JP6122485B2 - 無菌医薬品有効成分の製造 - Google Patents

Description

本発明は、眼科用無菌製剤の製造に有用な無菌原薬の製造方法に関する。

最終製剤と比較して無菌医薬品有効成分（ＡＰＩ）の価値が低いことを考慮すると、無菌医薬品有効成分（ＡＰＩ）は無菌操作により製造できるが、原薬にとっては費用がかかり、代わりに、最終滅菌法がより利便性が高く費用効率が良く；そのような方法としては、薬局方では５つの処理、例えば、米国薬局方第１２１１章「公定書掲載医薬品の滅菌法と無菌性保証」においては、蒸気滅菌法、乾熱滅菌法、ガス滅菌法（酸化エチレン）、電離放射線滅菌法（ガンマ線、電子線）、濾過滅菌法を認めている。

全ての方法が医薬品粉末（一般的に熱及び湿気に弱い）へ使用するのに適しているわけではなく、例えば、高圧飽和水蒸気を利用し、オートクレーブ中において１２０℃で施す蒸気滅菌法、または装置を２５０℃以上の温度で作動させる乾熱滅菌法などが適しているわけではない。最も一般的に採用されている方法であるガス滅菌法は酸化エチレンである。酸化エチレンのデメリットとしては、適した不活性ガスと混合させない場合の高い引火性、変異原性、及び処理物質中、特に塩化物イオン含有物質中で有害残留物となる可能性がある。酸化エチレン滅菌法の主要な制限要因の１つは、滅菌する必要のある製剤の最も内側の部分にまで、ガスが拡散しづらいということである。したがって、必要なガスを浸透させるためには、包装デザイン及び積載方法を判定する必要がある。

加熱滅菌に耐えられない医療機器の急速な普及、及び酸化エチレンの安全性への懸念から、放射線滅菌の活用が増加している。医薬品有効成分及び最終製剤にもこの方法を適用できる。放射線による滅菌のメリットには、低い化学反応性、低い測定可能残留性、及び制御変数が少ないという事実が含まれる。実際、放射線滅菌は、制御基準が主に正確な測定が可能な放射線吸収線量を基準としているという点でユニークである。線量設定及び線量実証手順は、一般的に無菌性保証水準に達するのに必要な放射線量を確認するために使用される。照射による温度上昇は最小限であるが、あるグレードや種類のプラスチック及びガラスには影響を及ぼすこともある。

使用する２種類の電離放射は、放射性同位元素の崩壊（ガンマ線放射）及び電子線放射である。どちらの場合も、求められる水準の無菌性保証を得られるよう設定された放射線量は、最小線量及び最大線量設定の範囲内で、滅菌されるものの性質が受け入れられるようなものであるべきである。

濾過による液体の滅菌は分離処理であり、破壊的作用に頼る他の滅菌方法とは異なる。微生物保持材を通した濾過は、含有微生物の物理的除去により熱に不安定な溶液を滅菌するためにしばしば適用される。この手法のデメリットの１つには低水溶性製剤には適用できないということであり、濾過孔がとても微細（０．２ミクロンとなるまで）であるため懸濁液の場合の濾過は実施不可能なので、きれいな溶液が要求される。

ブリンゾラミドは炭酸脱水酵素阻害薬（特に炭酸脱水酵素ＩＩ型）である。炭酸脱水素酵素は主に赤血球中（眼を含むその他の組織中にも）に含まれ；過剰な房水内産物に起因する開放隅角緑内障及び眼圧上昇の治療に使用される懸濁性点眼液（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社のエイゾプト及びアザル（登録商標））として処方される。これは既知原薬であり、米国薬局方に医薬品各条が掲載されている。

欧州特許第９４１０９４号（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）には、非滅菌原薬からの製剤の製造方法が記載されており、高圧蒸気滅菌の温度では化合物が大きな針状結晶を形成して再結晶してしまうため、従来の滅菌方法はブリンゾラミド含有懸濁液の製造には適用できないと説明されている。欧州特許第９４１０９４号によると、原料の融解を引き起こすため乾熱滅菌も適当でなく、それに対して酸化エチレン滅菌及びガンマ線滅菌は受け入れ難い分解産物をもたらすとのことである。濾過滅菌は、ブリンゾラミドが難溶性であるため実施可能ではない。

欧州特許出願公開第２３９４６３７号（Ｚａｋｌａｄｙ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｙｃｚｎｅ Ｐｏｌｐｈａｒｍａ社）には、無菌原薬からのブリンゾラミド懸濁性点眼液の製造方法が記載されており、酸化エチレンまたはガンマ線照射により滅菌されるとの主張がある。酸化エチレンによる滅菌は実施が困難であり、また薬局方及び現行のＧＭＰで定められる医薬品有効成分の工業生産にはとても適しているは言えない。無菌製剤の製造に関する専門のＥＵ ＧＭＰガイドライン（Ａｎｎｅｘ−１２ 医薬品製造における電離放射線の使用）があるため、別の懸念が放射線による滅菌に関連している：「［．．．］放射線滅菌は主に熱に弱い原料及び製剤の滅菌のために使用される。多くの医薬品及びいくつかの包装材料は放射線感受性であるため、実験的に製剤への悪影響がないことが確認された場合のみ本方法が許容される。」；具体的には、欧州薬局方５．１．１章によると、適切な無菌性保証水準（ＳＡＬ）を確保するために、正確なエネルギーが予測される場合にガンマ線が使用される：「［．．．］この最終滅菌法のための参照吸収線量は２５ ｋＧｙである。その他の線量は、本方法を定期的に実施した場合に、選択した該線量が適性で再現可能な水準の致死性を設定した許容範囲内で実現できると十分に実証された条件において使用されてもよい。適用する手順及び予防は、１０^−６以下のＳＡＬを提供するようなものである。」

欧州特許出願公開第２３９４６３７号は、ブリンゾラミドの滅菌に関する技術的偏見（欧州特許第９４１０９４号を参照）を克服し、ガンマ線照射による滅菌は本製剤にうまく適応できることを示している。具体的には欧州特許出願公開第２３９４６３７号によると、ガンマ線による滅菌は、薬学的に許容されるいずれの線量のガンマ線、好ましくは５、１０、１５または２５ ＫＧのいずれかの線量、そしてさらに好ましくは１５ ｋＧｙの線量を適用して実施される。しかしながら、欧州特許出願公開第２３９４６３７号はブリンゾラミド医薬品有効成分の分解について詳細を提供しておらず、エナンチオマー純度を測定しているだけである。無菌性保証は原薬の工業的製造方法にとって鍵となることを考えると、この場合であっても、この方法が実用的に適しているという証拠はないようである。

これら考察はあるものの、医薬品の製造に有用なブリンゾラミド無菌医薬品有効成分の工業的製造方法がまだ必要とされている。

欧州特許第９４１０９４号明細書 欧州特許出願公開第２３９４６３７号明細書

本発明が解決しようとする問題は、施行されている規定に従いながら、ブリンゾラミド無菌グレードの製造方法を利用可能にし、分解現象を減少させつつ高エネルギーの照射（２５ ｋＧｙ）の使用を可能にすることである。

さて、出願人は驚くことに、非微粉化または微粉化医薬品有効成分（ＡＰＩ）の原末に、好ましくはブリンゾラミドに、酸素がない中で直接ガンマ線を照射すると、分解過程が生じず、米国薬局方（ＵＳＰ）関連医薬品各条に従う製剤の物理化学的特性の保持が可能となることを明らかにした。よって、本発明の主題は、無菌医薬品有効成分（ＡＰＩ）粉末の製造方法であり、保護雰囲気下におけるＡＰＩのガンマ線滅菌処理を含む。本発明の方法は、便宜的に適当な容器中で、ブリンゾラミド粉末に対して施される。

ガンマ線照射による分解を防ぐために、保護雰囲気が重要であり、包装も有効期間中粉末の無菌性を維持できるように適当にデザインされる。

本発明の特性及びメリットを以下の説明で詳細に示す。

微粉化工程の後に、ガンマ線を使用したブリンゾラミドの滅菌工程を実施することで、本発明は上記の要件を満たすことを可能にする。

「保護雰囲気」とは、大気と置き換える雰囲気を意味する。適切な保護雰囲気には真空、アルゴン、窒素、またはヘリウムが、好ましくは真空、窒素、またはヘリウムの雰囲気が含まれる。

本発明の方法によると、適したプラスチック素材で、好ましくはポリエチレンで作られた密封袋などの適当な容器中に真空包装された粉末製剤に対して、本発明の滅菌方法を施すことができ；その後容器を、耐酸素性及び耐湿性があり、ポリエステル、及びポリプロピレン、またはポリエチレンなどのプラスチック素材と貼り合わせられた多層ラミネート構造のアルミ箔または金属箔などの「高バリア性素材」で作られている他の袋に密閉し、照射中酸素及び湿気が入り込まないようにし、最初の無菌水準を保つために無菌原料を外部環境から隔てる。

ガンマ線はブリンゾラミド分子を分解するラジカル種（一重項−三重項遷移）の酸素分子の活性化を促進するため、滅菌行程中の分解過程における酸素の役割は驚くべきものであると分かった。酸素のこの役割は、粒度が小さくなるにつれて表面積が著しく大きくなるため微粉化粉末においてより顕著になる；表面積の増大は空気にさらされる表面の増加を意味するため、微粉化粉末の挙動は非微粉化粉末の挙動とは完全に異なり、先端技術に基づくとそれは予測不可能であった。本発明の好ましい実施形態においては、完全に酸素を除去するために保護包装を置換ガス（窒素またはヘリウム）中で実施し、原料を真空密封する。包装素材は、原薬を外部環境から隔てる重要な役割を持つので、滅菌処理中は酸素との接触を避け、滅菌処理後は無菌性グレードを維持するようにする。

本発明の方法による滅菌工程は、ＩＳＯガイドラインＵＮＩ ＥＮ ＩＳＯ １１１３７−１−２−３： ２００６も考慮しながら、ＥＵ ＧＭＰ及び欧州医薬品庁ガイドライン：「医薬品製造における電離放射線の使用」Ａｎｎｅｘ １２及び３ＡＱ４ａに従い妥当性が実証された。実証作業は、少なくとも１０^−６の無菌性保証水準（ＳＡＬ）を保証し、得られた製剤は欧州薬局方及び米国薬局方の基準に従う「無菌」である。ガンマ線はコバルト６０線源から生成され、本発明の方法は高バリア性素材に包装された微粉化または非微粉化粉末に適用され、ブリンゾラミドは現行のＵＳＰ医薬品各条に従う乾燥粉末であり、微粉化粉末とは２０ミクロン未満で９０％の粒度分布を持つ微粉を意味する。原薬は通常低バイオバーデンを有し、典型的には１０^３ＣＦＵ／ｇ未満であり、それに対しては規定線量の２５ ＫＧｙが所望の１０^−６未満のＳＡＬを達成するのに適している。滅菌処理は周囲温度または０℃未満から−７８℃までの温度において施される。

出願人により、本発明の滅菌方法はブリンゾラミド原末に適用した場合、重大な分解過程を引き起こすことはなく、また分解過程の増加が見られる場合、規定の関連物質のＵＳＰ試験仕様：０．３％以下の単一不純物かつ１．０％以下の総不純物よりは低く；より一般的には、得られた無菌製剤は米国薬局方の関連医薬品各条で制定された全ての品質基準に完全に従うものであることが証明された。本発明の方法により得られた無菌医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、好ましくは、ブリンゾラミドが医薬組成物の製造のために、薬学的に許容される担体と共に使用される。

本発明の方法により得られた無菌ブリンゾラミドは、開放隅角緑内障及び眼圧上昇の治療のための医薬組成物の製造のために、薬学的に許容される担体と共に使用される。

以下の実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定されるものではない。

全ての分析はＵＳＰブリンゾラミド医薬品各条に従って実施され、無菌性試験及びバイオバーデン試験は欧州薬局方及び米国薬局方に従って実施された。

２つの関連物質（不純物）：不純物Ａ及び不純物ＢがＵＳＰ医薬品各条に記載されている。

不純物Ａは、典型的には原薬溶液の加熱により生成されるブリンゾラミドのエナンチオマーであり、該滅菌方法はオートクレーブ中で１２０℃において施されるため欧州特許第９４１０９４号に記載の方法の主要分解産物である。

不純物Ａ：（Ｓ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−ｌ，２−チアジン−６−スルホンアミド １，１−ジオキシド

不純物Ｂはブリンゾラミドのデスエチル類似体であり、典型的には紫外線ストレス、またはガンマ線滅菌処理などの放射線曝露により生成される。

不純物Ｂ：（Ｒ）−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−ｌ，２−チアジン−６−スルホンアミド １，１−ジオキシド

その他不純物（不純物Ｃ及び不純物Ｄ）はブリンゾラミド原薬中によく見られるものであり、製造工程及び／またはガンマ線滅菌処理から生じた。

不純物Ｃ：４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−ｌ，２−チアジン−６−スルホンアミド １，１−ジオキシド

不純物Ｄ：４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−ｌ，２−チアジン−６−スルホンアミド １，１−ジオキシド

さらなる検出可能不純物がガンマ線処理の分解副生成物として一般的に見られ、それらは個別的にではなく不純物の集合体（既知及び未知の両方）と見なされる。

３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−１，２−チアジン−６−スルホンアミド １，１ ジオキシド

（Ｒ）−４−（エチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２−（３−メトキシプロピル）−２Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］−ｌ，２−チアジン−６−スルホン酸 １，１−ジオキシド

（実施例１）
４つの異なるブリンゾラミドＵＳＰグレード試料（各３ｇ、非微粉化原料）をリニア低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ ｌｉｎｅｒ）中に密封し、さらにバリア複合箔（ポリエステル、アルミニウム、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ））に入れ、それぞれの包装容器を異なる放射線グレード：１０、１５、２０及び２５ ＫＧｙに室温（ＲＴ）でさらした。ＵＳＰに従って原料を試験し、粉末の外観、関連物質、及び無菌性についての詳細を表１に示した。

２０及び２５ ＫＧｙ試験の粉末の外観以外、全ての試料がＵＳＰ仕様に従っている。

（実施例２）
微粉化ブリンゾラミド（１００ｇ）ＵＳＰグレードの一試料をリニア低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ ｌｉｎｅｒ）中に密封し、さらに二重のバリア複合箔（ポリエステル、アルミニウム、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ））に入れ、原料を室温（ＲＴ）で２５ ＫＧｙの放射線にさらした。ＵＳＰに従って原料を試験し、粉末の外観、関連物質、及び無菌性についての詳細を表２に示した。

試料はＵＳＰ仕様に従っていない。

（実施例３）
微粉化ブリンゾラミド（１００ｇ）ＵＳＰグレードの一試料を、真空下でリニア低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ ｌｉｎｅｒ）中に密封し、さらに二重のバリア複合箔（ポリエステル、アルミニウム、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ））に入れ、原料を室温（ＲＴ）で２５ ＫＧｙの放射線にさらした。ＵＳＰに従って原料を試験し、粉末の外観、関連物質、及び無菌性についての詳細を表３に示した。

試料はＵＳＰ仕様に従っている。

（実施例４）
微粉化ブリンゾラミド（１００ｇ）ＵＳＰグレードの一試料を、真空下及び調整雰囲気下（窒素）でリニア低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ ｌｉｎｅｒ）中に密封し、さらに二重のバリア複合箔（ポリエステル、アルミニウム、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ））に入れ、原料を−７８℃でドライアイスと共に２５ ＫＧｙの放射線にさらした。ＵＳＰに従って原料を試験し、粉末の外観、関連物質、及び無菌性についての詳細を表４に示した。

試料はＵＳＰ仕様に従っている。

（実施例５）
微粉化ブリンゾラミド（１００ｇ）ＵＳＰグレードの一試料を、真空下及び調整雰囲気下（ヘリウム）でリニア低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ ｌｉｎｅｒ）中に密封し、さらに二重のバリア複合箔（ポリエステル、アルミニウム、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ））に入れ、原料を−７８℃でドライアイスと共に２５ ＫＧｙの放射線にさらした。ＵＳＰに従って原料を試験し、粉末の外観、関連物質、及び無菌性についての詳細を表５に示した。

試料はＵＳＰ仕様に従っている。

Claims (7)

1. ブリンゾラミドの最終ガンマ線滅菌処理を含む、滅菌されたブリンゾラミドの製造方法であって、
   ブリンゾラミドが、保護雰囲気で包装された原体粉末であり、大気と置き換えられた前記雰囲気が、真空、アルゴン、窒素、またはヘリウムから選択され、
   ブリンゾラミドが、ポリエチレン製密閉袋内に包装されており、該容器が次いで耐酸素性及び耐湿性のある高バリア性素材で作られている他の袋に密封されている、ことを特徴とする方法。
2. ガンマ線滅菌処理を２５ ＫＧｙの放射線量で施す、請求項１に記載の方法。
3. 前記高バリア性素材が、ポリエステル、ポリプロピレン、またはポリエチレンと貼り合わせられた多層ラミネート構造のアルミ箔または金属箔である、請求項１又は２に記載の方法。
4. 真空下で密封された前記ブリンゾラミド粉末に前記ガンマ線滅菌処理を施す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 窒素雰囲気下またはヘリウム雰囲気下で密封された前記ブリンゾラミド粉末に前記ガンマ線滅菌処理を施す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記ガンマ線滅菌処理を、室温または０℃未満から−７８℃までの温度において施す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記ガンマ線滅菌処理を、−７８℃において２５ ＫＧｙの放射線量を使用し、ヘリウム雰囲気下で密封された前記ブリンゾラミド粉末に施す、請求項１、５及び６のいずれか１項に記載の方法。