CN105254647A - 利福昔明的晶型及其用途 - Google Patents

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Abstract

利福昔明的晶型及其用途。本发明涉及利福昔明多晶型物，其在药物制剂中的用途及使用其的治疗方法。

Description

利福昔明的晶型及其用途
相关申请
本申请是国际申请日为2011年2月16日的发明名称为“利福昔明的晶型及其用途”的PCT/US2011/024981号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180019383.1并且其要求2010年2月19日提交的美国专利申请No. 12/708,836的优先权，其是2009年2月25日提交的美国申请No. 12/393,012的部分继续申请，后者要求2008年2月25日提交的美国临时申请No. 61/031,329的权益。上述申请各自的整个内容特此并入本文作为参考。
背景技术
利福昔明（INN；见The Merck Index, XIII Ed., 8304）是属于利福霉素类抗生素的一种抗生素，例如吡啶并咪唑并利福霉素。利福昔明例如在胃肠道中对造成感染性腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病和/或胰功能不全的局部胃肠道细菌发挥其广谱抗菌活性。已经报道，利福昔明由于其化学和物理特性而以可忽略不计的全身吸收为特征（Descombe J.J. 等人 Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994) ）。
在意大利专利IT 1154655和EP 0161534中描述了利福昔明，两者均出于各种目的全文并入本文作为参考。EP 0161534公开了使用利福霉素O作为原材料的利福昔明制备方法（The Merck Index, XIII Ed., 8301）。美国专利No. 7,045,620 B1和PCT公开WO 2006/094662 A1公开了利福昔明的多晶型物（polymorphic forms）。
利福昔明被批准用于治疗由非侵入性大肠杆菌菌株（不能渗入胃肠道粘膜并因此与胃肠液保持接触的微生物）造成的疾病。
发明概述
在本文中描述了利福昔明的多晶型物，包括在本文中描述了利福昔明的Zeta (ζ)、Eta (η)、Iota (ι)、晶型Iota-dry (ι-dry)、晶型Iota-dry’ (ι-dry’)和晶型B。
根据一个方面，在本文中提出利福昔明的多晶型物ζ、多晶型物η、多晶型物ι、多晶型物ι-dry、多晶型物ι-dry’或多晶型物B。
在一个实施方案中，多晶型物ζ表现出具有包括4.69、7.63、12.52、13.87的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，利福昔明的多晶型物ζ包含基本如图4或图15中所示的XRPD图，其中该XRPD图中的峰具有+/-0.2 θ的偏差。
在一个实施方案中，多晶型物η表现出具有包括6.1、7.3和7.5º 2-θ；或6.1、7.3和7.9º 2-θ；5.3、6.1、7.3、7.5、8.8和12.7º 2-θ；或5.3、6.1、7.3、7.9、8.8和12.7º 2-θ；或5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7º 2-θ；或6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，多晶型物ι表现出具有包括5.49、5.88、7.86、9.03、12.66和13.89的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，晶型ι表现出具有包括5.9；7.9；9.0；或12.7；13.9；14.9；或5.9；7.9；12.7；或5.9；9.0；12.7；或5.9；13.9；14.9；或5.9；7.9；14.9；或9.0；12.7；14.9；或5.9；7.9；9.0；14.9；或5.9；7.9；9.0；12.7；或5.9；7.9；9.0；12.7；13.9；14.9的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，利福昔明的多晶型物ι包含基本如图3或图9中所示的XRPD图，其中该XRPD图中的峰具有+/-0.2θ的偏差。
在一个实施方案中，利福昔明的多晶型物ι包含基本如图10中所示的热数据或基本如图12中所示的质子NMR谱或基本如图11中所示的蒸气数据或基本如图13中所示的FT-IR光谱。
在一个实施方案中，将晶型ι配制成可药用剂型。
在一个实施方案中，晶型ι-dry表现出具有包括6.04、7.90、8.92、9.49、12.76和14.14的以º 2θ（+/- 0.10º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，利福昔明的晶型ι-dry包含基本如图1或图6中所示的XRPD图或基本如图7中所示的热数据。
在一个实施方案中，将多晶型物ι-dry配制成可药用剂型。
在一个实施方案中，多晶型物ι-dry’表现出具有包括6.16、7.92、8.89、9.55、12.80和14.25的以º 2θ（+/- 0.15º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，多晶型物ι-dry’包含基本如图2或图8中所示的XRPD图，其中该XRPD图中的峰具有+/-0.15 θ的偏差。
在一个实施方案中，将多晶型物ι-dry’配制成可药用剂型。
在一个实施方案中，多晶型物B表现出具有包括5.24、6.84、7.74、8.71、10.16和12.21的以º 2θ（+/- 0.15º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，多晶型物B包含基本如图6中所示的XRPD图，其中该XRPD图中的峰具有+/-0.15 θ的变化，或具有基本如图17中所示的DSC或TGA热谱图。
在一个实施方案中，多晶型物在配制之前或之后包含大约50至大约100%的纯的多晶型形式（polymorphous forms）。
在一个实施方案中，多晶型物在配制之前或之后包含大约75至大约100%的纯的多晶型形式（polymorphous forms）。
根据一个方面，在本文中提供药物剂型，其包含利福昔明的多晶型物ζ、多晶型物η、多晶型物ι、多晶型物ι-dry、多晶型物ι-dry’或多晶型物B的一种或多种或其混合物。
在下文中公开了其它实施方案和方面。
附图简述
图1是晶型Iota dry的示例性XRPD图。
图2是晶型Iota dry'的示例性XRPD图。
图3是晶型Iota的示例性XRPD图。
图4是晶型Zeta的示例性XRPD图。
图5是晶型B（前称β-1、β-2）的示例性XRPD图。
图6是晶型Iota dry的示例性XRPD图。
图7是利福昔明晶型Iota dry的示例性DSC和TGA热谱图。
图8是利福昔明晶型Iota dry'的示例性XRPD图。
图9是利福昔明晶型Iota的示例性XRPD图。
图10显示利福昔明晶型Iota的示例性DSC和TGA热谱图。
图11是利福昔明晶型Iota的示例性动态蒸气吸附/解吸。
图12是利福昔明晶型Iota的示例性质子NMR谱。
图13是利福昔明晶型Iota的示例性FT-IR光谱。
图14描绘利福昔明晶型ι的示例性热台图像（hot stage images）。
图15是利福昔明晶型Zeta的示例性XRPD图。
图16是利福昔明晶型B的示例性XRPD图。
图17显示利福昔明晶型B的示例性DSC和TGA热谱图。
图18是利福昔明晶型Eta的示例性XRPD图。
发明详述
本发明的实施方案涉及利福昔明的新多晶型物的发现和这些晶型作为抗生素的用途。在一个实施方案中，设想了被称作利福昔明(INN)的抗生素的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型Iota-dry、晶型Iota-dry’和晶型B在用于制备口服或局部途径的药物制剂中的用途。本发明的实施方案还涉及将这样的药物制剂给予需要用抗生素治疗的对象。
通过例如实施例章节中阐述的方法制备本文所述的利福昔明的不同晶型。此外，利福昔明的多晶型物可以通过对它们施以如实施例中阐述的那些条件来转化成利福昔明的一种或多种其它多晶型物。
利福昔明是利福霉素类抗生素的一种化合物。利福昔明是具有式I的结构的化合物: (I).
本文所用的“利福昔明晶型ζ”、“晶型ζ”、“利福昔明的晶型ζ”、“多晶型物（polymorph）ζ”和“利福昔明ζ”可互换地用于表示如本文中通过例如x-射线衍射图的一个或多个峰、差示扫描量热数据进一步描述的利福昔明的多晶型物（polymorphic form）。晶型ζ包含如本文和附图和表中所述的X-射线粉末衍射图峰位置。晶型ζ可以通过一个或多个这些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
本文所用的“利福昔明晶型η”、“晶型η”、“多晶型物η”、“利福昔明的晶型η”和“利福昔明η”可互换地用于表示如本文中通过例如x-射线衍射图（图18）的一个或多个峰和制备这种晶型的方法进一步描述的利福昔明的多晶型物。晶型η包含如本文和附图和表中所述的x-射线粉末衍射图峰位置。晶型η可以通过一个或多个这些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
本文所用的“利福昔明晶型ι”“晶型ι”、“多晶型物ι”、“利福昔明的晶型ι”和“利福昔明ι”可互换地用于表示如本文中通过例如x-射线衍射图的一个或多个峰、NMR、热数据或热台显微术和制备这种晶型的方法进一步描述的利福昔明的多晶型物。晶型ι包含如本文和附图和表中所述的x-射线粉末衍射图峰位置。晶型ι可以通过一个或多个这些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
本文所用的“利福昔明晶型ι-dry”、“晶型ι-dry”、“多晶型物ι-dry”、“利福昔明的晶型ι-dry”和“利福昔明ι-dry”可互换地用于表示如本文中通过例如x-射线衍射图的一个或多个峰、NMR、热数据或热台显微术和制备这种晶型的方法进一步描述的利福昔明的多晶型物。晶型ι-dry包含如本文和附图和表中所述的x-射线粉末衍射图峰位置。晶型ι-dry可以通过一个或多个这些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
本文所用的“利福昔明晶型ι-dry’”、“晶型ι-dry’”、“多晶型物ι-dry’”、“利福昔明的晶型ι-dry’”和“利福昔明ι-dry’”可互换地用于表示如本文中通过例如x-射线衍射图的一个或多个峰、NMR、热数据或热台显微术和制备这种晶型的方法进一步描述的利福昔明的多晶型物。晶型ι-dry’包含如本文和附图中所述的x-射线粉末衍射图峰位置。晶型ι-dry’可以通过一个或多个这些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
本文所用的“利福昔明晶型B”、“晶型B”、“多晶型物B”、“利福昔明的晶型B”和“利福昔明B”可互换地用于表示如本文中通过例如x-射线衍射图的一个或多个峰、NMR、热数据或热台显微术和制备这种晶型的方法进一步描述的利福昔明的多晶型物。晶型B包含如本文和附图中所述的x-射线粉末衍射图峰位置。晶型B可以通过一个或多个这些参数和/或范围内的一个或多个峰或点来识别和表征。
本文所用的术语多晶型物有时用作关于利福昔明的晶型的一般术语，并在本文内包括本文中公开的利福昔明的盐、水合物、多晶型物。这种应用取决于上下文并且是本领域技术人员清楚的。
本文所用的术语“大约”在用于提到x-射线粉末衍射图峰位置时涉及峰的固有变异度，其例如取决于所用设备的校准、用于制备多晶型物的方法、结晶材料的年龄等，取决于所用仪器。在这种情况下，仪器的测量变异度为大约+0.2º 2-θ。得益于本公开的本领域技术人员会理解“大约”在本文中的用途。涉及其它限定参数，例如水含量、Cmax、tmax、AUC、特性溶出速率、温度和时间的术语“大约”是指例如测量该参数或实现该参数时的固有变异度。得益于本公开的本领域技术人员会理解词语“大约”的使用所意味的参数变异度。
本文所用的多晶型现象是指在独特水合状态下单一化合物的不同晶型的出现，例如一些化合物和络合物的性质。因此，多晶型物是共有相同分子式的不同固体，但各多晶型物可能具有不同的物理性质。因此，单一化合物可能产生各种多晶型物，其中各晶型具有不同和独特的物理性质，如溶解度曲线、熔点温度、吸湿度、粒子形状、密度、流动性、压实性和/或x-射线衍射峰。各多晶型物的溶解度可变，因此识别药物多晶型物的存在对提供具有可预测的溶解度曲线的药物而言是重要的。最好研究药物的所有固态形式，包括所有多晶型物，并测定各多晶型物的稳定性、溶出和流动性质。可以在实验室中通过X-射线衍射光谱法和通过其它方法，如红外光谱法来区别化合物的多晶型物。关于多晶型物和多晶型物的药物用途的一般综述，参见G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986)；J. K. Haleblian和W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969);和J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)，所有这些都经此引用并入本文。
本文所用的“对象”包括可能患上肠病或可用利福昔明治疗的其它疾病或可以以其它方式获益于如本文所述的利福昔明给药的生物体，如人类和非人类动物。优选的人类动物包括人类对象。本发明的术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，例如啮齿动物，例如小鼠，和非哺乳动物，如非人类灵长类动物，例如羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。易患肠病意在包括有产生肠病感染的危险的对象，即患有免疫抑制的对象、接触其它细菌感染对象的对象、医师、护士、旅行到已知存在造成旅行者腹泻的细菌的偏远地区的对象等。
短语“预防有效量”的化合物是指在单或多剂量给予对象时有效预防或治疗细菌感染的量的式(I)的或本文其它地方描述的本发明的化合物。
短语“治疗有效量”的本发明的化合物是指在单或多剂量给予对象时有效地向对象提供治疗益处的量的试剂。在一个实施方案中，治疗益处是抑制病毒或延长具有这种病毒感染的对象的生存力。在另一实施方案中，治疗益处是超过在不存在这种治疗的情况下的预期水平来抑制细菌感染或延长具有这种细菌感染的对象的生存力。
利福昔明在胃肠道中对造成感染性腹泻的局部胃肠道细菌，包括厌氧菌株发挥广谱抗菌活性。已经报道，利福昔明由于其化学和物理特性而以可忽略不计的全身吸收为特征（Descombe J.J. 等人 Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994) ）。
就与利福昔明的治疗用途相关的可能的不利情况而言，诱发细菌对抗生素的抗药性特别相关。
从这一角度看，在利福昔明的晶型的全身吸收中发现的任何差异都可能是有意义的，因为在如0.1至1 μg/ml的利福昔明的亚抑制浓度下，抗药性突变型的选择经证实是可能的（Marchese A. 等人 In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemotherapy, 46(4), 253-266,(2000) ）。
利福昔明的多晶型物已被发现具有不同的体内生物利用度性质。因此，本文中公开的多晶型物可用于制备用于治疗感染的具有不同特性的药物。这能够生成具有Cmax值为大约 0.0 ng/ml至5.0 µg/ml的显著不同的吸附水平的利福昔明制剂。从而制备从可忽略不计地至显著地被进行治疗的对象吸附的利福昔明组合物。本发明的一个实施方案是通过选择用于治疗患者的适当多晶型物或晶型混合物来调节利福昔明的治疗作用。例如，在侵入性细菌的情况下，最生物可利用的多晶型物可选自本文公开的那些，而在非侵入性病原体的情况下，可以选择较低吸附的利福昔明晶型，因为它们可能对进行治疗的对象更安全。
利福昔明的上述新型晶型可有利地以纯的和均质产品的形式用于制备含利福昔明的药物制剂。
多晶型物ζ的一些特征包括例如：
晶型ζ，包含具有在4.69、7.63、12.52和13.87的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型ζ包含具有在4.69、7.63和12.52的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型ζ包含具有在7.63、12.52和13.87的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型ζ包含具有在4.69、12.52和13.87的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型ζ包含具有在4.69、7.63和13.87的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在4.7 (双重峰)、7.6 (双重峰)和9.5º 2-θ；或4.7 (双重峰)、7.3和8.2º 2-θ；或7.6 (双重峰)、8.6和10.5º 2-θ；或8.2、8.6和9.5º 2-θ；或10.2 (三重峰)、12.6 (五重峰)和13.2 (双重峰)º 2-θ；或7.3、10.5和12.9 (双重峰)º 2-θ；或7.3、7.6 (双重峰)、8.2、8.6º 2-θ；或4.7 (双重峰)、7.3、7.6 (双重峰)、9.5和10.5º 2-θ；或8.2、8.6、9.5、10.2 (三重峰)和10.5º 2-θ；或8.6、9.5、10.2 (三重峰)、10.5和11.2 (双重峰)º 2-θ；或4.7 (双重峰)、6.3、6.4、7.3、7.6 (双重峰)、8.2、8.6、9.5、10.2 (三重峰)、10.5、11.2 (双重峰)、11.9 (双重峰)、12.2 (弱)、12.6 (五重峰)、12.9 (双重峰)、13.2 (双重峰)º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在4.7 (双重峰)、7.6 (双重峰)和9.5º 2-θ；或4.7 (双重峰)、7.3和8.2º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在7.6 (双重峰)、8.6和10.5º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在8.2、8.6和9.5º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在10.2 (三重峰)、12.6 (五重峰)和13.2 (双重峰)º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在7.3、10.5和12.9 (双重峰)º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在7.3、7.6 (双重峰)、8.2、8.6º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在4.7 (双重峰)、7.3、7.6 (双重峰)、9.5和10.5º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在8.2、8.6、9.5、10.2 (三重峰)和10.5º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在8.6、9.5、10.2 (三重峰)、10.5和11.2 (双重峰)º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ζ表现出具有在4.7 (双重峰)、6.3、6.4、7.3、7.6 (双重峰)、8.2、8.6、9.5、10.2 (三重峰)、10.5、11.2 (双重峰)、11.9 (双重峰)、12.2 (弱)、12.6 (五重峰)、12.9 (双重峰)、13.2 (双重峰)º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物η的一些特征包括例如：
晶型η表现出具有在6.1、7.3和7.5º 2-θ；或6.1、7.3和7.9º 2-θ；或6.1、7.3和8.8º 2-θ；或6.1、7.3和12.7º 2-θ；或6.1、7.5和8.8º 2-θ；或6.1、7.5和7.9º 2-θ；或5.3、6.1和7.3º 2-θ；或5.3、6.1和7.9º 2-θ；或5.3、6.1和12.7º 2-θ；或5.3、6.1和7.5º 2-θ；或5.3、6.1和8.8º 2-θ；或6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7º 2-θ；或5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7º 2-θ；或5.3、6.1、7.3、7.9、8.8和12.7º 2-θ；或5.3、6.1、7.3、7.5、8.8和12.7º 2-θ；或5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在6.1、7.3和7.5º 2-θ；或6.1、7.3和7.9º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在6.1、7.3和8.8º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在6.1、7.3和12.7º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在6.1、7.5和8.8º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在6.1、7.5和7.9º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在5.3、6.1和7.3º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在5.3、6.1和7.9º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在5.3、6.1和12.7º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在5.3、6.1和7.5º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在5.3、6.1和8.8º 2-θ；或6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在5.3、6.1、7.3、7.9、8.8和12.7º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在5.3、6.1、7.3、7.5、8.8和12.7º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
晶型η表现出具有在5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7º 2-θ的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι、晶型Iota-dry和Iota-dry’的一些特征包括例如：
多晶型物ι表现出具有在5.49、5.88、7.86、9.03、12.66和13.89的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.49、5.88、7.86、9.03和12.66的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.49、5.88、7.86、9.03和13.89的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.49、5.88、9.03、12.66和13.89的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.49、7.86、9.03、12.66和13.89的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.88、7.86、9.03、12.66和13.89的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；7.9；9.0；或12.7；13.9；14.9；或5.9；7.9；12.7；或5.9；9.0；12.7；或5.9；13.9；14.9；或5.9；7.9；14.9；或9.0；12.7；14.9；或5.9；7.9；9.0；14.9；或5.9；7.9；9.0；12.7；或5.9；7.9；9.0；12.7；13.9；14.9的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；7.4；7.9；9.4的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在7.4；20.0；20.9的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；13.9；14.9的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在20.0；20.9；23.4的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；13.9；14.9；20.0；20.9的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在7.4；12.7；13.9；23.4的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；7.4；7.9；12.7；13.9；14.9；20.0；20.9；23.4的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；7.4；7.9；9.0；9.4；12.7；13.9；14.9；20.0；20.9；23.4的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；13.9；14.9；20.0；20.9；或5.9；13.9；14.9；或7.4；12.7；13.9；23.4；或20.0；20.9；23.4；或5.9；7.4；7.9；12.7；13.9；14.9；20.0；20.9；23.4；或5.9；7.4；7.9；9.4；或7.4；20.0；20.9；或5.9；7.4；7.9；9.0；9.4；12.7；13.9；14.9；20.0；20.9；23.4的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；7.9；9.0；12.7；13.9；14.9的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；7.9；9.0的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在12.7；13.9；14.9的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；7.9；12.7的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；9.0；12.7的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι表现出具有在5.9；13.9；14.9的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry表现出具有在6.04、7.90、8.92、9.49、12.76和14.14的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry表现出具有在7.90、8.92、9.49、12.76和14.14的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry表现出具有在6.04、8.92、9.49、12.76和14.14的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry表现出具有在6.04、7.90、9.49、12.76和14.14的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry表现出具有在6.04、7.90、8.92、12.76和14.14的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry表现出具有在6.04、7.90、8.92、9.49和14.14的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry表现出具有在6.04、7.90、8.92、9.49和12.76的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry’表现出具有在6.16、7.92、8.89、9.55、12.80和14.25的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry’表现出具有在7.92、8.89、9.55、12.80和14.25的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry’表现出具有在6.16、8.89、9.55、12.80和14.25的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry’表现出具有在6.16、7.92、9.55、12.80和14.25的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry’表现出具有在6.16、7.92、8.89、12.80和14.25的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry’表现出具有在6.16、7.92、8.89、9.55和14.25的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物ι-dry’表现出具有在6.16、7.92、8.89、9.55和12.80的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物B的一些特征包括例如：
多晶型物B表现出具有在5.24、6.84、7.74、8.71、10.16和12.21的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物B表现出具有在6.84、7.74、8.71、10.16和12.21的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物B表现出具有在5.24、7.74、8.71、10.16和12.21的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物B表现出具有在5.24、6.84、8.71、10.16和12.21的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物B表现出具有在5.24、6.84、7.74、10.16和12.21的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物B表现出具有在5.24、6.84、7.74、8.71和12.21的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物B表现出具有在5.24、6.84、7.74、8.71和10.16的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
多晶型物B表现出具有在5.24、6.84和7.74的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
在一个实施方案中，利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’或晶型B含有少于5重量%的总杂质。
在一个实施方案中，利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’或晶型B含有少于50重量%的总杂质。
在一个实施方案中，利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’或晶型B含有少于20重量%的总杂质。
在一个实施方案中，利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’或晶型B是至少50%纯，或至少75%纯，或至少80%纯，或至少90%纯，或至少95%纯，或至少98%纯。
根据一个实施方案，该药物组合物包含利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’或晶型B的一种或多种和可药用载体。
在一个实施方案中，该组合物进一步包含一种或多种可药用赋形剂。该赋形剂可以是稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂的一种或多种。
根据一个实施方案，该药物组合物可配制为包衣或未包衣片剂、硬或软明胶胶囊、糖衣丸剂、锭剂、圆片剂、丸剂（pellets）或在密封包中的粉剂。在一个相关实施方案中，该药物组合物也可配制成局部使用。
根据另一方面，在本文中提供治疗、预防或减轻肠相关疾病的方法，包括给予需要其的对象有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B的一种或多种。
在一个实施方案中，该对象患有至少一种选自肠易激综合征、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰功能不全、小肠炎和结肠炎的肠相关疾病。
在本文中根据一个方面提供包含治疗有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B的一种或多种和可药用载体或稀释剂的包装组合物，其中该组合物配制用于治疗患有或易患肠病的对象并与治疗患有或易患肠病的对象的说明书一起包装。
一方面，提出包含利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B的一种或多种和可药用载体的药物组合物。
一方面，提出包含利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’或晶型B的一种或多种，和这些晶型的一种或多种与利福昔明的晶型α、晶型β、晶型γ、晶型δ或晶型ε的一种或多种，以及可药用载体的药物组合物。
在一个实施方案中，该药物组合物进一步包含赋形剂。
根据另一实施方案，该赋形剂是稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂的一种或多种。
在另一实施方案中，该组合物配制成所选包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸剂、锭剂、圆片剂、丸剂和在密封包中的粉剂。
在一个实施方案中，该组合物配制成局部使用。
在本文中根据一个方面提出治疗、预防或减轻肠相关疾病的方法，包括给予需要其的对象（被病毒感染的细胞）有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B的一种或多种。
根据另一实施方案，其中肠相关疾病是肠易激综合征、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰功能不全或结肠炎的一种或多种。
在本文中根据一个方面提出评估对象中的肠相关疾病治疗效力的方法，监测治疗肠相关疾病的对象的进展的方法，或选择治疗肠病的对象的方法，包括：
测定细菌过度生长的治疗前水平；
给予对象治疗有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B的一种或多种；并测定用利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B的一种或多种治疗初期后的细菌过度生长的治疗后水平。
在一个实施方案中，细菌过度生长水平的调节指示治疗效力。
在另一实施方案中，细菌过度生长的降低表明治疗有效。
在另一实施方案中，细菌过度生长的调节指示对象可能对该治疗具有有利的临床响应。
在本文中根据一个方面提出治疗对象的肠病的药盒，其包含一个或多个使用说明（actions for use）。
在本文中还根据一个方面提出包含治疗有效量的利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B的一种或多种和可药用载体或稀释剂的包装组合物，其中该组合物配制用于治疗患有或易患肠病的对象并与治疗患有或易患肠病的对象的说明书一起包装。
在本文中提出利福昔明的晶型ζ作为药物的用途。
在本文中还提出利福昔明的晶型η作为药物的用途。
在本文中还提出利福昔明的晶型ι作为药物的用途。
在本文中还提出利福昔明的晶型ι-dry作为药物的用途。
在本文中还提出利福昔明的晶型ι-dry’作为药物的用途。
在本文中还提出利福昔明的晶型B作为药物的用途。
在本文中根据另一方面提出制备利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B的一种或多种的方法。
治疗方法
在本文中提供治疗、预防或减轻肠相关疾病的方法，包括给予需要其的对象有效量的一种或多种本文所述的利福昔明晶型。肠相关疾病包括肠易激综合征、腹泻、微生物相关的腹泻、艰难梭菌（Clostridium difficile）相关的腹泻、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰功能不全、小肠炎、结肠炎、肝性脑病或结肠袋炎（pouchitis）的一种或多种。
特定肠病的治疗时长部分取决于该疾病。例如，旅行者腹泻可能仅需要12至大约72小时的治疗持续时间，而克罗恩病可能需要大约 2天至3个月的治疗持续时间。利福昔明的剂量也会随病状而变。在下文中提供适当的剂量范围。
在本文中提供治疗或预防怀疑暴露在生物战剂（biological warfare agent）下的对象的病状的方法。
需要预防性治疗肠病的对象的识别完全在本领域技术人员的能力和知识内。识别有产生可通过本方法治疗的肠病的危险的对象的某些识别方法是医学领域中公认的，如家族史、旅行史和预期旅行计划、与该病状在对象体内的发展相关的风险因素的存在。本领域中有经验的临床医师容易利用例如临床试验、体检和医疗/家族/旅行史识别这样的候选对象。
评估在对象中的治疗效力的方法包括通过本领域中公知的方法（例如氢呼气测试、活组织检查、肠道细菌取样等）测定肠细菌过度生长的治疗前水平，然后给予对象治疗有效量的利福昔明多晶型物。在从化合物给药起的适当时期，例如2小时、4小时、8小时、12小时或72小时后（例如在治疗初期后），再测定细菌过度生长水平。细菌水平的调节指示治疗效力。可以在治疗全程定期测定细菌过度生长水平。例如，可以每隔几小时、几天或几周检查细菌过度生长以评估治疗的进一步效力。细菌过度生长的降低表明治疗有效。所述方法可用于筛选或选择可能获益于利福昔明多晶型物治疗的对象。
再一方面，治疗患有或易患肠病的对象的方法包括给予需要其的对象治疗有效量的本文所述的利福昔明多晶型物，由此治疗该对象。在识别患有或易患肠病，例如IBS的对象后，给予一种或多种利福昔明多晶型物。
一方面，评估在对象中用利福昔明多晶型物治疗的效力的方法包括测定细菌过度生长的治疗前水平，给予对象治疗有效量的利福昔明多晶型物和在用利福昔明多晶型物治疗初期后测定细菌过度生长，其中细菌过度生长的调节指示抗菌治疗的效力。
可以例如作为细菌过度生长的降低衡量治疗效力。也可以在与肠病相关的症状的减轻、症状的稳定或与肠病相关的症状的停止，例如恶心、胃气胀、腹泻等的减轻方面衡量效力。
一方面，监测用利福昔明多晶型物治疗的对象的进展的方法包括测定细菌过度生长的治疗前水平，给予对象治疗有效量的利福昔明多晶型物和在用利福昔明多晶型物治疗初期后测定细菌过度生长，其中细菌过度生长的调节指示抗菌治疗的效力。
药物制备
实施方案还提供包含本文所述的有效量的利福昔明多晶型物（例如晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B）和可药用载体的药物组合物。在另一实施方案中，该有效量有效治疗细菌感染，例如小肠细菌过度生长、克罗恩病、肝性脑病、抗生素相关的结肠炎和/或憩室病。
关于使用利福昔明治疗旅行者腹泻的实例，参见Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138；和 Steffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers’ Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. 2003年5月, Volume 98, Number 5，所有这些都全文经此引用并入本文。
实施方案还提供包含利福昔明的晶型ζ、晶型η、晶型ι、晶型ι-dry、晶型ι-dry’和晶型B的一种或多种和可药用载体的药物组合物。也就是说，制剂可含有仅一种多晶型物或可含有多于一种多晶型物的混合物。可以例如根据所需全身吸附量、溶出曲线、在待治疗的消化道中的所需位置等选择混合物。药物组合物的实施方案进一步包含赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂的一种或多种。一种组合物可配制成所选包衣和未包衣片剂、硬和软明胶胶囊、糖衣丸剂、锭剂、圆片剂、丸剂和在密封包中的粉剂。例如，组合物可配制成局部使用，例如软膏、香膏剂（pomades）、霜剂、凝胶和洗液。
在一个实施方案中，使用可药用制剂，例如向对象提供利福昔明多晶型物的缓释（在给予对象可药用制剂后至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周）的可药用制剂，给予对象利福昔明多晶型物。
在某些实施方案中，这些药物组合物适合局部或口服给予对象。在另一些实施方案中，如下详述，本发明的药物组合物可专门配制成以固体或液体形式给药，包括适合下列的那些：(1) 口服给药，例如浸液（drenches）（水或非水溶液或悬浮液）、片剂、丸药、粉剂、颗粒剂、糊剂；(2) 肠胃外给药，作为例如无菌溶液或悬浮液例如通过皮下、肌内或静脉注射；(3) 局部给药，例如作为施加到皮肤上的霜剂、软膏或喷雾剂；(4) 阴道内或直肠内，例如作为子宫托（pessary）、霜剂或泡沫；或(5) 气溶胶，例如作为水性气溶胶、脂质体制剂或固体粒子，其含有该化合物。
短语“可药用”是指在合理医学判断的范围内适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症、与合理的效益/风险比相称的本发明的那些利福昔明多晶型物、含有此类化合物的组合物和/或剂型。
术语“可药用载体”包括在将本化学品从身体的一个器官或部位运载或输送至身体的另一器官或部位时涉及的可药用材料、组合物或媒介物（vehicle），如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体优选在与制剂的其它成分相容并对对象无害的意义上“可接受”。可充当可药用载体的材料的一些实例包括：(1) 糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2) 淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3) 纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4) 粉状黄蓍胶（tragacanth）；(5) 麦芽；(6) 明胶；(7) 滑石；(8) 赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9) 油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10) 二醇，如丙二醇；(11) 多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12) 酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13) 琼脂；(14) 缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15) 海藻酸；(16) 无热原水；(17) 等渗盐水；(18) 林格氏溶液；(19) 乙醇；(20) 磷酸盐缓冲溶液；和(21) 药物制剂中所用的其它无毒相容物质。
在该组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂（release agents）、涂布剂、增甜、调味和加香剂、防腐剂和抗氧化剂。
可药用抗氧化剂的实例包括: (1) 水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2) 油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3) 金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
含有本文中公开的利福昔明晶型的组合物包括适合口服、经鼻、局部（包括口腔和舌下）、直肠、阴道、气溶胶和/或肠胃外给药的那些。该组合物可方便地以单位剂型存在并可通过制药领域中公知的任何方法制备。可与载体材料合并制备单剂型的活性成分的量随要治疗的宿主、特定给药模式而变。可与载体材料合并制备单剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的该化合物的量。通常，在100%中，该量为大约1%至大约99%的活性成分，优选大约5%至大约70%，最优选大约10%至大约30%。
制备这些组合物的方法包括使利福昔明多晶型物与载体和任选一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过均匀和密切地使利福昔明多晶型物与液体载体或细碎固体载体或两者结合，随后，如果必要，将该产物成型来制备制剂。
适合口服给药的组合物可以是胶囊、扁囊剂（cachets）、丸剂、片剂、锭剂（使用调味基料，通常蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶）、粉剂、颗粒剂的形式或作为在水性或非水液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳状液，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂（pastilles）（使用惰性基料，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶）和/或作为漱口水等，各自含有预定量的利福昔明多晶型物作为活性成分。化合物也可以作为丸药、药糖剂（electuary）或糊剂给药。
本文中公开的晶型可有利地用于制备用于口服和局部用途的含有利福昔明的具有抗菌活性的药物制剂。用于口服用途的药物制剂含有本文中公开的利福昔明晶型以及普通赋形剂，例如稀释剂，如甘露醇、乳糖和山梨糖醇；粘合剂，如淀粉、明胶、糖、纤维素衍生物、天然树胶和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂，如滑石、硬脂酸盐、氢化植物油、聚乙二醇和胶体二氧化硅；崩解剂，如淀粉、纤维素、海藻酸盐、树胶和网状聚合物；着色、调味和甜味剂。
本发明的实施方案包括通过口服途径给药的固体制剂，例如包衣和未包衣片剂、软和硬明胶胶囊、糖衣丸剂、锭剂、圆片剂、丸剂和在密封包或其它容器中的粉剂。
局部使用的药物制剂可含有本文所述的利福昔明晶型或其它之前描述的利福昔明晶型以及普通赋形剂，如白矿脂（white petrolactum）、白蜡、羊毛脂及其衍生物、硬脂醇、丙二醇、十二烷基硫酸钠、脂肪聚氧乙烯醇的醚、脂肪聚氧乙烯酸的酯、单硬脂酸失水山梨糖醇酯、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸丙二醇酯、聚乙二醇、甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、胶体铝和硅酸镁、海藻酸钠。
本发明的实施方案涉及所有局部制剂，例如软膏、香膏剂、霜剂、凝胶和洗液。
在用于口服给药的利福昔明的固体剂型（胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等）中，活性成分通常与一种或多种可药用载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列材料混合：(1) 填料或增量剂（extender），如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3) 保湿剂，如甘油；(4) 崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐，和碳酸钠；(5) 溶解延迟剂，如石蜡；(6) 吸收加速剂，如季铵化合物；(7) 润湿剂，例如，乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8) 吸收剂，如高岭土和膨润土；(9) 润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物；和(10) 着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇之类的赋形剂的软和硬填充的明胶胶囊中的填料。
可以通过任选与一种或多种辅助成分一起压实或模制来制备片剂。可以使用粘合剂（例如明胶或羟丙基甲基纤维素）、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂（例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠）、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备模制片剂。
本文所述的药物组合物的片剂和其它固体剂型，如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂，可任选刻痕或与包衣和壳，如肠溶衣和药物制剂领域公知的其它包衣一起制备。它们也可以使用例如各种比例（以提供所需释放模式）的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制以提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。它们可以通过例如经由截留细菌的过滤器过滤，或通过在临使用前加入可溶解在无菌水或另一些无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。这些组合物还可任选含有乳浊剂并可具有这样的组成以使它们仅或优先在胃肠道的某部分中，任选以延迟方式释放活性成分。可用的嵌入组合物的实例包括聚合物质和蜡。该活性成分也可以是微包囊形式，如果适当，与一种或多种上述赋形剂一起。
利福昔明多晶型物的口服给药用的液体剂型包括可药用乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，该液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还包括辅助剂，如润湿剂、乳化和悬浮剂、增甜、调味、着色、增香和防腐剂。
悬浮液除活性利福昔明多晶型物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、水合氧化铝（aluminum metahydroxide）、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的药物组合物可作为栓剂存在，其可通过将一种或多种利福昔明多晶型物与一种或多种合适的无刺激赋形剂或载体，包括例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐混合制备，并在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性剂。
适合阴道给药的组合物还包括含有本领域中已知适当的载体的子宫托、棉条（tampons）、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于利福昔明多晶型物的局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗液、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性利福昔明多晶型物可以在无菌条件下与可药用载体和与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
软膏、糊剂、霜剂和凝胶除利福昔明多晶型物外还可含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅（silicone）、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉剂和喷雾剂除利福昔明多晶型物外还可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代烃，如丁烷和丙烷。
利福昔明多晶型物可替换地通过气溶胶给药。这通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体粒子来实现。可以使用非水（例如碳氟化合物推进剂）悬浮液。声波雾化器是优选的，因为它们使药剂最小化地暴露在剪切（这会造成该化合物的降解）下。
例如通过与常规可药用载体和稳定剂一起配制该药剂的水溶液或悬浮液来制备水性气溶胶。载体和稳定剂随特定化合物的要求而变，但通常包括非离子表面活性剂（Tweens、Pluronics或聚乙二醇）、无害蛋白质，如血清白蛋白、山梨糖醇酐酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。
透皮贴剂具有向身体提供利福昔明多晶型物的受控输递的额外优点。可通过将药剂溶解或分散在适当介质中来制备这样的剂型。也可以使用吸收增强剂以提高活性成分的透皮通量。可以通过提供速率控制膜或将活性成分分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种通量率。
眼科制剂、眼药膏、粉剂、溶液等也被认为在本发明的范围内。
适合肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种可药用无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳状液或无菌粉剂（其可以在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散体）结合的一种或多种利福昔明多晶型物，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或悬浮或增稠剂。
可用在该药物组合物中的合适的水性或非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇（如甘油、丙二醇、聚乙二醇等）及其合适的混合物、植物油如橄榄油，和可注射的有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用涂料，如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流度。
这些组合物还可含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物的作用。也可以合意地在该组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射药物制剂的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的效果，希望改变药物的吸收。这可以通过使用具有差水溶性的结晶、盐或非晶材料的液体悬浮液来实现。药物吸收速率可以随之取决于其溶出速率，这又反过来取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物，如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成利福昔明多晶型物的微囊基质来制备可注射的储库（depot）形式。根据药物/聚合物比率和所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也通过使药物截留在与体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库式可注射制剂。
在利福昔明多晶型物作为药物给予人和动物时，它们可以本身给药或作为含有与可药用载体结合的例如0.1至99.5%（更优选0.5至90%）活性成分的药物组合物给药。
无论所选给药途径如何，可以以合适的水合形式使用的利福昔明多晶型物和/或本发明的药物组合物通过本领域技术人员已知的方法配制成可药用剂型。
可改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平和给药时程以获得有效实现特定对象、组合物和给药模式所需的治疗响应而对对象无毒的活性成分的量。示例性的剂量范围是25至3000毫克/天。
本发明的利福昔明多晶型物的优选剂量为对象在不产生严重副作用的情况下可耐受的最大值。本发明的利福昔明多晶型物优选以大约 1毫克至大约200毫克/千克体重，大约 10 – 大约 100毫克/千克或大约 40毫克-大约80毫克/千克体重的浓度给药。上述值中间的范围也预计构成一部分。
在联合治疗中，本发明的化合物和其它药剂都通过常规方法给予哺乳动物（例如人，雄性或雌性）。药剂可以以单剂型或独立剂型给药。其它治疗剂的有效量是本领域技术人员公知的。但是，确定其它治疗剂的最佳有效量范围完全在熟练技术人员的权限内。在另一治疗剂给予动物的一个实施方案中，本发明化合物的有效量低于在不给予其它治疗剂的情况下的其有效量。在另一实施方案中，常规药剂的有效量低于在不给予本发明化合物的情况下的其有效量。由此，可以使与任一药剂的高剂量相关的不想要的副作用最小化。其它潜在优点（包括但不限于，改进的给药方案和/或降低的药物成本）是本领域技术人员显而易见的。
在各种实施方案中，治疗剂（例如预防或治疗剂）间隔少于5分钟、间隔少于30分钟、间隔1小时、间隔大约1小时、间隔大约1至大约2小时、间隔大约2小时至大约3小时、间隔大约3小时至大约4小时、间隔大约4小时至大约5小时、间隔大约5小时至大约6小时、间隔大约6小时至大约7小时、间隔大约7小时至大约8小时、间隔大约8小时至大约9小时、间隔大约9小时至大约10小时、间隔大约10小时至大约11小时、间隔大约11小时至大约12小时、间隔大约12小时至18小时、间隔18小时至24小时、间隔24小时至36小时、间隔36小时至48小时、间隔48小时至52小时、间隔52小时至60小时、间隔60小时至72小时、间隔72小时至84小时、间隔84小时至96小时或间隔96小时至120小时给药。在优选实施方案中，两种或更多种治疗剂在同一对象的就诊内给药。
在某些实施方案中，一种或多种化合物和一种或多种其它治疗剂（例如预防或治疗剂）循环给药。循环治疗包括给予第一治疗剂（例如第一预防或治疗剂）一段时间，接着给予第二治疗剂（例如第二预防或治疗剂）一段时间，任选接着给予第三治疗剂（例如预防或治疗剂）一段时间，诸如此类，并重复这种序贯给药，即周期以降低对治疗剂之一产生抗药性，避免或降低治疗剂之一的副作用和/或改进治疗剂的效力。
在某些实施方案中，相同化合物的给药可以重复，且给药可以隔开至少1 天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。在另一些实施方案中，除利福昔明多晶型物外的相同治疗剂（例如预防或治疗剂）的给药可以重复，且给药可以隔开至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。
某些适应症可能需要更长的治疗时间。例如，旅行者腹泻治疗可能仅持续大约12小时至大约72小时，而克罗恩病的治疗可能为大约1天至大约3个月。肝性脑病的治疗可以例如持续对象的剩余生存期。IBS的治疗可以在数周或数月内或在对象剩余生命内断断续续。
制品
另一实施方案包括包含例如容纳适合利福昔明的口服或局部给药的药物组合物的容器以及提供关于特定剂型何时应随食物给药且何时应空腹摄入的论述的印刷标签说明书的制品。下面描述示例性的剂型和给药程序。该组合物包含在能够容纳和分配剂型并且不会明显与该组合物相互作用并进一步与适当的标签呈物理关系的任何合适的容器中。标签说明书与上文描述的治疗方法相符。标签可以通过使两者保持物理接近的任何方式与容器结合，作为非限制性实例，它们可以都装在包装材料如盒子或塑料收缩包装中或可以与如用不遮蔽标签说明书的胶贴或其它粘合或固定方式粘贴到容器上的说明书结合。
另一方面是包含装有含利福昔明的药物组合物的容器的制品，其中该容器优选容纳单位剂型的利福昔明组合物并与告知在该药物组合物随和不随食物摄入时的不同吸收的印刷标签说明书相结合。
还提供包装组合物并可包含治疗有效量的利福昔明和可药用载体或稀释剂，其中该组合物配制用于治疗患有或易患肠病的对象并与治疗患有或易患肠病的对象的说明书一起包装。
在本文中还提供药盒，例如，治疗对象的肠病的药盒。该药盒可含有例如一种或多种利福昔明晶型和使用说明书。使用说明书可含有处方信息、剂量信息、储存信息等。
还提供包装组合物并可包含治疗有效量的一种或多种利福昔明多晶型物和可药用载体或稀释剂，其中该组合物配制用于治疗患有或易患肠病的对象并与治疗患有或易患肠病的对象的说明书一起包装。
实施例
晶型的表征
通过XRPD、热分析、FT-IR、FT-Raman、13C NMR的一种或多种表征利福昔明的一些水合、盐和非晶形式。通过真空干燥或加热水合物获得的干燥材料标作“干”。这些材料与未干燥的材料比较时表现出偏移或含有一个或两个额外的小峰的XRPD图。
射线粉末衍射 (XRPD)
使用配有具有120°的2θ范围的CPS (Curved Position Sensitive)检测器的Inel XRG-3000衍射计进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα辐射在大约4° 2θ开始以0.03º 2θ分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为40 kV和30 mA。单色仪狭缝设定为5 mm X 160 μm。显示2.5-40° 2θ的图案。通过将样品装入薄壁玻璃毛细管中，使样品准备用于分析。将各毛细管安装到测角仪头上，其是机动的以允许毛细管在数据采集过程中旋转。样品分析300秒。使用硅参考标样进行仪器校准。在SSCI, Inc.根据cGMP规格收集实验XRPD图。
制备方法
利福昔明晶型 Iota-dry ( ι -dry) 的制备方法
将利福昔明（0.0960g）与甲醇（300μL）合并以产生清澈的红色溶液。盖上管瓶（vial）并保持在环境条件下。在1天后，通过光学显微术注意到由双折射叶片和针晶构成的红色沉淀物。在2天后，注意到整个溶液结晶。湿晶体在XRPD分析之前冷藏(2-8℃)储存1天。XRPD分析显示晶型ζ。
在冷藏储存1个月后，一个晶体的单晶结构测定被识别为利福昔明晶型ι-dry。没有通过XRPD分析总试样。
将利福昔明（晶型ι，量未测定）置于干净管瓶中并用穿孔铝箔覆盖。然后将该管瓶置于设定在23℃~30 mm Hg下的真空炉中。在15小时后，将样品从真空炉中取出，盖上管瓶并施以XRPD分析。
将利福昔明（晶型ι）置于被穿孔铝箔覆盖的管瓶中。然后将该管瓶置于设定在22℃和~30 mmHg下的真空炉中。在~16小时后，将样品从真空炉中取出并施以XRPD分析。
对利福昔明（7.7mg）施以动态蒸气吸附/解吸分析。样品在分析前不干燥。在氮气吹扫下在5至95% RH的范围内以10% RH为增量收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准为在5分钟内小于0.0100%重量变化，最大平衡时间为3小时。在分析后，将样品置于干净管瓶中并施以XRPD分析。
也在4个月后进行样品的FT-IR分析。样品不通过XRPD再分析以证实晶型。
将利福昔明（晶型ι-dry，量未测定）置于设定在23℃和8-30 in Hg下的真空炉中3天。将样品装在玻璃毛细管中并施以XRPD。
将利福昔明（量未测定）置于设定在23℃和8-30 in Hg下的真空炉中3天。将样品装在玻璃毛细管中并施以XRPD。晶型ι-dry通过TG在35-115℃表现出大约4.2%的重量损失。该重量损失对应于在DSC中在大约57℃下的宽吸热，可能表明溶剂损失。在DSC热谱图中在大约204℃下的额外吸热归因于熔体。质子NMR谱表明在晶型ι-dry的质子谱中不存在有机溶剂。
将利福昔明（量未测定）置于干净管瓶中。该管瓶用穿孔铝箔覆盖并置于设定在23℃和8-30 in Hg下的真空炉中。在大约15小时后，将样品从真空炉中取出并施以XRPD分析。
在环境条件下储存3个月零1周后，对样品施以XRPD分析。
将利福昔明（量未测定）置于干净管瓶中并使其在环境条件下风干。在大约3小时后，样品通过用刮勺搅动看起来干燥并施以XRPD分析。样品在环境条件下储存大约4个月并再通过XRPD分析。
晶型ι-dry暴露在初始相对蒸气压为0.45并以0.1为增量降至0.05的乙醇蒸气中。该材料表现出在0.45相对蒸气压下10分钟后大约10.3%的增重百分比，相当于2摩尔乙醇。该材料在经33分钟从0.45至0.05相对压力的解吸曲线上损失1.47%的增重（大约0.25摩尔乙醇）。样品在DVS分析后的XRPD分析显示晶型η。
晶型ι-dry在0.45乙醇相对压力下暴露在具有一个饱和步骤的乙醇蒸气中。该材料表现出10.3%的增重（相当于2摩尔乙醇）。样品在DVS分析后的XRPD分析显示晶型ι。
利福昔明（150μL）置于干净管瓶中并置于冷冻机中（-10至-25℃）。在57天后，注意到独立晶体和球晶形式的湿的双折射红橙色叶片状物并施以XRPD分析。
将利福昔明（量未测定，在毛细管中和散装）置于含有饱和盐溶液的广口瓶中以保持97% RH的相对湿度（硫酸钾在水中的饱和盐溶液）。在38天后，通过XRPD分析样品。
利福昔明晶型Iota (ι)的制备方法
利福昔明（0.0294g）溶解在乙醇（100μL）中以产生清澈的红色溶液。在少于5分钟内自发出现红色沉淀物。盖上管瓶并保持在环境条件下。将湿的红橙色双折射细针晶装在毛细管中并施以XRPD分析。使剩余样品风干。在少于1小时后，样品看起来干燥。对表现出部分双折射的细的红橙色针晶施以XRPD。
将利福昔明（0.0996g）在声处理下溶解在甲醇（300μL）中以产生清澈的红色溶液。取出一部分溶液（150μL）用于另一实验。然后盖上管瓶并冷藏（2-8℃）3天。注意到清澈的红色溶液并将样品转移到冷冻机（-10至-25℃）中。在20天后注意到存在枝晶形成的湿的双折射橙红色固体。将样品转移到冰箱（2-8℃）中并施以XRPD。
在大约1个月后通过DSC、TGA、DVS、1H NMR、FT-IR和热台显微术分析样品。
将利福昔明（晶型ζ（未精修），量未测定）转移到干净管瓶中并使其在环境条件下风干。在大约3小时后，样品通过用刮勺触碰看起来干燥并施以XRPD分析。
晶型ι dry在0.45乙醇相对压力下暴露在具有一个饱和步骤的乙醇蒸气中。该材料表现出10.3%的增重（相当于2摩尔乙醇）。样品在DVS分析后的XRPD分析显示晶型ι。
将利福昔明（晶型ζ，量未测定）转移到干净管瓶中并使其在环境条件下风干。在大约3小时后，样品通过用刮勺触碰看起来干燥并施以XRPD分析。
使用涡旋混合器和刮勺将利福昔明（0.1004g）溶解在乙醇（340μL）中。获得深红色溶液并在5分钟后产生橙红色沉淀物。微小的双折射针晶在湿的状态下施以XRPD分析。第一次分析时为晶型ζ，再分析时为晶型η。在环境条件下储存3个月零7天后再分析样品。
将利福昔明（0.0284g）溶解在乙醇（100μL）中以产生清澈的红色溶液（11/07/2008）。在少于5分钟内自发出现红色沉淀物。盖上管瓶并保持在环境条件下。将湿的红橙色双折射细针晶装在毛细管中并施以XRPD分析。使剩余样品风干。在少于1小时后，样品看起来干燥。对表现出部分双折射的细的红橙色针晶施以XRPD。
将利福昔明（0.0996g）在声处理下溶解在甲醇（300μL）中以产生清澈的红色溶液。取出一部分溶液（150μL）用于另一实验。然后盖上管瓶并冷藏（2-8℃）3天。注意到清澈的红色溶液并将样品转移到冷冻机（-10至-25℃）中。在20天后注意到存在枝晶形成的湿的双折射橙红色固体。将样品转移到冰箱（2-8℃）中并施以XRPD。
使用涡旋混合器和刮勺将利福昔明（0.1004g）溶解在乙醇（340μL）中。获得深红色溶液并在5分钟后产生橙红色沉淀物。微小的双折射针晶在湿的状态下施以XRPD分析。在环境条件下储存3个月零7天后再分析样品（晶型η）。这种样品在第一次分析时为晶型ζ，然后在再分析时为晶型η。
将利福昔明（0.0996g）在声处理下溶解在甲醇（300μL）中以产生清澈的红色溶液。取出一部分溶液（150μL）用于另一实验。然后盖上管瓶并冷藏（2-8℃）3天。注意到清澈的红色溶液并将样品转移到冷冻机（-10至-25℃）中。在20天后注意到存在枝晶形成的湿的双折射橙红色固体。将样品转移到冰箱（2-8℃）中并施以XRPD。
将利福昔明（0.0996g）在声处理下溶解在甲醇（300μL）中以产生清澈的红色溶液。取出一部分溶液（150μL）用于另一实验。然后盖上管瓶并冷藏（2-8℃）3天。注意到清澈的红色溶液并将样品转移到冷冻机（-10至-25℃）中。在20天后注意到存在枝晶形成的湿的双折射橙红色固体。将样品转移到冰箱（2-8℃）中并施以XRPD。
利福昔明晶型η的制备方法
使用涡旋混合器和刮勺将利福昔明（0.1004g）溶解在乙醇（340μL）中。获得深红色溶液并在5分钟后产生橙红色沉淀物。微小的双折射针晶在湿的状态下施以XRPD分析。第一次分析时为晶型ζ，再分析时为晶型η。在环境条件下储存3个月零7天后再分析样品。
利福昔明晶型Zeta (ζ)的制备方法
在摇振和声处理下将利福昔明（265mg）与乙醇（1mL）合并。样品在振动器底座上在环境温度下制浆3天。通过滗析（decantation）除去溶剂并通过XRPD湿分析表现出双折射和消光的橙色片段。
在摇振和声处理下将利福昔明（200mg）与乙醇（1mL）和水（20μL）合并。样品在振动器底座上在环境温度下制浆3天。通过滗析除去溶剂并通过XRPD湿分析表现出双折射和消光的橙色不规则片段。
在摇振和声处理下将利福昔明（256 mg）与乙醇（1mL）和水（100μL）合并。样品在振动器底座上在环境温度下制浆3天。通过滗析除去溶剂，表现出双折射和消光的橙色不规则片段冷藏储存（2-8℃）并通过XRPD湿分析。
在摇振和声处理下将利福昔明（256mg）与乙醇（1mL）和水（100μL）合并。样品在振动器底座上在环境温度下制浆3天。通过滗析除去溶剂，表现出双折射和消光的橙色不规则片段冷藏储存（2-8℃）并通过XRPD湿分析。在冷藏储存3周后，通过XRPD分析样品。
在摇振和声处理下将利福昔明（353mg）与乙醇（1mL）和水（0.25mL）合并。该样品在热板上加热（设定温度68℃）以产生清澈的橙色溶液。停止加热并使管瓶在热板上冷却至环境温度。在3天后，将该清澈溶液置于冰箱中（2-8℃）。在2天后注意到清澈溶液并用利福昔明接种样品。1天后，通过过滤收集表现出双折射和消光的橙色针晶。滤饼不经进一步干燥即施以XRPD分析。
在摇振下将利福昔明（130mg）与乙醇（4mL）合并。所得清澈溶液经0.2μm尼龙过滤器过滤。使溶剂缓慢蒸发。6天后，通过过滤收集表现出双折射和消光的橙色针晶。滤饼不经进一步干燥即施以XRPD分析。
利福昔明（404.5mg）与乙醇（2.0mL）和水（0.5mL）合并。盖上管瓶并将湿固体置于冰箱中（2-8℃）。通过XRPD湿分析固体。
在声处理下将利福昔明（0.0960g）与甲醇（300μL）合并。盖上所得清澈溶液并保持在环境温度下。在1天后观察到由双折射叶片和针晶构成的红色沉淀物。在另外一天后，整个溶液结晶并注意到湿晶体。将样品冷藏储存。
使用涡旋混合器将利福昔明（0.1004g）溶解在乙醇（340μL）中。也使用刮勺促进溶解以产生深红色溶液。在大约5分钟后注意到橙红色沉淀物。在湿的同时通过XRPD分析表现出双折射的微小针晶。
将利福昔明（508mg）与乙醇（1.3mL）合并并在热板上加热（设定点为70℃）。将水（0.58mL）添加到该清澈溶液中并继续加热。获得清澈的棕色溶液。将管瓶在冰水浴中放置大约3小时，然后在环境温度下保持整夜。将一部分样品装入1毫米玻璃毛细管中并通过XRPD分析。
将利福昔明（503mg）与乙醇（1.3mL）合并并在热板上加热（设定点为70℃）。将水（0.58mL）添加到该清澈溶液中并继续加热大约5分钟。获得清澈的棕色溶液。样品以3℃/小时从70冷却至20℃（仪器设定点）。在1天后，将一部分样品装入1毫米玻璃毛细管中并通过XRPD分析。
将利福昔明（402mg）与乙醇（2.0mL）和水（0.5mL）合并。盖上管瓶并将该浆料在环境温度下放置在振动器底座上。在大约5小时后，将一部分样品装入1毫米玻璃毛细管中并通过XRPD分析。
使用涡旋混合器和刮勺将利福昔明（0.1004g）溶解在乙醇（340μL）中。获得深红色溶液并在5分钟后产生橙红色沉淀物。微小的双折射针晶在湿的状态下施以XRPD分析。在环境条件下储存3个月零7天后再分析样品。这种样品在第一次分析时为ζ并在再分析时为晶型η。
使用涡旋混合器和刮勺将利福昔明（0.1004g）溶解在乙醇（340μL）中。获得深红色溶液并在5分钟后产生橙红色沉淀物。微小的双折射针晶在湿的状态下施以XRPD分析。这种样品在第一次分析时为ζ并在再分析时为晶型η。
在环境条件下储存3个月零7天后再分析样品（晶型η）。使用涡旋混合器和刮勺将利福昔明（0.1004g）溶解在乙醇（340μL）中。获得深红色溶液并在5分钟后产生橙红色沉淀物。微小的双折射针晶在湿的状态下施以XRPD分析。第一次分析时为晶型Zeta，再分析时为晶型η。在环境条件下储存3个月零7天后再分析样品。
利福昔明晶型B的制备方法
在摇振和声处理下将利福昔明（268mg）与乙醇（1mL）和水（1mL）合并。该样品在热板上加热（设定温度68℃）以产生清澈的橙色溶液。停止加热并使管瓶在热板上冷却至环境温度。在3天后，将小部分固体和溶液装入1mm玻璃毛细管中，施以XRPD分析。
在摇振和声处理下将利福昔明（268mg）与乙醇（1mL）和水（1mL）合并。该样品在热板上加热（设定温度68℃）以产生清澈的橙色溶液。停止加热并使管瓶在热板上冷却至环境温度。在3天后，将小部分固体和溶液装入1mm玻璃毛细管中，施以XRPD分析。通过溶剂滗析从剩余样品中收集固体。将固体风干。通过XRPD、DSC和TGA分析表现出双折射和消光的橙色叶片状物。
利福昔明在振动器底座上在环境温度下制浆2天。将一部分在溶液中的样品装入毛细管中以通过XRPD分析。
将利福昔明（201mg）合并溶解在乙醇（2mL）中。该样品在热板上加热（仪器设定点85℃）以产生清澈的橙色溶液。加入水（2.0mL）并将该溶液加热另外5分钟（近似时间）。该清澈溶液以5℃/小时从大约80冷却至20℃。在一天后，观察到表现出双折射和消光的大橙色叶片状物并通过XRPD湿分析样品。也对该样品施以单晶结构测定。
从在溶液中的单晶结构分析中回收利福昔明。将小部分固体和溶液装在毛细管中以供XRPD分析。
将利福昔明（110mg）与乙醇（4.0mL）合并并在热板上加热（仪器设定点80℃）。该清澈溶液经0.2μm尼龙过滤器过滤。将滤液加热（仪器设定点80℃）并逐滴加入水（6.0毫升）以产生轻微浑浊的溶液。停止加热并使样品留在热板上。将一部分样品和溶剂置于毛细管中以通过XRPD分析。
将利福昔明（501mg）与乙醇（1.3mL）合并并在热板上加热（仪器设定点75℃）。获得清澈溶液。加入水（0.5mL）并将该溶液在热板上加热大约5分钟（仪器设定点75℃）。停止加热并将样品以3℃/分钟从70冷却至20℃（仪器设定点）。在3天后，将小部分固体和溶液装入毛细管中以供XRPD分析。
将利福昔明（1.1209g）均匀铺在陪替氏培养皿（petri dish）中。将该陪替氏培养皿置于含有饱和盐溶液的广口瓶中以保持84%的相对湿度。在2天后，从室中取出固体并置于管瓶中。在12天后通过XRPD分析样品。
晶型B：
利福昔明（0.0266g）在声处理下与庚烷（20.0mL）合并。样品在定轨振荡器（150 rpm）上在环境温度下制浆。在3天后，注意到样品完全干燥并含有表现出与碎玻璃类似的形态的固体。没有观察到双折射。通过XRPD分析样品。
利福昔明（0.0266g份额）在声处理下与庚烷（20.0mL）合并。样品在定轨振荡器（150 rpm）上在环境温度下制浆。在3天后，注意到样品完全干燥并含有表现出与碎玻璃类似的形态的固体。没有观察到双折射。通过XRPD分析样品。
利福昔明（0.0288g）在声处理下与丙酮/水（1/1 v/v, 6.0mL）合并以产生清澈溶液。该溶液经0.2μm过滤器过滤到干净管瓶中。该管瓶保持无盖并使溶剂在环境条件下蒸发。4天后，通过真空过滤收集橙色的双折射不规则片晶并在减压下干燥大约3分钟。
利福昔明（0.0288g）在声处理下与丙酮/水（1/1 v/v, 6.0mL）合并以产生清澈溶液。该溶液经0.2μm过滤器过滤到干净管瓶中。该管瓶保持无盖并使溶剂在环境条件下蒸发。4天后，通过真空过滤收集橙色的双折射不规则片晶并在减压下干燥大约3分钟。
将利福昔明（0.5351g）转移到含有IPA（2.97mL）和水（30μL）的管瓶中以产生粘糊。盖上管瓶并储存在环境温度下。在1天后注意到表现出部分双折射的微小橙色粒子。通过真空过滤收集固体，在减压下风干大约3分钟并转移到干净管瓶中。通过XRPD分析样品。
将利福昔明（0.5281g）转移到含有IPA（2.91mL）和水（90μL）的管瓶中以产生粘糊。盖上管瓶并储存在环境温度下。在1天后注意到表现出部分双折射的微小橙色粒子。通过真空过滤收集固体，在减压下风干大约7分钟并转移到干净管瓶中。通过XRPD分析样品。
仪器参数
除非参数中另行规定，所有分析都在环境温度下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
Inel
使用Inel XRG-3000 X-射线粉末衍射计用Cu Kα辐射进行X-射线粉末衍射分析。Inel XRG-3000 衍射计配有具有120°的2θ范围的CPS (Curved Position Sensitive)检测器。使用Cu-Kα辐射在大约4° 2θ开始以0.03º 2θ分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为40 kV和30 mA。单色仪狭缝设定为5 mm X 160 μm。显示2.5-40° 2θ的图案。通过将样品装入薄壁玻璃毛细管中，使样品准备用于分析。将各毛细管安装到测角仪头上，其是机动的以允许毛细管在数据采集过程中旋转。样品分析5分钟。使用硅参考标样进行仪器校准。
热分析
差示扫描量热法（DSC）
使用TA Instruments差示扫描量热计2920进行差示扫描量热法(DSC)。将样品放入铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接或保持未压接。将样品池在25℃下平衡并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热至350℃的最终温度。使用铟金属作为校准标样。报道的温度位于过渡最大值。
使用TA Instruments Q2000差示扫描量热计进行DSC。使用NIST可示踪铟金属进行温度校准。将样品放入铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，并将盖子压接。将称重的压接铝盘放在该池的基准侧上。将样品池在25℃下平衡并在氮气吹扫下以10℃/分钟的速率加热至250℃的最终温度。报道的温度位于过渡最大值。
热解重量(TG)分析
使用TA Instruments 2950热解重量分析仪进行热解重量(TG)分析。将各样品放在铝样品盘中并插入TG炉中。该炉直接从环境温度启动，然后在氮气下以10℃/min的速率加热至350℃的最终温度。使用Nickel和AlumelTM作为校准标样。
动态蒸气吸附(DVS)
在VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer上收集动态蒸气吸附(DVS)数据。使用NaCl和PVP作为校准标样。样品在分析前不干燥。在氮气吹扫下在5至95% RH的范围内以10% RH增量收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准为在5分钟内小于0.0100%重量变化，最大平衡时间为3小时。不针对样品的初始湿含量校正数据。
溶液1D 1H NMR能谱法
用Varian UNITYINOVA-400能谱仪采集溶液NMR能谱。通过将大约4-8 mg溶解在丙酮-d6或甲醇-d4中制备样品。数据采集参数显示在此报告的数据章节中的能谱的第一曲线图中。
红外光谱学(IR)
在配有Ever-Glo mid/far IR源、扩展范围溴化钾(KBr)分束器和氘化硫酸三甘肽(DTGS)检测器的Magna-IR 860®傅立叶变换红外(FT-IR)分光光度计（Thermo Nicolet）上采集红外光谱。使用NIST SRM 1921b (聚苯乙烯)进行波长验证。使用锗（Ge）晶体的衰减全反射比（ATR）配件（Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech）用于数据采集。各光谱代表在4 cm-1的光谱分辨率下收集的256个合加扫描。用干净的Ge晶体采集背景数据集。通过取这两个数据集的相互比率，获得Log 1/R (R = 反射比)光谱。
热台显微术
使用安装在配有SPOT Insight™彩色数码相机的Leica DM LP显微镜上的Linkam热台（型号FTIR 600）进行热台显微术。使用USP熔点标样进行温度校准。相机白平衡。将样品置于盖玻片上并在样品上放置第二盖玻片。在加热该台时，使用带有正交偏光镜或没有顶部偏振器，和一阶红补偿器的20× 0.40 N.A.物镜目测各样品。使用SPOT Advance软件(v. 4.5.9)捕捉图像。
XRPD数据和索引结果
Topas精修法用于测定各测量XRPD数据文件的DP值。
Topas以混合物加晶胞精修模式而非普通Rietveld模式运行。在这种限制精修模式中，初精修流程用于评估受分析的数据文件所代表的相组成。许多测得的XRPD数据集代表各种利福昔明相的混合物，去除它们以便分析纯相。
对于被判断为代表纯相的剩余数据集而言，使Topas中的相应相位模型的晶胞参数与角偏差和样品位移参数一起改变。由与测得数据的最佳拟合得出的晶胞参数用于测定与数据集对应的DP（无量纲产品）值。
Topas相位模型
Topas是具有XRPD图拟合能力的Rietveld精修包。Topas可建模的各结晶相（晶型）必须首先使用CIF文件作为有效晶体结构加载。使用该相的测得参考图样和近似的起始结构测定各晶型的有效晶体结构。对具有单晶结构的晶型而言，使用与那些晶体结构对应的CIF文件作为起始结构（通常在低温下测定单晶结构，这要求晶胞精修以正确描述在环境条件下测得的粉末图样）。对没有已知晶体结构的晶型而言，由最匹配的已知结构和对粉末图样的指数解推导近似的起始结构。使用Dicvol v4.0进行索引。一些XRPD参考图样由于缺乏定义明确的独立衍射峰而没有产生指数解。对这些图样而言，需要已知晶体结构的广泛精修才能实现合理的有效晶体结构。
有效晶体结构不是对晶型的实际晶体结构的解，而是提供与该晶型的测得XRPD参考图样的良好拟合的结构模型。
Topas混合物精修
最初被归为可能代表纯相材料的许多XRPD数据集实际代表混合物。为了分离仅纯相数据集用于后继DP分析，Topas最初用代表潜在混合物的全体有效晶体结构构造。在第一精修流程中，仅精修独立相的浓度（和一些通用比例因子（general scale actor））。如果与测得数据的所得最佳拟合得出< 70%的主相份额，从纯相簇中淘汰该数据并标记为可能代表混合物。
Topas晶胞精修
在Topas中使用相应有效晶体结构的晶胞精修建模代表纯相材料的XRPD数据集。与晶胞参数（a、b、c、α、β、γ）一起，精修仪器偏移参数和样品位移参数。所得最佳拟合晶胞作为INP文件输出。
将一种多晶型物与另一晶型区分的晶型ι、ι-dry、ζ和B的特征峰显示在下表_中。通过评估与化合物的所有其它已知晶型相比哪些峰在化合物的一种晶型中存在于±0.15º 2θ内，测定特征峰。一些晶型没有表现出特征峰，但在与其它峰结合时，峰集将该晶型与其它晶型区分。
下面显示存在本文所述的晶型的峰列表的表。少于如上所列的所述峰识别这些晶型。2 – 10个峰的所选峰集合可识别特定晶型。
表 1: 利福昔明的各晶型的特征 XRPD 峰和峰集
晶型Iota dryy 晶型Iota dry' 晶型Iota 晶型Zeta 晶型B
6.045 6.165 5.495 4.69± 0.15 5.24± 0.15
7.905 7.925 5.885 7.63± 0.15 6.84± 0.15
8.925 8.895 7.865 12.52± 0.15 7.74± 0.15
9.495 9.555 9.035 13.87± 0.15 8.71± 0.15
12.765 12.805 12.665 10.16± 0.15
14.145 14.255 13.895 12.21± 0.15
表 2. Iota dry 的峰列表
行 ˚ 2θ 相对强度 (%)
1 6.04 ± 0.15 80
2 7.90 ± 0.15 100
3 8.92 ± 0.15 59
4 9.49 ± 0.15 54
5 12.76 ± 0.15 61
6 14.14 ± 0.15 53
a. 对照除iota dry (prime)外的所有相在+/- 0.15˚ 2θ匹配窗下的独特峰丛
b. 双重峰1) 1+3和 2) 3+6
c. 三重峰 – 无
d. Iota dry有别于Iota's'但需要+/- 0.1的较窄误差窗口
表 3. Iota dry' 的峰列表
行 ˚ 2θ 相对强度 (%)
1 6.16 ± 0.15 99.6
2 7.92 ± 0.15 100
3 8.89 ± 0.15 52.2
4 9.55 ± 0.15 57.2
5 12.80 ± 0.15 56.2
6 14.25 ± 0.15 57.3
a. 对照除iota dry外的所有相在+/- 0.15˚ 2θ匹配窗下的独特峰丛
b. 双重峰 – 无
c. 三重峰1) 1+2+6和2) 1+3+6和3) 2+4+6
d. Iota's dry'有别于Iota's dry，具有+/-误差窗口
表 4. Iota 的峰列表
行 ˚ 2θ 相对强度 (%)
1 5.49 ± 0.15 70.22
2 5.88 ± 0.15 67.46
3 7.86 ± 0.15 100
4 9.03 ± 0.15 57.61
4 12.66 ± 0.15 62.17
6 13.89 ± 0.15 54.4
a. 对照所有相在+/- 0.15˚ 2θ匹配窗下的独特峰丛
b. 双重峰 – 无
c. 三重峰 1) 1+2+4和2) 1+2+6 和3) 2+4+5和4) 2+4+6
表 5. Zeta 的峰列表
行 ˚ 2θ 相对强度 (%)
1 4.69 100
2 7.63 63.48
3 12.52 24.68
4 13.87 24.81
a. 对照所有相在+/- 0.15˚ 2θ匹配窗下的独特峰丛
b. 双重峰1) 1+2
c. 三重峰1) 2+3+4
d. 与专利晶型(α, β, δ, γ, ε)匹配 - 无重叠
表 6. 晶型 B 的峰列表
行 ˚ 2θ 相对强度 (%)
1 5.24 100.0
2 6.84 79.9
3 7.74 96.9
4 8.71 39.4
5 10.16 73.2
6 12.21 38.6
a. 对照所有相在+/- 0.15˚ 2θ匹配窗下的独特峰丛
b. 双重峰1) 1+5
c. 三重峰1) 2+3+4和2) 1+3+4和3) 1+4+6和4) 2+3+4和5) 2+3+5和6) 2+4+5和7) 4+5+6
d. 与专利晶型(α, β, δ, γ, ε)匹配 - 无重叠
援引并入
本申请通篇引用的所有参考资料、专利、待审专利申请和公开专利的内容特此并入本文作为参考。
等同方案
本领域技术人员使用仅常规实验就能识别或能确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同方案。下列权利要求意在包含这样的等同方案。

Claims (5)

1.利福昔明多晶型物ζ，其中所述多晶型物ζ表现出具有包括：4.69、7.63、12.52和13.87；4.69、7.63和12.52；4.69、7.63和13.87；4.69、12.52和13.87；或7.63、12.52和13.87的以º 2θ（+/- 0.20º θ）表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
2.利福昔明多晶型物ζ，其包含基本如图4或图15中所示的XRPD图，其中所述XRPD图中的峰具有+/-0.2 θ的偏差。
3.权利要求1或2的利福昔明多晶型物ζ，其含有少于5重量%的总杂质。
4.权利要求1或2的利福昔明多晶型物ζ，其中所述化合物是至少50%纯，或至少75%纯，或至少80%纯，或至少90%纯，或至少95%纯，或至少98%纯。
5.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项的利福昔明多晶型物ζ；和可药用载体。
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