部のＣａｒｂｏｍｅｒ ９３４Ｐのアセトン中の混合物を、混合物が均質になるまで攪拌することによって、所望の複合体を製造する。次に、攪拌しながら水を加え、得られる沈殿物を約３０分間攪拌する。固形物を真空濾過によって分離し、水で洗浄する。次に、湿った濾過ケークを３０メッシュ篩にかけ、真空炉で約４０℃で乾燥する。複合体の有効性（ｐｏｔｅｎｃｙ）を熱量分析によって測定する。

Claims (25)

1. 式：
   

   

   ［式中、Ｓは、エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒化分子である。］
   で示される、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物として指称される結晶性抗生物質。
2. ４．５８１°±０．２、６．４９８°±０．２、７．６１５°±０．２、９．１６９°±０．２、１０．１５４°±０．２、１１．００９°±０．２、１１．６１８°±０．２、１２．４９５°±０．２、１３．７７２°±０．２、１４．８２０°±０．２、１６．９８４°±０．２、１８．２２１°±０．２、１８．９１４°±０．２および１９．４９５°±０．２の粉末Ｘ線回折図形における２−θ角位置を特徴とする請求項１に記載の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物。
3. ４．７２°±０．２、６．６０°±０．２、７．７２°±０．２、９．３０°±０．２、１０．４０°±０．２、１１．１０°±０．２、１１．８６°±０．２、１２．７２°±０．２、１３．９０°±０．２、１５．０２°±０．２、１７．１８°±０．２、１８．５０°±０．２、１９．０８°±０．２、１９．６８°±０．２、２３．１４°±０．２および２３．９８°±０．２の粉末Ｘ線回折図形における２−θ角位置を特徴とする名称６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・エタノレートを有する請求項１に記載の結晶性抗生物質。
4. ４．７６°±０．２、６．７０°±０．２、７．８０°±０．２、９．１２８°±０．２、１０．５６°±０．２、１１．９６°±０．２、１２．２４°±０．２、１２．３６°±０．２、１２．６０°±０．２、１２．８４°±０．２、１３．９６°±０．２、１５．１６°±０．２、１６．６８°±０．２、１７．２８°±０．２、１８．５２°±０．２、１９．１８°±０．２、１９．８０°±０．２、２０．５０°±０．２、２１．５２°±０．２および２３．９６°±０．２の粉末Ｘ線回折図形における２−θ角位置を特徴とする名称６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・酢酸イソプロピルを有する請求項１に記載の結晶性抗生物質。
5. 名称６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・テトラヒドロフランを有する請求項１に記載の結晶性抗生物質。
6. 名称６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０・イソプロパノレートを有する請求項１に記載の結晶性抗生物質。
7. 治療的有効量の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を、医薬的に許容される担体との組み合わせにおいて含んで成る組成物。
8. 治療的有効量の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を哺乳動物に投与することを含んで成る、そのような治療を必要とする宿主哺乳動物における細菌感染の治療法。
9. ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物の製造方法であって、該方法が、
   （ａ） エリスロマイシンＡを６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに変換し、
   （ｂ） エタノール、酢酸イソプロピル、イソプロパノールおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒を使用して、段階ａで製造された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンを処理し、および
   （ｃ） ６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０溶媒化物結晶を単離する、
   ことを含んで成る方法。
10. 段階（ａ）が、
    （ｉ） エリスロマイシンＡをエリスロマイシンＡ９−オキシム誘導体に変換し、
    （ｉｉ） 段階ａで製造されたエリスロマイシンＡ９−オキシム誘導体の２’および４”ヒドロキシ基を保護し、
    （ｉｉｉ） 段階ｂの生成物をメチル化剤と反応させ、
    （ｉｖ） 段階ｃの生成物を、脱保護し、脱オキシム化して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを生成する、
    ことを含んで成る請求項９に記載の方法。
11. 溶媒がエタノールである請求項１０に記載の方法。
12. 請求項１１に記載の方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０・エタノレート。
13. 溶媒が酢酸イソプロピルである請求項１０に記載の方法。
14. 請求項１３に記載の方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０・酢酸イソプロピル。
15. 溶媒がイソプロパノールである請求項１０に記載の方法。
16. 請求項１５に記載の方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０・イソプロパノレート。
17. 溶媒がテトラヒドロフランである請求項１０に記載の方法。
18. 請求項１７に記載の方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０・テトラヒドロフラン。
19. 約２５〜約９５％の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物、および約５％〜約７５％のカルボマーを含んで成る複合体。
20. 治療的有効量の請求項１９に記載の複合体を哺乳動物に投与することを含んで成る、そのような治療を必要とする宿主哺乳動物における細菌感染の治療法。
21. 医薬的に許容される不活性希釈剤中に懸濁された請求項１９に記載の複合体を含んで成る、経口投与のための懸濁剤。
22. 約２５〜約９５％の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物、および約５％〜約７５％のカルボマーの、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物−カルボマー複合体の製造方法であって、該方法が、
    （ａ） カルボマーを有機溶媒に分散させ、および
    （ｂ） 段階（ａ）の分散液と６−Ｏ−メチルエリスロマイシン形態０溶媒化物とを混合して、反応生成物を得る、
    ことを含んで成る方法。
23. 請求項２２に記載の方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物−カルボマー複合体。
24. ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を約０℃〜約５０℃の温度において乾燥させることを含んで成る、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態Ｉの製造方法。
25. ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態０溶媒化物を、真空下で、約７０℃〜１１０℃の温度において加熱することを含んで成る、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩの製造方法。