CN108601704A - 制造用于氧化敏感制剂的稳定的、即用型输液袋的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于在易氧化的活性药物成分(API)的药物溶液的湿热灭菌期间最小化最高降解产物的形成的方法，其中在配制期间水不被脱氧并且不使用氮气层，或者将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中并高压灭菌。胃肠外药物产品中的最高降解产物小于胃肠外药物产品中的易氧化的API的标示量的0.1重量%。

Description

制造用于氧化敏感制剂的稳定的、即用型输液袋的方法
发明领域
本发明涉及制造氧化敏感药物制剂的稳定的即用型制剂的方法，所述方法在制剂的制造过程中无需对媒介物脱氧或无需使用氮气层。在根据本文公开的方法制备的制剂中，即使在环境条件下产生的最高杂质的量也显著低于在玻璃瓶中高压灭菌并用氮气鼓泡以产生低于2ppm的溶解氧水平的对乙酰氨基酚溶液。
发明背景
本文公开的药物产品涉及稳定的即用型胃肠外药物产品，其通过将包含活性药物成分(API)的药物溶液在柔性输液袋中湿热灭菌而制备，其中药物产品中的API易于被环境氧气、光线或湿气氧化，其中药物产品的制造不涉及在制剂的造过程中使用媒介物的脱氧或使用氮气层。
无机和有机化合物的氧化通过电子的损失和氢分子的损失而发生。醇、醛、酮、炔烃、烯烃、硫化物、硫醇、羧酸、苯偶姻、酚、醌、烷基苯、亚胺、环氧化物、儿茶酚、醚和有机金属化合物是可氧化官能团的例子。这些官能团存在于药物化合物如对乙酰氨基酚、乙酰半胱氨酸、硫酸阿米卡星、盐酸多巴胺、盐酸异丙嗪、利奈唑胺中以及如氨基酸等化合物类别中。
对乙酰氨基酚，也被称为扑热息痛或N-(4-羟基苯基)乙酰胺，是一种广泛用于各种途径的非甾体类镇痛药和解热药，并且如下式所示来表示。
通过静脉内途径施用的对乙酰氨基酚比口服或直肠对乙酰氨基酚制剂具有更快的起效并导致更可预测的药代动力学。在一项其中6名成年志愿者接受静脉内、口服和直肠对乙酰氨基酚的研究中，观察到的平均静脉内Cmax分别是通过口服途径和直肠途径施用的几乎两倍和四倍。静脉内治疗组显示出持续较好的起效和较高的峰值血浆和脑脊液(CSF)最大浓度值，且变异性较口服或直肠施用后更小。
静脉内对乙酰氨基酚的一个优点是静脉内对乙酰氨基酚可以在手术前或手术过程中施用，这允许在术后期的早期开始有效的镇痛治疗。静脉内对乙酰氨基酚似乎避免首过肝脏暴露和通过门静脉循环的代谢，这可以降低肝损伤的可能性。在治疗性给药的情况下，例如，每天最高达4,000毫克，静脉内对乙酰氨基酚很少与肝毒性相关并且已显示安全用于某些具有潜在肝脏病症的患者。尽管如此，根据其处方信息，静脉内对乙酰氨基酚在具有严重肝损伤或严重活动性肝病的患者中是禁忌的。对乙酰氨基酚注射剂的优点在本领域中是公知的。
对乙酰氨基酚是对氨基苯酚衍生物，其通过用乙酸酐将对氨基苯酚乙酰化来合成。对乙酰氨基酚可以在升高的温度下和在酸性介质或碱性介质存在下水解为对氨基苯酚。对氨基苯酚是对乙酰氨基酚制剂中的主要杂质，其可以在对乙酰氨基酚的储存或合成期间形成。据报道，对氨基苯酚可以引起肾毒性和致畸性；因此，应严格控制对氨基苯酚的量。美国和英国药典将对乙酰氨基酚物质中对氨基苯酚的量限制在0.005% w/w。
对乙酰氨基酚在水溶液中的降解既是酸催化的反应又是碱催化的反应。它关于对乙酰氨基酚的浓度是一级且关于氢和羟离子浓度是一级。对乙酰氨基酚在pH 5和pH 6的缓冲溶液中的半衰期分别计算为19.8年和21.8年。在pH 2时，半衰期为0.73年，且在pH 9时，半衰期为2.28年，且中间值在中间pH下。在药物中配制对乙酰氨基酚时，需要将介质的pH保持在约5至约6之间以使产品的贮存期限最大化。
Dietlin和Fredj的美国专利号6,028,222描述了通过使用自由基清除剂和/或自由基拮抗剂，并通过使惰性气体鼓泡通过水性溶剂以从介质中除去氧气以维持制剂的稳定性并防止制剂中的对乙酰氨基酚的氧化而制备的对乙酰氨基酚分散体。
美国专利申请公开号20040054012公开了一种用于获得易氧化的酚性活性物质的水性制剂的方法。这些制剂通过用至少一种惰性气体鼓泡和/或置于真空下来制备。将这些制剂保持在惰性气体气氛下或者在惰性气体下填充进先前通过用惰性气体注气和通过加入抗氧化剂而清除空气的瓶子中。
美国专利申请公开号20140303254公开了用于在易氧化的API的药物溶液的湿热灭菌过程中使最高降解产物的形成最小化的方法，其中使API与脱氧水混合以制备非无菌药物溶液。将非无菌的药物溶液填充到可湿热灭菌的柔性输液袋中，并且将具有非无菌的药物溶液的输液袋在约0.2巴至约1.2巴的预设空气超压下进行最终湿热灭菌以获得胃肠外药物产品。
最终灭菌是热稳定的API的灭菌的可选方法。为了实现非无菌药物溶液的无菌性，必须在高压釜中对非无菌药物溶液进行灭菌，以获得非无菌药物溶液中微生物生物负荷量的最少6个对数减少。每个对数减少(10−1)代表微生物生物负荷量减少90％。因此，理论上显示实现“6个对数减少”(10−6)的方法将使微生物生物负荷量从一百万个生物体(106)减少到非常接近于零。通常使用过量杀灭循环为关键产品如胃肠外溶液、可植入设备等提供无菌性的最大保证。通过在100 kPa (15 psig)在121° C. (250° F.)至少15分钟或在100 kPa(15 psig)在134° C. (273° F.)至少3分钟地对非无菌药物溶液灭菌实现6个对数减少。如果非无菌药物溶液和器械包装在外包装内，通常需要额外的灭菌时间，因为它们可能需要更长的时间才能达到所需的灭菌温度。
对乙酰氨基酚API易于氧化。对乙酰氨基酚在氧气存在下的高压釜循环导致形成二聚体和聚合物杂质，其中对乙酰氨基酚药物溶液的pH为约5至约6。为了最小化最终灭菌过程中API的降解和杂质的产生，已采取不同的方法。在一种方法中，用于配制对乙酰氨基酚的水被脱氧并且此后对乙酰氨基酚药物溶液在抗氧化剂的存在下在不透氧气的玻璃瓶中被最终灭菌。通常，用于胃肠外施用给患者血流的液体已被包装在玻璃容器中。然而，玻璃容器的制造和运输具有挑战性。工业界已经努力寻找替代的聚合物材料，其比玻璃消耗资源更少、更便宜并且更易于处理。
一般来说，在将易氧化的API加工成胃肠外剂型期间，API通过API在最终的湿热灭菌过程中暴露于热而发生降解。胃肠外制剂的ICH指南要求鉴定未知杂质。杂质的最大可允许量取决于日剂量的浓度。例如，如果日剂量为1-10毫克，鉴定极限为API的0.5重量％；如果日剂量大于每日2克，则鉴定极限为API的0.1重量％。
在湿热灭菌循环中，通常将空气超压设定在约1.3巴至约1.4巴，以防止在灭菌期间柔性输液袋中的内容物(包括药物溶液)膨胀和炸裂柔性输液袋。而且，在空气超压设定为约1.4巴的易氧化API的湿热灭菌周期中，易氧化API的降解可以超过胃肠外剂型中的药物产品中的易氧化API的标记量的0.1重量％。
常规制剂和方法使用几种赋形剂和包装来稳定制剂，但未能解决最终灭菌期间API的降解。因此，对减少易氧化制剂在最终湿热灭菌过程中的降解存在长期已知但仍未解决的需求。此外，需要包含在柔性输液袋中的稳定的、易氧化的药物溶液。此外，需要一种用于制造在柔性输液袋中的稳定的、即用型易氧化的药物产品的方法，所述柔性输液袋避免或减少在最终湿热灭菌期间易氧化的API的氧化和降解。
从现有技术中理解到，对于对乙酰氨基酚的液体制剂，需要制剂脱氧、应用惰性气体层或氮气净化以在灭菌期间和之后保持对乙酰氨基酚的液体制剂的稳定性。对于一种制造在柔性输液袋中的稳定的、即用型易氧化的药物产品，而在制剂的制备期间或之后不使用惰性气体或将惰性气体引入制剂中的方法存在长期已知但仍未解决的需求。
发明详述
提供本概述是为了以简化的形式介绍选择的概念，其在本发明的详述中进一步公开。本概述并非旨在鉴别要求保护的主题的关键或必要发明概念，也不旨在确定所要求保护的主题的范围。
本发明涉及制造氧化敏感药物制剂的稳定的、即用型制剂的方法，所述方法在配制期间不使媒介物脱氧或使用氮气层或将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中并高压灭菌。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于制造药学上可接受的产品的方法，所述药学上可接受的产品包含可在可湿热灭菌的容器中湿热灭菌的易氧化的API，所述方法包括：灭菌包含溶解在水中的易氧化的API的药物溶液，所述药物溶液包含在可湿热灭菌的容器中，所述湿热灭菌在约0.2巴至约1.2巴的空气超压下进行，以获得具有小于所述易氧化的API的标示量的0.1重量%的降解的胃肠外药物产品；其中所述可湿热灭菌的容器是由塑料材料制成的柔性输液袋；其中在配制期间水不被脱氧并且不使用氮气层，或者将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中并高压灭菌；并且其中所述塑料材料是环烯属聚合物、聚丙烯聚合物、聚氯乙烯聚合物或其任何组合。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种包含易氧化的API和一种或多种赋形剂的溶液的胃肠外药物产品，其中所述溶液具有小于所述易氧化的API的标示量的0.1重量%的水平的最高降解产物，其中所述溶液通过在约0.2巴至约1.2巴的空气超压下湿热灭菌而灭菌；并且其中在配制期间水不被脱氧并且不使用氮气层，或者将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中并高压灭菌。
在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于制造包含易氧化的API的稳定的、即用型胃肠外药物产品的方法，所述方法包括: 提供由柔性材料制成的可湿热灭菌的容器；在所述制造的可湿热灭菌的容器中填充易氧化的药物溶液；和在约0.2巴至约1.2巴的空气超压下在高压釜中灭菌填充在所述制造的可湿热灭菌的容器中的所述易氧化的药物溶液，其中所述稳定的、即用型胃肠外药物产品中的最高降解产物小于所述易氧化的API的标示量的0.1重量%，并且其中在配制期间水不被脱氧并且不使用氮气层，或者将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中并高压灭菌。
在本发明的另一个实施方案中，将填充了非无菌药物溶液的柔性输液袋(所述溶液如上所述制备)封装在一个或多个外包装内，以避免氧气、湿气和/或光线在最终湿热灭菌期间以及灭菌后在药物产品的储存期间进入到在柔性输液袋内的非无菌药物溶液。将具有或不具有外包装和具有非无菌药物溶液的柔性输液袋进行湿热灭菌，以获得柔性输液袋中非无菌药物溶液中的微生物生物负荷量的最少6个对数减少。
在另一个实施方案中，将填充了如上所述制备的非无菌药物溶液的柔性输液袋在高压釜中进行湿热最终灭菌。将具有易氧化的药物溶液的灭菌的柔性输液袋在10,000级或100,000级洁净室中封装在外包装内，以避免在药物产品的储存期间氧气、湿气和/或光线进入易氧化的药物产品。在一个实施方案中，将具有易氧化的药物产品的灭菌的柔性输液袋在100,000级洁净室中在100级或10,000级层流罩下封装在外包装内。
在另一个实施方案中，将含有如上文所述制备的易氧化的药物溶液的柔性输液袋或具有外包装的柔性输液袋通过在被配置以获得在易氧化的药物溶液中的微生物生物负荷量的最少6个对数减少的温度和循环时间(例如，采用设定在约0.2巴至约1.2巴，例如约0.7巴的压强下的空气超压在约121℃的最低温度下灭菌例如约10分钟至约30分钟的预设时间)下的水级联灭菌方法(water cascade sterilization method)或蒸汽灭菌而灭菌。柔性输液袋可以由环烯属聚合物、聚丙烯聚合物、聚氯乙烯聚合物等制成。柔性输液袋的一个例子是Technoflex Société Anonyme à Directoire的Technoflex®输液袋。在一个实施方案中，柔性输液袋包含最少两种聚合物材料中的一种或多种的复合层。在另一个实施方案中，柔性输液袋包含一个或多于一个隔室。在一个实施方案中，柔性输液袋包含一个或多于一个孔。
本文公开的稳定的、即用型胃肠外药物产品通常涉及易氧化的药物溶液的稳定产品，其包含任何合适的治疗有效量的易氧化的API，其中易氧化的API具有一个或多个可氧化的官能团，所述官能团包括醇、醛、酮、炔烃、烯烃、硫化物、硫醇、羧酸、苯偶姻、酚、醌、烷基苯、亚胺、环氧化物、儿茶酚、醚和有机金属化合物。本文公开的稳定的、即用型胃肠外药物产品通常还涉及具有在药物化合物如对乙酰氨基酚、乙酰半胱氨酸、硫酸阿米卡星、盐酸多巴胺、盐酸异丙嗪、利奈唑胺、催产素等中的一个或多个可氧化的官能团的易氧化的API的稳定的产品。在一个实施方案中，本文公开的稳定的、即用型胃肠外药物产品包含一种易氧化的API以及一种或多种不易氧化的API。
易氧化的药物溶液包含一种或多种赋形剂。例如，易氧化的药物溶液的制剂包含媒介物。在一个实施方案中，所用的媒介物是最少两种溶剂的混合物。在另一个实施方案中，媒介物包含水、醇、二醇、二甲基乙酰胺N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等中的一种或多种。在另一个实施方案中，赋形剂包含例如水、醇、二醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等中的一种或多种。
在另一个实施方案中，易氧化的药物溶液的制剂包含缓冲赋形剂。在一个实施方案中，缓冲赋形剂包含乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、邻苯二甲酸盐缓冲剂、甲酸盐缓冲剂和tris缓冲剂中的一种或多种。在另一个实施方案中，缓冲剂以例如约2毫摩尔(mM)至约500mM的浓度存在。例如，缓冲剂以约80mM、约40mM、约20mM、约10mM或约5mM的浓度存在。例如，在一个实施方案中，对乙酰氨基酚药物溶液包含约2mM至约500mM的乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、邻苯二甲酸盐缓冲剂、甲酸盐缓冲剂、tris缓冲剂或其任何组合中的至少一种。
在另一个实施方案中，易氧化的药物溶液包含张力赋形剂。在一个实施方案中，易氧化的药物溶液的制剂包含例如约0.1％至约1.5％w/v的氯化钠、约0.1％至约1.5％w/v的氯化钾、约0.1％至约1.5％w/v的氯化钙、约1％至约20％w/v的糖如右旋糖、约0.1％至约10％w/v的丙二醇和约0.1至约10％ w/v的甘油中的一种或多种。张力赋形剂以使药物产品与血液等张的量存在。
将易氧化的药物溶液的pH调节至1至14的pH。例如，在一个实施方案中，易氧化的药物溶液的pH具有4至8的pH。在另一个实施方案中，易氧化的药物溶液的pH具有5.40至5.60的pH。在一个实施方案中，对乙酰氨基酚药物溶液的pH在约5至约6的范围内。
在另一个实施方案中，在对柔性输液袋中的易氧化的药物溶液进行灭菌之前，将柔性输液袋包装在一个或多个外包装内。在一个实施方案中，外包装是屏障层，其被配置为在灭菌期间或之后减少或避免氧气渗透到容纳在柔性输液袋内的易氧化的药物溶液中。在另一个实施方案中，外包装是屏障层，其被配置为在灭菌期间或之后减少或避免湿气渗透到容纳在柔性输液袋内的易氧化的药物溶液中。在另一个实施方案中，外包装是屏障层，例如塑料箔或铝箔，其被配置为在灭菌期间或之后减少或避免光线渗透和进入到容纳在柔性输液袋内的易氧化的药物溶液中。在另一个实施方案中，外包装是屏障层，例如铝外包装，其被配置为避免氧气、湿气和光线的渗透和进入。在一个实施方案中，将易氧化的药物溶液填充在用最少一个外包装包装的柔性输液袋中，所述外包装例如与最少一种氧气清除剂如Multisorb Technologies, Inc.的D-100 FreshPax® 、Mitsubishi Gas ChemicalCompany, Inc.的Pharmakeep® KH-500等一起的铝外包装。在另一个实施方案中，氧气清除剂为粉末、罐、薄膜和小包的形式。在另一个实施方案中，将易氧化的药物溶液填充在用最少一个与最少一种湿气清除剂一起的外包装包装的柔性输液袋中，所述湿气清除剂例如Dow Chemical Company的Zoldine®湿气清除剂、W. R. Grace & Co. Conn.的Sylosiv®湿气清除剂等。在另一个实施方案中，湿气清除剂为粉末、罐、薄膜和小包的形式。在一个实施方案中，外包装是例如具有约<0.01 [cm3/(m2*d*巴)]的氧气渗透率和约<0.01 [g/(m2*d)]的水蒸气渗透率的Polialuvel®外包装、WIPF Management AG Corporation的Wipf®AG。
在另一个实施方案中，将具有最少一个外包装的柔性输液袋中的易氧化的药物溶液进行湿热灭菌。在另一个实施方案中，将具有最少一个外包装或具有一个或多个外包装的含有易氧化的药物溶液的柔性输液袋进行湿热灭菌，其中外包装包含一种或多种氧气清除剂和/或湿气清除剂，其被配置为提供氧气、湿气和/或光线进入柔性输液袋内的易氧化的药物溶液的屏障。
在本文公开的稳定的、即用型胃肠外药物产品中，填充在柔性输液袋中的易氧化的药物溶液的体积为例如约10mL至约5000mL。例如，易氧化的药物溶液的体积为约50mL至约1000mL。在另一个实施方案中，柔性输液袋中的易氧化的药物溶液的体积为约80mL至约120mL。在一个实施方案中，胃肠外对乙酰氨基酚药物产品中对乙酰氨基酚的强度为10mg/mL。
在另一个实施方案中，用易氧化的药物溶液填充的柔性输液袋通过在约80° C的最低温度下的湿热灭菌进行最终灭菌。在另一个实施方案中，用易氧化的药物溶液填充的柔性输液袋通过在约90° C的最低温度下的湿热进行最终灭菌。在另一个实施方案中，用易氧化的药物溶液填充的柔性输液袋通过在约100° C的最低温度下的湿热进行最终灭菌。在另一个实施方案中，用易氧化的药物溶液填充的柔性输液袋通过在约121° C的最低温度下持续约5分钟至约20分钟的时间段的湿热进行最终灭菌。
在另一个实施方案中，本文公开的易氧化的药物产品是对乙酰氨基酚的即用型胃肠外溶液，其中对乙酰氨基酚药物产品中的最高降解产物小于胃肠外对乙酰氨基酚药物产品中的对乙酰氨基酚的标示量的0.5重量%。在一个实施方案中，即用型胃肠外对乙酰氨基酚药物产品中的最高降解产物不超过任何最高杂质的约0.1％，例如不超过任何最高杂质的约0.08％，不超过任何最高杂质的约0.050％，不超过任何最高杂质的约0.035％，或不超过胃肠外对乙酰氨基酚药物产品中的易氧化的对乙酰氨基酚API的任何最高杂质的约0.010％。
实施例1
溶解氧对高压灭菌期间玻璃瓶中的对乙酰氨基酚溶液(如表1中所述制备)的稳定性的影响通过在含有不同量的溶解氧的水中制备溶液来确定。
方法1:通过鼓入氮气将用于配制的水脱氧直至发现溶解氧水平小于百万分之二(ppm)。将约90％的药物产品所需的最终用水放置于配制容器中。在配制容器中保持恒定的氮气顶部空间。加入氯化钠并将溶液混合直至其完全溶解。加入柠檬酸并将溶液混合至其完全溶解。使用氢氧化钠将pH调节至约5.5。通过加热将溶液的温度升至约40℃。加入对乙酰氨基酚API并继续混合直至获得澄清溶液。关闭加热并使溶液达到室温。使用如上所述脱氧至小于2 ppm的水补足最终体积。将约100mL溶液填充至100mL介质瓶中。使用MettleToledo便携式溶解氧计检查溶解氧。将介质瓶在Tuttnauer® Brinkmann®高压釜中在121℃高压灭菌20分钟。
方法2:如上所述制备对乙酰氨基酚溶液， 但是将用于配制的水的溶解氧水平脱氧至3 ppm至5 ppm。将约100mL的溶液填充至100 mL介质瓶中并在121 °C高压灭菌20分钟。
方法3:如上所述制备对乙酰氨基酚溶液，但是不将用于配制的水的溶解氧水平脱氧；环境溶解氧水平为9.18 ppm。将约100 mL的溶液填充至100 mL介质瓶中并在121 °C高压灭菌20分钟。
使用HPLC在高压灭菌之前和之后测定每种溶液的杂质水平。方法1、2和3的结果总结在下面的表2中。
在玻璃容器中，随着溶解氧水平的增加，最高的未知杂质增加。在环境条件下的最高杂质的量约为氮气鼓泡溶液的约1.5倍。
实施例2
溶解氧对高压灭菌期间聚丙烯袋中的对乙酰氨基酚溶液的稳定性的影响通过在含有不同量的溶解氧的水中制备溶液来确定。
方法A:用含有溶解氧水平小于2 ppm的水制备上述组成的对乙酰氨基酚溶液。将约100mL溶液填充进聚丙烯袋中并用聚丙烯末端连接器塞住。将该溶液在蒸汽灭菌器中在121℃高压灭菌20分钟。
方法B:用未经氮气鼓泡的水制备上述组成的对乙酰氨基酚溶液。将约100mL的溶液填充进聚丙烯袋中并用聚丙烯末端连接器塞住。将该溶液在蒸汽灭菌器中在121℃高压灭菌20分钟。
结果总结如下。
使用聚丙烯袋导致产生的最高杂质的减少。即使在环境条件下产生的最高杂质的量也低于在玻璃瓶中高压灭菌和用氮气鼓泡(水平小于2ppm)的对乙酰氨基酚溶液。
实施例3
在高压灭菌后，将来自实施例2，方法B的袋用含有氧气清除剂(D-100 FreshPax)的外包装包装。在不同的时间点测定产品中的溶解氧水平。结果总结如下。
288小时后的产品与使用实施例2，方法A制造的产品基本相同。
实施例4
在高压灭菌后，将来自实施例2，方法B的袋用含有氧气清除剂(D-100 FreshPax)的外包装包装。在不同的时间点测定产品中的溶解氧水平。结果总结如下。
配制: 制备0.1N盐酸(1000mL)和5N氢氧化钠(5000mL)的溶液以用于pH调节。用注射用水(WFI)漂洗600L不锈钢配料罐。丢弃漂洗水并干燥罐。然后向罐填充450L的WFI并保持在20℃至25℃。向制备罐中的WFI中，在搅拌下缓慢加入所需量的氯化钠并继续搅拌直到完全溶解最少10分钟。将所需量的无水柠檬酸缓慢加入制备罐中并搅拌至完全溶解最少10分钟。使用pH电位计检查溶液的pH。如果需要，使用0.1N盐酸或5N氢氧化钠溶液将溶液的pH调节至5.4至5.6(目标：5.5)。在每次添加之间将溶液搅拌最少5分钟。将该溶液混合另外10分钟。在缓慢搅拌下，将溶液加热至35℃至45℃的温度(目标：40℃)，并继续混合直至溶解氧水平≥3ppm。在搅拌下，加入所需量的对乙酰氨基酚并搅拌直至完全溶解最少60分钟。然后将该溶液冷却至20℃至25℃的温度。使用WFI使溶液达到最终体积并搅拌最少10分钟。
用于生物负荷量减少的过滤：将过滤的压缩空气连接到配料罐并且压强为1.5-3.0巴，使用0.22um Millipore PVDF过滤器过滤溶液并填充到聚丙烯袋中。
最终灭菌：最终灭菌参数如下：灭菌温度121.1°C；杀菌时间20分钟；和灭菌压强0.5巴。
将高压灭菌的袋与一个清除剂小包(D-100 FreshPax)一起放入铝外包装(aluminum overpouch)并立即密封。
进程中测定、填充线评估和成品数据总结如下。
在配制过程中测量溶解氧;结果总结如下。
历经72小时时段对罐底进行杂质监测；结果总结如下。
本体溶液稳定至少72小时。

Claims (20)

1.一种制造药学上可接受的产品的方法，所述药学上可接受的产品包含可在可湿热灭菌的容器中湿热灭菌的易氧化的活性药物成分(API)，所述方法包括：灭菌包含溶解在水中的易氧化的API的药物溶液，所述药物溶液包含在可湿热灭菌的容器中，所述湿热灭菌在约0.2巴至约1.2巴的空气超压下进行，以获得具有小于所述易氧化的API的标示量的0.1重量%的降解的胃肠外药物产品，其中所述可湿热灭菌的容器是由塑料材料制成的柔性输液袋，并且其中在配制期间水不被脱氧并且不使用氮气层，或者在高压灭菌之前将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中。
2.权利要求1的方法，其中所述可湿热灭菌的容器是由塑料材料制成的柔性输液袋，其中所述塑料材料是环烯属聚合物、聚丙烯聚合物、聚氯乙烯聚合物及其任何组合中的一种。
3. 权利要求1的方法，其中所述可湿热灭菌的容器的填充体积为约20 ml至约1000ml。
4.权利要求1的方法，其中所述具有可氧化官能团的药物溶液包含醇、醛、酮、炔烃、烯烃、硫化物、硫醇、羧酸、苯偶姻、酚、醌、烷基苯、亚胺、环氧化物和有机金属化合物。
5.权利要求1的方法，其中所述易氧化的API选自对乙酰氨基酚、乙酰半胱氨酸溶液、硫酸阿米卡星、盐酸多巴胺、盐酸异丙嗪、利奈唑胺和催产素。
6.权利要求1的方法，其中所述药物溶液是对乙酰氨基酚溶液。
7.权利要求6的方法，其中所述对乙酰氨基酚溶液是基于水的等张溶液。
8. 权利要求6的方法，其中所述对乙酰氨基酚溶液含有约2 mM至约500 mM的缓冲剂。
9.权利要求8的方法，其中所述对乙酰氨基酚溶液的pH为约5至约6。
10.权利要求8的方法，其中所述缓冲剂选自乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、马来酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂、邻苯二甲酸盐缓冲剂、甲酸盐缓冲剂、tris缓冲剂及其任何组合。
11.权利要求1的方法，其中将所述可湿热灭菌的容器封装在一个或多个外包装内。
12.权利要求11的方法，其中所述一个或多个外包装包含一种或多种氧气清除剂和湿气清除剂。
13.权利要求11的方法，其中所述一个或多个外包装被配置为提供氧气、湿气和光线中的一种或多种进入所述可湿热灭菌的容器内的所述药物溶液中的屏障。
14.权利要求1的方法，其中所述具有所述药物溶液的所述可湿热灭菌的容器的湿热灭菌通过水级联灭菌和蒸汽灭菌中的一种来进行。
15.权利要求1的方法，其中所述具有或不具有外包装和具有所述药物溶液的所述可湿热灭菌的容器的湿热灭菌在被配制以获得所述药物溶液的微生物生物负荷量的最少6个对数减少的温度和时间进行。
16.权利要求1的方法，其中所述具有或不具有外包装和具有所述药物溶液的所述可湿热灭菌的容器的湿热灭菌在约121°C的最低温度下进行。
17.权利要求1的方法，其中所述具有或不具有外包装和具有所述药物溶液的所述可湿热灭菌的容器的湿热灭菌进行约10分钟至约30分钟的时间。
18.权利要求1的方法，其中所述最高降解产物含有所述易氧化的API的约0.01重量%至约0.1重量%的杂质。
19. 胃肠外药物产品，其包含:
a. 易氧化的活性药物成分(API)和一种或多种赋形剂的溶液，其通过在约0.2巴至约1.2巴的空气超压下的湿热灭菌器灭菌；和
b. 小于所述易氧化的API的标示量的0.1重量%的水平的最高降解产物;
其中溶液在所述溶液的配制过程中不被脱氧并且不使用氮气层。
20.一种通过在包含易氧化的活性药物成分(API)的药物溶液的湿热灭菌过程中最小化最高降解产物的形成而制备稳定的、即用型胃肠外药物产品的方法，所述方法包括:
a. 提供由柔性材料制成的可湿热灭菌的容器;
b. 在所述制造的可湿热灭菌的容器中填充易氧化的药物溶液；和
c. 在约0.2巴至约1.2巴的空气超压下在高压釜中灭菌填充在所述制造的可湿热灭菌的容器中的所述易氧化的药物溶液以制备所述稳定的、即用型胃肠外药物产品，其中所述稳定的、即用型胃肠外药物产品中的最高降解产物小于所述易氧化的API的标示量的0.1重量%;
其中溶液在配制过程中不被脱氧并且不使用氮气层，或者将制剂在环境条件下储存在聚合物袋中。
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