CN104487099A - 无菌的活性药物成分的生产 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备无菌的活性药物成分(API)的方法，所述无菌的活性药物成分(API)在制备用于眼部使用的无菌的产品中是有用的。所述方法包括在保护性气氛下AIP粉末的γ射线灭菌处理。

Description

无菌的活性药物成分的生产
发明领域
本发明涉及用于制备无菌药物物质的方法，该无菌药物物质在制备用于眼部使用的无菌药物产品中是有用的。
发明背景
无菌的活性药物成分(API)可以通过无菌加工制造，考虑到与最终的药物制剂相比的API的低值，无菌加工对于药物物质是非常昂贵的，可替代地，末期灭菌是更加方便且成本有效的；在这些方法之中，药典认定5个程序(例如，美国药典第〈1211〉章“sterilization and sterility assurance ofcompendial articles”)：蒸汽灭菌、干热灭菌、气体灭菌(环氧乙烷)、通过电离辐射灭菌(γ射线、电子束)、通过过滤灭菌。
不是所有的方法都可以适合于与药物粉末一起使用(通常热并且湿气敏感的)，像在压力下使用饱和蒸汽在120℃下、被称为高压灭菌器的腔室内实施的蒸汽灭菌或其中单元在不小于250℃下操作的干热灭菌。气体灭菌的最常使用的方法是环氧乙烷。其中，环氧乙烷的缺陷是它的高度易燃的性质(除非与适当的惰性气体混合)、它的诱变的性质以及在已处理过的材料，特别那些包含氯离子的材料中的毒性残留物的可能性。环氧乙烷灭菌方法的主要限制因素之一是气体向需要灭菌的最深处的产品区域扩散的能力有限。因此，必须确定包装设计和腔室加载方式以允许必需的气体渗透。
无法经受热灭菌的医疗设备的快速推广和关于环氧乙烷的安全性的担心导致辐射灭菌的应用越来越多。这种方法还可以应用于活性药物成分和最终剂型。通过辐射灭菌的优势包括低化学反应性、低的可测量的残留物以及控制更少的变量的事实。事实上，辐射灭菌是独特的，因为控制的基础本质上是所吸收的辐射的剂量的控制，所吸收的辐射的剂量能够被精确地测量。剂量设置和剂量证实程序通常用来验证达到无菌性保证水平所需的辐射剂量。辐射仅仅引起最小程度的温度上升，但是能够影响某些等级和类型的塑料和玻璃。
使用中的两种类型的电离辐射是放射性同位素衰减(γ辐射)和电子束辐射。在任一情况下，产生所需的无菌性保证程度所确定的辐射剂量应该是使得在最大的和最小的剂量设置值的范围内，被灭菌的制品的性质是可接受的。
通过过滤对流体灭菌是分离性的方法并且不同于依赖破坏性机制的其他灭菌方法。通过微生物保持材料的过滤是频繁地用于通过物理去除所含的微生物来对不耐热溶液灭菌的。这种技术的缺陷之一是其对低可溶性产物不可适用的，在悬浮液的情况下过滤是不可实行的，因为过滤孔是极细的(下至0.2微米)，所以非常澄清的溶液是必需的。
布林佐胺是碳酸酐酶抑制剂(特别地，碳酸酐酶II)。碳酸酐酶首先在红细胞中(但是也在包括眼睛的其他组织中)被发现；它被配制为眼用悬浮液(由Alcon Laboratories，Azopt和)，用于治疗开角型青光眼和由于过多房水产生而升高的眼内压。它是已知的药物物质并且专论在USP上公开。
欧洲专利EP 941094 B1(Alcon Laboratories)描述了用于从未经灭菌的药物物质开始的药物产品的制造方法，陈述了常规的灭菌方法无法用于制造包含布林佐胺的悬浮液，因为化合物在高压灭菌的温度下重结晶，形成大的针状晶体。根据EP 941094专利，干热灭菌也是不适合的，因为它引起材料的熔化，然而通过环氧乙烷和γ辐射灭菌引入不可接受的降解产物。过滤灭菌由于布林佐胺的溶解度差而是不可完成的。
欧洲专利申请EP 2394637 A1(Zaklady Farmaceutyczne Polpharma)描述了用于从无菌药物物质开始的布林佐胺眼用悬浮液的制备方法，灭菌要求用环氧乙烷或用γ射线辐射进行。用环氧乙烷的灭菌是难以进行的并且它几乎不适合如由药典和现行的GMP所要求的活性药物成分的工业制造。不同的关注点涉及通过辐射灭菌，因为具有关于无菌药物的制造的专用的EU GMP指南(附录-12Use of Ionising Radiation in the Manufacture ofMedicinal Products)：“[...]辐射灭菌主要用于热敏感的材料和产物的灭菌。很多医药产物和一些包装材料是辐射敏感的，所以这种方法仅当在实验上确认对产物不存在有害影响时是可允许的”；特别地，γ射线辐射的用法由欧洲药典第5.1.1章提供，其中精确的能量是预知的以具有合适的无菌性保证水平(SAL)：“[…]对于末期灭菌的这种方法，被吸收的参考剂量是25kGy。可以使用其他剂量，条件是它令人满意地证明，当该方法在已确立的容许量内常规操作时所选的剂量递送充足的并可重复的致死率水平。所用的程序和预防措施是使得产生10-6或更好的SAL”。
EP 2394637克服了关于布林佐胺的灭菌的技术偏见(见EP 941094B1)，显示通过γ射线辐射的灭菌能够成功地应用于此产物。特别地，根据EP 2394637，通过γ辐射的灭菌使用任何药学上可接受的剂量的γ辐射进行，优选地5、10、15或25KGy的剂量并且更优选地15kGy的剂量。然而，EP 2394637未提供关于布林佐胺活性药物成分降解的细节，仅测量了对映体纯度。考虑到无菌性保证是药物物质的工业制造方法的关键，即使在这种情况下，似乎也没有任何证据表明，这种程序可以是适合于实际目的的。
对于所有的那些考虑，仍存在用于制备布林佐胺无菌药物成分的工业程序的需求，该布林佐胺无菌药物成分在制备医药产物中是有用的。
本发明旨在解决的问题是使得用于制备布林佐胺无菌级的方法成为可用的，该方法允许使用高能量的辐射(25KGy)，减少降解现象(与实施中的规定一致)。
发明概述
现申请人惊奇地发现当在不存在氧气的情况下，采用γ射线的辐射直接在活性药物成分(API)，优选地布林佐胺的未微粉化的或已微粉化的散装粉末(bulk powder)上实施时，所述采用γ射线的辐射未引起降解过程并且允许产品的物化特性被保持为符合美国药典(USP)相关的专论。因此，本发明的主题是一种用于制备无菌的活性药物成分(API)粉末的方法，该方法包括在保护性气氛下API的γ射线灭菌处理。根据本发明的方法在适当的容器中并在布林佐胺粉末上方便地实施。
保护性气氛是重要的以防止由于γ辐射的降解，包装也适当地被设计以在粉末的贮存期内保持粉末的无菌性。
将在以下描述中详细地说明本发明的特征和优点。
发明详述
由于使用γ射线对布林佐胺灭菌，在微粉化过程之后实施该方法，本发明能够满足上述的要求。
术语“保护性气氛”指的是替代环境空气的任何气氛。合适的保护性气氛包括真空、氩气、氮气或氦气，优选地真空、氮气或氦气气氛。
根据本方法，灭菌程序可以对在真空下包装在适当的容器中的粉末产品实施，该容器诸如由适当的塑料材料，优选地聚乙烯制成的密封袋；该容器接着被密封在另一个袋子中，该另一个袋子是由不透氧气和湿气的“高阻隔材料”制成的，诸如与诸如聚酯和聚丙烯或聚乙烯的塑料材料结合的多层的铝或金属化箔，以避免在辐射期间氧气和湿气的存在并且将无菌材料与外部环境隔离以保持最初的无菌性水平。
我们惊奇地发现在灭菌过程期间在降解过程中氧气的作用，因为γ射线可促进分子氧活化为自由基物质(单重态-三重态转变)，该自由基物质分解布林佐胺分子。氧气的作用在微粉化粉末中是更加明显的，因为表面积将随着颗粒的尺寸的减小显著地增大；随着表面积的增大，增大了暴露于空气的表面，所以已微粉化的粉末的特性完全不同于未微粉化的粉末的特性，并且基于现有技术，这是不可预知的。在本发明的优选的实施方案中，保护性包装在改变的气氛(氮气或氦气)下进行以完全移除氧气，然后材料被真空密封。包装材料具有将药物物质与外部环境隔离的重要的作用，因此在灭菌过程期间避免与氧气的接触，并且在灭菌过程之后保持无菌级。
根据本发明的方法的灭菌步骤是根据EU GMP和欧洲药品局(European Medicines Agency)指南：“Use of Ionising Radiation in themanufacture of Medicinal Products”附录12和3AQ4a来验证的，还考虑了ISO指南UNI EN ISO 11137-1-2-3：2006。该验证工作保证至少10-6的无菌保证水平，并且根据欧洲药典和美国药典的标准，如此获得的产品是“无菌的”。γ射线由钴60源产生，该方法适用于包装在高阻隔材料中的已微粉化的或未微粉化的粉末，布林佐胺是符合现行的USP专论的干燥粉末，术语已微粉化的粉末涉及具有90％的20微米以下或更小的粒度分布的细粉。药物物质具有低生物负载，通常小于103CFU/克，对此，25KGy的规定的剂量适合于具有所需的小于10-6的SAL。灭菌过程可以在环境温度下或0℃以下直至-78℃下进行。
由申请人证明，当本灭菌程序应用于以散装粉末的形式的布林佐胺时，本灭菌程序未引起显著的降解过程，或当观察到增加时，它低于USP测试对相关物质规定的规格：单一杂质不大于0.3％，并且杂质的总额不大于1.0％；并且更通常地所得到的无菌产品完全符合由美国药典相关的专论制定的所有的质量标准。根据本发明的方法获得的无菌的活性药物成分(API)，优选地布林佐胺与药学上可接受的载体一起用于制备药物组合物。
根据本发明的方法获得的无菌的布林佐胺与药学上可接受的载体一起用于制备用于治疗开角型青光眼和升高的眼内压的药物组合物。
实施例
以下实施例将进一步说明本发明，然而不是将本发明限制于这些实施例。
所有的分析根据USP布林佐胺的专论进行，无菌和生物负载测试根据欧洲药典和USP进行。
两种相关的物质(杂质)在USP专论中描述：杂质A和杂质B。
杂质A是布林佐胺的对映异构体，通常经药物物质溶液的加热产生，杂质A是在EP 941094 B1中描述的方法的主要降解产物，因为灭菌方法在120℃下、高压灭菌器中进行。
杂质A(S)-4-(乙基氨基)-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺1，1-二氧化物
杂质B是布林佐胺的脱乙基的类似物，通常经紫外光的压力或在辐射暴露下，像在γ射线灭菌方法下产生。
杂质B(R)-4-氨基-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺1，1-二氧化物
其他杂质(杂质C和杂质D)常见于布林佐胺药物物质中，其由制造过程和/或由γ射线灭菌处理产生。
杂质C 4-羟基-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺1，1-二氧化物
杂质D 4-氧代-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺1，1-二氧化物
其他的可检测的杂质通常作为γ射线处理的降解副产物被发现，它们未被单独考虑，但仅作为杂质的总和(已知的和未知的两者)被考虑：
3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺酰胺1，1-二氧化物
(R)-4-(乙基氨基)-3，4-二氢-2-(3-甲氧基丙基)-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻
嗪-6-磺酸1，1-二氧化物
实施例1
布林佐胺USP级的四个不同的样品(3g每种未微粉化的材料)被包装在阻隔复合箔(聚酯、铝、HDPE)内的LDPE衬套中，每个包装在室温下(RT)被暴露于不同的辐射级别：10、15、20以及25KGy。根据USP测试材料，关于粉末的外观、相关的物质以及无菌性的细节在表1中给出。
表1
测试 10KGy，RT 15KGy，RT 20KGy，RT 25KGy，RT
外观 白色粉末 白色粉末 微绿色粉末 微绿色粉末
杂质A 未检出 未检出 未检出 未检出
杂质B 0.06％ 0.07％ 0.10％ 0.10％
杂质C： ＜0.05％ ＜0.05％ ＜0.05％ ＜0.05％
杂质D： 0.11％ 0.14％ 0.19％ 0.21％
总杂质 0.2％ 0.2％ 0.3％ 0.4％
无菌性 无菌 无菌 无菌 无菌
除了在20KGy和25KGy试验下的粉末的外观之外，所有的样品均符合USP规格。
实施例2
已微粉化的布林佐胺(100g)USP级中的一个样品被包装在双层阻隔复合箔(聚酯、铝、HDPE)内的LDPE衬套中，材料在室温下被暴露于25KGy的辐射。根据USP测试材料，关于粉末的外观、相关的物质以及无菌性的细节在表2中给出。
表2
测试 25KGy，RT
外观 几乎白色粉末
杂质A 未检出
杂质B 0.29％
杂质C ＜0.05％
杂质D 0.62％
总杂质 1.4％
无菌性 无菌
样品不符合USP规格。
实施例3
已微粉化的布林佐胺(100g)USP级中的一个样品在真空下被包装在双层阻隔复合箔(聚酯、铝、HDPE)内的LDPE衬套中，材料在室温下被暴露于25KGy的辐射。根据USP测试材料，关于粉末的外观、相关的物质以及无菌性的细节在表3中给出。
表3
测试 25KGy，RT，真空下
外观 白色粉末
杂质A 未检出
杂质B 0.09％
杂质C ＜0.05％
杂质D 0.30％
总杂质 0.6％
无菌性 无菌
样品符合USP规格。
实施例4
已微粉化的布林佐胺(100g)USP级中的一个样品在真空下和在控制气氛(氮气)下被包装在双层阻隔复合箔(聚酯、铝、HDPE)内的LDPE衬套中，装在干冰中的材料在-78℃下被暴露于25KGy的辐射。根据USP测试材料，关于粉末的外观、相关的物质以及无菌性的细节在表4中给出。
表4
测试 25KGy，-78℃，N2，在真空下
外观 白色粉末
杂质A 未检出
杂质B 0.08％
杂质C ＜0.05％
杂质D 0.16％
总杂质 0.3％
无菌性 无菌
样品符合USP规格。
实施例5
已微粉化的布林佐胺(100g)USP级中的一个样品在真空下和在控制气氛(氦气)下被包装在双层阻隔复合箔(聚酯、铝、HDPE)内的LDPE衬套中，装在干冰中的材料在-78℃下被暴露于25KGy的辐射。根据USP测试材料，关于粉末的外观、相关的物质以及无菌性的细节在表5中给出。
表5
测试 25KGy，-78℃，He2，
外观 白色粉末
杂质A 未检出
杂质B 0.06％
杂质C ＜0.05％
杂质D 0.11％
总杂质 0.2％
无菌性 无菌
样品符合USP规格。

Claims (13)

1.一种用于制备无菌的活性药物成分(API)的方法，所述方法包括在保护性气氛下所述API的γ射线灭菌处理。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述γ射线灭菌处理在由聚乙烯制成的密封袋中实施，并且此容器接着被密封在由不透氧气和湿气的高阻隔材料制成的另一个袋中。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述API是已微粉化的布林佐胺粉末。
4.根据权利要求1所述的方法，其中γ射线灭菌处理是用25KGy的辐射实施的，并且γ射线是由钴60产生的。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述高阻隔材料是与聚酯和聚丙烯或聚乙烯结合的多层的铝或金属化箔。
6.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述γ射线灭菌处理是在真空下包装的所述API粉末上实施的。
7.根据权利要求1-5所述的方法，其中所述γ射线灭菌处理是在氮气或氦气的气氛下包装的所述API粉末上实施的。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其中所述γ射线灭菌处理是在室温下或在0℃以下直至-78℃下实施的。
9.根据权利要求4、7和8所述的方法，其中所述γ射线灭菌处理是在-78℃下、用25KGy的辐射并且在氦气气氛下包装的所述API粉末上实施的。
10.一种根据权利要求1-9所述的方法获得的无菌包装的活性药物成分(API)粉末。
11.一种根据权利要求1-9所述的方法获得的无菌包装的已微粉化的布林佐胺粉末。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-9所述的方法获得的无菌的活性药物成分(API)。
13.一种用于治疗开角型青光眼和升高的眼内压的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和根据权利要求1-9所述的方法获得的无菌的布林佐胺。
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