JP2024510708A - インドシアニングリーンの調製プロセス - Google Patents

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Abstract

本発明は、総不純物含量が０．５％以下、及び単一の不純物が０．１０％以下であり（純度は２５４ｎｍの波長における新しい分析法ＨＰＬＣによって測定される）、並びに、水溶性で、ＮａＩ含有量が２．５％以下である安定したＮａＩを含む関連組成物を有する、式（Ｉ）のインドシアニングリーン（ＩＣＧ、１Ｈ－ベンズ［ｅ］インドール，２－［７－［１，３－ジヒドロ－１，１－ジメチル－３－（４－スルホブチル）－２Ｈ－ベンズ［ｅ］インドール－２－イリデン］－１，３，５－ヘプタトリエニル］－１，１－ジメチル－３－（４－スルホブチル)ヒドロキシド，分子内塩，ナトリウム塩、ＣＡＳ ＲＮ ３５９９－３２－４）を調製するプロセスであって、産業規模でも調製する、プロセスに関する。【化１】JPEG2024510708000021.jpg5789

Description

本発明は、総不純物含量が０．５％以下、及び単一の不純物が０．１０％以下であり（純度は２５４ｎｍの波長における新しい分析法ＨＰＬＣによって測定される）、並びに、水溶性で、ＮａＩ含有量が２．５％以下である安定したＮａＩを含む関連組成物を有する、式（Ｉ）のインドシアニングリーン（ＩＣＧ、１Ｈ－ベンズ［ｅ］インドール，２－［７－［１，３－ジヒドロ－１，１－ジメチル－３－（４－スルホブチル）－２Ｈ－ベンズ［ｅ］インドール－２－イリデン］－１，３，５－ヘプタトリエニル］－１，１－ジメチル－３－（４－スルホブチル)ヒドロキシド，分子内塩，ナトリウム塩、ＣＡＳ ＲＮ ３５９９－３２－４）を調製するプロセスであって、産業規模でも調製する、プロセスに関する。
インドシアニングリーンは、心臓、循環器、肝臓、及び眼科的症状における造影剤（例えば、肝機能の測光診断用及び蛍光血管造影用）として医学で使用される蛍光色素である。インドシアニングリーンは、静脈内に投与され、肝臓の機能に応じて、約３～４分の半減期で体によって排出される。インドシアニングリーンのナトリウム塩は通常、粉末形態で入手でき、様々な溶媒に溶解可能である。より良好な溶解性の保証のために、通常は５％のヨウ化ナトリウムが添加される（バッチに応じて＜５％）。水－インドシアニングリーン溶液の滅菌凍結乾燥製品は、多くのヨーロッパ諸国及び米国で静脈内使用の診断薬として承認されている。
インドシアニングリーンの調製については、特許ＵＳ２，８９５，９５５(１９５９年出願）及びＵＳ１０，２８７，４３６（２０１６年出願）、並びに近年の米国特許ＵＳ２０１９／０３３７８９６を含む、様々なプロセスが知られている。
以下の合成図もまた、文献で知られており、かつ上述した参考文献で報告された上記２つの合成アプローチを報告している：
ＵＳ２，８９５，９５５では、式（Ｉ）の化合物は中間体（ＶＩ）の単離によって合成される。
ＵＳ１０，２８７，４３６では、式（Ｉ）の化合物は、中間体（ＶＩＩ）を予備形成（pre-form）及び単離することによって合成される。
ＵＳ２０１９／０３３７８９６では、式（Ｉ）の化合物は、ここでも中間体（ＶＩ）の単離を経ることによって合成される。
特許出願ＵＳ２０１９／０３３７８９６は、９９％を超える純度を有する式（Ｉ）の化合物の非晶質形態の調製についても記載していた。この出願はまた、そのような純度を測定するために使用されるＨＰＬＣ法も記載している。
出願人は、当該特許出願に存在する指示に従って式（Ｉ）の化合物を調製したが、ＵＳ２０１９／０３３７８９６の実施例を再現することによって得られた生成物は、以下で詳述されているように、本発明で使用されるＨＰＬＣ分析方法で分析した場合、同特許出願で表明されているように９９％以上の純度であることを特徴とはしていないことを発見した。
本発明の目的は、総不純物含量が０．５％以下、及び単一の不純物が０．１％以下であることを特徴とし、並びに産業規模に拡張することも可能な最終生成物を提供することができる式（Ｉ）の化合物を調製するための新たなプロセスを提供することである。
本発明のプロセスはまた、式（Ｉ）の化合物を含み、かつ現在市販されているものよりも低いＮａＩ含量（≦２．５％）を含む組成物を得ることが可能であり、それにもかかわらず、最大５ｍｇ／ｍｌまで水に可溶であり、また現在市販されている製品に一般的に使用されている保存条件において安定、つまり光及び酸素から保護されている。
実際、現在市販されている製品は、ＮａＩ含有量がより高い（アメリカ薬局方ＵＳＰよると５％以下)。
本発明の式（Ｉ）の化合物の不純物の程度は、以前に適用されたもの、例えば、特許出願ＵＳ２０１９／０３３７８９６において適用された分析波長とは異なる分析波長の使用を特徴とする２つの新たなＨＰＬＣ方法を使用して決定される。
特に、２０５ｎｍではなく２５４ｎｍの分析波長を用いた新しいＨＰＬＣ分析方法を使用することにより、ＵＳ２０１９／０３３７８９６の実施例を使用して合成された式（Ｉ）の化合物は、はるかに低い純度、すなわち９３％であることを特徴とした。
本発明のプロセスは、合成ステップを節減することができるので、全体としてのプロセスをより安価にし、中間体（ＶＩ）の単離及び中間体（ＶＩＩ）の単離の両方を回避し、ゆえに上述した先行技術とは異なる。
さらに、溶媒の特別な混合物の使用及び再結晶化ステップ中に使用される特別な条件の恩恵を受けて、高い純度が得られること、並びに、(ＶＩ)及び（ＶＩＩ）の両方の単離が回避されているにもかかわらず、そのような純度が実際に達成されることも強調されている。
本発明は、以下のステップ：
（ａ）下記式（ＩＩ）の化合物１，１，２－トリメチル－１ｈ－ベンゾ［ｅ］インドールを、下記式（ＩＩＩ）の１，４－ブタンスルトンと、
アニソールまたはキシレンから選択される適切な高沸点溶媒中において、メタンが完全に存在しない状態で反応させ、既知の方法に従って、下記式（ＩＶ）の４－（１，１，２－トリメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドリル－３－イル）ブタン－１－スルホネートを提供することと、
（ｂ）上記式（ＩＶ）の化合物を、下記式（Ｖ）の化合物ベンゼンアミン，Ｎ－［（２Ｅ，４Ｅ）－５－（フェニルアミノ）－２，４－ペンタジエン－１－イリデン］－，塩酸塩（１：１)（ＧＡＤとして知られる）と、
無水酢酸、酢酸ナトリウムの存在下で、双極性非プロトン性溶媒を使用して反応させ、中間体を単離することなく、上記式（Ｉ）の最終化合物を提供することと、
を含む、新しい合成プロセスを提供する。
ステップａ）も、前述の参考文献でよく知られている。反応は、使用する高沸点溶媒に応じた温度で実施することができる。ＵＳ２０１９／０３３７８９６には、以下の非プロトン性溶媒、すなわち、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなど、キシレン及びアセトンが記載されている。
出願人は、約１３０℃の温度で溶媒としてキシレンを使用した。アニソールも使用でき、反応速度の点で良好な結果が得られ、１２５～１３０℃のキシレンでは通常２４時間必要であるところ、１４０～１５０℃で７～８時間で完全に転換した。式（ＩＶ）の中間体化合物は、アセトンを反応混合物に添加して沈殿させることによって単離され、ＵＳ２０１９／０３３７８９６に記載されているように再結晶化することなく湿式状態でそのまま使用される。
このステップにおけるメタノールの存在は、決定的なパラメーターとして評価された。実際、メタノールは、特にプロセスが産業規模で実施される場合、このステップで使用されるすべての材料を溶解するのに優れているため、反応器を洗浄するための溶媒として使用できる。しかし、メタノールが反応器内に微量でも残留すると、化合物（ＩＩ）と反応してＮ－メチル－ベンズインドール（不純物Ｇ）が生成され、その後のステップで不純物「メチル－インドシアニン」（不純物Ｈ）が生成されることになる。
パイロットシステムでのテスト（「デモ バッチ」テスト）において、この不純物は実際に発見されており、ＬＣ／ＭＳ研究（ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋；［ＭＨ］＋:６３１，３９）に基づくと、「メチルインドシアニン」（不純物Ｈ）と同様の仮説的構造であった。このような構造は、以下の実験パートで報告されているように、全合成を通して確認された。
生成した化合物（ＩＶ）をＬＣ／ＭＳで順次分析すると、予想されるｍ／ｚ（ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋；［ＭＨ］＋:２２４が判明）によって特徴付けられる不純物メチルベンズインドール（不純物Ｇ）の存在が明らかになった。このケースでも全合成を通して該構造が確認された。
出発原料中において残留溶媒としてもメタノールが存在しないことにより、不純物Ｈが具体的には０．１０％未満である生成物が得られることが保証される。この不純物の評価は、この目的に適合したＨＰＬＣ法の開発によって改善された。
したがって、本発明に係るプロセスは、先行技術において既知の合成及び前述した合成で起こるように、いかなる中間体も単離することなく、また中間体（ＶＩ）もしくは中間体（ＶＩＩ）のいずれかを精製する必要もなく、ステップｂ）の直接的な実施、すなわち「ワンステップ」によって特徴付けられる。
ステップｂ）は、すでに知られているように、溶媒（アセトニトリル）、無水酢酸及び酢酸ナトリウムの存在下で式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物とを縮合させることによって実施する。反応は４０～５０℃の温度で実施し、式（Ｉ）の粗製（crude）化合物を形成する。式（Ｖ）の化合物及び式（ＩＶ）の化合物を酢酸ナトリウム（４当量）の存在下でアセトニトリルに溶解する。次いで、無水酢酸（４当量）をＵＳ２０１９／０３３７８９６に公表されている温度よりも低い温度で添加し、同じ温度で１～３時間反応させる。この「ワンポット」ステップでアセトニトリルを使用することで、完全に反応させるための最小限の量で無水酢酸を使用することが可能となり、ゆえに無水酢酸を反応溶媒として使用しない。これにより、蒸留によるその除去がより容易になり、したがって粗製形態の式（Ｉ）の化合物の単離に使用される水／イソプロパノール混合物の使用がより安全になった。
実際、その後の処理は、式（Ｉ）の化合物の粗製固体を分離するためにイソプロパノールを使用して実行した。
このようにして粗製形態で得られた式（Ｉ）の化合物は、それ自体ですでに高いＨＰＬＣ純度レベル（＞９０％）を特徴とし、唯一存在する重要な不純物は不純物Ａである。化合物（Ｉ）は、ＵＳ２０１９／０３３７８９６のメタノール／イソプロパノール混合物、もしくはアセトン、イソプロパノール、または他の引用文献において使用されたメタノールといった既知の方法によるのではなく、むしろ本出願人によって驚愕的に発見されたように、イソプロパノール／Ｈ２Ｏ中での結晶化によって都合よく精製することができる。本発明で使用される以下から選択される適切な比率、すなわち、式（Ｉ）の粗製化合物についてリットル／ｋｇの体積表記で、イソプロパノール／水：５．９／３．４または７．４／３．４または９．９／３．４でのイソプロパノール／Ｈ２Ｏ混合物の使用については、これまでに言及した参考文献はない。
イソプロパノール／Ｈ２Ｏを使用することにより、中間体（ＶＩ）が単離されていないという事実にもかかわらず、純度９９．５以上で式（Ｉ）の化合物を提供するという利点を有する。
前述したように、出願人は、実験パートで報告されている通り、出願ＵＳ２０１９／０３３７８９６に記載された式（Ｉ）の化合物を調製し、得られる最大純度が９３％であり、したがってクレームされている９９％よりも有意に低いことを検証した。前記出願に記載されているように、２０５ｎｍでサンプルを分析すると、このような低い純度は強調され得ない。
この分析方法により効果的に定量することができ、また本発明の合成及び精製プロセスにより０．１５％未満に減らすことができる既知の不純物は以下の通り、すなわち、
１．不純物Ａ：Ｎ‐フェニルアセトアミド、
２．不純物Ｂ：４‐（１，１－ジメチル－２－（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）‐６‐（Ｎ‐フェニルアセトアミド）ヘキサ‐１，３，５‐トリエニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］インドール‐３‐イル）ブタン‐１‐スルホネート、
３．不純物Ｃ：４‐（１，１，２‐トリメチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］インドール‐３‐イル）ブタン‐１‐スルホネート、
４．不純物Ｄ：１‐（１，１‐ジメチル‐２‐メチリデン‐１，２‐ジヒドロ‐３Ｈ‐ベンゾ［ｅ］インドール‐３‐イル）エタン‐１‐オン、
５．不純物Ｅ：（ナフタレン‐２‐イル）ヒドラジン、
６．不純物Ｆ：Ｎ‐アセチル‐Ｎ’‐（ナフタレン‐２‐イル）アセトヒドラジド、
７．不純物Ｇ：１，１，２，３‐テトラメチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］インドール‐３‐イウム、
８．不純物Ｈ：４‐［（２Ｚ）‐１，１‐ジメチル‐２‐［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ）‐７‐（１，１，３‐トリメチルベンゾ［ｅ］インドール‐３‐イオ‐２‐イル）ヘプタ‐２，４，６‐トリエニリデン］ベンゾ［ｅ］インドール‐３‐イル］ブタン‐１‐スルホナート（メチル‐インドシアニン）、
である。
不純物Ｇは、増加し得ず、実際にはその最終生成物が不純物Ｈであるため、式（ＩＩ）の化合物においてのみ評価された。
これら不純物の構造を以下の図に示す：

特に不純物Ｅ及びＦは、潜在的に遺伝毒性があるため、警告構造を有する。本発明のプロセスは、それらを完全に（≦０．０５％）分解することができる。
式（Ｉ）の化合物の有用性は、診断、特に眼科血管造影についてその応用に根差している。式（Ｉ）の化合物は、５％以下のヨウ化ナトリウムの存在下で式（Ｉ）の化合物２５ｍｇまたは５０ｍｇを含有する滅菌凍結乾燥粉末の形態で固体状態にて販売される。眼科血管造影のために投与できる量は、ボーラス注射として体重１ｋｇあたり０．１～０．３ｍｇを超えてはならない。再構成された注射用溶液１ｍｌが式（Ｉ）の化合物５ｍｇを含むように、該化合物２５ｍｇ用量を注射用溶液として５ｍｌの水に溶解し、該化合物５０ｍｇ用量を１０ｍｌに溶解する。成人の１日の全用量は体重１ｋｇあたり５ｍｇ未満に保たなければならない。
注射用調剤については、式（Ｉ）の化合物４０ｍｇまでの用量を２ｍｌの滅菌水中で使用することができる。式（Ｉ）の化合物の注入の直後に、５ｍｌの生理食塩水をボーラス投与しなければならない。
実験パートではまた、本発明のプロセスに従って得られる式（Ｉ）の化合物の、診断に使用されるボトルの調製に利用できるＮａＩを含む凍結乾燥製剤の調製についても記載する。
［実験パート］
［式（Ｉ）の化合物の純度を決定するために使用される分析方法］
・カラムＨＰＬＣ：ＯＤＳ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ４．６ｘ２５０ｍｍ ５μｍ
・カラム温度：４０℃
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・ステップＡ：ギ酸アンモニウム ４．０９ｇ／Ｌ、ｐＨ＝５．０（ギ酸を用いて）
・ステップＢ：アセトニトリル
・混合相： ７０：３０ Ａ：Ｂ
・流量：１．５ｍｌ／分
・注入量：１０μＬ
・分析時間：３０分
・グラジエント
・白色：混合相
［サンプルの調製（方法１）］
５０ｍｌフラスコ中で４０ｍｇを溶解し、混合相で正しい体積にする。
５分間超音波処理を施し、完全な可溶化を確認する。
サンプルは３０分を超えると安定しないため、直ちに注入。
［サンプルの調製（方法２）］
５０ｍｌフラスコ中で４０ｍｇを溶解し、メタノールで正しい体積にする。５分間超音波処理を施し、完全な可溶化を確認する。
すぐに注入。
サンプルは３０分を超えると安定しないため、直ちに注入。
メタノールの使用により、式（Ｉ）の化合物をより良好に安定化することができ、［ＭＨ］＋：７５２．５、すなわち、生成物に関して「－１」を有する劣化不純物の形成を防止することができる。
１～１０分ごとに注入。
潜在的に遺伝毒性のある不純物の評価は、より大量の溶液を注入することによって得られ、定量はスタンダードに対する限界アッセイとして実行される。
［式（Ｉ）の化合物の純度を決定するために使用される分析方法（２）］
・カラムＨＰＬＣ：Ｐｏｌａｒｉｓ３ Ｃ１８－Ａ １５０ｘ４．６ｍｍ
・カラム温度：２０℃
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・ステップＡ：１０００ｍｌ中の酢酸アンモニウム２．３ｇを希酢酸またはアンモニアでｐＨ６．８±０．０５に調整
・ステップＢ：アセトニトリル
・希釈剤：メタノール
・流量：１．５ｍｌ／分
・注入量：１０μＬ
・分析時間：３４分
・オートサンプラー温度：５℃
・グラジエント
・サンプル溶液：メタノール中に１．５ｍｇ／ｍｌ。溶液を調製後すぐに注入。
この方法は、不純物Ｈの存在を評価するのに特に適している。ただし、記載されている他のすべての不純物を分離することもできる。
潜在的に遺伝毒性のある不純物の評価は、より大量の溶液を注入することによって得られ、定量はスタンダードに対する限界アッセイとして実行される。
ＩＣＧに対するこの「分析方法２」は、ＬＣ／ＭＳと互換性があるため、同じカラムを備えたＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）において直接使用し、ＥＳＩ＋検出器（コーン電圧：２０ボルトを備えたＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ）も用いて反応混合物及び生成物を分析する。
この方法は、不純物Ｇ及び不純物Ｈを特定するために使用した。
［実施例１］
［式（ＩＶ）の４‐（１，１，２‐トリメチル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｅ］インドリル‐３‐イル）ブタン‐１‐スルホネートの調製］


キシレン９３ｍｌ中に３１．１ｇの式（ＩＩ）の化合物（０．１５モル、１当量、市販）、４０．５ｇの式（ＩＩＩ）の化合物（０．３０モル、２当量、市販）を、窒素流下で２Ｌ反応器に充填する。懸濁液を撹拌し、約１３０℃の温度まで２４時間加熱する。懸濁液を冷却し、アセトン（２００ｍｌ）を添加する。次いで、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させる。このようにして、４８．５ｇの所望の化合物が得られ、これは９４．５％の収率に相当する（ＨＰＬＣ純度：９７～９８％）。
あるいは、溶媒としてキシレンの代わりにアニソールを同量使用することもできる。同じプロトコールに従い、反応を１４０℃で実行すると、生成物の転換は６～８時間で完了する。得られる収率及び量はキシレン中での反応と同様である。
［実施例２］
［式（Ｉ）の化合物の調製（ワンポット合成）］
２０．０ｇの式（Ｖ）の化合物（０．０７モル、１当量、市販）、４８．５ｇの式（ＩＶ）の化合物（実施例１に記載の通りに調製、０．１４モル、２当量）、２３ｇの酢酸ナトリウム（０．２８モル、４当量）及び１８０ｍｌのアセトニトリルを、窒素流下で１Ｌ反応器に充填する。懸濁液を２０～２５℃で撹拌し、無水酢酸２８．８ｇ（０．２８モル、４当量）を５～１０分後に滴下する。懸濁液を４５～５０℃の温度まで加熱し、撹拌を約２時間続ける。反応混合物を、温度を４０～５０℃に保ちながら真空中で濃縮する。次いで、大気圧に戻し、１００ｍｌのイソプロパノールを添加して、温度を４０～５０℃に保ちながら、再び反応混合物を真空中で濃縮する。
その後、水（１８０ｍｌ）及びイソプロパノール（３２０ｍｌ）を加え、生成物を５０～５５℃で溶液にし、次いでイソプロパノール（１００ｍｌ）を添加し、混合物を２０～２５℃まで徐々に冷却する。濾過し、イソプロパノールで洗浄する。このようにして、所望の湿式化合物が得られる（重量損失による収量：４６．３ｇ、化合物（Ｖ）に対して８５．１％、ＨＰＬＣ純度８０～８５％）。
［実施例３］
［式（Ｉ）の化合物の精製（ＮａＩなし）］
イソプロパノールと共に４９ｇの湿式のインドシアニングリーン（実施例２に記載のように調製、２４．４ｇ（乾燥）に等しい）、１３０ｍｌのイソプロパノール及び７７ｍｌの水を１リットルフラスコに充填する。５０～５５℃に加熱し、完全に溶解するまで撹拌する。溶液のｐＨを５％ＮａＯＨで７．５～８．５に補正し、４０～４５℃まで冷却する。
４０～４５℃を維持しながらイソプロパノール（４８ｍｌ）を添加し、次いで２０～２５℃まで徐々に冷却し、撹拌を１．５時間続け、その後に濾過し、イソプロパノールで洗浄する（２×４８ｍｌ）。
粉末を真空中において６０℃で４０時間乾燥させる。
収量：２０ｇ（８２．９％）
ＨＰＬＣ純度：９９．５％；不純物Ａ：０．４０％
ヨウ化ナトリウム含有量：０％。
［実施例４］
［ＵＳ２０１９／０３３７８９６に記載のプロセスに従った式（Ｉ）の化合物の調製］
式（Ｉ）の化合物は、特許出願ＵＳ２０１９／０３３７８９６に記載のプロセスに従って、前の実施例に記載の通り調製した中間体（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）、及び（Ｖ）から出発して調製し、ＵＳ２０１９／０３３７８９６の実施例１、２、５及び６に記載の合成手順に従って、所望の式（Ｉ）の化合物を得た。式（ＩＩ）の化合物から出発した重量収率は６０％であったが、本発明のプロセスでは８６％であった。
得られた生成物を、方法１及び方法２の両方でサンプルの溶液を調製することにより、次いで本発明の方法を用いて分析した。ＨＰＬＣ法で測定した純度は９３．２７％であった。
不純物Ａ：０.６８％
不純物Ｃ：１.１２％
不純物Ｄ、Ｅ、Ｆ：定量不可能
最大未知不純物：２.４２％（ｒｔ：０．９３）
前述の特許で報告されているように、純度が２０５ｎｍの波長で検証された場合、純度は１００％であるが、これは明らかに現実に対応していない。
［実施例５］
［ＮａＩを用いた式（Ｉ）の化合物の調製（Ｉ結晶化）］
９３．６ｇの式（Ｉ）の粗製化合物（実施例２に記載の通りに調製された、理論的乾燥化合物４６．３ｇ）及びヨウ化ナトリウム（１．３９ｇ；３％ｗ／ｗ）を２５０ｍｌのイソプロパノール及び１４８ｍｌの水に懸濁する。懸濁液を５５～６０℃の温度まで加熱し、完全に溶解するまで撹拌する。２．５％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを７．５～８．５に補正する。溶液を４５～５０℃の温度まで冷却し、１５～３０分後に９３ｍｌのイソプロパノールを添加する。２０～２５℃の温度に達するまでゆっくりと冷却し、３０分間撹拌を続ける。次いで、懸濁液を３５～４０℃にし、約１時間撹拌したら、約２時間後に再び２０～２５℃まで冷却し、最後に２０～３０℃で濾過して、イソプロパノールで洗浄する。
上記対象物を真空中において５０～８０℃で８～４８時間乾燥させ、３５．８９ｇの所望の生成物を収率７７．５％で得た（充填したそれぞれの粗製乾燥生成物に対して）。
ＨＰＬＣ純度：９９．６％；不純物Ａ：０．２８％
ヨウ化物（銀電極による電位差滴定）：１％。
既知の不純物が０．１５％を超え、かつ未知の不純物が０．１％を超える場合、より少ないヨウ化ナトリウムの使用によって第２の結晶化を実施することが可能であり、ヨウ化ナトリウムをより少なくすることは最終生成物中のヨウ化ナトリウムの量を２．５％未満に保つために不可欠である（実施例６）。
［実施例６］
［ＮａＩを用いた式（Ｉ）の化合物の調製（ＩＩ結晶化）］
第１の結晶化から得られた式（Ｉ）の湿式化合物（実施例５に記載の通りに調製）（６３．７％、重量損失ベースで対応する乾燥生成物３５．９ｇに等しい）、ヨウ化ナトリウム（０．５４ｇ；１．５％ ｗ／ｗ）、イソプロパノール（１９４ｍｌ）及び水（１１５ｍｌ）を１リットルの反応器に充填する。５５～６０℃まで加熱し完全に溶解させ、次いで溶液をボール紙上で濾過し、フィルターを水（７ｍｌ）で洗浄、次にイソプロパノール（１８ｍｌ）で洗浄する。濾液を５５～６０℃にし、必要に応じて希釈したＮａＯＨで７．５～８．５の範囲にｐＨを補正し、次いで４５～５０℃まで冷却し、約３０分後にイソプロパノール（５４ｍｌ）を添加する。
上記対象物を２０～２５℃までゆっくり冷却し、再び３５～４０℃まで約１時間加熱し、次いで約１時間後に２０～２５℃に戻して、撹拌を３０分間続ける。懸濁液を濾過し、イソプロパノールで洗浄し、湿式生成物を得て、これを真空中において５０～８０℃で２４～４８時間乾燥させる。
収量：２６．９ｇ（７５％）。
このようにして得られた生成物の純度は、本発明のＨＰＬＣ法を用いて測定すると９９．５％以上である。
ＨＰＬＣ純度：９９．９２％
不純物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦ：定量不可能（ＨＰＬＣ）。
最大未知不純物：０．０８４％（ＨＰＬＣ； ｒｒｔ：０．４５）。
ヨウ化ナトリウム（ＵＳＰモノグラフによる電位差滴定）：０．９％。
残留イソプロパノール：１５９７ｐｐｍ。
［実施例７］
［ＮａＩを用いた以下の本発明のプロセスに従って得られる式（Ｉ）の化合物の凍結乾燥製剤の調製］
実施例６に記載した通りに得られたインドシアニングリーン（１２５ｍｇ）（ＮａＩ≦２．５％含有）を水（２５ｍｌ）に溶解し、１分間超音波処理する（５ｍｇ／ｍｌ）。
上記溶液を５つの異なる琥珀色のガラスバイアルに充填して使用する（バイアルあたり約５ｍｌの溶液）。バイアルは、以下の凍結乾燥条件によって凍結乾燥する：
凍結乾燥機：Ｅｄｗａｒｄｓ ＭＩＮＩＦＡＳＴ ６８０
温度：凍結乾燥開始時 －４０℃；凍結乾燥終了時 ＋５℃
圧力（真空）：凍結乾燥開始時 ６．６＊１０２ｍｂａｒ、凍結乾燥終了時 ４．６＊１０－２ｍｂａｒ
凍結乾燥時間：７２時間
琥珀色のガラスバイアルに窒素を注入、及び蒸留終了時に密封。
［実施例８］
［ＮａＩ不使用での以下の本発明の方法に従って得られる式（Ｉ）の化合物の凍結乾燥製剤の調製］
凍結乾燥製剤は、実施例７に記載のものに従って調製されるが、実施例３に記載のものに従って調製された式（Ｉ）の化合物を使用する。ヨウ化ナトリウムを使用せずに得られた式（Ｉ）の化合物（銀電極を用いた電位差滴定によるヨウ化ナトリウム＝０％）は、結晶化後の乾燥単離粉末としてそのまま使用した場合、５ｍｇ／ｍｌまたは２．５ｍｇ／ｍｌの臨床的利用濃度では２０～２５℃の水に溶解しない。
驚くべきことに、同じ乾燥凍結粉末は、２．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、さらには１０ｍｇ／ｍｌの濃度でも溶解する。
溶解度は、得られたすべての溶液を０．４５μｍの穴を備えたシリンジフィルターで濾過することによって評価し、濾過が流体的に行われ、フィルター上にも、溶液を取り出したバイアル中にも残留物が残っていないことを観察した。
この分子はおそらくそれ自体は可溶性であるが、反応速度論的な理由により、妥当な時間スケールでは溶解しない。一方、乾燥凍結粉末は水と接触する相対表面積が大きいため、超音波処理をする必要さえなく、完全かつ即座に溶解する傾向がある。
［実施例９］
［安定性テスト］
実施例６に従って記載された方法によって得られた式（Ｉ）の化合物の粉末の安定性を、光から保護されておらず（つまり、同出願人の国際特許出願ＷＯ２０１３１６８１８６に記載されている方法に従って、ポリエチレン袋またはアルミニウムとポリエチレンとの二重袋に包装されている）、酸素の存在下または非存在下（すなわち、空気または窒素）において評価され、より多量のＮａＩを含有する市販製品の安定性と比較した（３．６％対１．４％）。
記載された方法に従って生成された粉末は、ヨウ化ナトリウムの含有量が少なくても、また窒素の非存在下にもかかわらず、極めてより安定的であり、一般に、Ｔ ０（ゼロ）においてもより高い純度であることを特徴とする。
結果を表１に示す。
［実施例１０］
［（Ａ）メタノールの存在下での不純物Ｇの形成を伴う、式（ＩＶ）の４－（１，１，２－トリメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドリル－３－イル）ブタン－１－スルホネートの調製］
調製は、３．３％ ｖ／ｖのメタノールの存在下ではあったが、実施例１に記載した通りに行った。この反応のＬＣ／ＭＳ分析により、［Ｍ］＋：２２４．１８によって特徴付けられる不純物Ｇが０．５５％存在することが強調される。
［（Ｂ）不純物Ｇの構造の確認］
ＬＣ／ＭＳ分析に基づいて実施例１０Ａで予め仮定された不純物Ｇの構造を確認するために、不純物Ｇ（メチルベンズインドール）を、文献（Ind. Chem. Res, 2012, 51, 3630-3638）で知られているプロセスに従って、出発ベンズインドールをヨウ化メチルと反応させることによって合成した。このようにして得られた生成物は、予想される質量スペクトル、すなわち［Ｍ］＋：２２４を有し、実施例１０Ａの中間体１で同定された等しい重量のピークと共溶出し、その同一性が確認された。
Ｈ‐ＮＭＲ：構造に準拠。
［（Ｃ）不純物Ｈ（メチルインドシアニン）の調製］
不純物Ｂ（ＵＳ２８９５９５５、実施例３に報告された手順に従って調製；２０．０ｇ）、ヨウ化メチルベンズインドール（１４．２４ｇ）、酢酸ナトリウム（３７．７ｇ）、氷酢酸（２３．６ｍｌ）及びアセトニトリル（２４０ｍｌ）を、所定の順序で５００ｍｌフラスコに充填する。懸濁液を４５／５０℃まで加熱し、６時間撹拌し続ける。反応塊を２０／２５℃まで冷却し、反応物を２０／２５℃でさらに４０時間撹拌する。氷酢酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を４５／５０℃まで加熱し、５時間撹拌し続ける。反応混合物を２０／２５℃まで冷却し、撹拌をさらに６４時間続ける。溶媒の一部（約１３０ｍｌ）を真空中において３０／５０℃で蒸留する。イソプロパノールを加え（４０ｇ）、溶媒を真空中において３０／５０℃で蒸留する。水（１００ｍｌ）及びイソプロパノール（１２２ｇ）を反応残渣に加える。懸濁液を完全な溶解が観察されない状態で５０／５５℃まで加熱する。懸濁液を５０／５５℃で３０分間維持する。懸濁液を５０／５５℃に維持したままイソプロパノール（４０ｍｌ）を加える。約２時間後に３０／３５℃まで冷却し、懸濁液を１時間撹拌する。反応塊をさらに４０／４５℃まで加熱し、懸濁液をさらに３０分間撹拌する。反応塊を約１時間後に２０／２５℃まで冷却し、１時間撹拌する。固体をブフナー漏斗で濾過し、イソプロパノールで洗浄する（２×２０．０ｇ）。粗製固体を５５℃で１６時間乾燥させる。
第１の精製：粗製固体（２３．２ｇ）、水（７４．４ｇ）及びイソプロパノール（９８．４ｇ）を所定の順序で５００ｍｌフラスコに充填する。懸濁液を溶解が観察されない状態で６０／６５℃まで加熱する。懸濁液を６０／６５℃で１時間撹拌する。イソプロパノール（３６．４ｇ）を加え、６０／６５℃で１時間撹拌する。反応塊を２０／２５℃まで冷却し、５時間撹拌する。固体をブフナー漏斗で濾過し、イソプロパノール（２５ｍｌ）で洗浄する。固体を真空中において５５℃で１６時間乾燥させる。
第２の精製：第１の乾燥精製生成物（１６．９ｇ）、水（６８．３ｇ）及びイソプロパノール（１１１．９ｇ）を所定の順序で２５０ｍｌフラスコに充填し、懸濁液を６０／６５℃まで加熱する。懸濁液を６０／６５℃で４時間撹拌する。懸濁液を２０／２５℃まで冷却し、２０／２５℃で２時間撹拌する。固体をブフナー漏斗で濾過し、イソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄する。固体を真空中において５０℃で２０時間乾燥させる。
第３の精製：第２の精製生成物（１４．２ｇ）及びイソプロパノール（６０ｇ）を所定の順序で２５０ｍｌフラスコに充填する。懸濁液を７０／８０℃（溶媒還流）まで加熱し、１時間維持する。反応塊を２０／２５℃まで冷却し、５時間撹拌する。固体をブフナー漏斗で濾過し、イソプロパノールで洗浄する（２×１５ｇ）。固体をストーブ内にて５０℃で６時間乾燥させ、その後６０℃でさらに８時間乾燥させる。
乾燥固体 １．５７ｇ、
（ＨＰＬＣ）純度：９３．０７％、
［ＭＨ］＋：６３１．３９（ＥＳＩ＋）。
このようにして調製された不純物Ｈは、説明パートで述べた「デモ バッチ」で見られた８ｍ／ｚの不純物と共溶出する。

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）のインドシアニングリーン、１Ｈ－ベンズ［ｅ］インドリウム，２－［７－［１，３－ジヒドロ－１，１－ジメチル－３－（４－スルホブチル）－２Ｈ－ベンズ［ｅ］インドール－２－イリデン］－１，３，５－ヘプタトリエニル］－１，１－ジメチル－３－（４－スルホブチル)ヒドロキシド，分子内塩，ナトリウム塩の純度測定方法であって、
    以下：
    ・カラムＨＰＬＣ：Ｐｏｌａｒｉｓ３ Ｃ１８－Ａ １５０×４．６ｍｍ
    ・カラム温度：２０℃
    ・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
    ・ステップＡ：１０００ｍｌ中の酢酸アンモニウム２．３ｇを希酢酸またはアンモニアでｐＨ６．８±０．０５に調整
    ・ステップＢ：アセトニトリル
    ・希釈剤：メタノール
    ・流量：１．５ｍｌ／分
    ・注入量：１０μＬ
    ・分析時間：３４分
    ・オートサンプラー温度：５℃
    ・グラジエント

    を含む、純度測定方法。
  2. 請求項１に記載のＨＰＬＣ法により測定された、総不純物含量０．５％以下、及び単一の不純物０．１０％以下であり、並びにＮａＩ含量が２．５％以下である、式（Ｉ）のインドシアニングリーン、１Ｈ－ベンズ［ｅ］インドリウム，２－［７－［１，３－ジヒドロ－１，１－ジメチル－３－（４－スルホブチル）－２Ｈ－ベンズ［ｅ］インドール－２－イリデン］－１，３，５－ヘプタトリエニル］－１，１－ジメチル－３－（４－スルホブチル)ヒドロキシド，分子内塩，ナトリウム塩を含む、組成物。
  3. 請求項２に記載の前記式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、以下のステップ：
    ａ）式（ＩＩ）の化合物１，１，２－トリメチル－１ｈ－ベンゾ［ｅ］インドールを、式（ＩＩＩ）の１，４－ブタンスルトンと、
    アニソールまたはキシレンから選択される高沸点溶媒中で反応させ、既知の方法に従って、式（ＩＶ）の４－（１，１，２－トリメチル－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］インドリル－３－イル）ブタン－１－スルホネートを与えることと、
    ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）の化合物、Ｎ－フェニル－Ｎ－（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｅ）－５－（フェニルアンモニウム）ペンタ－１，３－ジエニル塩酸塩と、
    無水酢酸、酢酸ナトリウムの存在下で、双極性非プロトン性溶媒を使用して反応させ、中間体を単離することなく、式（Ｉ）の最終化合物を与えることと、
    を含む、プロセス。
  4. ステップｂ）における前記双極性非プロトン性溶媒がアセトニトリルであり、無水酢酸及び酢酸ナトリウムが化合物（ＩＶ）に対して４当量に等しい、請求項３に記載のプロセス。
  5. ステップｂ）後に得られる粗製形態の式（Ｉ）の化合物が、当該式（Ｉ）の粗製化合物１ｋｇ当たりのリットルの体積で表される、５．９／３．４または７．４／３．４または９．９／３．４から選択されるイソプロパノール／水混合物からの結晶化によって精製される、請求項３または４に記載のプロセス。
  6. 請求項３～５のいずれか一項により得ることのできる、請求項２に記載の式（Ｉ）のインドシアニングリーンを含む、組成物。
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