JP2024510876A - インドシアニングリーン及びフルオレセインナトリウムの固体組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(IA)の化合物であるインドシアニングリーン及び式(IB)の化合物であるフルオレセインナトリウムの新規固体組成物、診断分野におけるその使用、並びにそのような組成物を含むキットに関する。【化1】JPEG2024510876000021.jpg61166
Description
本発明は、下記式(IA)の化合物であるインドシアニングリーン及び下記式(IB)の化合物であるフルオレセインナトリウムの新規固体組成物、診断分野におけるその使用、並びにそのような組成物を含むキットに関する。
本発明は造影剤の分野に関し、特に眼科で使用される造影剤に関する。
フルオレセインは通常ナトリウム塩として投与され、室温では無臭の赤茶色の固体として存在し、254nm及び青色範囲(465~490nm)の紫外線によって励起されると、520~530nmの範囲(非常に特徴的な黄緑色)の強い蛍光を発する。フルオレセインナトリウムは、5mlまたは2mlバイアルに入った滅菌水溶液で、ヨーロッパまたは米国では0.25g/ml、0.2g/ml~0.1g/mlの様々な濃度で市販されている。
このような技術は、その後の治療に対して診断及び有用な情報を提供し、網膜及び脈絡膜の血管新生の視覚化を可能にする。このテストにより、治療を受けていない(虚血)領域、及び網膜血管新生によって引き起こされた病変を強調表示することができる。薬剤の黄緑色の蛍光は、網膜及び虹彩の血管領域の境界を示す。フルオレセインは、静脈内投与から24~36時間以内に腎臓によって完全に除去される。
さらに近年では、インドシアニングリーン血管造影法(ICGA)が開発された。この色素は1955年にコダック研究所(Kodak Research Laboratories)によって写真用に開発され、1956年にはすでに臨床使用が承認されていたが、血管造影で使用されるまでには10年かかり、網膜血管造影で使用されるまでには1970年代までかかった。
式(IA)のインドシアニングリーン(ICG、1H-ベンズ[e]インドール、2-[7-[1,3-ジヒドロ-1,1-ジメチル-3-(4-スルホブチル)-2H-ベンズ[e]インドール-2-イリデン]-1,3,5-ヘプタトリエニル]-1,1-ジメチル-3-(4-スルホブチル)ヒドロキシド、分子内塩、ナトリウム塩、CAS RN 3599-32-4)は、5%以下のヨウ化ナトリウムの存在下で25mgまたは50mgのインドシアニングリーンを含有する、滅菌凍結乾燥粉末の形態で固体状態にて販売される。眼科血管造影のために投与できる量は、ボーラス注射として体重1kgあたり0.1~0.3mgを超えてはならない。再構成された注射用溶液1mlが式5mgのインドシアニングリーンを含むように、該化合物25mg用量を注射用溶液として5mlの水に溶解し、該化合物50mg用量を10mlに溶解する。
成人の1日の全投与量は体重1kgあたり5mg未満に保たなければならない。インドシアニングリーンの最大吸収及び発光は両方とも赤外範囲付近にあり、最大吸収は800nm、及び蛍光測定の最大発光は830nmである。インドシアニングリーンは、水に溶解すると、たった数時間で検出できないほどの分解を示す。
ヨウ化ナトリウムが存在すると重度のアナフィラキシー反応を引き起こし得るため、医師の監督下でのみ使用すべきである。
注射用調剤の場合、2mlの滅菌水に最大40mgのインドシアニングリーン色素を使用できる。色素の注入後、直ちに生理食塩水を5mlボーラス注入しなれければならない。
インドシアニングリーン分子は最も大きい(フルオレセインの332Daと比較して、分子量775Da)ため、フルオレセインと比較して血漿中のタンパク質により強く結合し、代わりに赤外スペクトルで蛍光を発する。したがって、肝臓によって代謝される。
当初、ICG血管造影は赤外写真フィルムを使用して実行された。しかし、色素の蛍光特性が比較的弱いことに加えフィルムの感度が乏しかったため、この方法は放棄されるに至った。
インドシアニングリーンは血漿タンパク質に強く結合しているため、フルオレセインと比較して代謝が遅くなり、画像化(imaging)に利用できる蛍光の量が減少する。ICG血管造影用の画像を取得するためにデジタルビデオカメラが使用された。
蛍光血管造影法(フルオレセインまたはインドシアニングリーンを使用)の別のアプローチは、走査型レーザー検眼鏡である。このツールは、近年のマーケティングのため、一般的な臨床業務の一部になった。走査型レーザー検眼鏡の利点としては、網膜を走査する励起光を使用できることを含み、それによって安全な照明レベルを使用しながらも、より強力な励起が可能になる(したがって、より強力な発光シグナルが得られる)。これが可能となるのは、スキャン範囲が網膜領域の各点をわずか0.1~0.7マイクロ秒間照射するためである。走査型レーザー検眼鏡を用いた血管造影では、実際のビデオにより1秒あたり20~30フォトグラムの速度で画像化できるため、静止画像化システムよりもアクセスしやすい時刻情報を提供する。
ICG血管造影は、網膜下血管新生、及びその他の疾患の特定の場合には有利であり得るが、その欠点の1つとしては、血管造影に長時間(45分)を要すること、及びフルオレセインによる血管造影図を取得した後に2回目の血管造影図を取得する必要があることである。フルオレセイン血管造影図及びICG血管造影図を取得するプロセスには長い時間がかかり、研究セットを完了するためには患者あたり2~3回の注射が必要となる。さらに、血管造影は様々な時間で実行されるため、蛍光の漏れ込み(fluorescence leakage)の変動が色素の特性の違いによるものなのか、または画像の品質によるものなのかを理解することが困難になる。
これらの欠点を克服するために、1998年にPCベースの小型デジタル共焦点走査レーザー検眼鏡を使用して、フルオレセイン及びインドシアニングリーンを同時に投与する(W. R. Freeman et al., Arch. Ophysical., vol. 116, Apr. 1998, 455‐463)、同時血管造影が実行され、インドシアニングリーン及びフルオレセインの1回の静脈注射後に同時画像化が可能になった。臨床的には、インドシアニングリーン及びフルオレセインの169回にわたる同時注射において、重篤な副作用は観察されなかった。研究全体の実行に必要となる時間は、フルオレセインに関する初期研究、それを再検討し、それに続いてインドシアニングリーンに関する研究を実行する場合に比べて大幅に短縮された。
現在、2つの色素を同時に注入し、注入後数秒で網膜及び脈絡膜レベルに到達する。蛍光血管撮影装置として知られる特別な機器を使用すると、色素の通過の全ステップを通して眼の奥を撮影することが可能であり、それによって、虚血領域、血管新生、光学ディスクまたは網膜血管からの色素の拡散領域(漏出)、炎症巣(inflammatory foci)などの変化の存在を特定することが可能となる。FAG及びICGAは日常的ではあるが侵襲的なテストであり、そのため、フルオレセインは注射後数時間で腎臓から除去され、患者が造影剤に対してアレルギーがないことを確認する必要があるため、テストを実行する前に腎機能の正常性を確認しなければならない。テストは通常、空腹時、または朝食もしくは非常に軽い食事の後に実施される。
現今では、高解像度OCT及び最新のOCT血管造影の登場により、この侵襲的なテストは多くの場合回避され得る。ただし、状況によっては依然としてそれ(侵襲的なテスト)が根本であり、患者への正しい診断及び治療像を達成するにはマルチモードのアプローチが必要である。眼科医は、どのテストが個々の患者に最も適しているかをケースバイケースで決定しなければならない。
2つの色素の同時投与は、実際的には、沈殿物の存在しない当該2つの色素の混合物の滅菌溶液を得るために、バイアルの内容物であるフルオレセインナトリウム水溶液をインドシアニングリーン粉末に添加することによって行われる。フルオレセインナトリウムを含む溶液を1本のシリンジで取り出し、それをインドシアニングリーンの滅菌粉末に加え、沈殿物が生じずに溶液が形成されるのを待ってから、その後、同じシリンジまたは異なるシリンジを用いて再度最終的な溶液を取り出す必要があるため、この調製方法がいかに潜在的な問題を暗示しているのかは明らかである。
別の問題としては、市販されているものとは異なる量の色素を投与する必要があり、そのため、別の患者には投与することができない混合物を廃棄しなければならないことである。インドシアニングリーンは高価であるため、この廃棄に費用がかかり得る。
別の問題は、インドシアニングリーンは水溶液中において長期間安定ではなく、したがって混合物を保存できないことが原因である。
本発明の目的は、2つの色素、式(IA)及び(IB)の化合物を同時に凍結乾燥することによって得られる、固体状態の新規組成物であって、前記式(IA)の化合物の量は2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mgまたは100mgであり、前記式(IB)の化合物の量は0.1g、0.2g、0.4g、2.5g、2.0g、1.25gまたは1gである、新規組成物である。混合物を水に溶解することによって得ることのできる濃度は、実験パートに記載されている。
出願人は、驚くべきことに、式(IA)及び(IB)の化合物の組成物が、凍結乾燥によって調製された場合、式(IA)の化合物を安定化するための先行技術で行われているようなNaIの添加がなくても、水溶性であり、かつ安定であることを見出した。本発明の組成物は、0%≦NaI≦2.5%、例えば0%、0.9%、2.5%の量でNaIを含有することができる。パーセンテージは、米国薬局方モノグラフによる銀電極を用いた電位差滴定に基づく式(IA)の化合物の量を指す。
本発明の組成物はこれまでに記載されていなかったと思われ、前述の問題を克服することができ、画像診断(diagnostic imaging)に必要な用量を同時に調製することを可能にする。
本発明で使用される式(IB)の化合物は市販されているものである。特に、本発明の式(IA)の化合物は市販されているものであってもよいが、同じ出願人により出願されたイタリア特許出願(IT102021000006794)(未公開)に記載されている通りに便宜的に調製される。前述の出願は、総不純物含量が0.5%以下、及び個々の不純物が0.10%以下であり(純度は254nmの波長における新しい分析法HPLCによって測定される)、並びに、水溶性で、NaI含有量が2.5%以下である安定したNaIを含む関連組成物を有する、式(IA)のインドシアニングリーンを調製するための新しいプロセスに関する。
当該プロセスは、以下のステップ:
(a)下記式(II)の化合物1,1,2-トリメチル-1h-ベンゾ[e]インドールを、下記式(III)の1,4-ブタンスルトンと、
適切な高沸点溶媒中において反応させ、既知の方法に従って、下記式(IV)の4-(1,1,2-トリメチル-1H-ベンゾ[e]インドリル-3-イル)ブタン-1-スルホネートを提供することと、
(b)上記式(IV)の化合物を、下記式(V)の化合物、ベンゼンアミン,N-[(2E,4E)-5-(フェニルアミノ)-2,4-ペンタジエン-1-イリデン]-,塩酸塩(1:1)(GADとして知られる)と、
無水酢酸、酢酸ナトリウムの存在下で、双極性非プロトン性溶媒を使用して反応させ、中間体を単離することなく、上記式(IA)の最終化合物を提供することと、を含む、式(IA)の化合物の合成を想定している。
(a)下記式(II)の化合物1,1,2-トリメチル-1h-ベンゾ[e]インドールを、下記式(III)の1,4-ブタンスルトンと、
ステップa)もよく知られており、反応は、例えば以下の非プロトン性溶媒、すなわち、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、メチルtert-ブチルエーテルなど、キシレン及びアセトンといった使用される高沸点溶媒に応じた温度で実行され得る。
出願人は、約130℃の温度で溶媒としてキシレンを使用した。アニソールも使用でき、反応速度の点で良好な結果が得られ、125~130℃のキシレンでは通常24時間必要であるところ、140~150℃で7~8時間で完全に転換した。式(IV)の中間体化合物は、アセトンを反応混合物に添加して沈殿させることによって単離され、US2019/0337896に記載されているように再結晶化することなく湿潤状態でそのまま使用される。
したがって、当該プロセスは、先行技術において既知の合成及び前述した合成で起こるように、いかなる中間体も単離することなく、また中間体(VI)もしくは中間体(VII)のいずれかを精製する必要もなく、ステップb)の直接的な実施、すなわち「ワンステップ」によって特徴付けられる。
ステップb)は、すでに知られているように、溶媒(アセトニトリル)、無水酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下で式(IV)の化合物と式(V)の化合物とを縮合させることによって実施する。反応は40~50℃の温度で実施し、式(IA)の粗製(crude)化合物を形成する。式(V)の化合物及び式(IV)の化合物を酢酸ナトリウム(4当量)の存在下でアセトニトリルに溶解する。次いで、無水酢酸(4当量)をUS2019/0337896に公表されている温度よりも低い温度で添加し、同じ温度で1~3時間反応させる。この「ワンポット」ステップでアセトニトリルを使用することで、完全に反応させるための最小限の量で無水酢酸を使用することが可能となり、ゆえに無水酢酸を反応溶媒として使用しない。これにより、蒸留によるその除去がより容易になり、したがって式(IA)の粗製化合物の単離に使用される水/イソプロパノール混合物の使用がより安全になった。
実際、その後の処理は、式(IA)の化合物の粗製固体を分離するためにイソプロパノールを使用して実行した。
このようにして粗製形態で得られた式(IA)の化合物は、それ自体ですでに高いHPLC純度レベル(>90%)を特徴とし、唯一存在する重要な不純物は不純物Aである。化合物(IA)は、US2019/0337896のメタノール/イソプロパノール混合物、もしくはアセトン、イソプロパノール、または他の引用文献において使用されたメタノールといった既知の方法によるのではなく、むしろイソプロパノール/H2O中での結晶化によって都合よく精製することができる。以下から選択される適切な比率、すなわち、式(IA)の粗製化合物についてリットル/kgの体積表記で、イソプロパノール/水:5.9/3.4または7.4/3.4または9.9/3.4でのイソプロパノール/H2O混合物の使用については、これまでに言及した参考文献はない。
イソプロパノール/H2Oを使用することにより、中間体(VI)が単離されていないという事実にもかかわらず、純度99.5以上で式(IA)の化合物を提供するという利点を有する。
本発明の式(IA)及び(IB)の化合物の粉末形態の固体組成物は、組成物の無菌性及び空気、特に酸素との接触がないことを保証できる適切な容器に都合よく収容される。
本発明のさらなる目的は、特に5mgの式(IA)の化合物及び200mgの式(IB)の化合物を含む便利な「単回用量(single dose)」組成物である。このような組成物は、臨床現場において通常1回の注射に使用される適切な用量で注入される2つの成分の混合物を調製する必要がある場合に、専門家にとって特に有利である。
本発明のさらなる目的は、本発明に係る組成物を含む容器と、注射用溶液を再構成するのに適した滅菌水のバイアルと、を含むキットである。
本発明の目的はまた、組成物の無菌性、及び既知の分解を引き起し得る空気、特に酸素との非接触を保証する適切な容器に収容された式(IA)及び(IB)の化合物の本発明の固体組成物を含むキットでもある。
[実験パート]
[凍結乾燥条件]
すべての調製に使用した凍結乾燥条件は次のとおりである:
凍結乾燥機:Edwards MINIFAST 680
温度:凍結乾燥開始時 -40℃;凍結乾燥終了時 +5℃
圧力(真空):凍結乾燥開始時 6.6*102mbar、凍結乾燥終了時 4.6*10-2mbar
凍結乾燥時間:72時間
琥珀色のガラスバイアルに窒素を注入、及び蒸留終了時に密封。
[凍結乾燥条件]
すべての調製に使用した凍結乾燥条件は次のとおりである:
凍結乾燥機:Edwards MINIFAST 680
温度:凍結乾燥開始時 -40℃;凍結乾燥終了時 +5℃
圧力(真空):凍結乾燥開始時 6.6*102mbar、凍結乾燥終了時 4.6*10-2mbar
凍結乾燥時間:72時間
琥珀色のガラスバイアルに窒素を注入、及び蒸留終了時に密封。
[式(IA)の化合物の純度を決定するために使用される分析方法]
・カラムHPLC:ODS Hypersil 4.6x250mm 5μm
・カラム温度:40℃
・検出器:UV254nm
・ステップA:ギ酸アンモニウム 4.09g/L、pH=5.0(ギ酸を用いて)
・ステップB:アセトニトリル
・混合相: 70:30 A:B
・流量:1.5ml/分
・注入量:10μL
・分析時間:30分
・カラムHPLC:ODS Hypersil 4.6x250mm 5μm
・カラム温度:40℃
・検出器:UV254nm
・ステップA:ギ酸アンモニウム 4.09g/L、pH=5.0(ギ酸を用いて)
・ステップB:アセトニトリル
・混合相: 70:30 A:B
・流量:1.5ml/分
・注入量:10μL
・分析時間:30分
[サンプルの調製(方法1)]
50mlフラスコ中で40mgを溶解し、混合相で正しい体積にする。
5分間超音波処理を施し、完全な可溶化を確認する。
サンプルは30分を超えると安定しないため、直ちに注入。
50mlフラスコ中で40mgを溶解し、混合相で正しい体積にする。
5分間超音波処理を施し、完全な可溶化を確認する。
サンプルは30分を超えると安定しないため、直ちに注入。
[サンプルの調製(方法2)]
50mlフラスコ中で40mgを溶解し、メタノールで正しい体積にする。5分間超音波処理を施し、完全な可溶化を確認する。
すぐに注入。
サンプルは30分を超えると安定しないため、直ちに注入。
50mlフラスコ中で40mgを溶解し、メタノールで正しい体積にする。5分間超音波処理を施し、完全な可溶化を確認する。
すぐに注入。
サンプルは30分を超えると安定しないため、直ちに注入。
メタノールの使用により、式(IA)の化合物をより良好に安定化することができ、[MH]+:752.5、すなわち、生成物に関して「-1」を有する劣化不純物の形成を防止することができる。
1~10分ごとに注入。
1~10分ごとに注入。
[実施例1]
[式(IV)の4‐(1,1,2‐トリメチル‐1H‐ベンゾ[e]インドリル‐3‐イル)ブタン‐1‐スルホネートの調製]
キシレン93ml中に31.1gの式(II)の化合物(0.15mol、1当量、市販)、40.5gの式(III)の化合物(0.30mol、2当量、市販)を、窒素流下で2L反応器に充填する。懸濁液を撹拌し、約130℃の温度まで24時間加熱する。懸濁液を冷却し、アセトン(200ml)を添加する。次いで、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させる。このようにして、48.5gの所望の化合物が得られ、これは94.5%の収率に相当する(HPLC純度:97~98%)。
[式(IV)の4‐(1,1,2‐トリメチル‐1H‐ベンゾ[e]インドリル‐3‐イル)ブタン‐1‐スルホネートの調製]
あるいは、溶媒としてキシレンの代わりにアニソールを同量使用することもできる。同じプロトコールに従い、反応を140℃で実行すると、生成物の転換は6~8時間で完了する。得られる収率及び量はキシレン中での反応と同様である。
[実施例2]
[式(IA)の化合物の調製(ワンポット合成)]
20.0gの式(V)の化合物(0.07mol、1当量、市販)、48.5gの式(IV)の化合物(実施例1に記載の通りに調製、0.14mol、2当量)、23gの酢酸ナトリウム(0.28mol、4当量)及び180mlのアセトニトリルを、窒素流下で1L反応器に充填する。懸濁液を20~25℃で撹拌し、無水酢酸28.8g(0.28mol、4当量)を5~10分間で滴下する。懸濁液を45~50℃の温度まで加熱し、撹拌を約2時間続ける。反応混合物を、温度を40~50℃に保ちながら真空中で濃縮する。次いで、大気圧に戻し、100mlのイソプロパノールを添加して、温度を40~50℃に保ちながら、再び反応混合物を真空中で濃縮する。
[式(IA)の化合物の調製(ワンポット合成)]
その後、水(180ml)及びイソプロパノール(320ml)を加え、生成物を50~55℃で溶液にし、次いでイソプロパノール(100ml)を添加し、混合物を20~25℃まで徐々に冷却する。濾過し、イソプロパノールで洗浄する。このようにして、所望の湿潤した化合物が得られる(重量損失による収量:46.3g、化合物(V)に対して85.1%、HPLC純度80~85%)。
[実施例3]
[式(IA)の化合物の精製(NaIなし)]
イソプロパノールと共に49gの湿潤したインドシアニングリーン(実施例2に記載のように調製、24.4g(乾燥)に等しい)、130mlのイソプロパノール及び77mlの水を1リットルフラスコに充填する。50~55℃に加熱し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液のpHを5%NaOHで7.5~8.5に校正し、40~45℃まで冷却する。
[式(IA)の化合物の精製(NaIなし)]
イソプロパノールと共に49gの湿潤したインドシアニングリーン(実施例2に記載のように調製、24.4g(乾燥)に等しい)、130mlのイソプロパノール及び77mlの水を1リットルフラスコに充填する。50~55℃に加熱し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液のpHを5%NaOHで7.5~8.5に校正し、40~45℃まで冷却する。
40~45℃を維持しながらイソプロパノール(48ml)を添加し、次いで20~25℃まで徐々に冷却し、撹拌を1.5時間続け、その後に濾過し、イソプロパノールで洗浄する(2×48ml)。
粉末を真空中において60℃で40時間乾燥させる。
収量:20g(82.9%)。
HPLC純度:99.5%;不純物A:0.40%。
ヨウ化ナトリウム含有量:0%。
粉末を真空中において60℃で40時間乾燥させる。
収量:20g(82.9%)。
HPLC純度:99.5%;不純物A:0.40%。
ヨウ化ナトリウム含有量:0%。
[実施例4]
[NaIを用いた式(IA)の化合物の調製(I結晶化)]
93.6gの式(IA)の粗製化合物(実施例2に記載の通りに調製された、理論的乾燥化合物46.3g)及びヨウ化ナトリウム(1.39g;3%w/w)を250mlのイソプロパノール及び148mlの水に懸濁する。懸濁液を55~60℃の温度まで加熱し、完全に溶解するまで撹拌する。2.5%w/w水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを7.5~8.5に校正する。溶液を45~50℃の温度まで冷却し、15~30分後に93mlのイソプロパノールを添加する。20~25℃の温度に達するまでゆっくりと冷却し、30分間撹拌を続ける。次いで、懸濁液を35~40℃にし、約1時間撹拌したら、約2時間で再び20~25℃まで冷却し、最後に20~30℃で濾過して、イソプロパノールで洗浄する。
[NaIを用いた式(IA)の化合物の調製(I結晶化)]
93.6gの式(IA)の粗製化合物(実施例2に記載の通りに調製された、理論的乾燥化合物46.3g)及びヨウ化ナトリウム(1.39g;3%w/w)を250mlのイソプロパノール及び148mlの水に懸濁する。懸濁液を55~60℃の温度まで加熱し、完全に溶解するまで撹拌する。2.5%w/w水酸化ナトリウム溶液を使用してpHを7.5~8.5に校正する。溶液を45~50℃の温度まで冷却し、15~30分後に93mlのイソプロパノールを添加する。20~25℃の温度に達するまでゆっくりと冷却し、30分間撹拌を続ける。次いで、懸濁液を35~40℃にし、約1時間撹拌したら、約2時間で再び20~25℃まで冷却し、最後に20~30℃で濾過して、イソプロパノールで洗浄する。
上記対象物を真空中において50~80℃で8~48時間乾燥させ、35.89gの所望の生成物を収率77.5%で得た(充填したそれぞれの粗製乾燥生成物に対して)。
HPLC純度:99.6%;不純物A:0.28%
ヨウ化物(銀電極による電位差滴定):1%。
HPLC純度:99.6%;不純物A:0.28%
ヨウ化物(銀電極による電位差滴定):1%。
既知の不純物が0.15%を超え、かつ未知の不純物が0.1%を超える場合、より少ないヨウ化ナトリウムの使用によって第2の結晶化を実施することが可能であり、ヨウ化ナトリウムをより少なくすることは最終生成物中のヨウ化ナトリウムの量を2.5%未満に保つために不可欠である(実施例6)。
[実施例5]
[NaIを用いた式(IA)の化合物の調製(II結晶化)]
第1の結晶化から得られた式(IA)の湿潤した化合物(実施例4に記載の通りに調製)(63.7%、重量損失ベースで対応する乾燥生成物35.9gに等しい)、ヨウ化ナトリウム(0.54g;1.5% w/w)、イソプロパノール(194ml)及び水(115ml)を1リットルの反応器に充填する。55~60℃まで加熱し完全に溶解させ、次いで溶液をボール紙上で濾過し、フィルターを水(7ml)で洗浄、次にイソプロパノール(18ml)で洗浄する。濾液を55~60℃にし、必要に応じて希釈したNaOHで7.5~8.5の範囲にpHを校正し、次いで45~50℃まで冷却し、約30分後にイソプロパノール(54ml)を添加する。
[NaIを用いた式(IA)の化合物の調製(II結晶化)]
第1の結晶化から得られた式(IA)の湿潤した化合物(実施例4に記載の通りに調製)(63.7%、重量損失ベースで対応する乾燥生成物35.9gに等しい)、ヨウ化ナトリウム(0.54g;1.5% w/w)、イソプロパノール(194ml)及び水(115ml)を1リットルの反応器に充填する。55~60℃まで加熱し完全に溶解させ、次いで溶液をボール紙上で濾過し、フィルターを水(7ml)で洗浄、次にイソプロパノール(18ml)で洗浄する。濾液を55~60℃にし、必要に応じて希釈したNaOHで7.5~8.5の範囲にpHを校正し、次いで45~50℃まで冷却し、約30分後にイソプロパノール(54ml)を添加する。
上記対象物を20~25℃までゆっくり冷却し、再び35~40℃まで約1時間加熱し、次いで約1時間で20~25℃に戻して、撹拌を30分間続ける。懸濁液を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、湿潤した生成物を得て、これを真空中において50~80℃で24~48時間乾燥させる。
収量:26.9g(75%)。
このようにして得られた生成物の純度は、本発明のHPLC法を用いて測定すると99.5%以上である。
HPLC純度:99.92%
不純物A、B、C、D、E及びF:定量不可能(HPLC)。
最大未知不純物:0.084%(HPLC; rrt:0.45)。
ヨウ化ナトリウム(USPモノグラフによる電位差滴定):0.9%。
残留イソプロパノール:1597ppm。
収量:26.9g(75%)。
このようにして得られた生成物の純度は、本発明のHPLC法を用いて測定すると99.5%以上である。
HPLC純度:99.92%
不純物A、B、C、D、E及びF:定量不可能(HPLC)。
最大未知不純物:0.084%(HPLC; rrt:0.45)。
ヨウ化ナトリウム(USPモノグラフによる電位差滴定):0.9%。
残留イソプロパノール:1597ppm。
[実施例5]
[式(IA)及び(IB)の化合物の乾燥凍結テスト]
初めに、0.9%のヨウ化ナトリウムを含有する5mg/ml水の濃度で実施例5に記載の通り調製した化合物(IA)の10ml水溶液、ヨウ化ナトリウムを使用せずに調製した5mg/ml水の濃度で実施例3に記載の通り調製した式(IA)の化合物の10ml水溶液、及び200mg/ml水の濃度で市販の式(IB)の化合物の10ml水溶液について乾燥凍結テストを実行した。
[式(IA)及び(IB)の化合物の乾燥凍結テスト]
初めに、0.9%のヨウ化ナトリウムを含有する5mg/ml水の濃度で実施例5に記載の通り調製した化合物(IA)の10ml水溶液、ヨウ化ナトリウムを使用せずに調製した5mg/ml水の濃度で実施例3に記載の通り調製した式(IA)の化合物の10ml水溶液、及び200mg/ml水の濃度で市販の式(IB)の化合物の10ml水溶液について乾燥凍結テストを実行した。
乾燥凍結は72時間で完了し、3つの乾燥凍結生成物はすべて水溶性であった。
特に、ヨウ化ナトリウムを使用せずに得られた式(IA)の化合物(銀電極を用いた電位差滴定によるヨウ化ナトリウム=0%)は、結晶化後の単離された乾燥粉末としてそのまま使用した場合、5mg/mlまたは2.5mg/mlの臨床的利用濃度では20~25℃の水に溶解しない。
驚くべきことに、その代わりとして同じ乾燥凍結粉末は、2.5mg/ml、5mg/ml、さらには10mg/mlの濃度でも溶解する。
溶解度は、得られたすべての溶液を0.45μmの穴を備えたシリンジフィルターで濾過することによって評価し、また、5mg/ml濃度の凍結乾燥粉末については、NaIの有無にかかわらず、0.2μmの穴を備えたものを用いて評価し、濾過が流体的に行われ、フィルター上にも、溶液を取り出したバイアル中にも残留物が残っていないことを観察した。
この分子はおそらくそれ自体は可溶性であるが、反応速度論的な理由により、妥当な時間スケールでは溶解しない。一方、乾燥凍結粉末は水と接触する相対表面積が大きいため、超音波処理をする必要さえなく、完全かつ即座に溶解する傾向がある。これらの結果を表1にまとめる。
驚くべきことに、2つの成分を同時に凍結乾燥して、適切な量を同じバイアルに投与できることも見いだされた。このようにして得られた凍結乾燥生成物は、低濃度のヨウ化ナトリウムでも水に可溶であるため、水溶液を再構成した後、注射による2つの色素の同時投与に適している。
13~18の凍結乾燥製剤(表2)の可溶化も、NaIの存在の有無に関係なく、即時的である。
特に、式(IA)の化合物、式(IB)の化合物、及びヨウ化ナトリウム(式(IA)の化合物に対する重量%として表示)の量を含有する凍結乾燥生成物を調製することが可能であり、以下の表2に報告されている:
[実施例6]
[式(IB)の化合物の乾燥凍結生成物の調製]
式(IB)の化合物であるフルオレセインナトリウム(市販品、5.0g)を水(25ml)に溶解し、1分間超音波処理する。この溶液を用いて5つの異なる琥珀色のガラスバイアルに充填する(バイアルあたり約5mlの溶液)。バイアルは、すでに説明した凍結乾燥条件を用いて凍結乾燥する。
[式(IB)の化合物の乾燥凍結生成物の調製]
式(IB)の化合物であるフルオレセインナトリウム(市販品、5.0g)を水(25ml)に溶解し、1分間超音波処理する。この溶液を用いて5つの異なる琥珀色のガラスバイアルに充填する(バイアルあたり約5mlの溶液)。バイアルは、すでに説明した凍結乾燥条件を用いて凍結乾燥する。
[実施例7]
[式(IA)の化合物の乾燥凍結生成物の調製]
式(IA)の化合物(実施例5または実施例3に従って調製、125mg)を水(25ml)に溶解し、1分間超音波処理する。
[式(IA)の化合物の乾燥凍結生成物の調製]
式(IA)の化合物(実施例5または実施例3に従って調製、125mg)を水(25ml)に溶解し、1分間超音波処理する。
この溶液を用いて5つの異なる琥珀色のガラスバイアルに充填する(バイアルあたり約5mlの溶液)。バイアルは、すでに説明した凍結乾燥条件を用いて凍結乾燥する。
[実施例8]
[式(IA)及び(IB)の化合物の固体組成物の調製]
NaI溶液の調製
100mlのメスフラスコに30mgのヨウ化ナトリウムを秤量し、HPLC用に水で定容する。5分間超音波処理する。
[式(IA)及び(IB)の化合物の固体組成物の調製]
NaI溶液の調製
100mlのメスフラスコに30mgのヨウ化ナトリウムを秤量し、HPLC用に水で定容する。5分間超音波処理する。
式(IA)及び(IB)の化合物の混合物を調製するための一般的な方法。
混合物の各成分の正確な量を表2に示す。
20mlの琥珀色のガラスバイアル中で、式(IA)または(IB)の化合物を正確に秤量する。
前に調製した正しい量のヨウ化ナトリウム溶液を加える。
適切な量の水を加える。
バイアルを窒素下、20~25℃で約1分間超音波処理する。
すでに説明した凍結乾燥条件を用いて凍結乾燥する。
各溶液に対して、5つの複製品を調製した。
混合物の各成分の正確な量を表2に示す。
20mlの琥珀色のガラスバイアル中で、式(IA)または(IB)の化合物を正確に秤量する。
前に調製した正しい量のヨウ化ナトリウム溶液を加える。
適切な量の水を加える。
バイアルを窒素下、20~25℃で約1分間超音波処理する。
すでに説明した凍結乾燥条件を用いて凍結乾燥する。
各溶液に対して、5つの複製品を調製した。
[実施例9]
[式(IA)及び(IB)の化合物の混合物を調製するための一般的方法:製剤11、12、13、14、15、16、17、18]
混合物の各成分の正確な量を表2に示す。
10mlフラスコ中で、式(IA)または(IB)の化合物を正確に秤量する。
適切な量の水を加える。
バイアルを窒素下、20~30℃で約1分間超音波処理する。
必要に応じて、上記より得られた溶液全体を新しいバイアル内の0.2μmシリンジフィルターで濾過する。
すでに説明した凍結乾燥条件を用いて凍結乾燥する。
[式(IA)及び(IB)の化合物の混合物を調製するための一般的方法:製剤11、12、13、14、15、16、17、18]
混合物の各成分の正確な量を表2に示す。
10mlフラスコ中で、式(IA)または(IB)の化合物を正確に秤量する。
適切な量の水を加える。
バイアルを窒素下、20~30℃で約1分間超音波処理する。
必要に応じて、上記より得られた溶液全体を新しいバイアル内の0.2μmシリンジフィルターで濾過する。
すでに説明した凍結乾燥条件を用いて凍結乾燥する。
[実施例10]
[式(IA)及び(IB)の化合物の固体組成物の安定性]
式(IA)の化合物(ヨウ化物含むまたは含まず)及び式(IB)の化合物をそのまま及び凍結乾燥後に以下の方法に従ってHPLCで分析した。分析により、そのような化合物が安定であることを実証した。
[式(IA)及び(IB)の化合物の固体組成物の安定性]
式(IA)の化合物(ヨウ化物含むまたは含まず)及び式(IB)の化合物をそのまま及び凍結乾燥後に以下の方法に従ってHPLCで分析した。分析により、そのような化合物が安定であることを実証した。
分析方法(HPLC)
・カラムHPLC:ODS Hypersil 4.6x250mm 5μm
・カラム温度:40℃
・検出器:UV254nm
・ステップA:ギ酸アンモニウム 4.09g/L、pH=5.0(ギ酸を用いて)
・ステップB:アセトニトリル
・混合相: 70:30 A:B
・流量:1.5ml/分
・注入量:10μL
・分析時間:30分
・カラムHPLC:ODS Hypersil 4.6x250mm 5μm
・カラム温度:40℃
・検出器:UV254nm
・ステップA:ギ酸アンモニウム 4.09g/L、pH=5.0(ギ酸を用いて)
・ステップB:アセトニトリル
・混合相: 70:30 A:B
・流量:1.5ml/分
・注入量:10μL
・分析時間:30分
製剤13~18及びその調製に用いた化合物を以下の分析方法により分析した。分析により、クロマトグラムにIa及びIb以外のピークが存在しないという事実に基づいて評価され、そのまま注入されたIAの純度が>99.5%であること、及び凍結乾燥後の製剤が安定であること、が確認された。
分析方法(HPLC)
・カラムHPLC:Polaris3 C18-A 150x4.6mm
・カラム温度:20℃
・検出器:UV254nm
・ステップA:1000ml中の酢酸アンモニウム2.3gを希酢酸またはアンモニアでpH6.8±0.05に調整
・ステップB:アセトニトリル
・希釈剤:メタノール
・流量:1.5ml/分
・注入量:10μL
・分析時間:34分
・オートサンプラー温度:5℃
・カラムHPLC:Polaris3 C18-A 150x4.6mm
・カラム温度:20℃
・検出器:UV254nm
・ステップA:1000ml中の酢酸アンモニウム2.3gを希酢酸またはアンモニアでpH6.8±0.05に調整
・ステップB:アセトニトリル
・希釈剤:メタノール
・流量:1.5ml/分
・注入量:10μL
・分析時間:34分
・オートサンプラー温度:5℃
表2に記載の式(IA)及び(IB)の混合物を調製し、次いで適切に希釈し、HPLCに注入して、T0でのプロファイルを評価した。
同じ混合物を実験パートに記載したとおりに正確に再調製、乾燥凍結し、凍結乾燥後(7日後に)HPLCで制御した。この7日間の間、サンプルは琥珀色のガラスバイアル内で、保護雰囲気下、室温で保管した。凍結乾燥生成物を、非凍結乾燥サンプルと同じ希釈率で水に溶解した。
この分析から、凍結乾燥は、ヨウ化ナトリウムの有無に関わらず、式(IA)の化合物をそのままの状態でも、または式(IB)の化合物との混合物としてでも劣化させないことが明らかである。バイアルに保存された凍結乾燥粉末の安定性を、6か月後にHPLCを使用して評価した。凍結乾燥製品は、ヨウ化ナトリウムが存在しなくても安定している(製剤9)。
再構成された溶液は、4~10℃で少なくとも24時間保存した場合には安定であった(製剤1、3、5及び7)。
Claims (8)
- 式(IA)のインドシアニングリーン及び式(IB)のフルオレセインナトリウムの固体組成物。
- インドシアニングリーンの量は、2.5mg、5mg、10mg、25mg、50mgまたは100mgであり、かつ、フルオレセインナトリウムの量は、0.1g、0.2g、0.4g、2.5g、2.0g、1.25gまたは1gである、請求項1に記載の組成物。
- USPモノグラフに従った銀電極を用いた電位差測定法に基づいて、化合物(IA)の量に対して、0%≦NaI≦2.5%に等しい量のNaIを含む、請求項1または2に記載の組成物。
- インドシアニングリーンの量は5mgであり、かつフルオレセインナトリウムの量は0.2gである、請求項1~3のそれぞれに記載の組成物。
- 式(IA)及び(IB)の化合物によって形成された水溶液の凍結乾燥による、請求項1~3に記載の組成物の調製プロセス。
- 前記水溶液は、凍結乾燥される前に精密濾過される、請求項5に記載のプロセス。
- 眼科での画像診断に使用するための、請求項1~3に記載の組成物。
- 請求項1~4に記載の固体組成物と、眼科での画像化に使用するための静脈注射液の生成に適した滅菌水のバイアルと、を含む、キット。
Applications Claiming Priority (7)
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IT102021000006794A IT202100006794A1 (it) | 2021-03-22 | 2021-03-22 | Processo per preparare il verde indocianina |
IT102021000006809 | 2021-03-22 | ||
IT102021000026075A IT202100026075A1 (it) | 2021-10-12 | 2021-10-12 | Composizione solida di verde indocianina e fluoresceina sodica |
IT102021000026075 | 2021-10-12 | ||
PCT/IB2022/052553 WO2022200993A1 (en) | 2021-03-22 | 2022-03-21 | Solid composition of indocyanine green and sodium fluorescein |
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2022
- 2022-03-21 CA CA3208002A patent/CA3208002A1/en active Pending
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