IT202100006794A1 - Processo per preparare il verde indocianina - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
PROCESSO PER PREPARARE IL VERDE INDOCIANINA
La presente invenzione ha per oggetto un nuovo processo per la preparazione di verde indocianina di formula (I) (ICG, 1H-benz[e]indolio, 2-[7-[1,3-diiidro-1,1-dimetil-3-(4-solfobutil)-2H-benz[e]indol-2-ilidene]-1,3,5-eptatrienil]-1,1-dimetil-3-(4-solfobutil) idrossido, sale interno, sale sodico, CAS RN 3599-32-4) con un contenuto totale di impurezze ? 0,5% e % e singola impurezza ? 0,10%, purezza determinata mediante un nuovo metodo analitico HPLC alla lunghezza d?onda di 254 nm, e la relativa composizione con NaI stabile, solubile in acqua e con un contenuto di NaI ? 2,5%.
Il verde indocianina ? un colorante fluorescente utilizzato in medicina come mezzo di contrasto (ad es. per la diagnostica fotometrica della funzione epatica e l'angiografia a fluorescenza) in condizioni cardiache, circolatorie, epatiche e oftalmiche. Viene somministrato per via endovenosa e, a seconda delle prestazioni epatiche, viene eliminato dall'organismo con un'emivita di ca.3-4 minuti. Il sale sodico verde di indocianina ? normalmente disponibile in polvere e pu? essere sciolto in vari solventi. Di solito viene aggiunto ioduro di sodio al 5% (<5% a seconda del lotto) per garantire una migliore solubilit?. Il liofilizzato sterile di una soluzione verde acqua-indocianina ? approvato in molti paesi europei e negli Stati Uniti come diagnostico per uso endovenoso.
Sono note svariati processi per la preparazione del verde indocianina, tra cui i brevetti US 2,895,955 (depositato nel 1959) e US 10,287,436 (depositato nel 2016) e la recente domanda di brevetto americano US 2019/0337896.
Nel seguente schema di sintesi sono riportati questi due approcci sintetici noti in letteratura riportati nei riferimenti citati:
In US 2,895,955 il composto di formula (I) viene sintetizzato attraverso l?isolamento dell?intermedio VI.
In US 10,287,436 il composto di formula (I) viene sintetizzato preformando e isolando l?intermedio VII.
In US 2019/0337896 il composto di formula (I) viene sintetizzato anche qui passando dall?isolamento dell?intermedio VI.
Nella domanda US2019/0337896 viene descritta inoltre la preparazione di una forma amorfa del composto di formula (I) a una purezza maggiore del 99%. Nella domanda viene inoltre descritto il metodo HPLC usato per determinare tale purezza.
La Richiedente ha preparato il composto di formula (I) seguendo le indicazioni presenti nella domanda di brevetto, ma ha trovato che il prodotto ottenibile riproducendo gli esempi di US2019/0337896 non ? caratterizzato da una purezza ? 99% come dichiarato nella medesima domanda di brevetto, quando analizzato con il metodo analitico HPLC utilizzato nella presente invenzione, come verr? discusso in dettaglio nel seguito.
Oggetto della presente invenzione ? fornire un nuovo processo per la preparazione del composto di formula (I) che sia in grado di fornire un prodotto finale caratterizzato da un contenuto totale di impurezze ? 0,5% e di una singola impurezza ? 0,1% e che sia scalabile anche su scala industriale.
Il processo della presente invenzione consente inoltre di ottenere la composizione comprendente il composto di formula (I) e un minore contenuto di NaI (? 2,5%) rispetto a quella attualmente disponibile sul mercato, e nonostante questo, solubile in acqua fino a 5 mg/ml e stabile nelle condizioni di conservazione comunemente usate per i prodotti attualmente in commercio, ovvero al riparo dalla luce e dall?ossigeno.
I prodotti attualmente in commercio infatti hanno un contenuto di NaI superiore (? 5%, in accordo con la farmacopea americana, USP).
Il grado di impurezze del composto di formula (I) della presente invenzione viene determinato mediante un nuovo metodo analitico in HPLC che ? caratterizzato dall?utilizzare una lunghezza d?onda di analisi diversa rispetto a quella applicata precedentemente, ad esempio nella domanda di brevetto US2019/0337896.
In particolare, utilizzando il nuovo metodo analitico HPLC con una lunghezza d?onda di analisi di 254 nm invece che di 205 nm, il composto di formula (I) sintetizzato seguendo gli esempi di US2019/0337896 ? risultato essere caratterizzato da una purezza molto inferiore, ovvero del 93%.
Il processo della presente invenzione ? in grado di risparmiare dei passaggi sintetici rendendo cos? pi? economico il processo nella sua totalit?, evitando sia l?isolamento dell?intermedio VI che l?isolamento dell?intermedio VII, differenziandosi cos? dallo stato dell?arte citato.
Si evidenzia inoltre che l?elevato grado di purezza raggiunto ? ottenibile grazie all?impiego di una particolare miscela di solventi e delle particolari condizioni utilizzate durante la fase di ricristallizzazione e che tale purezza ? appunto raggiunta nonostante si eviti l?isolamento sia di VI che di VII.
La presente invenzione fornisce un nuovo processo per la sintesi che comprende i seguenti passaggi:
a. far reagire il composto di formula (II) 1,1,2-trimetil-1h-benzo[e]indolo,
con 1,4-butansultone di formula (III)
in un opportuno solvente altobollente a dare 4-(1,1,2-trimetil-1H-benzo[e]indolil-3-il)butan-1-solfonato di formula (IV), secondo metodi noti;
b. far reagire il composto di formula (IV) con il composto di formula (V),
N-fenil-N-((1E, 3E, 5E)-5-(fenilammonio)penta-1,3-dienile cloridrato (detto GAD), in presenza di anidride acetica, sodio acetato e usando un solvente aprotico dipolare a dare il composto finale di formula (I), senza isolare alcun intermedio.
Il passaggio a) ? ben noto anche nei riferimenti citati in precedenza. La reazione pu? essere condotta a una temperatura che dipende dal solvente altobollente usato. In US 2019/0337896, venivano indicati i seguenti solventi aprotici: esano, cicloesano, toulene, xilene, tetraidrofurano, acetone, acetonitrile, 1,4-diossano, dietil etere, diclorometano, etil acetato, N,N-dimetilformammide, metil tert-butil etere o simili, xilene e acetone.
La Richiedente ha utilizzato xilene come solvente alla temperatura intorno ai 130?C. Anche anisolo pu? essere utilizzato con buoni risultati in termini di velocit? di reazione, ottenendo conversioni complete in 7-8 ore a 140-150?C invece che nelle usuali 24h necessarie con xilene a 125-130?C. Il composto intermedio di formula (IV) viene isolato per precipitazione aggiungendo acetone alla miscela di reazione e viene utilizzato tal quale umido, senza che venga ricristallizzato come descritto da US 2019/0337896.
Il processo, oggetto della presente invenzione, risulta caratterizzato dallo svolgimento diretto del passaggio b), cio? ?one step?, senza isolare alcun intermedio e senza alcuna necessit? di purificare n? l?intermedio VI, n? l?intermedio VII, come invece veniva fatto nelle sintesi gi? note nello stato dell?arte e discusse in precedenza.
Il passaggio b) viene condotto come gi? noto mediante la condensazione del composto di formula (IV) con il composto di formula (V) in presenza di un solvente (acetonitrile), anidride acetica e sodio acetato. La reazione viene condotta a una temperatura compresa fra 40-50?C per formare il composto di formula (I) grezzo. Il composto di formula (V) e il composto di formula (IV) vengono sciolti in acetonitrile in presenza di sodio acetato (4 equivalenti). L?anidride acetica (4 equivalenti) viene poi aggiunta alla temperatura che risulta minore di quella dichiarata in US 2019/0337896 e fatta reagire alla medesima temperatura per un tempo compreso fra 1-3 ore. L?utilizzo di acetonitrile in questo passaggio ?One-Pot? ha consentito di utilizzare l?anidride acetica nelle quantit? minime per avere una reazione completa, senza quindi usarla come solvente di reazione. Questo fatto ha reso pi? semplice la sua eliminazione per distillazione e quindi pi? sicuro l?impiego della miscela acqua/isopropanolo poi utilizzata per l?isolamento del composto di formula (I) in forma grezza.
La lavorazione successiva appunto ? stata condotta utilizzando isopropanolo per separare il solido grezzo del composto di formula (I).
Il composto di formula (I) cos? ottenuto in forma grezza ? gi? di per s? caratterizzato da un?elevata purezza HPLC (> 90%) e l?unica impurezza significativa presente ? l?impurezza A. Il composto I pu? essere convenientemente purificato per cristallizzazione in isopropanolo/H2O, come trovato sorprendentemente dalla presente Richiedente, invece che secondo i metodi noto come la miscela metanolo/isopropanolo di US 2019/0337896 o l?acetone, l?isopropanolo, o il metanolo utilizzati negli altri riferimenti citati. Nessuno dei riferimenti aveva divulgato in precedenza l?uso della miscela isopropanolo/H2O negli opportuni rapporti utilizzati nella presente invenzione, preferibilmente scelti fra i seguenti: Isopropanolo/Acqua: 5,9/3,4 o 7,4/3,4 o 9,9/3,4 espressi in volumi in Litri/Kg del composto di formula (I) grezzo.
L?utilizzo di isopropanolo/H2O ha il vantaggio di fornire il composto di formula (I) a una purezza ? 99,5 malgrado il fatto che l?intermedio (VI) non sia stato isolato.
Come discusso precedentemente la Richiedente ha preparato il composto di formula (I) come descritto nella domanda US 2019/0337896, come riportato nella Parte Sperimentale, e ha verificato che la purezza ottenibile massima ? del 93%, significativamente inferiore quindi al 99% rivendicato. Tale minore purezza non ? evidenziabile analizzando il campione a 205 nm, come descritto in tale domanda.
Le impurezze note che questo metodo analitico ? in grado di quantificare efficacemente e che il processo di sintesi e purificazione, oggetto della presente invenzione, ? in grado di ridurre a meno dello 0,15% sono le seguenti:
1. Impurezza A: N-fenil acetammide;
2. Impurezza B: 4-(1,1-dimetill-2-((1E,3E,5E)-6-(N-fenilacetammido)esa-1,3,5-trienil)-1H-benzo[e]indolio-3-il)butan-1-solfonato;
3. Impurezza C: 4-(1,1,2-trimetil-1H-benzo[e]indolio-3-Il)butan-1-solfonato;
4. Impurezza D: 1-(1,1-dimetIl-2-metilidene-1,2-diidro-3H-benzo[e]indol-3-il)etan-1-one.
5. Impurezza E: (naftalen-2-il)idrazina
6. Impurezza F: N-acetil-N'-(naftalen-2-il)acetoidrazide
Le strutture di queste impurezze sono riportate nello schema seguente:
Le impurezze E e F in particolare, presentano strutture di allerta in quanto potenzialmente genotossiche. Il processo della presente invenzione ? in grado di abbatterle completamente (? 0,05%).
L?utilit? del composto di formula (I) risulta dalle sue applicazioni in diagnostica, specialmente per l?angiografia oftalmica. Il composto di formula (I) viene commercializzato in stato solido in forma di polvere sterile, liofilizzata che contiene 25 mg o 50 mg del composto di formula (I) in presenza di non pi? del 5% di ioduro di sodio. La quantit? che pu? essere somministrata per una angiografia oftalmica non pu? superare i 0.1-0.3 mg/kg di peso corporeo come iniezione in bolo. La dose di 25 mg viene sciolta in 5 mL di acqua per soluzioni iniettabili e la dose di 50 mg in 10 mL in modo che 1 mL della soluzione iniettabile ricostituita contenga 5 mg del composto di formula (I). La dose totale giornaliera negli adulti deve essere mantenuta sotto i 5 mg/kg di peso corporeo.
Si possono utilizzare dosaggi anche fino a 40 mg del composto di formula (I) in 2 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Un bolo da 5 mL di soluzione fisiologica normale deve seguire immediatamente l?iniezione del composto di formula (I).
Nella Parte Sperimentale viene anche descritta la preparazione della formulazione liofilizzata del composto di formula (I), come ottenuto secondo il processo oggetto della presente invenzione, con NaI che pu? venire cos? utilizzata per la preparazione dei flaconi che vengono utilizzati in diagnostica.
PARTE SPERIMENTALE
Metodo analitico utilizzato per la determinazione della purezza del composto di formula (I) Colonna HPLC: ODS Hypersil 4.6x250mm 5 ?m
Temperatura colonna: 40?C
Rilevatore: UV 254 nm
Fase A: Ammonio Formiato 4.09 g/L a pH = 5.0 con Acido Formico
Fase B: Acetonitrile
Fase miscela: 70:30 A:B
Flusso: 1.5 mL/min
Volume iniezione: 10 ?L
Tempo analisi: 30 minuti
Gradiente:
Bianco: fase miscela
Preparazione campione (metodo 1)
40 mg in un matraccio da 50 mL; sciogliere e portare a volume con fase miscela. Sonicare per 5 minuti verificando completa solubilizzazione.
Iniettare subito il campione in quanto non stabile oltre i 30 minuti
Preparazione campione (metodo 2)
40 mg in un matraccio da 50 mL; sciogliere e portare a volume con metanolo. Sonicare per 5 minuti verificando completa solubilizzazione.
Iniettare immediatamente.
Iniettare subito il campione in quanto non stabile oltre i 30 minuti
L?utilizzo del metanolo consente di stabilizzare meglio il composto di formula (I), evitando che si formi un?impurezza di degradazione avente un [MH]<+>: 752,5, ovvero ?-1? rispetto al prodotto. Iniettare entro 1-10 minuti.
Esempio 1
Preparazione di 4-(1,1,2-trimetil-1H-benzo[e]indolil-3-il)butan-1-solfonato di formula (IV)
In un reattore da 2L sotto flusso di azoto si caricano, 31,1 g del composto di formula (II) (0,15 moli, 1 eq., disponibile commercialmente), 40.5 g del composto di formula (III) (0.30 moli, 2 eq., disponibile commercialmente) in 93 mL di xilene. Si agita la sospensione e si riscalda fino alla temperatura di circa 130?C per 24 ore. La sospensione viene raffreddata e si aggiunge acetone (200 mL). Il solido ottenuto viene quindi filtrato e essiccato sotto vuoto. Si ottengono cos? 48,5 g del composto desiderato, corrispondenti a una resa del 94,5% (Purezza HPLC: 97-98%).
Alternativamente, si ? usato anisolo come solvente al posto di xilene, utilizzandone la stessa quantit?. Seguendo il medesimo protocollo ma conducendo la reazione a 140?C, la conversione nel prodotto ? completa in 6-8 ore. La resa e la qualit? ottenibile sono analoghe alla reazione in xilene.
Esempio 2
Preparazione del composto di formula (I) (sintesi one-pot)
In un reattore da 1L, sotto flusso di azoto, vengono caricati 20,0 g del composto di formula (V) (0,07 moli, 1eq., disponibile commercialmente) 48,5 g del composto di formula (IV) (preparato come descritto nell?Esempio 1, 0,14 moli, 2 eq.) 23 g di sodio acetato (0,28 moli, 4 eq.), e 180 mL di acetonitrile. Si agita la sospensione a 20-25?C e 28,8 g (0.28 moli, 4 eq.) di anidride acetica vengono gocciolati in 5-10 minuti. Si riscalda la sospensione a una temperatura fra 45-50?C e si mantiene sotto agitazione per circa 2 ore. Si concentra la miscela di reazione sottovuoto mantenendo la temperatura compresa fra 40 e 50?C. Si riporta poi a pressione atmosferica e si aggiungono 100mL di iso-propanolo e si concentra ancora la miscela di reazione sottovuoto mantenendo la temperatura compresa fra 40 e 50?C.
Si carica quindi acqua (180 mL) e isopropanolo (320 mL), si porta il prodotto in soluzione a 50-55?C, quindi si aggiunge isopropanolo (100 mL) e si raffredda gradualmente la miscela fino a 20-25?C.
Si filtra e si lava con isopropanolo.
Si ottiene cos? il composto deisderato umido (resa in base alla perdita peso: 46,3 g, 85,1% rispetto al composto V) con una purezza HPLC 80-85%.
Esempio 3
Purificazione del composto di formula (I) (Senza NaI)
In un pallone da 1 litro si caricano 49 g di verde indocianina umido di isopropanolo (preparato come descritto nell?Esempio 2, pari a 24,4 g di secco), 130 mL di isopropanolo e 77 mL di acqua. Si scalda fino a 50-55?C e si agita fino a completa dissoluzione. Si corregge il pH della soluzione a 7,5-8.5 con NaOH 5% e si raffredda a 40-45?C.
Mantenendo 40-45?C si aggiunge isopropanolo (48 mL), quindi si raffredda gradualmente a 20-25?C, si mantiene in agitazione per 1,5h, si filtra e si lava con isopropanolo. (2 x 48 mL). Si essicca la polvere sotto vuoto a 60?C per 40 ore.
Resa: 20g (82,9%)
Purezza HPLC: 99,5%; impurezza A: 0,40%.
Contenuto di Sodio ioduro: 0%.
Esempio 4
Preparazione del composto di formula (I) secondo il processo come descritto in US2019/0337896
Il composto di formula (I) ? stato preparato secondo il processo descritto nella domanda di brevetto US2019/0337896 a partire dagli intermedi II e III e V, preparati come descritto negli esempi precedenti, ottenendo il composto di formula (I) desiderato, seguendo la sequenza sintetica descritta negli esempi 1, 2, 5 e 6 di US2019/0337896.
La resa ponderale, a partire dal composto di formula (II) ? risultata essere del 60%, mentre con il processo della presente invenzione ? del 86%.
Il prodotto ottenuto ? stato poi analizzato con il metodo della presente invenzione preparando le soluzioni del campione sia col metodo 1 che col metodo 2.
La purezza determinato con il metodo HPLC: ? stata pari al 93,27%
Impurezza A: 0,68%
Impurezza C: 1,12%
Impurezza D, E e F: non quantificabili
Impurezza non nota massima: 2.42% (rt: 0,93)
Se si verifica la purezza alla lunghezza d?onda di 205 nm come riportato nel brevetto succitato risulta del 100%, che evidentemente non corrisponde alla realt?.
Esempio 5
Preparazione del composto di formula (I) con NaI (I cristallizzazione)
93,6 g del composto di formula (I) grezzo (46,3g di composto teorico secco, preparato come descritto nell?Esempio 2) e sodio ioduro (1,39 g; 3% w/w) sono sospesi in 250mL di isopropanolo e in 148 mL di acqua. Si riscalda la sospensione a una temperatura di 55-60 ?C e si mantiene sotto agitazione fino a dissoluzione completa. Si corregge il pH a 7.5-8.5 mediante soluzione di idrossido di sodio al 2,5% p/p. Si raffredda la soluzione a una temperatura compresa fra 45-50?C e in 15-30 minuti vengono aggiunti 93 mL di isopropanolo. Si raffredda lentamente fino a raggiungere la temperatura di 20-25?C e si mantiene sempre sotto agitazione per 30 minuti. La sospensione viene quindi riportata a 35-40?C, mantenuta in agitazione per circa 1 ora, quindi raffreddata di nuovo in circa 2 h a 20-25?C, infine filtrata a 20-30?C e lavata con isopropanolo.
Si essicca sotto vuoto a 50-80?C per 8-48 ore e si ottengono 35,89 g del prodotto desiderato per una resa del 77,5% (rispetto al corrispettivo secco grezzo caricato).
Purezza HPLC: 99,6%; impurezza A: 0.28%.
Ioduro (titolazione potenziometrica con elettrodo d?argento): 1%
Nel caso in cui le impurezze note siano > 0,15% e quelle non note > 0,1%, ? possibile eseguire una seconda cristallizzazione utilizzando meno sodio ioduro, indispensabile per mantenere il quantitativo di sodio ioduro nel finito inferiore al 2,5% (esempio 6)
Esempio 6
Preparazione del composto di formula (I) con NaI (II cristallizzazione)
In un reattore da 1 litro si carica il composto di formula (I) umido ottenuto dalla prima cristallizzazione (preparato come descritto nell?esempio 5) (63,7%, pari a 35,9g si corrispettivo secco in base alla perdita peso), sodio ioduro (0,54g; 1,5% w/w), isopropanolo (194 mL) e acqua (115 mL). Si scalda a 55-60?C fino a completa dissoluzione, quindi si filtra la soluzione su cartoncino e si lava il filtro con acqua (7 mL), quindi con isopropanolo (18 mL). Si riporta il filtrato a 55-60?C, se necessario si corregge il pH con NaOH diluita nel range 7,5-8,5, quindi si raffredda a 45-50?C e si aggiunge in circa 30 minuti isopropanolo (54 mL).
Si raffredda lentamente a 20-25?C, si riscalda di nuovo a 35-40?C per circa 1 ora, quindi si riporta a 20-25?C in circa 1 ora e si mantiene in agitazione per 30 minuti.
Si filtra la sospensione e si lava con isopropanolo, ottenendo il prodotto umido che viene essiccato sotto vuoto a 50-80?C per 24-48 ore.
Resa: 26,9 g (75%).
La purezza del prodotto cos? ottenuto misurata mediante il metodo HPLC dell?invenzione ? ? 99,5%.
Purezza HPLC: 99,92%
Impurezze A, B, C, D, E e F: non quantificabili (HPLC);
Impurezza non nota massima: 0,084% (HPLC; rrt: 0,45).
Sodio ioduro (titolazione potenziometrica secondo monografia USP): 0,9%.
Isopropanolo residuo: 1597 ppm.
Esempio 7
Preparazione della formulazione liofilizzata del composto di formula (I) come ottenuto secondo il processo della seguente invenzione con NaI
Verde Indocianina (125 mg) ottenuta secondo quanto descritto nell? esempio 6 (contenente NaI ? 2,5%) viene sciolta in acqua (25 ml) e sonicata per 1 minuto (5 mg/ml).
Questa soluzione viene utilizzata per riempire 5 diverse fiale ambrate (circa 5 ml di soluzione a fiala). Le fiale vengono liofilizzate utilizzando le condizioni di liofilizzazione seguenti:
Liofilizzatore: Edwards MINIFAST 680
Temperatura: inizio liofilizzazione -40?C; fine liofilizzazione 5?C
Pressione (Vuoto): inizio liofilizzazione 6.6*10<2 >mbar, fine liofilizzazione 4.6*10<-2 >mbar Tempo Liofilizzazione: 72 h
Fiale ambrate insufflate con azoto e sigillate a fine distillazione
Esempio 8
Preparazione della formulazione liofilizzata del composto di formula (I) come ottenuto secondo il processo della seguente invenzione senza NaI
La formulazione liofilizzata viene preparato secondo quanto descritto nell? esempio 7, ma utilizzando il composto di formula (I) preparato secondo quanto descritto nell?esempio 3. Il composto di formula (I) cos? ottenuto senza l?utilizzo di sodio ioduro (contenuto di sodio ioduro per titolo potenziometrico con elettrodo d?argento = 0%) non risulta solubile in acqua a 20-25?C alla concentrazione di utilizzo clinico di 5 mg/ml o di 2,5 mg/ml se utilizzato tal quale, come polvere secca isolata dopo la cristallizzazione.
Sorprendentemente la medesima polvere liofilizzata invece, ? risultata solubile alle concentrazioni di 2,5 mg/ml, 5 mg/ml e anche 10 mg/ml.
La solubilit? ? stata valutata filtrando tutta la soluzione ottenuta su filtro siringa dotato di pori da 0,45 ?m, osservando che la filtrazione avviene in modo fluido, senza che rimanga alcun residuo n? sul filtro n? nella fiala da cui la soluzione ? stata prelevata.
Probabilmente la molecola ? di per s? solubile, ma per motivi cinetici non si scioglie in tempi ragionevoli. La polvere liofilizzata invece, avendo un?elevata superfice relativa di contatto con l?acqua, tende a sciogliersi completamente e immediatamente, senza bisogno neanche di essere sonicata.
Esempio 9
Prove di stabilit?
La stabilit? della polvere del composto di formula (I) ottenuta in accordo col metodo descritto in accordo all?Esempio 6 ? stata valutata in presenza/assenza di ossigeno (ovvero all?aria o sotto azoto), non al riparo oppure al riparo dalla luce (ovvero confezionata in sacchetto di politene oppure in doppio sacchetto di alluminio pi? politene, secondo il metodo come descritto nella domanda di brevetto Internazionale della medesima Richiedente WO2013168186) e confrontandola con la stabilit? di un prodotto commerciale contenente un quantitativo superiore di NaI (3,6% vs 1,4%).
La polvere prodotta secondo la metodica descritta ? risultata significativamente pi? stabile pur avendo meno sodio ioduro, anche in assenza di azoto, ed in generale caratterizzata da una purezza superiore anche al T zero.
I risultati sono riportati in Tabella 1.
Tabella 1
Fiala commerciale: fiala in vetro ambrato contenente ICG, tenuta aperta per verificare la stabilit? in presenza di ossigeno INNmax: impurezza non nota massima
rt: tempo di ritenzione, con metodo analitico riportato nella parte sperimentale
067/046: lotto ICG prodotto come esempio 6
%: area % per normalizzazione interna a 254 nm
Claims (1)
- Rivendicazioni 1. Composizione comprendente verde indocianina di formula (I), 1H-benz[e]indolio, 2-[7-[1,3-diiidro-1,1-dimetil-3-(4-solfobutil)-2H-benz[e]indol-2-ilidene]-1,3,5-eptatrienil]-1,1-dimetil-3-(4-solfobutil) idrossido, sale interno, sale sodico, con un contenuto totale di impurezze ? 0,5% e singola impurezza ? 0,10%, determinato mediante metodo HPLC alla lunghezza d?onda di 254 nm e con un contenuto di NaI ? 2,5%.(I) 2. Processo per la preparazione del composto di formula (I), secondo la rivendicazione 1, comprendente i seguenti passaggi: a) far reagire il composto di formula (II) 1,1,2-trimetil-1h-benzo[e]indolo,con 1,4-butansultone di formula (III)in un opportuno solvente altobollente a dare 4-(1,1,2-trimetil-1H-benzo[e]indolil-3-il)butan-1-solfonato di formula (IV), secondo metodi noti;b) far reagire il composto di formula (IV) con il composto di formula (V),N-fenil-N-((1E, 3E, 5E)-5-(fenilammonio)penta-1,3-dienile cloridrato, in presenza di anidride acetica, sodio acetato e usando un solvente aprotico dipolare a dare il composto finale di formula (I), senza isolare alcun intermedio. 3. Processo, secondo la rivendicazione 2, in cui il solvente altobollente nel passaggio a) ? xilene o anisolo. 4. Processo, secondo la rivendicazione 2, in cui il solvente aprotico dipolare nel passaggio b) ? acetonitrile, e l?anidride acetica e il sodio acetato ammontano a 4 equivalenti rispetto al composto (IV). 5. Processo secondo ciascuna delle rivendicazioni da 2 a 4 in cui il composto di formula (I) in forma grezza ottenuto dopo il passaggio b), viene purificato per cristallizzazione da una miscela isopropanolo/acqua scelti fra: 5,9/3,4 o 7,4/3,4 o 9,9/3,4 espressi in volumi in Litri per kg del composto di formula (I) grezzo.
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| FANG XIANGNING ET AL: "One-step condensation synthesis and characterizations of indocyanine green", RESULTS IN CHEMISTRY, vol. 3, 21 December 2020 (2020-12-21), pages 100092, XP055867133, ISSN: 2211-7156, DOI: 10.1016/j.rechem.2020.100092 * |
| LAWRENCE CLARE L. ET AL: "N-alkylated linear heptamethine polyenes as potent non-azole leads against Candida albicans fungal infections", BIOORGANIC CHEMISTRY, vol. 102, 1 September 2020 (2020-09-01), US, pages 104070, XP055867146, ISSN: 0045-2068, DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104070 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4314167A1 (en) | 2024-02-07 |
| WO2022200991A1 (en) | 2022-09-29 |
| CA3207026A1 (en) | 2022-09-29 |
| JP2024510708A (ja) | 2024-03-11 |
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