KR20150024821A - 무균 활성 약제 성분의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안과 용도를 위한 무균 생성물의 제조에 유용한 무균 활성 약제 성분(API)을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 보호 대기 중에서 API 분말을 감마선 무균화 처리하는 것을 포함한다.

Description

무균 활성 약제 성분의 제조 방법 {PRODUCTION OF STERILE ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS}
본 발명은 안과 용도를 위한 무균 의약품의 제조에 유용한 무균 약물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
무균 활성 약제 성분(API)은 최종 약물 제형과 비교하여 API의 낮은 가치를 고려하면 약물에 대해 매우 비용이 높은 방부 가공에 의해 제조될 수 있으며, 대안적으로, 최종 무균화가 보다 편리하고 비용 효과적인데, 이러한 방법 중 약전(Pharmacopoeias)에 의하면 하기의 5가지 절차가 인지된다(예: US Pharmacopoeia chapter <1211> "sterilization and sterility assurance of compendial articles"): 스팀 무균화(Steam Sterilization), 건열 무균화(Dry Heat Sterilization), 가스 무균화(Gas Sterilization)(에틸렌 옥사이드), 이온화 방사선(감마선, 전자빔)에 의한 무균화, 및 여과에 의한 무균화.
챔버, 소위 오토클레이브 내 120℃에서 수행되는 가압 하에 포화된 스팀을 사용하는 스팀 무균화, 또는 유닛이 250℃ 이상에서 작동하는 건열 무균화와 같이, 그러한 모든 방법들이 약제 분말(일반적으로 열 및 습도 민감성)로 사용하는 것에 대해 적합할 수 있는 것은 아니다. 가장 보편적으로 사용되는 가스 무균화 방법은 에틸렌 옥사이드이다. 에틸렌 옥사이드의 단점 중에는 적합한 불활성 가스와 혼합되지 않을 경우, 에틸렌 옥사이드의 고도의 인화성, 에틸렌 옥사이드의 변이 특성, 및 처리되는 물질, 특히 클로라이드 이온을 함유하는 것들 중 독성 잔류물의 가능성이 있다. 에틸렌 옥사이드 무균화 공정의 이론적 제한 인자 중 하나는 무균화를 요하는 최내부 생성물 영역으로의 가스의 제한된 확산 능력이다. 이에 따라, 필요한 가스 침투를 허용하도록 패키지 설계 및 챔버 로딩 패턴이 결정되어야 한다.
가열 무균화를 견딜 수 없는 의료 장치의 빠른 확산 및 에틸렌 옥사이드의 안전성에 대한 우려는 방사선 무균화의 적용을 증가시켰다. 이 방법은 또한 활성 약제 성분들 및 최종 투여 형태에 적용가능할 수 있다. 조사에 의한 무균화의 이점은 낮은 화학 반응성, 낮은 측정가능 잔류물, 및 억제할 변수가 보다 적게 존재하는 사실을 포함한다. 실제로, 방사선 무균화는 기본적으로 정밀하게 측정될 수 있는 흡수된 방사선량이 억제의 토대가 된다는 점이 특이적이다. 선량-셋팅 및 선량-구체화 절차가 전형적으로 무균 보장 수준을 달성하는데 필요한 방사선량을 확인하기 위해 사용된다. 조사는 단지 최소의 온도 상승을 초래하나, 플라스틱 및 유리의 특정 등급 및 유형에 영향을 미칠 수 있다.
사용되고 있는 두 가지 유형의 이온화 방사선은 방사성 동위원소 붕괴(감마 방사선) 및 전자빔 방사선이다. 어느 경우에나, 요구되는 무균도 보장을 얻기 위해 달성되는 방사선량은 셋팅되는 최소 선량과 최대 선량 범위 내에서 무균화되는 물품의 특성이 만족할 수 있어야 한다.
여과에 의한 유체의 무균화는 분리적 공정이며, 파괴 메커니즘에 의존하는 다른 무균화 방법과는 상이하다. 미생물 보유 물질을 통한 여과는 함유된 미생물의 물리적 제거에 의해 열불안정 용액을 무균화시키는데 빈번히 사용된다. 이 기술의 단점 중 하나는 저용해성 생성물에 대해서는 적용가능하지 않아서, 현탁액의 경우 여과가 여과 기공(filtration pore)이 매우 곱기 때문에(0.2 마이크론 미만) 실시될 수 없으므로 아주 등명한 용액이 요구된다는 점이다.
브린졸아미드는 탄산탈수효소 억제제(구체적으로, 탄산탈수효소 II)이다. 탄산탈수효소는 주로 적혈구에 존재하며(그러나, 또한 눈을 포함하는 다른 조직에도 존재함), 개방각 녹내장 및 과잉 방수(aqueous humor) 생성으로 인한 상승된 안내압의 치료에 사용되는 안과용 현탁액(Azopt and Azarga® by Alcon Laboratories)으로서 제형된다. 이는 공지된 약물이고, 논문이 USP에 발행되어 있다.
유럽 특허 EP 941094 B1(Alcon Laboratories)는 브린졸아미드 화합물이 오토클레이빙 온도에서 재결정화되어 큰 니들형 결정을 형성하기 때문에 통상적인 무균화 방법이 브린졸아미드를 포함하는 현탁액의 제조 시에는 사용될 수 없다고 언급하는, 비-무균 약물로부터 출발하는 의약품 제조 방법을 기술하고 있다. EP 941094 특허에 따르면, 또한 건열 무균화는 그것이 물질의 용융을 초래하기 때문에 적합하지 않고, 에틸렌 옥사이드 및 감마 방사선에 의한 무균화는 허용되지 않는 분해 생성물을 도입한다. 무균 여과는 브린졸아미드의 낮은 용해도로 인해 달성가능하지 않다.
유럽 특허 출원 EP 2394637 A1 (Zaklady Farmaceutyczne Polpharma)는 무균 약물로부터 출발하여 브린졸아미드 안과용 현탁액을 제조하는 방법을 기술하고 있으며, 에틸렌 옥사이드 또는 감마선 조사로 무균화가 수행되는 것이 청구된다. 에틸렌 옥사이드에 의한 무균화는 수행하기가 어렵고, 약전 및 현행 GMP에 요구되는 활성 약제 성분의 산업적 제조에 그다지 적합하지 않다. 다른 우려는 무균 약물의 제조에 관한 전용 EU GMP 지침에 존재하기 때문에 방사선에 의한 무균화와 관련되어 있으며((Annex-12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products): "[...] Radiation sterilisation is used mainly for the sterilisation of heat sensitive materials and products . Many medicinal products and some packaging materials are radiation - sensitive , so this method is permissible only when the absence of deleterious effects on the product has been confirmed experimentally"), 특히 감마선 조사의 사용은 유럽 약전 챕터 5.1.1에 제시되어 있고, 이때 적절한 무균 보장 수준(SAL)을 지니기 위해 정확한 에너지가 예견된다("[...] For this method of terminal sterilisation the reference absorbed dose is 25 kGy . Other doses may be used provided that it has satisfactorily been demonstrated that the dose chosen delivers an adequate and reproducible level of lethality when the process is operated routinely within the established tolerances. The procedures and precautions employed are such as to give an SAL of 10 -6 or better").
EP 2394637는 브린졸아미드의 무균화에 관한 기술적 편견(EP 941094 B1 참조)을 극복하고 있으며, 이는 감마선 조사에 의한 무균화가 이러한 생성물에 성공적으로 적용될 수 있음을 보여준다. 특히, EP 2394637에 따르면, 감마 방사선에 의한 무균화는 어떠한 약제학적으로 허용되는 선량의 감마 방사선, 바람직하게는 5, 10, 15 또는 25 KG의 선량, 더욱 바람직하게는 15 kGy의 선량을 사용하여 실시된다. 그러나, EP 2394637는 브린졸아미드 활성 약제 성분의 분해에 대해서 상세한 설명을 전혀 제공하고 있지 않으며, 단지 거울상이성질체 순도를 측정하고 있다. 이러한 경우에도 약물의 산업적 제조 공정에 대해 무균 보장이 중요하다는 것을 고려하면, 이러한 절차가 실제 용도에 적합할 수 있다는 증거는 없는 것으로 보인다.
그러한 모든 것들을 고려해 보면, 의약품의 제조에 유용한 브린졸아미드 무균 약제 성분을 제조하기 위한 산업적 절차가 여전히 필요한 실정이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 높은 조사 에너지(25 KGy)의 사용을 허용하여 분해 현상을 감소시키는(현행 규정에 부합하여), 브린졸아미드 무균 등급의 제조 방법을 이용가능하게 하는 것이다.
발명의 요약
이제, 본 출원인은 놀랍게도 감마선으로의 조사가 산소의 부재 하에 활성 약제 성분(API), 바람직하게는 브린졸아미드의 미분화되지 않거나 미분화된 벌크 분말 상에 직접 수행되는 경우 분해 공정을 일으키지 않고, US 약전(USP) 관련 논문에 부합하는 생성물의 물리적-화학적 특징이 보존되게 함을 발견하였다. 그러므로, 본 발명의 요지는 보호 대기 중에서 API의 감마선 무균화 처리를 포함하는, 무균 활성 약제 성분(API) 분말의 제조 방법이다. 본 발명에 따른 방법은 적합한 용기 내에서, 그리고 브린졸아미드 분말 상에서 용이하게 수행된다.
감마 방사선으로 인한 분해를 방지하기 위해 보호 대기가 중요하고, 또한 저장 수명 동안 분말의 무균을 유지하기 위해 패키징이 적절하게 설계된다.
본 발명의 특징들 및 이점들이 하기 기재에서 상세히 설명될 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 브린졸아미드의 무균화를 위해 감마선을 사용함으로써 상기 언급된 요건에 부합하게 할 수 있고, 상기 공정을 미분화 공정 이후에 수행한다.
용어 "보호 대기"는 주위 공기를 대체하는 어떠한 대기를 나타낸다. 적합한 보호 대기는 진공, 아르곤, 질소 또는 헬륨, 바람직하게는 진공, 질소 또는 헬륨 대기를 포함한다.
본 발명에 따르면, 무균 절차는 적합한 용기, 예컨대 적합한 플라스틱 물질, 바람직하게는 폴리에틸렌으로 제조된 밀봉된 백에서 진공 하에 패킹된 분말 생성물 상에서 수행될 수 있으며; 이러한 용기는 또한 조사 동안 산소 및 습도의 존재를 피하기 위해, 그리고 초기 무균 수준을 유지하도록 외부 환경으로부터 무균 물질을 분리시키기 위해, 폴리에스테르 및 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌과 같은 플라스틱 물질과 결합된 폴리라미네이트된 알루미늄 또는 금속화된 호일과 같은 산소 내성 및 방습의 "하이 배리어 물질(high barrier material)"로 이루어진 또는 다른 백안에 밀봉된다.
본 발명자들은 감마선이 브린졸아미드 분자를 분해하는 라디칼 종에서 분자 산소의 활성화(단일항-삼중항 이동)를 촉진시킬 수 있기 때문에 무균화 공정 중 분해 공정에서 산소의 역할이 놀라운 것임을 발견하였다. 산소의 역할은 미분화된 분말에서 더욱 명백한 데, 그 이유는 입자 크기의 감소에 따라 표면적이 급격히 증가할 것이기 때문이며, 표면적의 증가에 따라, 공기에 노출되는 표면이 증가하여 미분화된 분말의 거동이 미분화되지 않은 분말의 거동과 완전히 다르고, 이는 당 기술 상태에 기초하면 예측할 수 없었던 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 보호 패키징은 산소를 완전히 제거하기 위해 개질된 대기(질소 또는 헬륨)에서 수행된 후, 물질이 진공 밀봉된다. 패키징 물질은 외부 환경으로부터 약물을 분리시키는 중대한 역할을 지니며, 이에 따라 무균화 공정 동안 산소와의 접촉을 피하고, 무균화 공정 후 무균 등급을 유지한다.
본 발명의 공정에 따른 무균화 단계는 EU GMP 및 유럽 의약품청(European Medicines Agency) 지침("Use of Ionising Radiation in the manufacture of Medicinal Products" Annex 12 and 3AQ4a)에 따라 인증받은 것이며, 또한 ISO 지침(UNI EN ISO 11137-1-2-3: 2006)도 고려한 것이다. 인증 작업은 적어도 10-6의 무균 보장 수준(Sterility Assurance Level)(SAL)을 보장하며, 이에 따라 얻어진 생성물은 유럽 약전 및 US 약전의 기준에 따라 "무균"이다.
감마선은 Cobalt 60 소스(source)로부터 생성되며, 공정은 하이 배리어 물질 내에 패킹된 미분화되거나 미분화되지 않은 분말에 적용하고, 브린졸아미드는 현재 USP 논문에 부합하는 건조 분말이고, 용어 미분화된 분말은 90%의 입도 분포를 지닌 20 마이크론 또는 그 미만의 고은 분말과 관련된다. 약물은 낮은 미생물존재량(bioburden), 전형적으로 그램 당 103 CFU 미만을 지니며, 이에 대해 25KGy의 일정 선량이 10-6 미만의 요구되는 SAL을 갖는데 적합하다. 무균화 공정은 주위 온도에서, 또는 0 미만 내지 -78℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 무균화 절차는 벌크 분말 형태의 브린졸아미드에 적용되는 경우에 유의한 분해 공정을 초래하지 않거나, 증식이 관찰되는 경우 관련 물질에 대한 USP 시험의 규정 사양(0.3% 이하의 단일 불순물 및 1.0%의 불순물의 총합)보다 낮고, 더욱 일반적으로 형성되는 무균 생성물이 US 약전 관련 논문에 의해 성립되어 있는 모든 품질 기준에 완전히 부합한다는 것이 본 출원인에 의해 입증되었다. 본 발명의 방법에 따라 얻어진, 무균 활성 약제 성분(API), 바람직하게는 브린졸아미드는 약제 조성물을 제조하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사용된다.
본 발명의 방법에 따라 얻어진 무균 브린졸아미드는 개방각 녹내장 및 상승된 안내압의 치료용 약제 조성물을 제조하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 사용된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명할 것이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
모든 분석은 USP 브린졸아미드 논문에 따라 수행하였으며, 무균 및 미생물 존재량 시험은 Eur. Ph. 및 USP에 따라 수행하였다.
두 개의 관련 물질(불순물)이 불순물 A 및 불순물 B로 USP 논문에 기술되어 있다.
불순물 A는 무균화 공정이 120℃에서의 오트클레이브에서 수행되기 때문에 생성되는, 전형적으로 약물 용액의 가열시 생성되는 브린졸아미드의 거울상이성질체로, EP 941094 B1에 기술된 공정의 주요 분해 생성물이다.
Figure pct00001
불순물 A. (S)-4-(에틸아미노)-3,4-디하이드로-2-(3-메톡시프로필)-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
불순물 B는 전형적으로 UV 광 스트레스 시에 또는 감마선 무균화 공정과 같은 방사선 노출 하에 생성되는 브린졸아미드의 데스-에틸 유사체이다.
Figure pct00002
불순물 B. (R)-4-아미노-3,4-디하이드로-2-(3-메톡시프로필)-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
그 밖의 불순물(불순물 C 및 불순물 D)이 일반적으로 제조 공정 및/또는 감마선 무균 처리로부터 발생하는 브린졸아미드 약물에서 발견되었다.
Figure pct00003
불순물 C. 4-하이드록시-3,4-디하이드로-2-(3-메톡시프로필)-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
Figure pct00004
불순물 D. 4-옥소-3,4-디하이드로-2-(3-메톡시프로필)-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1-디옥사이드
추가의 검출가능한 불순물들이 전형적으로 감마선 처리의 분해 부산물로서 발견되었으며, 이들 불순물은 개별적으로 고려되지 않고, 단지 불순물의 합으로서 고려된다(기지 및 미지 둘 모두):
Figure pct00005
3,4-디하이드로-2-(3-메톡시프로필)-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰아미드 1,1 디옥사이드
Figure pct00006
(R)-4-(에틸아미노)-3,4-디하이드로-2-(3-메톡시프로필)-2H-티에노[3,2-e]-1,2-티아진-6-설폰산 1,1-디옥사이드
실시예 1
브린졸아미드 USP 등급의 네 개의 상이한 샘플(각각 3 g, 미분화되지 않은 물질)을 배리어 복합 호일(Barrier Composite Foil)(Polyester, Aluminium, HDPE) 내측 LDPE 라이너 안에 패킹하고, 각각의 패키지를 실온(RT)에서 상이한 방사선 등급으로, 10, 15, 20 및 25 KGy에 노출시켰다. 이 물질을 USP에 따라 시험하였으며, 분말의 외관, 관련 물질 및 무균에 대한 상세 사항이 하기 표 1에 제시된다.
표 1
Figure pct00007
20 및 25KGy 시험에서의 분말의 외관은 제외하고 모든 샘플이 USP 사양에 부합한다.
실시예 2
미분화된 브린졸아미드(100 g) USP 등급의 한 샘플을 이중 배리어 복합 호일(double Barrier Composite Foil)(Polyester, Aluminium, HDPE) 내측 LDPE 라이너 안에 패킹하고, 이 물질을 실온에서 25 KGy의 방사선에 노출시켰다. 이 물질을 USP에 따라 시험하였으며, 분말의 외관, 관련 물질 및 무균에 대한 상세 사항이 하기 표 2에 제시된다.
표 2
Figure pct00008
샘플이 USP 사양에 부합하지 않는다.
실시예 3
미분화된 브린졸아미드(100 g) USP 등급의 한 샘플을 진공 하에 이중 배리어 복합 호일(Polyester, Aluminium, HDPE) 내측 LDPE 라이너 안에 패킹하고, 이 물질을 실온에서 25 KGy의 방사선에 노출시켰다. 이 물질을 USP에 따라 시험하였으며, 분말의 외관, 관련 물질 및 무균에 대한 상세 사항이 하기 표 3에 제시된다.
표 3
Figure pct00009
샘플이 USP 사양에 부합한다.
실시예 4
미분화된 브린졸아미드(100 g) USP 등급의 한 샘플을 진공 하에, 그리고 조절된 대기(질소) 하에 이중 배리어 복합 호일(Polyester, Aluminium, HDPE) 내측 LDPE 라이너 안에 패킹하고, 이 물질을 -78℃에서 드라이아이스 중에서 패킹된 상태로 25 KGy의 방사선에 노출시켰다. 이 물질을 USP에 따라 시험하였으며, 분말의 외관, 관련 물질 및 무균에 대한 상세 사항이 하기 표 4에 제시된다.
표 4
Figure pct00010
샘플이 USP 사양에 부합한다.
실시예 5
미분화된 브린졸아미드(100 g) USP 등급의 한 샘플을 진공 하에, 그리고 조절된 대기(헬륨) 하에 이중 배리어 복합 호일(Polyester, Aluminium, HDPE) 내측 LDPE 라이너 안에 패킹하고, 이 물질을 -78℃에서 드라이아이스 중에서 패킹된 상태로 25 KGy의 방사선에 노출시켰다. 이 물질을 USP에 따라 시험하였으며, 분말의 외관, 관련 물질 및 무균에 대한 상세 사항이 하기 표 5에 제시된다.
표 5
Figure pct00011
샘플이 USP 사양에 부합한다.

Claims (13)

  1. 활성 약제 성분(API)을 보호 대기 중에서 감마선 무균화 처리하는 것을 포함하는, 무균 활성 약제 성분 분말의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 감마선 무균화 처리가 폴리에틸렌으로 제조된 밀봉된 백에서 수행되고, 이 용기가 또한 산소 내성 및 방습의 하이 배리어 물질(high barrier material)로 제조된 또 다른 백으로 밀봉되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, API가 미분화된 브린졸아미드(Brinzolamide) 분말인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 감마선 무균화 처리가 25 KGy의 방사선으로 수행되고, 감마선이 코발트(Cobalt) 60으로부터 생성되는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 하이 배리어 물질이 폴리에스테르 및 폴리프릴렌 또는 폴리에틸렌과 결합된 폴리라미네이트된 알루미늄 또는 금속화된 호일인 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 감마선 무균화 처리가 진공 하에 패킹된 API 분말 상에서 수행되는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 감마선 무균화 처리가 질소 또는 헬륨 대기 하에 패킹된 API 분말 상에서 수행되는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 감마선 무균화 처리가 실온에서 또는 0 미만 내지 -78℃에서 수행되는 방법.
  9. 제 4항, 제 7항 또는 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 감마선 무균화 처리가 25 KGy의 방사선으로, 그리고 헬륨 대기 하에 패킹된 API 분말 상에서 -78℃에서 수행되는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻어진, 패킹된 무균 활성 약제 성분(API) 분말.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻어진, 패킹되고 미분화된 무균 브린졸아미드 분말.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻어진 무균 활성 약제 성분(API)을 포함하는, 약제 조성물.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체, 및 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻어진 무균의 브린졸아미드를 포함하는, 개방각 녹내장 및 상승된 안내압을 치료하기 위한 약제 조성물.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210145836A1 (en) * 2012-05-09 2021-05-20 Icrom Spa Production of sterile active pharmaceutical ingredients
HUE053952T4 (hu) * 2016-02-05 2021-09-28 Innopharma Inc Eljárás oxidációra érzékeny készítményhez stabil, alkalmazásra kész infúziós tasak elõállítására
BE1024110B1 (fr) * 2016-10-18 2017-11-16 Auxin Surgery Sa Dispositif, procédé et formulation pour dissection assistée de manière chimique
US20200289144A1 (en) * 2016-03-14 2020-09-17 Auxin Surgery Sa Device, method and formulation for chemically assisted dissection
DE102017107124A1 (de) * 2017-04-03 2018-10-04 Ferton Holding S.A. Pulver zur Reinigung eines inneren Körperteils und/oder eines Implantats, Verfahren zur Herstellung eines solchen Pulvers und geeignete Verwendungen
EP4153494A4 (en) * 2020-05-21 2024-10-09 Coherus Ophthalmology Llc SYSTEMS AND METHODS FOR MANUFACTURING STERILE INJECTION DEVICES
IT202100006794A1 (it) 2021-03-22 2022-09-22 Icrom Srl Processo per preparare il verde indocianina

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080009154A (ko) * 2005-05-19 2008-01-24 알바이오렉스 엘엘씨 주사형 콜라겐 제품들의 최종 멸균
US20090258850A1 (en) * 2007-08-21 2009-10-15 Frincke James M Stabilized therapeutic compositions and formulations
KR20110081906A (ko) * 2006-08-24 2011-07-14 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 치환된 아실아닐리드 및 그의 사용 방법
EP2394637A1 (en) * 2010-05-21 2011-12-14 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for obtaining sterile brinzolamide suspensions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2004553B1 (de) * 1970-02-02 1971-05-19 Fa B Braun, 3508 Melsungen Verfahren zur Herstellung von Leit schienen aus menschlichen oder tierischen Geweben zur Wiederherstellung beschädigter oder zerstörter spezifischer Gewebsteile im menschlichen und tierischen Korper
US6071904A (en) 1996-12-11 2000-06-06 Alcon Laboratories, Inc. Process for manufacturing ophthalmic suspensions
US20030095890A1 (en) * 2001-09-24 2003-05-22 Shirley Miekka Methods for sterilizing biological materials containing non-aqueous solvents
AU2007248949B2 (en) * 2006-05-09 2010-04-08 Astrazeneca Ab Parenteral formulation comprising proton pump inhibitor sterilized in its final container by ionizing radiation
GB0626021D0 (en) * 2006-12-29 2007-02-07 Insense Ltd The stabilisation of proteins

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080009154A (ko) * 2005-05-19 2008-01-24 알바이오렉스 엘엘씨 주사형 콜라겐 제품들의 최종 멸균
KR20110081906A (ko) * 2006-08-24 2011-07-14 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 치환된 아실아닐리드 및 그의 사용 방법
US20090258850A1 (en) * 2007-08-21 2009-10-15 Frincke James M Stabilized therapeutic compositions and formulations
EP2394637A1 (en) * 2010-05-21 2011-12-14 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Process for obtaining sterile brinzolamide suspensions

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