ES2624250T3 - Producción de brinzolamida farmacéutica estéril - Google Patents

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ES2624250T3 ES12728832.2T ES12728832T ES2624250T3 ES 2624250 T3 ES2624250 T3 ES 2624250T3 ES 12728832 T ES12728832 T ES 12728832T ES 2624250 T3 ES2624250 T3 ES 2624250T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un polvo a granel de Brinzolamida estéril que comprende el tratamiento de esterilización terminal con rayos gamma de Brinzolamida, caracterizado porque la Brinzolamida que es un polvo a granel se envasa además en una atmósfera protectora en donde la atmósfera que remplaza al aire ambiente se selecciona de vacío, argón, nitrógeno o helio.

Description

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DESCRIPCION
Produccion de brinzolamida farmaceutica esteril Campo Tecnico
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de un polvo a granel de Brinzolamida esteril que comprende el tratamiento de esterilizacion terminal con rayos gamma de Brinzolamida util en la preparacion de un producto farmaceutico esteril para uso oftalmico.
Antecedentes de la invencion
Los ingredientes farmaceuticos activos esteriles (APIs) se pueden fabricar mediante un procesamiento aseptico, que es altamente costoso para una sustancia farmaceutica considerando el bajo valor del API comparado con la formulacion farmaceutica final, alternativamente la esterilizacion terminal es mas conveniente y rentable; entre esos metodos las Farmacopeas reconocen 5 procedimientos (p.ej. Farmacopea US capftulo <1211> “sterilization and sterility assurance of compendial articles”): esterilizacion por vapor, esterilizacion por calor seco, esterilizacion por gas (oxido de etileno), esterilizacion por radiacion ionizante (rayos gamma, haz de electrones), esterilizacion por filtracion.
No todas las metodologfas podnan ser adecuadas para su uso con polvos farmaceuticos, (generalmente sensibles al calor y humedad), como la esterilizacion con vapor de agua empleando un vapor saturado bajo presion se lleva a cabo en una camara llamada autoclave a 120°C o la esterilizacion por calor seco donde la unidad opera a no menos de 250°C. El metodo mas comunmente empleado de esterilizacion gaseosa es el oxido de etileno. Entre las desventajas del oxido de etileno estan su naturaleza altamente inflamable a menos que se mezcle con gases inertes adecuados, sus propiedades mutagenicas, y la posibilidad de residuos toxicos en los materiales tratados, particularmente aquellos que contienen iones cloruro. Uno de los factores limitantes principales del procedimiento de esterilizacion por oxido de etileno es la limitada capacidad del gas para difundirse en las zonas mas internas del producto que requieren esterilizacion. Por tanto, el diseno del envase y los patrones de carga de la camara se deben determinar para permitir la penetracion necesaria de gas.
La rapida proliferacion de dispositivos medicos incapaces de soportar la esterilizacion por calor y las preocupaciones sobre la seguridad del oxido de etileno han dado como resultado un incremento de las aplicaciones de la esterilizacion por radiacion. Este metodo se puede aplicar tambien a ingredientes farmaceuticos activos y formas de dosificacion finales. Las ventajas de la esterilizacion por irradiacion incluyen baja reactividad qmmica, bajos residuos medibles, y el hecho de que hay menos variables a controlar. De hecho, la esterilizacion por radiacion es la unica en la que la base de control es esencialmente la dosis de radiacion absorbida, que se puede medir con precision. Los procedimientos de fijacion de dosis y justificacion de dosis se usan normalmente para validar la dosis de radiacion requerida para lograr un nivel de aseguramiento de la esterilidad. La irradiacion causa solo un aumento mmimo de la temperatura pero puede afectar a ciertos grados y tipos de plasticos y vidrios.
Los dos tipos de radiacion ionizante en uso son la desintegracion de radioisotopos (radiacion gamma) y la radiacion de haz de electrones. En cualquier caso la dosis de radiacion establecida para lograr el grado requerido de aseguramiento de la esterilidad debena ser tal que, dentro del intervalo de dosis mmimas y maximas establecidas, las propiedades del artfculo esterilizado sean aceptables.
La esterilizacion de fluidos por filtracion es un procedimiento separativo y difiere de los otros metodos de esterilizacion que se basan en mecanismos destructivos. La filtracion a traves de materiales retentivos microbianos se emplea frecuentemente para la esterilizacion de soluciones termolabiles mediante la eliminacion ffsica de los microorganismos contenidos. Una de las desventajas de esta tecnica es que no es aplicable en productos de baja solubilidad, la filtracion en el caso de suspensiones no es practicable ya que los poros de filtracion son muy finos (hasta 0,2 micras) por lo tanto se requiere una solucion muy clara.
La Brinzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbonica (espedficamente, anhidrasa carbonica II). La anhidrasa carbonica se encuentra principalmente en los eritrocitos (pero tambien en otros tejidos incluyendo el ojo); se formula como una suspension oftalmica (Azopt y Azarga® por laboratorios Alcon) usada para el tratamiento del glaucoma de angulo abierto y el aumento de la presion intraocular debido a la produccion excesiva de humor acuoso. Es una sustancia farmaceutica conocida y se ha publicado una monograffa en la USP.
El documento de Patente Europea EP 941094 B1 (Laboratorios Alcon) describe un procedimiento de fabricacion para un producto farmaceutico a partir de la sustancia farmaceutica no esteril indicando que no se pueden emplear metodos de esterilizacion convencionales en la fabricacion de suspensiones que comprenden Brinzolamida ya que el compuesto recristaliza a las temperaturas del autoclave formando cristales del tipo de grandes agujas. De acuerdo con el documento de Patente EP 941094, la esterilizacion por calor seco tampoco es adecuada ya que provoca la fusion del material, mientras que la esterilizacion por oxido de etileno e irradiacion gamma presenta productos de degradacion inaceptables. La filtracion esteril no es alcanzable debido a la escasa solubilidad de la Brinzolamida.
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La solicitud del documento de Patente Europea EP 2394637 A1 (Zaklady Farmaceutyczne Polpharma) describe un procedimiento de fabricacion para la suspension oftalmica de Brinzolamida, a partir de la sustancia farmaceutica esteril, se reivindica que la esterilizacion se lleva a cabo con oxido de etileno o con radiacion de rayos gamma. La esterilizacion con oxido de etileno es diffcil de realizar y no es adecuada para la fabricacion industrial de ingredientes farmaceuticos activos como se requieren para las Farmacopeas y GMP actuales. Diferentes preocupaciones estan relacionadas con la esterilizacion por radiacion ya que existe un directriz en la GMP EU dedicada a la fabricacion de farmacos esteriles (Anexo-12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products): “[...] La esterilizacion por radiacion se usa principalmente para la esterilizacion de materiales y productos sensibles al calor. Muchos medicamentos y algunos materiales de empaquetamiento son sensibles a la radiacion, por lo que este metodo solo es admisible cuando se ha confirmado experimentalmente la ausencia de efectos nocivos en el producto”; en particular el uso de irradiacion con rayos gamma se proporciona en Eur. Ph. capttulo 5.1.1, donde se preve una energfa precisa para obtener el nivel correcto de aseguramiento de la esterilidad (SAL): “[...] Para este metodo de esterilizacion terminal la dosis absorbida de referencia es 25 kGy. Otras dosis proporcionadas se pueden usar siempre que se haya demostrado satisfactoriamente que las dosis elegidas proporcionan un nivel de letalidad adecuado y reproducible cuando el procedimiento se opera rutinariamente dentro de las tolerancias establecidas. Los procedimientos y precauciones empleados son tales que dan un SAL de 10"6 o mejor”.
El documento de Patente EP 2394637 supera un prejuicio tecnico relativo a la esterilizacion de Brinzolamida (vease documento de Patente EP 941094 B1) que muestra que la esterilizacion por radiacion con rayos gamma se puede aplicar con exito a este producto. Particularmente, de acuerdo con el documento de Patente EP 2394637 la esterilizacion por irradiacion gamma se lleva a cabo empleando cualquier dosis farmaceuticamente aceptable de irradiacion gamma, preferiblemente la dosis de 5, 10, 15 o 25 KG y mas preferiblemente la dosis de 15 kGy. Sin embargo, el documento de Patente EP 2394637 no proporciona detalles sobre la degradacion de los ingredientes farmaceuticos activos de la Brinzolamida, midiendo solo la pureza enantiomerica. Teniendo en cuenta que el aseguramiento de la esterilidad es la clave para un procedimiento de fabricacion industrial de la sustancia farmaceutica incluso en este caso parece que no hay pruebas de que este procedimiento pudiese ser adecuado para fines practicos.
Por todas esas consideraciones hay todavfa la necesidad de un procedimiento industrial para la fabricacion del ingrediente farmaceutico esteril de Brinzolamida util en la preparacion de medicamentos.
El problema que la invencion pretende resolver es poner a disposicion un procedimiento para la preparacion de Brinzolamida de grado esteril, que permita usar altas energfas de irradiacion (25 kGy), reduciendo los fenomenos de degradacion (de acuerdo con las disposiciones vigentes).
Compendio de la invencion
Ahora el solicitante ha encontrado sorprendentemente que la irradiacion con rayos gamma, cuando se lleva a cabo directamente en un polvo a granel no micronizado o micronizado de Brinzolamida, en ausencia de oxfgeno, no da lugar a procedimientos de degradacion y permite conservar las caractensticas ffsico-qmmicas de los productos que cumplen con la monograffa relevante de la Farmacopea US (USP). El objeto de la presente invencion, es por lo tanto un procedimiento para la preparacion de un polvo a granel de Brinzolamida esteril de acuerdo con la reivindicacion 1.
El procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo convenientemente en un recipiente adecuado y sobre polvo de Brinzolamida.
La atmosfera protectora es importante para prevenir las degradaciones debidas a la irradiacion gamma, el envase tambien esta disenado adecuadamente para mantener la esterilidad durante su vida util.
Las caractensticas y ventajas de la presente invencion se ilustraran en detalle en la siguiente descripcion.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion hace posible cumplir los requisitos anteriormente mencionados gracias al uso de rayos gamma para la esterilizacion de Brinzolamida, llevando a cabo el procedimiento despues del procedimiento de micronizacion.
El termino “atmosfera protectora” se refiere a cualquier atmosfera que remplace el aire ambiente. Atmosferas protectoras adecuadas incluyen vacfo, argon, nitrogeno, o helio, preferiblemente atmosfera de vacfo, nitrogeno o helio.
De acuerdo con el presente procedimiento, el procedimiento de esterilizacion se puede llevar a cabo sobre el producto en polvo envasado bajo vacfo en un recipiente adecuado, tal como una bolsa sellada hecha de un material plastico adecuado, preferiblemente polietileno; este recipiente esta a su vez sellado en otra bolsa hecha a prueba de oxfgeno y humedad, “materiales de alta barrera” tales como aluminio polilaminado o lamina metalizada acoplada con material plastico tal como poliester y polipropileno o polietileno, para evitar la presencia de oxfgeno y humedad
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durante la irradiacion y aislar el material esteril del medio ambiente externo para mantener el nivel de esterilidad inicial.
Nos parecio sorprendente el papel del oxigeno en el procedimiento de degradation durante el procedimiento de esterilizacion, ya que los rayos gamma podian promover la activation del ox^geno molecular en especies radicales (desplazamiento singlete-triplete) que descomponen la molecula de Brinzolamida. El papel del oxigeno es mas evidente en el polvo micronizado ya que el area superficial va a aumentar de manera espectacular con la disminucion del tamano de las parficulas; con el aumento del area superficial hay un aumento de la superficie expuesta al aire por lo que el comportamiento del polvo micronizado es completamente diferente del comportamiento del polvo no micronizado y basandose en el estado de la tecnica esto era impredecible. En una realizacion preferida de esta invention el envase protector se lleva a cabo en una atmosfera modificada (nitrogeno o helio) para eliminar completamente el oxigeno, despues el material se sella a vatio. El material de envasado tiene el papel crucial de aislar la sustancia farmaceutica del medio ambiente externo, para evitar durante el procedimiento de esterilizacion el contacto con el oxigeno y despues del procedimiento de esterilizacion mantener el grado de esterilidad.
La etapa de esterilizacion de acuerdo con el procedimiento de la invencion se valido de acuerdo con las directrices GMP Eu y de la Agencia Europea del Medicamento: “Use of Ionising Radiation in the manufacture of Medicinal Products” Anexo 12 y 3AQ4A, teniendo tambien en cuenta la norma ISO UNI EN ISO 11137-1-2-3: 2006. Los trabajos de validation garantizan un nivel de aseguramiento de la esterilidad (SAL) de al menos 10-6 y por tanto el producto obtenido es “esteril” de acuerdo con el criterio de la Farmacopea Europea y la Farmacopea US.
Los rayos gamma se producen a partir de una fuente de Cobalto 60, el procedimiento se aplica a polvo micronizado o no micronizado envasado en materiales de alta barrera, la Brinzolamida es un polvo seco que cumple con la monografia actual de la USP, el termino polvo micronizado esta relacionado con un polvo fino con el 90% de la distribution del tamano de parficula por debajo de 20 micras o menos. La sustancia farmaceutica tiene una baja carga biologica, fipicamente menos de 103 cFu por gramo para el que la dosis prescrita de 25 kGy es adecuada para tener la SAL requerida menor de 10-6. El procedimiento de esterilizacion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente o bajo cero hasta -78°C.
El solicitante demostro que el presente procedimiento de esterilizacion, cuando se aplica a Brinzolamida en forma de polvo a granel, no provoca un procedimiento de degradacion significante o cuando se observa un aumento, es mas bajo que la especificacion prescrita en la USP para el ensayo de sustancias relacionadas: no mas del 0,3% de impurezas individuales y 1,0% de la suma total de impurezas; y mas en general el producto esteril resultante cumple totalmente con los criterios de calidad establecidos en la monografia relevante de la Farmacopea US. El ingrediente farmaceuticamente activo esteril (APIs), preferiblemente Brinzolamida, obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invencion se usa junto con un portador farmaceuticamente aceptable para la preparation de la composition farmaceutica.
La Brinzolamida esteril obtenida de acuerdo con el procedimiento de la invencion se usa junto con un portador farmaceuticamente aceptable para preparar la composicion farmaceutica para el tratamiento del glaucoma de angulo abierto y la presion intraocular elevada.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustraran adicionalmente la presente invencion sin, sin embargo, limitarla a la misma.
Todos los analisis se realizaron de acuerdo con la monografia de la Brinzolamida de la USP, los ensayos de esterilidad y carga biologica se realizaron de acuerdo con Eur. Ph. y USP.
Dos sustancias relacionadas (impurezas) se describen en la monografia de la USP: Impureza A e Impureza B.
La Impureza A es el enantiomero de la Brinzolamida, fipicamente producido por el calentamiento de las soluciones de la sustancia farmaceutica, que es el principal producto de degradacion del procedimiento descrito en el documento de Patente EP 941094 B1, ya que el procedimiento de esterilizacion se lleva a cabo en un autoclave a 120°C.
imagen1
Impureza A. (S)-4-(Etilamino)-3,4-dirndro-2-(3-metoxipropil)-2H-tien[3,2-e]-
1,2-tiazin-6-sulfonamida 1,1-dioxido
La Impureza B es el analogo de la Brinzolamida des etilado, fipicamente producido bajo estres a luz UV o bajo exposition a la radiation, como un procedimiento de esterilizacion con rayos gamma.
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imagen2
Impureza B. (R)-4-amino-3,4-dihidro-2-(3-metoxipropil)-2H-tien[3,2,e]-
1,2-tiazin-6-sulfonamida 1,1-dioxido
Otras impurezas (Impureza C e Impureza D) se encontraron normalmente en sustancias farmaceuticas de Brinzolamida procedentes del procedimiento de fabrication y/o del tratamiento de esterilizacion con rayos gamma.
OH
imagen3
Impureza C. 4-hidroxi-3,4-dihidro-2-(3-metoxipropil)-2H-tien[3,2-e]-
1,2-tiazin-6-sulfonamida 1,1-dioxido
O
imagen4
Impureza D. 4-oxo-3,4-dihidro-2-(3-metoxipropil)-2H-tien[3,2-e]-1,2-tiazin-6- sulfonamida 1,1-dioxido
Impurezas detectables adicionales se encontraron tipicamente como subproductos de degradation del tratamiento con rayos gamma, estas no se consideraron individualmente sino solo como la suma de impurezas (ambas conocida y desconocida):
imagen5
3,4-dihidro-2-(3-metoxipropil)-2H-tien[3,2-e]-1,2-tiazin-6-sulfonamida
1,1-dioxido
imagen6
Acido (R)-4-(Etilamino)-3,4-dihidro-2-(3-metoxipropil)-2H-tien[3,2-e]-1,2- tiazin-6-sulfonico 1,1-dioxido
Ejemplo 1
Cuatro muestras diferentes de Brinzolamida grado USP (3 g cada una de material no micronizado), se envasaron con un revestimiento de LDPE dentro de una lamina de material compuesto de barrera (Poliester, Aluminio, HDPE), cada envase se expuso a diferente grado de radiation: 10, 15, 20 y 25 kGy a temperatura ambiente (ta). El material se ensayo de acuerdo con la USP, los detalles sobre la apariencia del polvo, sustancias relacionadas y esterilidad se dan en la Tabla 1.
Tabla 1
Ensayo
10 kGy, ta 15 kGy, ta 20 kGy, ta 25 kGy, ta
Apariencia
Polvo blanco Polvo blanco Polvo verdoso Polvo verdoso
Impureza A
No detectada No detectada No detectada No detectada
Impureza B
0,06% 0,07% 0,10% 0,10%
Impureza C
<0,05% <0,05% <0,05% <0,05%
Impureza D
0,11% 0,14% 0,19% 0,21%
Impurezas totales
0,2% 0,2% 0,3% 0,4%
Esterilidad
Esteril Esteril Esteril Esteril
Todas las muestras cumplen con las especificaciones de la USP aparte de la apariencia del polvo en los ensayos a 20 y 25 kGy.
5 Ejemplo 2
Una muestra de Brinzolamida micronizada (100 g) grado USP se envaso con un revestimiento de LDPE dentro de una lamina de material compuesto de doble barrera (Poliester, Aluminio, HDPE), el material se expuso a una radiacion de 25 kGy a temperatura ambiente. El material se ensayo de acuerdo con la USP, los detalles sobre la apariencia del polvo, sustancias relacionadas y esterilidad se dan en la tabla 2.
10 Tabla 2
Ensayo
25 kGy, ta
Apariencia
Polvo casi blanco
Impureza A
No detectada
Impureza B
0,29%
Impureza C
<0,05%
Impureza D
0,62%
Impurezas totales
1,4%
Esterilidad
Esteril
La muestra no cumple con la especificacion de la USP.
Ejemplo 3
Una muestra de Brinzolamida micronizada (100 g) grado USP se envaso bajo vado con un revestimiento de LDPE 15 dentro de una lamina de material compuesto de doble barrera (Poliester, Aluminio, HDPE), el material se expuso a una radiacion de 25 kGy a temperatura ambiente. El material se ensayo de acuerdo con la USP, los detalles sobre la apariencia del polvo, sustancias relacionadas y esterilidad se dan en la tabla 3.
Tabla 3
Ensayo
25 kGy, ta, bajo vacio
Apariencia
Polvo blanco
Impureza A
No detectada
Impureza B
0,09%
Impureza C
<0,05%
Impureza D
0,30%
Impurezas totales
0,6%
Esterilidad
Esteril
La muestra cumple con la especificacion de la USP.
Ejemplo 4
Una muestra de Brinzolamida micronizada (100 g) grado USP se envaso bajo vado y bajo atmosfera controlada 5 (nitrogeno) con un revestimiento de LDPE dentro de una lamina de material compuesto de doble barrera (Poliester, Aluminio, HDPE), el material se expuso a una radiacion de 25 kGy empacado en hielo seco a -78°C. El material se ensayo de acuerdo con la USP, los detalles sobre la apariencia del polvo, sustancias relacionadas y esterilidad se dan en la tabla 4.
Tabla 4
Ensayo
25 kGy, -78°C, N2, bajo vacfo
Apariencia
Polvo blanco
Impureza A
No detectada
Impureza B
0,08%
Impureza C
<0,05%
Impureza D
0,16%
Impurezas totales
0,3%
Esterilidad
Esteril
10
La muestra cumple con la especificacion de la USP.
Ejemplo 5
Una muestra de Brinzolamida micronizada (100 g) grado USP se envaso bajo vado y bajo atmosfera controlada (helio) con un revestimiento de LDPE dentro de una lamina de material compuesto de doble barrera (Poliester, 15 Aluminio, HDPE), el material se expuso a una radiacion de 25 kGy empacado en hielo seco a -78°C. El material se ensayo de acuerdo con la USP, los detalles sobre la apariencia del polvo, sustancias relacionadas y esterilidad se dan en la tabla 5.
Tabla 5
Ensayo
25 kGy, -78°C, He2,
Apariencia
Polvo blanco
Impureza A
No detectada
Impureza B
0,06%
Impureza C
<0,05%
Impureza D
0,11%
Impurezas totales
0,2%
Esterilidad
Esteril
20 La muestra cumple con la especificacion de la USP.

Claims (8)

  1. 10
    15
    20
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparacion de un polvo a granel de Brinzolamida esteril que comprende el tratamiento de esterilizacion terminal con rayos gamma de Brinzolamida, caracterizado porque la Brinzolamida que es un polvo a granel se envasa ademas en una atmosfera protectora en donde la atmosfera que remplaza al aire ambiente se selecciona de vado, argon, nitrogeno o helio.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el tratamiento de esterilizacion con rayos
    gamma se lleva a cabo en una bolsa sellada hecha de polietileno y este recipiente se sella a su vez en otra
    bolsa hecha de material de alta barrera resistente al oxfgeno y a la humedad.
  3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el tratamiento de esterilizacion con rayos gamma se lleva a cabo con una radiacion de 25 kGy.
  4. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde el material de alta barrera es aluminio polilaminado o una lamina metalizada acoplada con poliester y polipropileno o polietileno.
  5. 5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el tratamiento de esterilizacion con rayos gamma se lleva a cabo sobre polvo de Brinzolamida envasado bajo vado.
  6. 6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el tratamiento de
    esterilizacion con rayos gamma se lleva a cabo sobre polvo de Brinzolamida envasado bajo atmosfera de
    nitrogeno o helio.
  7. 7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el tratamiento de esterilizacion con rayos gamma se lleva a cabo a temperatura ambiente o bajo cero hasta -78°C.
  8. 8. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 3, 6 y 7, en donde el tratamiento de esterilizacion con rayos gamma se lleva a cabo a -78°C, con una radiacion de 25 kGy y sobre polvo de Brinzolamida envasado en atmosfera de helio.
ES12728832.2T 2012-05-09 2012-05-09 Producción de brinzolamida farmacéutica estéril Active ES2624250T3 (es)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IT2012/000136 WO2013168186A1 (en) 2012-05-09 2012-05-09 Production of sterile active pharmaceutical ingredients

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Publication Number Publication Date
ES2624250T3 true ES2624250T3 (es) 2017-07-13

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ID=46321406

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