MX2009000760A

MX2009000760A - Proceso para la preparacion de ingrediente farmaceutico activo esteril solido.

Info

Publication number: MX2009000760A
Application number: MX2009000760A
Authority: MX
Inventors: Enrico Bettetini; Piercorrado Bordoni; Francesca Cofano; Alfio Messina; Massimiliano Palladino
Original assignee: Sicor Inc
Priority date: 2006-07-20
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2009-02-05
Also published as: CA2655660A1; EP2043698A2; US20080050441A1; TW200816979A; BRPI0714391A2; WO2008011136A2; JP2008044935A; WO2008011136A3; KR20080038224A; IL195062A0

Abstract

La presente invención proporciona un método para preparar un ingrediente farmacéutico activo sólido estéril empaquetado, en particular esteroides estériles tales como un ácido glucocorticosteroide.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO ESTÉRIL SÓLIDO Referencia Cruzada a Solicitudes de Patentes Relacionadas La presente solicitud de patente reivindica prioridad de las siguientes Solicitudes de Patentes Provisorias N° : 60/832.349, presentada el 20 de julio de 2006, y 60/847.289, presentada el 25 de septiembre de 2006. El contenido de estas solicitudes de patente se incorpora en la presente como referencia.

Campo de la Invención La presente invención se relaciona con un proceso para la producción de un ingrediente farmacéutico activo sólido estéril micronizado, en particular esteroides estériles.

Antecedentes de la invención La esterilización del recipiente llenado final como una forma de dosificación o del dispositivo empaquetado final se considera como el mejor proceso para asegurar el riesgo mínimo de contaminación microbiana ("Esterilización Terminal", por ejemplo la irradiación gamma y ciclos térmicos) . Sin embargo, existe una clase sustancial de ingredientes farmacéuticos activos sólidos (API) que no se pueden esterilizar en forma terminal, ya que todas las técnicas de esterilización afectan la calidad del producto (por ejemplo las técnicas de irradiación gamma y ciclos térmicos frecuentemente provocan la degradación del API, y los ciclos térmicos en las suspensiones sólidas pueden afectar el tipo de polimorfo y la distribución de tamaños de partículas del API suspendido) . Además, las formulaciones que comprenden API sólidos (Suspensiones Estériles para uso parenteral, Suspensiones Estériles para uso Respiratorio, Polvos para Inhalación, etc..) no se pueden esterilizar mediante filtración, y que la mayor parte de las partículas de API se retendrían en el filtro de esterilización. Además, existe una necesidad de de control estricto de la forma polimorfica y la distribución de tamaños de partículas en la forma de dosificación terminada ya que la biodisponibilidad y en consecuencia la eficacia terapéutica están afectadas fuertemente por los parámetros precedentes. En consecuencia, los procedimientos para la preparación del API sólido estéril, en particular esteroides, se desarrollaron usando una serie de pasos asépticos que incluyen la filtración de soluciones estériles y procedimientos de micronización estéril.

La Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 99/25359 revela la esterilización de una forma de polvo de un glucocorticosteroide, glucocorticosteroides estériles y formulaciones estériles que contienen glucocorticosteroides. La esterilización se hace calentando el esteroide a una temperatura de 100°C a 130°C usando un horno o un flujo de gas caliente; sin embargo, las características de la superficie del cristal del esteroide se pueden alterar con este proceso.

La Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 99/25359 también se relaciona con otros métodos usados para esterilizar glucocorticosteroide sólido, aunque reivindica que estos métodos no son adecuados para la esterilización de esteroides, u otros API sensibles debido a su sensibilidad a la temperatura, y debido a las limitaciones estrictas de la farmacopea con respecto al contenido de impurezas.

Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar un nuevo proceso para la preparación de un API sólido estéril.

Extracto de la Invención Un proceso para producir un ingrediente farmacéutico activo sólido estéril empaquetado (API) en una caja de guantes o sombrerete de flujo de aire laminado (LAF) que comprende los pasos de a) proporcionar una solución del API, b) filtrar la solución, c) precipitar y recuperar el API desde la solución, d) micronizar el API y e) empaquetar el API, en donde por lo menos los pasos d) y e) se realizan en una caja de guantes estériles o un sombrerete de LAF.

Breve Descripción de los dibujos Figura 1: ilustra la unidad de producción estéril.

Figura 2: ilustra la unidad de producción estéril.

Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente, el término "estéril" se refiere a la ausencia completa de microorganismos viables. Sin embargo, esta definición absoluta en la práctica no se puede aplicar a un lote completo porque para verificar la ausencia completa de microorganismos se debe incubar todo el material del lote, con la destrucción completa de todos los artículos terminados. La esterilidad del lote que supuestamente es estéril en consecuencia se define en términos con respecto a probabilidades, donde la probabilidad de una unidad o artículo contaminado es aceptablemente remota (10"6) . Dicha garantía del estado de esterilidad se puede establecer solamente a través de la validación y el uso de ciclos de esterilización suficientes y el posterior procesamiento aséptico, según la buena práctica de fabricación actual apropiada, y no basándose exclusivamente en el ensayo de esterilidad en una muestra de cantidad limitada. Como tal, una unidad o artículo estéril se define como una unidad en la cual, basado en la estadística relacionada con las condiciones de la preparación y la esterilización de ese producto específico y de ese lote específico, menos de una unidad en un millón del producto se expone al riesgo de no ser estéril, es decir, la probabilidad de encontrar una unidad no estéril (PNSU Probabilidad de Unidad No Estéril) debe en consecuencia ser inferior a 10"6.

La presente invención se relaciona con un proceso para producir un API sólido estéril, en particular, un API de alta potencialidad tal como glucocorticosteroides , y su micronización aséptica, en donde el API sólido estéril se puede usar directamente para la formulación. Este proceso toma en consideración la protección del operador y del producto realizando la esterilización en condiciones leves, es decir sin calentar, y su manipulación y micronización en un sombrerete de flujo de aire laminado (LAF) también denominado en la presente caja de guantes o en un ambiente limpio. Por este motivo, el operador no tiene que usar un equipo protector personal para evitar los peligros del proceso, y el API estéril obtenido mediante este proceso tiene menor riesgo de contaminación microbiana y de degradación de aire del producto.

Un ejemplo de un esteroide de la presente invención es triamcinolona, una impureza típica de los esteroides dicho esteroide es la impureza 21-aldeh£do de él, Triamcinolona Acetonuro 21-Aldehído de Triamcinolona Acetonuro una impureza que está restringida por la farmacopea, y se forma mediante una reacción del esteroide con oxigeno, una reacción que también se sabe que está afectada por el calor.

Además, el uso de una caja de guantes en lugar de una habitación limpia simplifica la producción evitando al transferencia abierta del API desde un recipiente a otro, como se hace en un ambiente limpio, mientras se preservan las condiciones de esterilización.

Además, este proceso se puede escalar fácil y eficientemente.

La presente invención proporciona un proceso para producir un API sólido estéril micronizado empaquetado en una caja de guantes o un sombrerete de LAF que comprende los pasos de esterilización mediante la filtración de una solución del API, precipitar el API, recuperar el API, descargar el API y micronizar y empaquetar el API, mientras que por lo menos el paso de descargar y el paso de micronizar y empaquetar el API se realizan en un sombrerete de LAF o caja de guantes. Preferentemente, todos los pasos posteriores a la filtración la solución del API se realizan en condiciones asépticas de las cuales por lo menos la descarga del API y la micronización y el empaquetado del API se realizan en una caja de guantes o sombrerete de LAF.

Preferentemente, el proceso se realiza en el aparato presentado en la Figura 1 o en la Figura 2. Una realización preferida de la invención ahora se describirá en detalle con referencia a la Figura 1. / Como se expone en la Figura 1, una solución del API se prepara en un primer reactor 1 disolviendo el API en un solvente adecuado. Optativamente, la solución se puede calentar. La solución luego se esteriliza mediante filtración sobre el filtro 2, preferentemente el filtro 2 es un cartucho de esterilización de 0,22 micrones, para disipar microorganismos y otros agentes contaminantes. Preferentemente, el cartucho de filtración se monta en un sombrerete de flujo de aire laminado (LAF) o una caja de guantes 3. Alternativamente, o además, otros tipos de dispositivos de filtración de membrana se pueden emplear para la filtración (por ejemplo discos de filtro o cartuchos de filtro de tamaños variados y calificaciones de micrones, tales como Ultipor® N66, que incorpora una membrana de polímero de nylon 6,6 y está disponible en Pall Corporation) . Preferentemente, la solución se filtra a través de más de una membrana (no se ilustran filtros de membrana adicionales) .

Después de la filtración de membrana, el filtrado se recoge en un segundo reactor 4, en donde el producto se precipita concentrando o enfriando el filtrado, o ambos. El precipitado luego se transfiere al secador de filtro 5, en donde se eliminan las impurezas, que incluyen la humedad. Preferentemente, el producto filtrado permanece en el secador de filtro 5 para permitir otro secado, de manera tal que se pueda obtener un sólido seco.

El secado puede estar acompañado por la reducción de la presión de calentamiento, o ambos, siempre que cuando el producto se seca mediante calentamiento, también se realice un paso de enfriamiento posterior. Después del filtrado/secado, el secador de filtro 5 que contiene el producto secado se transfiere a un sombrerete de LAF o una caja de guantes 6. Alternativamente, el producto se puede filtrar en un secador centrífugo y recoger en el recipiente intermedio estéril 7. En el medio estéril del sombrerete de LAF o la caja de guantes 6, la tapa del secador de filtro 5B se quita del cuerpo del secador de filtro 5A, de manera tal que el API sólido estéril se pueda descargar y recoger en el recipiente (s) intermedio estéril 7.

El API sólido estéril dentro del recipiente (s) intermedio estéril 7 luego se transfiere al cargador 8, que controla la velocidad de carga del API al micronizador 9, preferentemente un molino de chorro, cada uno de los cuales está dentro del sombrerete de LAF o de la caja de guantes 11. Dentro del micronizador 9, el API se pulveriza para proporcionar un producto API del tamaño apropiado de las partículas. El producto API del micronizador 9 se pesa en la balanza 10 y luego se muestrea y se empaqueta en el recipiente (s) estéril 12. Un aparato similar se describe en la Figura 2, donde el filtro (cartucho 2 en la Figura 1 está reemplazado por una serie de filtros (cartuchos) para esterilizar con un filtro el API y en donde el secador de filtro 5 no se transfiere, sino que el API se descarga desde el secador de filtro en el recipiente intermedio 7 dentro del medio estéril de la caja de guantes 6. El API en el recipiente intermedio 7 luego se transfiere a la caja de guantes estéril 11 para la micronización.

El aparato, descrito en las Figuras 1 y 2, preferentemente se esteriliza antes de su uso por el tratamiento térmico, es decir el secador de filtro se somete a un ciclo de esterilización con vapor y los filtros y las líneas de tuberías se calientan a 122 °C bajo un flujo de vapor. Después de su uso, los filtros se lavan con solventes adecuados para eliminar residuos del API remanente. Un solvente adecuado se elige en vista del API que se debe esterilizar. Al respecto, el solvente para su uso en la esterilización del aparato es el mismo solvente en el cual el API para formar un API sólido estéril micronizado empaquetado primero se disuelve. Preferentemente, los solventes adecuados son principalmente solvente polares, tales como alcoholes, preferentemente alcoholes de C1.-C4, acetona, dimetilformamida (DMF) , DMSO, Dioxano, Dimetil acetamida, mezclas de ellos con agua y agua, un solvente orgánico polar se refiere a un solvente con un índice de polaridad superior a 2,0.

Preferentemente, se prepara una solución del API en un primer reactor disolviendo el API en un solvente adecuado. La elección de un solvente adecuado para disolver el API depende de la calidad aceptable deseada para el precipitado y/o el cristal, tal como la distribución de tamaños de partículas inicial (PSD) y la forma polimórfica. Ejemplos de solventes adecuados son metanol, acetona, dimetilformamida (DMF) , DMSO, Dioxano, y Dimetil acetamida. Este paso se puede hacer en condiciones no estériles. La disolución del API puede incluir un paso de calentamiento. Preferentemente, el API es un API de alta potencia seleccionado del grupo formado por API de alta potencia que se usan en composiciones para inhalación y esteroides. Ejemplos de API de alta potencia que se usan en composiciones de inhalación son Tiotropio y ciclesonide. Preferentemente, el esteroide es un glucocorticosteroide tal como Traimcinolona Acetonuro, Acetato de Medroxiprogesterona, Base de Dexametasona, Budesonide y Acetato de Metilprednisolona . Más preferentemente el API es triamcinolona Acetonuro .

Cuando el API es triamcinolona acetonuro, el solvente es, preferentemente, una mezcla de acetona y agua. Preferentemente, la disolución de triamcinolona acetonuro en la mezcla de acetona y agua se realiza calentando a una temperatura de 35 °C a 55 °C, preferentemente de 40 °C a 50 °C, y más preferentemente de 45 °C a 50°C; en donde el calentamiento a una temperatura inferior a 60°C se considera seguro cuando se trata de esteroides.

La solución se puede filtrar a través de una o más membranas, por lo menos la última de las cuales es un filtro esterilizador. Las filtraciones se usan para disipar microorganismos y otros agentes contaminantes, y se pueden realizar en condiciones asépticas tales como por ejemplo en una caja de guantes. Las membranas pueden ser un tipo de cartucho, hecho de un material que es compatible con para fluidos y solventes. Habitualmente, se hacen tres filtraciones consecutivas, en donde la primera filtración es una pre- filtración usada para proteger a membranas posteriores usadas para la esterilización. En dicha filtración posterior el cartucho puede ser un cartucho de filtro esterilizador que comprende un tamiz de micrón para esterilizar una solución, tal como por ejemplo un cartucho esterilizador Ultipor N66 o de 0,22 micrón. Otros cartuchos o membranas de filtración de esterilización comprenden una membrana de politetrafluoroetileno (PTFE) , preferentemente Emflon, o comprenden fluoruro de polivinilideno (PVDF) , o un nylon de grado de filtración tal como nylon 6,6. El segundo y el tercer filtro (cartucho de filtro) pueden ser el mismo u otro filtro diferente del primer pre-filtro. Preferentemente, la segunda y la tercera filtraciones se hacen posteriormente.

Un segundo cartucho preferido se hace de una membrana de politetrafluoroetileno (PTFE) , preferentemente EmfIon, y un tercer cartucho preferido se hace usando una membrana de fluoruro de polivinilideno (PVDF) o nylon de grado de filtración, tal como nylon 6,6, preferentemente Novasip. Cuando el API es triamcinolona acetonuro, la filtración se hace, preferentemente, mientras se mantiene la temperatura igual que en el paso de disolución. Sin embargo, cuando se obtiene la disolución sin calentar, la filtración también se puede realizar sin calentar.

El filtrado que pasa la tercera o última membrana se recoge en un segundo reactor, en donde ocurre la precipitación del producto. La precipitación se puede inducir mediante el paso seleccionado del grupo formado por: concentrar el filtrado, diluir el filtrado con un antisolvente, enfriar y una combinación de estos. En el proceso de la invención, la precipitación puede comprender la cristalización del API estéril sólido. Dicha cristalización del API se puede realizar agregando un antisolvente al filtrado. El antisolvente para inducir la precipitación y/o la cristalización es preferentemente agua. El antisolvente se puede agregar a una temperatura de 60°C a 90°C, preferentemente de 75°C a 85°C, particularmente donde el API es triamcinolona acetonuro. La concentración del filtrado en el proceso de la presente invención se puede realizar mediante la evaporación del solvente.

Cuando el filtrado se concentra para precipitar o facilitar la precipitación del API la temperatura del paso de disolución preferentemente se mantiene. Preferentemente, se obtiene una suspensión cuando se concentra el filtrado y la suspensión se enfría a una temperatura de 0°C a 20 °C, preferentemente de 10 °C a 20°C, más preferentemente de 15°C a 20°C. Mientras esta suspensión se puede agitar. El enfriamiento se puede realizar durante un período suficiente para precipitar el API, preferentemente durante un período de 15 minutos a 4 horas, más preferentemente durante 30 minutos a 2 horas, más preferentemente durante 30 minutos.

La recuperación del precipitado preferentemente comprende filtrar a través de un secador de filtro o un secador de cartucho, más preferentemente un secador de filtro. El producto filtrado se puede mantener en el secador de filtro para el nuevo secado para obtener un sólido seco. El secado puede incluir un paso seleccionado del grupo formado por: calentamiento, reducción de la presión, y combinación de ambos. Preferentemente, el calentamiento se hace a una temperatura de 30° a 97 °C. Si el producto se seca mediante calentamiento, también se prefiere un paso de enfriamiento posterior. Preferentemente, el enfriamiento se hace desde una temperatura de 97 °C a 20 °C. El paso de enfriamiento se puede realizar durante un período de tiempo.

Cuando el API es triamcinolona acetonuro, el proceso de secado incluye calentar bajo presión reducida. Preferentemente, el calentamiento se hace a una temperatura de 85 °C a 97 °C, preferentemente de 90°C a 97°C, más preferentemente de 93° a 97°C. Preferentemente, el enfriamiento se realiza a una temperatura de 15°C a 35°C, preferentemente de 20°C a 30°C. Este paso de enfriamiento se puede realizar durante un período de 6 horas a 24 horas, preferentemente de 8 horas a 18 horas, más preferentemente de 8 horas a 12 horas.

Después de secar, el secador de filtro se descarga y el API sólido estéril se empaqueta en recipientes intermedios estériles, en donde la descarga del secador de filtro y la manipulación del material se hace dentro de un sombrerete de LAF o una caja de guantes estéril. Preferentemente, los recipientes se esterilizan mediante irradiación gamma o mediante autoclave.

El producto obtenido del proceso precedente luego se microniza en un micronizador esterilizado contenido en un sombrerete de LAF o una caja de guantes estéril. Preferentemente, el producto obtenido se carga en el micronizador desde recipientes estériles intermedios. El proceso de micronización se puede hacer mediante cualquier técnica conocida para un experto en el arte, por ejemplo un aparato de molino de chorro.

Después de que el API se microniza se pesa, se muestrea y se empaqueta en recipientes estériles. Preferentemente, los recipientes se esterilizan mediante irradiación gamma o mediante autoclave.

Habiendo así descrito la invención con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en el arte pueden apreciar modificaciones a la invención descrita e ilustrada que no se apartan del espíritu y del alcance de la invención revelada en la memoria descriptiva. Además, las invenciones de las referencias citadas en esta solicitud de patente se incorporan en la presente como referencia. Los Ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención pero no se desea ni se debe interpretar que limitan su alcance de ningún modo.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Protección de Triaiacinolona Acetonuro sólido estéril 1 kg de Triamcinolona Acetonuro se cargó en un reactor de disolución, luego se agregaron 19,8 L de acetona y 2,2 L de agua. La suspensión se calentó a una temperatura de 45°C a 50°C hasta la disolución completa, y la solución se mantuvo a una temperatura de entre 45 °C y 50 °C. La solución se transfirió a través de tres filtros de membranas (cartucho de esterilización ultipor N66, cartucho de filtración Emflon y cartucho de filtración Novasip) en un segundo reactor, adecuado para la cristalización y la precipitación. Después de la filtración los filtros se lavaron con 4 L de Acetona y luego con 0,44 de agua apirógena. La solución filtrada en el segundo reactor se evaporó bajo vacío, manteniendo la temperatura interna de 50 °C, hasta que permanecieron 3 L de volumen residual. La suspensión obtenida de esta manera se enfrió a una temperatura de 15°C a 20°C, y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Luego, la suspensión se filtró en un secador de filtro y el sólido se lavó con 6 L de agua apirógena. Luego el secador de filtro se mantuvo bajo vacío a 95°C±2°C durante casi 8 horas, luego se descargó el sólido a través de una caja de guantes y se empaquetó en recipientes estériles, y si fuera necesario se transfirió a un aparato micronizador colocado en una caja de guantes.

La calidad microbiológica del lote se verificó realizando el ensayo de esterilidad y el análisis de endotoxinas bacterianas en muestras representativas de lotes de triamcinolona acetonuro y monitoreando críticamente el medio de producción. La tabla siguiente muestra datos apoyando la garantía de estabilidad de los lotes producidos.

Cada lote era estéril y con bajo contenido de endotoxinas bacterianas y el medio crítico de producción es conforme a la clase A.

Resultados en Triamcinolona Acetonuro Estéril Ejemplo 2: Producción de Triamcinolona Acetonuro sólido estéril: Se cargaron 29 L de agua apirogena en el reactor de disolución, se transfirió a través de un filtro de membrana (cartucho de esterilización ultipor Nylon 66) en un segundo reactor, adecuado para la precipitación. El agua se calentó a 80°C±2°C. Se cargaron 0,5 g de triamcinolona Acetnouro en el reactor de disolución, luego se agregaron 2,6 L de DMF. La suspensión se calentó a 75°±5°C con agitación hasta la disolución completa, y la solución se mantuvo a la misma temperatura. La solución se transfirió a través de tres filtros de membrana en un segundo reactor, adecuado para la cristalización y la precipitación. Los filtros se lavaron con 1 L de DMF y la suspensión se mantuvo a 80°C+2°C durante no menos de 1 hora con agitación. Luego, la suspensión se filtró en un secador de filtro y el sólido se lavó dos veces con 10 L de agua precalentada apirógena (80°C±2°C). Luego el filtro se mantuvo bajo vacío a 95°C±2°C durante 12-24 horas, luego se descargó el sólido a través de una caja de guantes y se empaquetó en recipientes estériles y si fue necesario se transfirió a un aparato micronizador colocado dentro de una caja de guantes. Los rendimientos son de 480 gramos.

La calidad microbiológica del lote se verificó realizando el ensayo de esterilidad y el análisis de endotoxinas bacterianas sobre muestras representativas de lotes de triamcinolona acetonuro secada y micronizada y monitoreando críticamente el medio de producción. La tabla siguiente muestra datos que respaldan la garantía de esterilidad de los lotes producidos. Cada lote fue estéril y con un bajo contenido de endotoxinas bacterianas y el medio crítico de producción es conforme a la clase A.

Resultados en Triamcinolona Acetonuro Estéril Ejemplo 3: Producción de Acetato de Medroxiprogesterona: Se cargó 1 kg de Acetato de Medroxiprogesterona en el reactor de disolución, luego se agregaron 2,5 L de Dioxano. La suspensión se calentó a 80°C±5°C con agitación hasta la disolución completa, y la solución se mantuvo a la misma temperatura. La solución se transfirió a través de un filtro de membrana (cartucho de esterilización ultipor Nylon 66) en un segundo reactor, adecuado para la cristalización y la precipitación. Los filtros se lavaron con Dioxano precalentado (0,3 L, 80°C±5°C). Se cargó 1,3 L de agua apirógena en el reactor de disolución y se calentó a 80°C±5°C, luego se transfirió a través de tres filtros de membrana en el segundo reactor, adecuado para la precipitación. Después de 10 minutos se cargaron 4 L de agua apirógena en el reactor de disolución y se calentó a 80°C±5°C, luego se transfirió nuevamente a través de tres filtros de membrana en el segundo reactor. La suspensión se mantuvo a 80°C±5°C durante no menos de 1 hora con agitación. Luego, la suspensión se filtró en un secador de filtro y el sólido se lavó dos veces con 1,5 L de agua precalentada apirógena (80°C±5°C) . Luego el secador de filtro se mantuvo bajo vacío a 90°C±2°C durante 12-24 horas, luego se descargó el sólido a través de una caja de guantes y se empaquetó en los recipientes estériles, y si fue necesario se transfirió a un aparato micronizador colocado en una caja de guantes. Los rendimientos son de 960 gramos.

Ejemplo 4: Producción de Acetato de Medroxiproges erona sólido estéril Se cargó 1 kg de Acetato de Medroxiprogesterona en el reactor de disolución, luego se agregaron 3 L de DMA. La suspensión se calentó a 80°C±5°C con agitación hasta la disolución completa, y la solución se mantuvo a la misma temperatura. La solución se transfirió a través de un filtro de membrana (cartucho de esterilización ultipor Nylon 66) en un segundo reactor, adecuado para la cristalización y la precipitación. Los filtros se lavaron con DMA precalentada (0,3 L, 80°C±5°C). Se cargó 1,2 L de agua apirógena en el reactor de disolución y se calentó a 80°C+5°C, luego se transfirió a través de tres filtros de membrana en el segundo reactor, adecuado para la precipitación. Después de 10 minutos se cargaron 5 L de agua apirógena en el reactor de disolución y se calentó a 80°C±5°C, luego se transfirió nuevamente a través de tres filtros de membrana en el segundo reactor. La suspensión se mantuvo a 80°C±5°C durante no menos de 1 hora con agitación. Luego, la suspensión se filtró en un secador de filtro y el sólido se lavó dos veces con 1,5 L de agua precalentada apirógena (80°C±5°C). Luego el secador de filtro se mantuvo bajo vacío a 90°C±2°C durante 12-24 horas, luego se descargó el sólido a través de una caja de guantes y se empaquetó en los recipientes estériles, y si fue necesario se transfirió a un aparato micronizador colocado en una caja de guantes. Los rendimientos son de 960 gramos.

Ejemplo 5 : Producción de Acetato de Medroxiprogesterona sólido estéril Se han aplicado los mismos reactivos, solventes, relaciones y temperaturas informados en el ejemplo 3, pero la solución de Dioxano se filtró en el reactor de precipitación que ya contenía el agua apirógena para la precipitación. Los rendimientos obtenidos son los mismos del ejemplo 3 informados previamente. Ejemplo 6: Producción de Acetato de Medroxiprogesterona sólido estéril Se han aplicado los mismos reactivos, solventes, relaciones y temperaturas informados en el ejemplo 4, pero la solución de DMA se filtró en el reactor de precipitación que ya contenía el agua apirógena para la precipitación. Los rendimientos obtenidos son los mismos del ejemplo 4 informados previamente .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para producir un ingrediente farmacéutico activo sólido estéril empaquetado micronizado (API) en un sombrerete de flujo de aire laminado (LAF) o una caja de guantes que comprende los pasos de a) proporcionar una solución del API, b) filtrar la solución, c) precipitar y recuperar el API desde la solución, d) micronizar el API y e) empaquetar el API, en donde por lo menos los pasos d) y e) se realizan en un sombrerete de LAF o caja de guantes estéril.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los pasos c) , d) y e) se realizan en un sombrerete de LAF o una caja de guantes .

3. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde todos los pasos con la excepción del paso a) se realizan en condiciones asépticas.

4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde las condiciones asépticas son dentro de un sombrerete de LAF o una caja de guantes estéril.

5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el API es un API de alta potencia seleccionado del grupo formado por API de alta potencia que se usan en composiciones de inhalación, API de alta potencia que se usan en composiciones parenterales y esteroides.

6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el API de alta potencia que se usa en las composiciones de inhalación es Tiotropio o ciclesonide.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el API es un glucocorticosteroide .

8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el glucocorticosteroide se selecciona del grupo formado por Triamcinolona Acetonuro, Acetato de Medroxiprogesterona, Base de Dexametasona, Budesonide, y Acetato de Metilprednisolona.

9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la solución del API se prepara disolviendo el API en un solvente.

10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente es un solvente polar.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el solvente se selecciona del grupo formado por alcoholes, acetona, dimetilformamida (DMF) , DMSO, Dioxano, Dimetil acetamida, mezclas de ellos con agua, y agua.

12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el API es triamcinolona acetonuro y el solvente es una mezcla de acetona y agua.

13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la mezcla del API y el solvente se calienta para disolver el API en el solvente.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la mezcla del API y el solvente se calienta a una temperatura de 35°C a 55°C.

15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el API es triamcinolona acetonuro y se disuelve en una mezcla de acetona y agua calentando la mezcla a una temperatura de 45 °C a 50°C.

16. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la filtración comprende la filtración a través de una o más membranas, por lo menos una de las cuales es una membrana de esterilización.

17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la filtración se realiza en un sombrerete de LAF o una caja de guantes .

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en donde la membrana se selecciona del grupo formado por una membrana de politetrafluoroetileno (PTFE) , una membrana de fluoruro de polivinilideno (PVDF) y una membrana de nylon 6,6.

19. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde la filtración comprende por lo menos dos filtraciones consecutivas.

20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la filtración comprende tres filtraciones consecutivas.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la primera filtración es una pre- filtración usada para la esterilización, la segunda filtración es a través de una membrana de politetrafluoroetileno (PTFE) , y la tercera filtración es a través de una membrana de fluoruro de polivinilideno (PVDF) o una membrana de nylon de grado de filtración.

22. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, en donde la filtración se realiza a la misma temperatura a la cual se obtiene la solución del API disolviendo el API en un solvente .

23. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la precipitación del API se induce mediante un paso seleccionado del grupo formado por: concentrar el filtrado, agregar un antisolvente al filtrado y enfriar el filtrado, y una combinación de ellos.

24. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el paso de concentración se realiza a la misma temperatura a la cual se realiza el paso de filtración.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23 o la reivindicación 24, en donde la precipitación del API comprende concentrar el filtrado y enfriar el filtrado a una temperatura de 0°C a 20°C.

26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el enfriamiento se realiza durante un período de 15 minutos a 4 horas .

27. El proceso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el antisolvente es agua.

28. El proceso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el API se cristaliza desde el filtrado.

29. El proceso de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el API es traimcinolona acetonuro y el antisolvente agua se agrega a una temperatura de 60°C a 90°C.

30. El proceso de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el antisolvente agua se agrega a una temperatura de 75 °C a 85 °C.

31. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la recuperación del API precipitado comprende filtrar a través de un secador de filtro o de un secador centrífugo.

32. El proceso de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la filtración es a través de un secador de filtro y además comprende secar el API recuperado en el secador de filtro.

33. El proceso de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el secado comprende un paso seleccionado del grupo formado por: calentar el API recuperado, reducir la presión en el secador de filtro y una combinación de ellos.

34. El proceso de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el calentamiento es a una temperatura de 30°C a 97 °C.

35. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, que también comprende enfriar el API secado a una temperatura de 15°C a 35°C.

36. El proceso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde el API es triamcinolona acetonuro y el calentamiento es a una temperatura de 93 °C a 97 °C.

37. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en donde el empaquetado del API recuperado comprende realizar en sombrerete de LAF o una caja de guantes estéril los pasos de descargar el secador de filtro y empaquetar el API sólido estéril en recipientes estériles.

38. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde le proceso se realiza en un aparato del diagrama de la Figura 1 o la Figura 2.

39. El proceso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el aparato primero se esteriliza.