BRPI0910034A2 - Antagonistas do p2x7r e seu uso - Google Patents

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BRPI0910034A2
BRPI0910034A2 BRPI0910034-2A BRPI0910034A BRPI0910034A2 BR PI0910034 A2 BRPI0910034 A2 BR PI0910034A2 BR PI0910034 A BRPI0910034 A BR PI0910034A BR PI0910034 A2 BRPI0910034 A2 BR PI0910034A2
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Affectis Pharmaceuticals Ag
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Abstract

antagonistas do p2x7r e seu uso. o presente pedido é dirigido aos novos antagonistas do p2x7r que são compostos de indol-3-carboxamida ou azaindol-3-carboxamida, às composições farmacêuticas que os compreendem e ao seu uso para o tratamento profilático ou terapêutico de doenças mediadas pela atividade do p2x7r. fórmula (i) - a, b, c, d, x são, em cada ocorrência, independentemente selecionados a partir de carbono, ou nitrogênio.

Description

- Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGONIS- TAS DO P2X7R E SEU USO". O presente pedido refere-se aos novos antagonistas do P2X7R que são compostos de indol-3 carboxamida e azaindol-3 carboxamida, às composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e ao seu uso no tratamento profilático e terapêutico de doenças e distúrbios mediados pelo P2X7R.
ANTECEDENTES O P2X7R é um canal iônico com acesso de ATP que pertence à família dos canais ionotrópicos P2X. O gene foi primeiramente isolado do cérebro de rato (Surprenant e col. (1996) 272:735-738) e subsequentemente da biblioteca de monócitos humanos (Rassendren e col. (1997) J. Biol. Chem. 272:5482-5486; números de acesso do Genbank NM 002562, - YO09561) em virtude de sua homologia de sequência com os outros membros dafamília P2X. Verificou-se mais tarde que o P2X7R correspondia ao recep- " tor de P2Z não identificado, o qual media a ação de permeabilização do ATP sobre os mastócitos e os macrófagos (Dahlqvist e Diamant (1974) Acta Phy- siol. Scand. 34:368-384; Steinberg e Silverstein (1987) J. Biol. Chem. 262:3118-3122; Gordon (1986) Biochem. J. 233:309-319). O P2X7R tem dois domínios hidrofóbicos de extensão de membrana, um loop extracelular, e forma canais iônicos de transmembrana. O P2X7R contém um perfil far- macológico marcadamente diferente dos outros homo- ou heterômeros de P2X (North e Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563-580). O P2X7R requer níveis de ATP em excesso de 1 mM para a- tingira ativação, enquanto que os outros receptores de P2X ativam em con- centrações de ATP de <100 uM (Steinberg e col. (1987) J. Biol. Chem. 262:8884-8888; Greenberg e col. (1988) J. Biol. Chem. 263:10337-10343). Embora todos os receptores de P2X demonstrem propriedades similares aos canais não seletivos após a ligação, os canais formados pelo P2X7R podem transformar-se rapidamente em poros que podem permitir a passagem de moléculas de até 900 Dalton (Virginio e col. (1999) J. Physiol. 519:335-346). O P2X7R é expresso em células hematopoéticas, mastócitos,
linfócitos, eritrócitos, fibroblasto, células de Langerhans, e macrófagos (Sur- prenant e col., 1996, Science 272:3118-3122). No sistema nervoso central, a expressão do P2X7R foi descrita em células gliais, células de Schwann, as- trócitos, bem como em neurônicos (Ferrari e col. (1996) J. Immunol 156:1531—1539; Collo e col. (1997) Neuropharmacology 36: 1277-1283; An- derson e Nedergaard (2006) Trends Neuroscien 29: 257-262).
O P2X7R está envolvido na regulação da função imune e res- posta inflamatória. A ativação do P2X7R pelo ATP nos macrófagos está as- sociada com o estímulo mitogênico das células T (Baricordi e col. (1996) Blood 87:682-690), a liberação de citocinas (Griffiths e col. (1995) J. Immol. 154:2821-2828), e a formação de policárions de macrófagos (Falzoni e col. (1995) J. Clin. Invest. 95:1207-1216). O P2X7R está envolvido no processa- mento e liberação de interleucina-1beta (IL-1B) ativa das células pró- ” inflamatórias (Perregaux e Gabel (1998) J Biol Chem 269:15195—15203; Fer- rarie col., (2006) J Immuno! 176: 3877-3883). O estímulo do P2X7R pelo ã ATP pode resultar em apoptose e morte celular por desencadeamento da formação de poros não seletivos de membranas plasmáticas (Di Virgilio e col. (1998) Cell Death Differ. 5:191-199). A suprarregulação do P2X7R foi observada durante o dano is- quêmicoe a necrose induzida por oclusão da artéria cerebral média no cé- rebro do rato (Collo e col. (1997) Neuropharmacol 36:1277-1283). Os estu- dos recentes indicam uma função do P2X7R na geração de superóxido na micróglia, e a suprarregulação do P2X7R foi detectada em torno de placas amilóides em um modelo de camundongo transgênico para a doença de Al- zheimer (Parvathenani e col. (2003) J Biol Chem 278:13300-13317) e nas lesões por esclerose múltipla de cortes do cérebro de autópsia (Narcisse e col. (2005) Glia, 49:245-258). Os estudos a partir de camundongos não tendo o P2X7R resul- taram na ausência de hipersensibilidade inflamatória e neuropática a estimu- los mecânicos e térmicos, indicando uma ligação entre o P2X7R e a dor in- flamatória e neuropática (Chessell e col. (2005) Pain 114:386-396). Os anta- gonistas do P2X7R significativamente melhoraram a recuperação funcional e
. diminuíram a morte celular na lesão do cordão espinhal em modelos de ani- mais (Wang e col. (2004) Nature Med 10:B21-B27).
Descreveram-se compostos que modulam o P2X7R. Por exem- plo, o Brilliant Blue (Jiang e col., Mol. Phamacol. 58 (2000), 82-88), as iso- quinolhas 1-[N,O-Bis(5-isoquinolinassulfonil)-N-metil-L-tirosill-4- fenilpipe- razina e N-[1-N-metil-p-(S isoquinolinassulfonil) benzill-2-(4 fenilpipe- razina)etil]-S-isoquinolinassulfonamida (Humphreys e col., Mol. Pharmacol., 54 (1998), 22-32), os derivados de adamantano (WO 99/29660, WO 99/29661, WO 00/61569, WO 01/42194, WO 01/44170, WO 01/44213, WO 01/94338, WO 03/041707, WO 03/042190, WO 03/080579, WO 04/074224, WO 05/014529, WO 06/025783, WO 06/059945), os compostos de piperidi- na e piperazina (WO 01/44213, WO 01/46200, WO 08/005368), os compos- tos de benzamida e heteroarilamida (WO 03/042191, WO 04/058731, WO - 04/058270, WO 04/099146, WO 05/019182, WO 06/003500, WO 06/003513, WO 06/067444), os derivados de tirosina substituídos (WO 00/71529, WO É 03/047515, WO 03/059353), os compostos de imidazol (WO 05/014555), os compostos de amino-tetrazóis (WO 05/111003), a cianoamidina (WO 06/017406), os derivados de bicicloeteroarila (WO 05/009968, WO 06/102588, WO 06/102610, WO 07/028022, WO 07/109154, WO 07/109160, WO 07/109172, WO 07/109182, WO 07/109192, WO 07/109201), a acilidra- zida (WO 06/110516), e outros exemplos (WO 99/29686, WO 04/106305, WO 05/039590, WO 06/080884, WO 06/086229, WO 06/136004, WO 07/025366, WO 07/056046, WO 07/056091, WO 07/141267, WO 07/141269, WO 08/003697) são antagonistas do P2X7R, enquanto o ATP Oxidado (o- ATP) atua como um inibidor irreversível do receptor (Chen e col., J. Biol. Chem., 268 (1993), 8199-8203).
Consequentemente, há uma forte evidência que os compostos que atuam sobre o P2X7R possam ser usados no tratamento de dor, pro- cessos inflamatórios, e condições degenerativas associadas com os estados de doença, tais como a artrite reumatóide, a osteoartrite, a psoríase, a der- matite alérgica, a asma, a doença pulmonar obstrutiva crônica, a hipersensi- bilidade das vias aéreas, o choque séptico, a glomerulonefrite, a doença do
É intestino irritável, a doença inflamatória do intestino, a doença de Crohn, a colite ulcerativa, a aterosclerose, o crescimento e as metástases de células malignas, a leucemia mioblástica, a diabete, a doença de Alzheimer, a doen- ça de Parkinson, a esclerose múltipla, o glaucoma, a depressão, os distúr- bios emocionais bipolares, a ansiedade, a meningite, a lesão traumática do cérebro, a lesão do cordão espinhal aguda, a dor neuropática, a osteoporo- se, a lesão de queimadura, a doença cardíaca isquêmica, o infarto miocárdi- co, o acidente vascular cerebral, e as veias varicosas. Assim, o objetivo na presente invenção é proporcionar uma nova série de composto que possa inibir a atividade do P2X7R e possa ser usada no tratamento das doenças acima mencionadas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se aos novos antagonistas do - P2X7R que são compostos de indol-3 carboxamida e azaindol-3 carboxami- da,representados pela fórmula geral O:
H e rs XY W x nº DÊ ( 0 & onde, - Rié um grupo mono- ou bicicloalquilalquila; - —"R2é selecionado a partir de C;-Cs alquila reta ou ramificada, a qual pode opcionalmente ser substituída com -OH, C1-C5 alcóxi, NH2-, N(Ra)2-, N- HRa, CN-, CF3, halogênio (i.e., Cl, F, Br ou 1), piperidino, morfolino, pirroli- dino, 5H-tetrazolilpropila, metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, ou etilmetilcar- bamoíla, onde Ra é hidrogênio ou C1-Cs5 alquila; - Ra, Ra R5, Rg são, em cada ocorrência, independentemente seleciona- f dos a partir de hidrogênio, halogênio (i.e., CI, F, Br ou 1), metila, hidróxi, me- tóxi, ciano, ou trifluormetila; - a b,c,d,xsão, em cada ocorrência, independentemente selecionados a partir de carbono, ou nitrogênio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
: ou solvato.
Preferem-se os compostos de Fórmula (1), onde R, é um grupo mono- ou bicicloalquilalquila selecionado a partir de ciclopentilmetila, ciclo- pentiletila, cicloexilmetila, cicloexiletila, cicloeptilmetila, cicloeptiletila, bici- 5 clo(22.2]octan-1-ilmetila e biciclo[2.2.2]octan-1-iletila.
Preferem-se também os compostos como divulgados acima, on- de R2 é C1-C5 alquila ou C2-C5 hidroxialquila.
Além disso, prefere-se que pelo menos dois de R3, Ra1, Rs € Re sejam hidrogênio.
Adicionalmente, prefere-se que a, b, c, e d sejam C ou um de a, b, cedsejaN.
Os exemplos dos novos compostos de indol-3 carboxamida e azaindol-3- carboxamida são divulgados nos exemplos 6-295. A invenção adicionalmente refere-se a um composto de Fórmula (1) ouum seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, sendo: ' - — N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(ciclopentilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N(ciclopentilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(ciclopentilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloexilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 4cloro-N(cicloexilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloexilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloexilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloexilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloexilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - 4cloro-N(cicloexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida,
f - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1 H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - N(cicloeptilmetil)-4-metóxi-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - A4cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metóxi-1H-indol-3-carboxamida, : - — 4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - N-(cicloeptilmetil)-1-etil4-(trifluormetil)-1H-indol-3-carboxamida, : - — N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - N-(cicloeptilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N(cicloeptilmetil)-4-metóxi-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-propil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - d4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida,
7 - — N(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxamida, - N(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)>-A4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metóxi-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluormetil)-1H-indol-3- carboxamida, - 1-butil-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 1-butil-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — 1-butil4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-1-butil-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida, : - — 1-butil-N-(cicloeptilmetil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida, É - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-metóxi-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - Nbiciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metóxi-1H-indol-3-carboxamida,
: - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-ciano-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - Níbiciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-A4-flúor-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-propil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)>-<4-metóxi-1-propil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-propil-4-(triluormetil)-1H-indol-3- - carboxamida, - N(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, . - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-flúor-1-isopropil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isopropil-1H-indol-3- carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isopropil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-flúor-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isobutil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isobutil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N(biciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida,
: - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metóxi-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluormetil)-1H-indol- 3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, r - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-cloro-1H-indol-3-carboxamida, - Nbiciciof(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-butil-1H-indol-3-carboxamida, : - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - d4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - d4cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloexitetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida,
õ - — N-(2-cicloexiletil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N(2-cicloexiletil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(2-cicloeptiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(2-cicloeptiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloeptiletil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(2-cicioeptiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloeptiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, . - — N-(2-cicloeptiletil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N-(2-cicloeptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloeptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloeptiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — S5-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 5-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N(cicloeptilmetil)-1,5-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — 5-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 5-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 5-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - 5-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1,6-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N(cicloeptilmetil)-1-etil-S-metil-1H-indol-3-carboxamida,
í - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida), - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 7-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 7-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1,7-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — 7-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 7-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-7-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 7-cloro-N(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 7-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptitmetil)-1-(2-hidroxietil)-7-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-5-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, q - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-5-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - Nbiciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1,5-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, | - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-S5-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indol-3- carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-6-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-S6-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1,6-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-&6-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - Nbiciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida,
: - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-&-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indol-3- carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-7-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-7 -bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1,7-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-7-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-7-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - Níbiciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-etil-7-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-7 -cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-7 -bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- x carboxamida, - N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-7-metil-1H-indol-3- i : carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - d4-cloro-N(cicloeptilmetil)-1-etil-6-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-S-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-6-flúor-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - 4-cloro-N(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 46-dicloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida,
' - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — B6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — 4,6-dicloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - G6-cloro-N(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - —4,6-dicloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — 6-bromo-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, , - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 46-dibromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4,6-dibromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida,
- 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil4-metil-1H-indol-3-carboxamida,
- — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3- carboxamida,
- — 6-bromo-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida),
- 4,6-dibromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida,
- — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-flúor-1-metil-1H-indol-3- carboxamida,
- N(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)>-4-bromo-6-flúor-1-metil-1H-indol-3- carboxamida,
- — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-&-flúor-1,4-dimetil-1H-indol-3-
: carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-S-flúor-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-6-flúor-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-flúor-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-6-flúor-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3- carboxamida, - NHbiciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol- 3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, F - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, . - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-&-cloro-4-flúor-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - N-(bicicio(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-cloro-1,4-dimetil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-&-cloro-1-etil-4-flúor-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - Nbiciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-etil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-cloro-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida,
D - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol- 3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol- 3-carboxamida, - N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-6-bromo4-cioro-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-&-bromo-4-flúor-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-&-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-&-bromo-1-etil-4-flúor-1H-indol-3- f carboxamida, - Nbiciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-etil-1H-indol-3- ] . carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-etil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-&6-bromo-1-etil-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-&S-bromo-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol- 3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-&-bromo-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol- 3-carboxamida, - N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-<4,6-dibromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida), - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-&-bromo-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol- 3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida), - 4bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- carboxamida,
| - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indazol-3- carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxamida), - 4bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3- carboxamida), f - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3- carboxamida, õ . - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina- 3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina- 3-carboxamida, - 1-(2-(2H-tetrazol-S-il)Jetil)-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3- carboxamida, - —1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3- carboxamida, - —1-(2-(2H-tetrazol-S-il)etil)-N-(cicloeptilmetil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - —1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1H- indol-3-carboxamida,
í - —1-(2-(2H-tetrazol-S-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1H- indol-3-carboxamida, - —1-(2-(2H-tetrazol-S-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-metil-1H- indol-3-carboxamida, - d4cloro-N3-(cicloeptilmetil)-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — 4-bromo-N3-(cicloeptilmeti!)-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1i-metil-1H-indol-1,3- dicarboxamida, - — N3-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-metil-1H-indol-1,3- dicarboxamida, - — 4-cloro-N3-(cicloeptilmetil)-N1 ,N1-dimetil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — 4-bromo-N3-(cicloeptilmetil)-N1 ,N1-dimetil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1 N1-dimetil-1H-indol-1,3- dicarboxamida, - N3-(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-N1,N1-dimetil-1H-indol-1,3- | - dicarboxamida, - — 4-cloro-N3-(cicloeptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — 4-bromo-N3-(cicloeptilmetil)-N 1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — N3-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3- dicarboxamidae - — N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3- dicarboxamida.
A presente invenção também inclui os compostos isotopi- camente marcados, os quais são idênticos aos descritos na Fórmula (1), ex- ceto pelo fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa 25 normalmente encontrado na natureza.
Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fosforoso, flúor e cloro, tais como ?H, ?*H, PC, "ºC, **N, *%o, 170, Pp, PP, *S, **F, e PC, res- pectivamente.
Os compostos da presente invenção, os seus pró-medica- mentos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos ou dos
É ditos pró-medicamentos, os quais contêm os isótopos antes mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos, estão dentro do escopo desta inven- ção. Certos compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos, tais como o *He o "o, estão incorporados, são úteis nos ensaios de distribuição de fármacos e/ou substratos no tecido. Os isótopos tritiados, i.e., o ?H, e o carbono-14, i.e, o *4C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e capa- cidade de detecção. Ademais, a substituição com isótopos mais pesados, tais como o deutério, i.e., *H, pode proporcionar certas vantagens terapêuti- cas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências reduzidas de dosagem e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.
Os compostos isotopicamente marcados de Fórmula (1) desta in- venção e os seus pró-medicamentos podem geralmente ser preparados rea- lizando-se os procedimentos divulgados nos Exemplos abaixo, por substitui- É ô n ção de um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopi- j camente marcado prontamente disponível.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados com ânions, tais como aqueles derivados de ácidos clorídricos, fosfóricos, acéti- cos, oxálicos, tartáricos, etc., e os formados com cátions, tais como aqueles derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, hidróxidos férricos, isopropila- mina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina e procaína.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis Adicionais Em uma modalidade adicional, o presente pedido é dirigido a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1) da presente invenção.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode adicionalmente compreender um composto ativo adicional na forma separada ou de dosagem de unidade, para administração simultânea ou se- quencial.
Os compostos de Fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, podem ser usados na manufatura de um medicamento para o tra-
' tamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença em um ser humano, ou outro mamífero, que seja exacerbado ou causado por produção de citocina excessiva ou desregulada pelas células de tal mamífero, tais co- mo, porém não limitadas aos monócitos e/ou macrófagos. A presente invenção também se refere ao tratamento de uma condição mediada por IL-1 ou citocina.
Conforme definido neste documento, uma "condição mediada por IL-1" e "condição mediada por citocina" inclui, porém não está limitada a uma doença ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em artri- te (incluindo a artrite psoriática, a síndrome de Reiter, a artrite reumatóide, a gota, a artrite traumática, a artrite por rubéola, a espondilite reumatóide, a osteoartrite, a artrite gotosa e a sinovite aguda), doença inflamatória do in- testino, doença de Crohn, enfisema, síndrome da angústia respiratória agu- ' da, síndrome da angústia respiratória de adulto, asma, bronquite doença pulmonar obstrutiva crônica, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, . sarcoidose pulmonar, reações alérgicas, hipersensibilidade de contato alér- : gica, eczema, dermatite de contato, psoríase, queimadura solar, câncer, ul- ceração do tecido, reestenose, doença periodontal, epidermólise bolhosa, osteoporose, doença de reabsorção óssea, soltura de implantes artificiais das articulações, aterosclerose, aneurisma aórtico, insuficiência cardíaca congestiva, infarto miocárdico, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, trauma na cabeça, neurotrauma, lesão do cordão espinhal, distúrbios neuro- degenerativos, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, glaucoma, en- xaqueca, depressão, neuropatia periférica, dor, angiopatia amilóide cerebral, melhora nootrópica ou da cognição, esclerose amiotrófica lateral, esclerose múltipla, angiogênese ocular, lesão corneana, degeneração macular, escori- ação corneana, esclerite, cicatrização anormal da ferida, queimaduras, dis- túrbios autoimunes, doença de Huntington, diabete, AIDS, caquexia, sepse, choque séptico, choque endotóxico, choque por conjuntivite, sepse gram- negativa, síndrome do choque tóxico, malária cerebral, lesão por reperfusão cardíaca e renal, trombose, glomerulonefrite, reação de enxerto vs. hospe- deiro, rejeição do aloenxerto, toxicidade por transplante de órgãos, colite
: ulcerativa, ou degeneração do músculo, em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade de um composto de Fórmula (1), efetiva no tratamento de tal condição.
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica parao tratamento de uma condição mediada pela IL-1 em um mamífero, in- cluindo um ser humano, compreendendo uma quantidade de um composto de Fórmula (1), efetiva no tratamento de tal condição, e um veículo farmaceu- ticamente aceitável.
Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, dermatite alérgica, asma, doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD), hipersensibilidade da via aérea, choque sép- tico, glomerulonefrite, doença do intestino irritável, doença de Crohn, colite ulcerativa, aterosclerose, crescimento e metástases de células malignas, : leucemia mioblástica, diabete, doença de Alzheimer, meningite, osteoporo- se, lesão de queimadura, doença cardíaca isquêmica, acidente vascular ce- R rebral e veias varicosas.
Em um outro aspecto, a invenção adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de osteoartrite, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (Il), ou um seu sal favmaceuticamente aceitável ou solvato, como definido mais acima.
A invenção adicionalmente proporciona uma composição farma- cêutica para efetuar a imunossupressão (p.ex., no tratamento de artrite reu- matóide, doença do intestino irritável, aterosclerose ou psoríase), a qual compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, como definido mais acima.
A invenção também proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de doença obstrutiva das vias aéreas (p.ex, asma ou —COPD),aqualcompreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou sol- vato, como definido mais acima.
' A presente invenção ainda adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica para o tratamento de um mamífero suscetível a, ou sofrendo de, condições que estejam casualmente relacionadas à ativida- de anormal do receptor de P2X7, tais como as doenças e os distúrbios neu- —rodegenerativos, incluindo, por exemplo, a doença de Parkinson, a esclerose múltipla, o glaucoma, as doenças e os distúrbios que são mediados por, ou resultam em, neuroinflamação, tais como, por exemplo, a lesão traumática do cérebro e a encefalite; as doenças e os distúrbios neuropsiquiátricos cen- tralmente mediados, tais como, por exemplo, a depressão a obsessão, a doença bipolar, a ansiedade, a esquizofrenia, os distúrbios de comer, os dis- túrbios do sono e os distúrbios de cognição, a epilepsia e os distúrbios de convulsão, compreendendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou sol- ' vato, como definido mais acima.
Na modalidade particular, a composição farmacêutica de acordo | . com a presente invenção pode ser usada para o tratamento de distúrbios emocionais.
Em uma modalidade preferida, o distúrbio emocional é selecio- i nado a partir de depressão, ansiedade, distúrbio bipolar e esquizofrenia.
Em uma modalidade alternativa, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é útil para o tratamento de doenças e dis- túrbios neurodegenerativos, doenças e distúrbios que sejam mediados por, ou resultem em, neuroinflamação e doenças e distúrbios neuropsiquiátricos centralmente mediados.
Além disso, a composição farmacêutica de acordo com a pre- sente invenção pode particularmente ser útil para o tratamento de dor, pro- cessos inflamatórios, e condições degenerativas.
Em uma modalidade mais preferida, o processo inflamatório é selecionado a partir de artrite reumatói- de, osteoporose e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Ademais, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser usada para o tratamento de dor neuropática.
A dosagem, a preparação farmacêutica e a distribuição de um composto de Fórmula (1) para uso de acordo com a presente invenção po-
: dem ser formuladas no modo convencional, de acordo com os métodos en- contrados na técnica, usando um ou mais veículos fisiológicos ou excipiente, ver, por exemplo, Ansel e col., “Pharmaceutical Dosage Forms and Drug De- livery Systems”, 7º edição, Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 1999. Desse modo, o agente modulador do P2X7R e os seus sais e solvatos fisio- logicamente aceitáveis podem ser formulados para a administração por ina- lação, insuflação (através da boca, ou do nariz), administração oral, bucal, parenteral, ou retal.
Para a administração oral, a composição farmacêutica de um composto de Fórmula (Il) pode tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis, tais como agentes aglutinantes (p.ex., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulose), cargas ' (p.ex., lactose, celulose microcristalina, hidrogeno fosfato de cálcio), lubrifi- cantes (p.ex., estearato de magnésio, talco, sílica), desintegrantes (p.ex., - amido de batata, amido glicolato de sódio), ou agentes molhantes (p.ex., . lauril suifato de sódio). A composição farmacêutica pode ser administrada com um veículo fisiologicamente aceitável a um paciente, conforme descrito neste documento.
Em uma modalidade específica, o termo "farmaceutica- mente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particu- larmente em seres humanos.
O termo "veículo" refere-se a um diluente, ad- juvante, excipiente, ou veículo com o qual a substância terapêutica é admi- nistrada.
Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como aáguae os óleos, incluíndo aqueles de origem de petróleo, animal, vegeta! ou sintética, tais como o óleo de amendoim, o óleo de soja, o óleo mineral, o óleo de gergelim e similar.
A água é um veículo preferido quando a composi- ção farmacêutica for administrada intravenosamente.
As soluções salinas e as soluções aquosas de dextrose e glicerol podem também ser empregadas como veículos líquidos, particularmente para soluções injetáveis.
Os excipi- entes farmacêuticos adequados incluem o amido, a glicose, a lactose, a sa- carose, a gelatina, o malte, o arroz, a farinha, a greda, a sílica gel, o esteara-
' to de sódio, o monoestearato de glicerol, o talco, o íon sódio, o leite desna- tado secado, o glicerol, o propileno, o glicol, a água, o etanol e similar. A composição, se desejado, pode também conter quantidades pequenas de agentes molhantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento do pH. Estas composições podem estar na forma de soluções, suspensões, emul- são, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação continu- ada e similares. A composição pode ser formulada como um supositório, com aglutinantes e veículos tradicionais, tais como os triglicerídeos. A formu- lação oral pode incluir os veículos padrões, tais como os graus farmacêuti- cosde manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, ce- lulose, carbonato de magnésio, etc. Os exemplos de veículos farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Tais composições conterão uma quantidade terapeuticamente " efetiva dos compostos antes mencionados, preferivelmente na forma purifi- cada, juntamente com uma quantidade adequada de um veículo, de modo a " proporcionar a forma para a administração adequada ao paciente. A formu- : lação deve adaptar-se ao modo de administração.
As preparações líquidas para a administração oral podem estar na forma de, por exemplo, soluções, xaropes, ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com a água ou outro veículo adequado, antes do uso. Tal preparação líquida pode ser preparada por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (p.ex., sorbitol, xarope, derivados de celulose, gorduras comestíveis hidrogenadas), agentes emulsificantes (p.ex., lecitina, acácia), veículos não aquosos (p.ex., óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico, óleos vegetais fracionados), conservantes (p.ex, p- hidroxicarbonatos de metila ou propila, ácidos sóricos). As preparações po- dem também conter sais de tampão, agentes aromatizantes, corantes e a- doçantes, conforme considerados apropriados. As preparações para a admi- nistração oral podem ser adequadamente formuladas para dar a liberação controlada de um composto de Fórmula (!). Para a administração por inalação, um composto de Fórmula (1)
da presente invenção é convenientemente distribuído na forma de uma a- presentação de spray de aerossol a partir de uma embalagem pressurizada ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado (p.ex., diclorodi- fluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequando). No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para distri- buir uma dose medida. As cápsulas e os cartuchos de, por exemplo, gelati- na, para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados contendo uma mistura de pós de um composto de Fórmula (I) e uma base de pó ade- quada,talcomo a lactose ou o amido.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser formulado para a administração parenteral por injeção, por exemplo, por in- jeção de bolo ou infusão contínua. O loca! das injeções inclui intravenoso, r intraperitoneal ou subcutâneo. As formulações para a injeção podem ser a- presentadas na forma de dosagem de unidades (p.ex., em frasco, em recipi- . ente de múltiplas doses), e com um conservante adicionado. Um composto : de Fórmula (1) da presente invenção pode adquirir tais formas como suspen- sões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e pode conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes, ou dispersantes. Alternativamente, o agente pode estar na forma de pó para constituição com um veículo adequado (p.ex., água estéril sem pirogênio) antes do uso. Tipicamente, as composições para a administração intraveno- sa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, a composição pode também incluir um agente solubilizante e um anestésico local, tal como a lignocaína, para diminuir a dor no local da injeção. Geral- mente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados conjun- tamente na forma de dosagem de unidade, por exemplo, como um pó liofili- zado seco ou concentrado sem água, em um recipiente hermeticamente ve- dado, tal como uma ampola ou sachê, indicando a quantidade de agente ativo. Onde a composição for para ser administrada por infusão, ela pode ser distribuída com um frasco de infusão contendo água ou solução salina de grau farmacêutico, estéril. Onde a composição for administrada por injeção,
Ú pode ser proporcionada uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina, de modo que ingredientes possam ser misturados antes da adminis- tração.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser formulado para a administração transdérmica.
As composições transdérmi- cas são tipicamente formuladas como um unguento ou creme tópico conten- do o(s) ingrediente(s) ativo(s), geralmente em uma quantidade variando de cerca de 0,01 a cerca de 20% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso.
Quando formulados como um unguento, os ingredientes ativos tipicamente serão combinados com uma base de unguento parafínica ou uma miscível em água.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em a um creme com, por exemplo, uma base de creme de óleo em água.
Tais formulações transdérmicas são bastante conhecidas na técnica e geralmen- > te incluem ingredientes adicionais para intensificar a penetração dérmica de : estabilidade dos ingredientes ativos ou da formulação.
Todas as tais formu- lações transdérmicas e ingredientes conhecidos estão incluídos no escopo desta invenção.
Os compostos desta invenção podem também ser adminis- trados por um dispositivo transdérmico.
Desse modo, a administração trans- dérmica pode ser efetuada usando um adesivo do tipo reservatório ou mem- brana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida.
A composição farmacêutica da invenção pode ser formulada como formas neutras ou de sais.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis in- —cluem os formados com ânions, tais como aqueles derivados de ácidos clo- rídricos, fosfóricos, acéticos, oxálicos, tartáricos, etc., e os formados com cátions, tais como aqueles derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, hi- dróxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína, etc.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode tam- bém, se desejado, ser apresentado em uma embalagem, ou dispositivo dis- tribuidor, o qual pode conter uma ou mais formas de dosagens de unidades
É contendo o dito agente. A embalagem pode, por exemplo, compreender uma folha metálica ou plástica, tal como uma embalagem tipo blíster. A embala- gem ou o dispositivo distribuidor pode estar acompanhado com instrução para a administração.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser administrado como o único agente ativo ou pode ser administrado em com- binação com outros agentes. Estes agentes incluem o fármaco anti- inflamatório não esteroidal (NSAIDS), tal como celecoxib, rofecoxib, cimico- xib, etoricoxib, lumiracoxib, valdecoxib, deracoxib, N-(2- cicloexiloxinitrofenil)metano sulfonamida, COX189, ABT963, JTE-522, GW- 406381, LAS-34475, CS-706, PAC-10649, SVT-2016, GW-64478A4, tenidap, ácido acetilsalicílico (aspirina), amoxiprina, benorilato, salicilato de colina magnésio, diflunisal, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, h salicilato de salicila (salsalatee), diclofenac, aceclofenac, acemetacina, bron- fenac, etodolac, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina, ibuprofeno, o carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolac, : loxoprofeno, naproxem, oxaprozina, ácido tiaprofênico, suprofeno, ácido me- fenâmico, ácido meciofenâmico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinpirazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxi- cam, nimesulida, licofelona, paracetamol.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser combinado com agentes tais como os inibidores de TNF-a, tais como os an- ticorpos monoclonais anti-TNF (tais como Remicade, CDP-870 e D2E7) e as moléculas de imunoglobulina receptoras de TNF (tais como Enbrel), o meto- trexato em baixa dose, a lefunomida; a ciclesonida; a hidroxicloroquina, a d- penicilamina, a auranofina ou o ouro parenteral ou oral.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode tam- bém ser administrado em combinação com um inibidor da enzima proTNFal- fa convertase (TACE), tal como 3-Amino-N-hidróxi-a-(2-metilpropil)-3-[4-[(2- metil-4-quinolini)metóxilfenil|-2-0x0-1-pirrolidinaacetamida, 2(S),3(S)- Piperidinadicarboxamida, N3-hidróxi-1-metil-N-2-[4-[(2-metil-4- quinolinil)metóxilfenil], 3-Tiomorfolinacarboxamida, 4-[[4-(2-
7 butinilóxi)fenil|sulfonil]-N-hidróxi-2,2-dimetil, Ácido 5-hexenóico, 3- [(hidroxiamino)carbonil]-2-(2-metilpropil)-6-fenil-, 2-(2-metilpropil)-2-(metilsul- fonil)hidrazida, (2R,3S,5E), 2-Piperidinacarboxamida, N,5-diidróxi-14[4-(1- naftalenilmetóxi)fenil]lsulfonil]-, (2R,5R), Pentanamida, 3-(formilidroxiamino)- 4-metil-2-(2-metilpropil)-N-[(1S,2S)-2-metil-1-[(2-piridinilamino)carbonil]butil]-, (2R,3S), 2-Propenamida, N-hidróxi-3-[3-[[(4-metoxifenil)sulfonil](1-metiletil)a- minolfenil]-3-(3-piridinil)-, (2E), Benzamida, N-(2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro [4.4]non-9-iI)- 4-[(2-metil-4-quinolinil)]metóxi], Benzamida, N-[(1-acetil-4-piperi- dinil)(2,5-dioxo-4-imidazolidinil)metil)-4-[(2-met- il4-quinolinil)]Mmetóxil, ou 2,4- Imidazolidinadiona, S-metil-5-[[[4-[(2-metil-4-quinolinil) metóxi]fenil]suifo- nillmetil]. Os outros exemplos de inibidores da TACE são descritos em WO 99/18074, WO 99/65867, Pat.
U.S.
Nº 6.225.311, WO 00/00465, WO 00/09485, WO 98/38179, WO 02/18326, WO 02/096426, WO 03/079986, ] WO 03/055856, WO 03/053941, WO 03/040103, WO 03/031431, WO 03/024899, WO 03/016248, WO 04/096206, WO 04/033632, WO 04/108086, > WO 04/043349, WO 04/032846, WO 04/012663, WO 04/006925, WO 07/016597. Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode tam- bém ser administrado em combinação com um corticosteróide, tal como bu- desonida, corticosterona, cortisol, acetato de cortisona, prednisona, pred- nisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triancinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona (doca), aldosterona.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode adicio- —nalmente ser administrado em combinação com um agonista do receptor B2- adrenérgico, tal como formotero|, salbutamol (albutero!), levalbuterol, terbu- talina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol, fenoterol, mesilato de bitolterol, salmeterol, bambuterol, clembuterol.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode adicio- —nalmente ser administrado em combinação com um fármaco antidepressivo, tal como sertralina, escitalopram, fluoxetina, bupropiona, paroxetina, venlafa- xina, trazodona, amitriptilina, citalopram, duloxetina, mirtazapina, nortriptilina,
: imipramina, lítio.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode adicio- nalmente ser administrado em combinação com um fármaco antipsicótico, tal como cloropromazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tioridazina, trifluoperazina, mesoridazina, promazina, triflupromazina, levomepromazina, prometazina, clorprotixene, flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol, haloperidol, droperidol, pimozida, melperona, bemperidol, triperidol, clozapina, olanzapi- na, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona , bifepru- nox, aripiprazol.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode tam- bém ser administrado em combinação com um inibidor da biossíntese de leucotrienos, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP), por exemplo, zileutom; ABT-761; fenleu- " tom; tepoxalina; nicaraveno; VIA-2291; etalocib; cetoprofeno, Abt-79175; Abt-85761; N-tiofeno (substituído em 5)-2-alquilsulfonamidas; TDT-070; lico- — felona; PEP-03; tenoxicam; 2,6-di-terc-butiltfenol hidrazonas; metoxitetraidro- : piranos, tais como Zeneca ZD-2138; o composto SB- 210661; compostos de 2-cianonaftaleno substituído com piridinila, tais como L-739-010; compostos de 2-cianoquinolina, tais como L-746-530; compostos de indol e quinolina, tais como MK-591, MK-886, e BAY x 1005.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser administrado em combinação com antagonistas dos receptores para os leu- cotrienos LTB4, LTCA4, LTDA, e LTE, por exemplo, fenotiazin-3-onas, tais como L-651.392; compostos de amidino, tais como CGS-25019c; benzoxa- laminas, tais como ontezolast; benzenocarboximidamidas, tais como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlukast, ablukast, montelukast, praniu- kast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY x 7195; masilukast.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode tam- bém ser administrado em combinação com um inibidor da PDEA, incluindo os inibidores da isoforma PDE4D.
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode tam-
À bém ser administrado em combinação com antagonistas dos receptores H, anti-histamínicos, incluindo a cetirizina, a loratadina, a desloratadina, a fexo- fenadina, o astemizol, a azelastina, e a clorfeniramina.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode adicio- nalmente ser administrado em combinação com um antagonista do receptor H> gastroprotetor.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ainda ser adicionalmente administrado em combinação com um agente simpato- mimético vasoconstritor agonista do adrenorreceptor o1 e a2, incluindo a propilexedrina, a fenilefrina, a fenilpropanolamina, a pseudo-efedrina, o clori- drato de nafazolina, o cloridrato de oximetazolina, o cloridrato de tetraidrozo- lina, o cloridrato de xilometazolina, e o cloridrato de etilnorepinefrina.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser : administrado em combinação com agentes anticolinérgicos, incluindo o bro- meto de ipratrópio; o brometo de tiotrópio; o brometo de oxitrópio; a pirenze- " pina; e a telenzepina. A presente invenção ainda adicionalmente refere-se à combinação de um composto da invenção juntamente com agonistas de a- drenorreceptores 3; a Ba, incluindo o metaproterenol, o isoproterenol, a iso- prenalina, o albuterol, o salbutamol, o formoterol, o salmeterol, a terbutalina, aorciprenalina, o mesilato de bitolterol, e o pirbuterol; ou as metilxantaninas, incluindo a teofilina e a aminofilina; o cromoglicato de sódio; ou o antagonis- ta do receptor muscarínico (M1, M2, e M3).
Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com um mimético do fator do crescimento si- milaràinsulinatipo!(IGF-1).
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser administrado em combinação com um glicocorticóide inalado com efeitos colaterais sistêmicos reduzidos, incluindo a prednisona, a prednisolona, a flunisolida, a triancinolona acetonida, o dipropionato de beclometasona, a —budesonida,o propionato de fluticasona, e o furoato de mometasona.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser administrado em combinação com (a) inibidores da triptase; (b) antagonistas
: do fator ativador de plaquetas (PAF); (c) inibidores da enzima conversora de interleucina (ICE); (d) inibidores de IMPDH; (e) inibidores da molécula de adesão, incluindo os antagonistas de VLAH; (f) catepsinas; (g) inibidores da MAP cinase; (h) inibidores da glicose-6 fosfato desidrogenase; (i) antagonis- tas do receptor de quinina-B, e B2; ()) agentes antigota, p.ex., colquicina; (k) inibidores da xantina oxidase, p.ex., alopurinol; (1) agentes uricosúricos, p.ex., probenecid, sulfinpirazona, e benzbromarona; (m) secretagogos do hormônio do crescimento; (n) fator de crescimento de transformação (TGFB); (o) fator de crescimento dos derivados plaquetários (PDGF); (p) fator de crescimento de fibroblastos, p.ex., fator de crescimento de fibroblastos bási- co (bFGF); (q) fator estimulador de colônia de granulócitos macrófagos (GM- CSF); (r) creme de capsaicina; (s) Antagonistas do receptor de taquicinina NK, e NK;3, tais como NKP-608C; SB-233412 (talnetant); e D4418; e (t) ini- f bidores da elastase, tais como UT-77 e ZD-0892. Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser — administrado em combinação com um inibidor das metaloproteases de ma- triz (MMPs), i.e., as estromelisinas, as colagenases, e as gelatinases, bem como a agrecanase; especialmente a colagenase-1 (MMP-1), a colagenase- 2 (MMP-8), a colagenase-3 (MMP-13), a estromelisina-1 (MMP-3), a estro- melisina-2 (MMP-10), e a estromelisina-3 (MMP-11). Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes anticâncer, tais como endostatina e angiostatina, ou fármacos citotóxicos, tais como adriamicina, daunomicina, cis-plastina, etoposida, taxol, taxotere, e inibidores da farnesil transferase, inibidores do VEGF, inibidores da COX-2 e antimetabólitos, tais como os agentes antineoplásticos metotrexato, especialmente os fármacos antimitóti- cos, incluindo os alcalóides vinca, tais como a vimblastina e a vincristina.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes antivirais, tais como Viracept, —AZT, aciclovir e fanciclovir, e compostos antissepse, tais como Valant.
Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes cardiovasculares, tais como os l bloqueadores dos canais de cálcio, os agentes redutores de lipídios, tais como estatinas, fibratos, bloqueadores beta, inibidores da ACE, antagonistas do receptor de Angiotensina-2 e inibidores da agregação de plaquetas. Um composto de Fórmula (I) da presente invenção pode ser administrado em combinação com agentes do SNC, tais como antidepressi- vos (tais como sertralina), fármacos antiparkinsonianos (tais como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB, tais como selegina e rasagili- na, inibidores de comP, tais como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da recaptação de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de Nicotina, agonistas de Dopamina e inibidores da óxido nítrico sintase neuronal), e fármacos antiAlzheimer, tais como donepezil, tacrina, inibidores da COX-2, propentofilina ou metrifonato. Um composto de Fórmula (1) da presente invenção pode ser : administrado em combinação com agentes para osteoporose, tais como ro- loxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax, e agentes imunossupresso- — res, tais como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, e metotrexato.
EXEMPLOS | Exemplo 1 Procedimento Sintético Geral | : e %N o, % A H ed Y ton & * ESTA 4 x xInto1 x nz Procedimento Geral! para a Preparação de XInto1: Uma solução do derivado de indol X (1 eq.) em dimetilformamida seca, a 0ºC, foi adicionada ao anidrido trifluoracético (1,5 eq), agitada, e len- tamente aquecida até a temperatura ambiente. Após o término da reação (1 h), a mistura foi tratada com água gelada para obter um sólido. O sólido foi separado por filtração e lavado com água e n-pentano e secado sob alto vá- cuo, para obter o composto XInt01 (rendimento de 80-94%). Procedimento Geral para a Preparação de XY: Uma solução de XInto1 (1 eq), KCO; (5 eq) e halogenetos de
: alquila Y, tais como o iodeto de metila, o iodeto de etila, o brometo de n- propila, o brometo de iso-propila, o brometo de n-butila, o brometo de isobu- tila (1,5 eq, 1 h) ou o O-t-butildimetilsilil-2-cloroetano! (10 eq, 24 h) ou o O-t- butildimetilsilil-2-cloropropanol, em acetona, foi agitada e aquecida até o re- fluxo.
Após o término da reação (monitorada por cromatografia em camada fina (TLC)), a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo tratado com di- clorometano.
As impurezas insolúveis foram removidas por filtração e o fil- trado foi concentrado para proporcionar o composto XY (rendimento de 60- 95%). Procedimento Geral para a Preparação de XYZ AFT20: A uma mistura de XY (1 eq) e um derivado cíclico Z (1,5 eq) co- mo a ciclopentilmetil amina, a ciclopentiletil amina, a cicloexilmetil amina, a cicloexiletil amina, a cicloeptilmetil amina, a cicloeptiletil amina, a bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina, ou a biciclo[2.2.2]octan-1-iletil amina, em THF seco, a -78ºC, foi adicionada a lítio hexametildissilazida (3,5 eq). A bici- : clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina foi preparada de acordo com os procedimen- tos divulgados em Unig e Kahanek (1957) Chem Ber 90:236, Delany e Ber- chtold (1988) J Org Chem 53:3262-3265, Grob e col. (1958) Helv Chim Acta 41:1191-1197, Whitney e col. (1970) J Med Chem 13:254-260. A solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e subsequentemente aquecida até o refluxo por 16 h.
Após o término da reação (TLC), a mistura foi concentrada em vácuo.
No caso dos derivados que não de sililoxietila, o resíduo foi purificado por trituração, cromatografia em coluna ou HPLC pre- parativa, para proporcionar o composto XYZ (rendimento de 40-66%). No casodos compostos de sililoxietila, o resíduo foi usado na etapa de despro- teção, sem purificação adicional.
Procedimento Geral para a Desproteção do Grupo t-butildimetilsilila: A uma solução do composto de sililoxietila (1 eq) em tetraidrofu- rano seco, a 0ºC, adicionou-se o fluoreto de tetrabutilamônio (6 eq) e agitou- senatemperatura ambiente por 4 h.
A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para proporcio- nar XYZ (rendimento de 50-60%).
ã Procedimento Geral para a Preparação de XYInto2: A uma solução de AICl; anidro (5 eq) em dimetifformamida seca (DMF), a 0ºC (20 mL), adicionou-se uma solução de XYInto1 em dimetilfor- mamida e a mistura foi agitada adicionalmente.
Após 1 hora, o cloreto de tricloroacetila (5 eq) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente.
Após o término da reação (monitorada por TLC), a reação foi finalizada com água gelada e extraída com dimetilformamida (3x). A camada orgânica foi secada sobre Na/SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida para deixar um resíduo, o qual foi purificado por cromato- grafia em coluna para proporcionar o XYInt02 (rendimento de 60-70%). Procedimento Geral para a Preparação de XYInto3: A uma solução de XYInto2 em THF foi adicionado o NaOH a 5N e a mistura foi agitada na temperatura ambiente.
Após o término da reação . (monitorada por TLC), a mistura foi concentrada até cerca de 1/4 do volume da reação e neutralizada com HCI dil.
O precipitado formado foi filtrado e secado sob vácuo para proporcionar o XYInt03 (rendimento de 75-85%). Procedimento Geral para a Preparação de XYZ: : A uma solução de XYInto2 em dimetilformamida seca adiciona- ram-se 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida * cloridrato (EDCI=HCI; 1,5eg), o 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt; 1,5 eq), a trietanolamina (2 eq) e Z (1,4 eq) como a ciclopentilmetil amina, a ciclopentiletil amina, a cicloe- xilmetil amina, a cicloexiletil amina, a cicloeptilmetil amina, a cicloeptiletil a- mina, a biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina, ou a biciclo[2.2.2]Joctan-1-iletil a- mina, e a mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente.
Apóso término da reação (TLC), a mistura de reação foi tratada com água e extraída com dimetitformamida (3x). A camada orgânica foi secada sobre Na7zSO, anidro e concentrada sob pressão reduzida para deixar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar XYZ (rendimento de 40-55%). — Procedimento Geral para a Desproteção do Grupo t-butildimetilsílila: A uma solução do composto de sililoxietila (1 eq) em tetraidrofu- rano seco, a 0ºC, adicionou-se o fluoreto de tetrabutilamônio (6 eq) e agitou-
Ú se na temperatura ambiente por 4 h.
A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para proporcio- nar XYZ (rendimento de 50-60%). Exemplo 3 Os compostos de indol-3 carboxamida e azaindol-3 carboxamida antagonizam a atividade do P2X7R A inibição da atividade do P2X7R pelos compostos de indol-3 carboxamida e azaindol-3 carboxamida da presente invenção pode ser ava- liada medindo-se o influxo de cálcio nas células Hek293 (Nº do ECACC 85120602), que tinham sido transfectadas estavelmente com um cDNA para o P2X7R humano.
As células Hek293 são células do rim de embriões humanos que não expressam o P2X7R endógeno (Surprenant e col. (1996) Science f 272:735-738). As células Hek293 expressando o P2X7R foram geradas por transfecção com lipofectamina do CDNA de P2X7R humano (número de a- õ - cesso do Genbank BC011913) sob o controle do promotor imediato-inicial de citomegalovirus humano (CMV) e inseridas no vetor pcDNA3.1 (Invitrogen). : As células foram cultivadas a 37ºC com 8,5% de CO2, em meio eagle modi- ficado da Dulbecco (DMEM; GibcoBRL/Invitrogen), suplementado com soro de bezerro fetal inativado por calor (10% v/v), L-glutamina a 2 mM, 100 uni- dades/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina, e 750 ug/ml de Geneti- cina G418 (GibcoBRL/Invitrogen). A inibição do P2X7R estimulado por Bz-ATP pelos compostos de teste foi monitorada por medição das alterações no influxo de cálcio usando o corante fluorescente Fluo4-AM, de acordo com as recomendações do fa- bricante (Molecular Devices Corporation, E.U.A.). Resumidamente, as célu- las Hek293 expressando o P2X7R foram cultivadas em placas de 96 poços, em uma densidade final de aproximadamente 10.000 células por poço.
No dia do experimento, o meio de cultura foi removido completamente dos po- çoseas célulasforam lavadas uma vez em tampão de ensaio (1X solução de Sal Balanceado de Hank (HBSS) contendo tampão de Hepes a 20 mM pH 7,4 e Probenecid a 250 mM; GibcoBRL/Invitrogen). As células foram in-
í cubadas em 50 ul de tampão de ensaio contendo corante fluorescente Fluo- 4 AM a 100 uM por poço, por 1 hora, na temperatura ambiente.
O tampão de ensaio contendo o corante fluorescente Fluo4 AM foi então removido, as células foram lavadas uma vez com tampão de ensaio (sem o Fluo4 Am), 100 ul de tampão de ensaio (sem o Fluo-4 AM) contendo os compostos de teste foram então adicionados por poço.
Após uma incubação por 15 minu- tos, o Bz-ATP a 100 uM foi adicionado e a fluorescência foi medida em um FlexStation Il (Molecular Devices, E.U.A.) de acordo com os seguintes pa- râmetros: Comprimento de Ondas de Excitação a 485 nm; Comprimento de Ondas de Emissão a 525 nm; Corte de Emissão a 515 nm; Altura da Pipeta de 100 ul; Volume de Transferência de 25 ul; Concentração de Composto de 5 vezes; Velocidade de Adição de nível 3. Os compostos de teste foram adi- cionados em concentrações de 0,013 uM até 60 uM.
Os dados de fluores- . cência foram processados usando um tempo de demora de 15 segundos, registro de 45 segundos, linha de base zero calibrada usando 2 pontos, e % 1 de multiplicador de linha de base ajustada em 3. Então, a área da curva re- sultante foi calculada e a concentração inibitória semimáxima (IC59) para ca- : da composto de teste foi determinada usando o software SoftMax Pro (Mole- cular Devices, E.U.A.). Os compostos da presente invenção podem inibir a atividade do P2X7R com uma ICs,9 entre 1 uM e 0,001 uM.
Por exemplo, a ICso do composto do Exemplo 5 é aproximadamente 0,134 uM.
Exemplo 4 Os compostos de indol-3 carboxamida e azaindol-3 carboxamida reduzem a secreção de interleucina-1 beta Os efeitos dos compostos de indol-3 carboxamida e azaindol-3 carboxamida da presente invenção sobre a secreção de IL-1 beta são avali- ados usando a linhagem de células de monócitos humanas THP-1 (Cat. do ATCC nº 285-1F-100). Resumidamente, as células THP-1 são preparadas em placas de 96 poços, em uma concentração de 200.000 células por poço, e deixadas diferenciarem-se em meio RPMI-1640 (Cat. do ATCC nº 30-2001) contendo 10% de FBS, 100 IU/mL de penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina, PMA
7 (miristato acetato de forbol) a 100 nM, por 72 horas. Sob estas condições, as células THP-1 diferenciam-se em macrófagos que expressam o P2X7R en- dógeno. Os compostos da presente invenção são adicionados às células em diferentes concentrações e as células diferenciadas são então estimuladas por4 horas com 1 ug/m de LPS (lipopolissacarídeo) para ativar a transcrição da IL-1beta (ver Humphreys e Dubyak (1998) J Leukoc Biol. 64:265-73). Subsequentemente, o processamento e a secreção da IL-1beta são estimu- lados por adição de ATP a 2 mM por 1 hora. A concentração de IL-1beta nos sobrenadantes é então quantificada por ELISA (sistema R&D) usando anti- corpos anti-IL-1beta humana monoclonais específicos, de acordo com as instruções do fabricante. Mais do que 90% da proteína detectada são IL- beta madura, biologicamente ativa. Os resultados observados foram verifi- cados estatisticamente usando os testes de ANOVA unidirecional. Os exem- . plos de secreção reduzida da IL-1beta pelos compostos da invenção são ilustrados na Figura 1. Exemplo 5 Efeitos Analgésicos e Anti-inflamatórios Este exemplo ilustra os benefícios analgésicos e anti-inflama- tórios dos compostos da presente invenção usando um modelo de inflama- çãode edema da pata induzido por carragenina.
Os ratos Sprague Dawley machos, adultos foram desafiados por uma injeção subcutânea de carragenina (suspensão a 1%, 0,1 ml) no lado plantar da pata traseira direita. Uma suspensão do composto em 0,5 % de metil celulose ou um veículo (0,5% de metil celulose) foi administrado oral- mente, uma hora após o desafio com carragenina. A pata foi então marcada com tinta indelével no nível do maléolo lateral, de modo que a pata pudesse ser imersa na célula do Pletismômetro até esta marca. Um Pletismômetro permite as medições de pequenas alterações de volume na pata. Uma hora após a administração do composto ou do veículo (ou 2 h de desafio com car- ragenina), o teste plantar foi efetuado, seguido por registro do volume da pata.
Para o teste plantar, cada rato foi colocado sobre um suporte de vidro pré-aquecido. Ambas as patas traseiras do animal foram estimuladas com uma fonte de calor radiante. A latência da retirada da pata a partir dos estímulos foi registrada. Um aumento na latência de resposta da retirada da pata é interpretado como uma resposta analgésica. Três testes foram dados paracada animal, para obter uma latência de retirada média. A Latência de Retirada da Pata (PWL) média do grupo de teste foi comparada com o grupo tratado com veículo. Para o teste do edema da pata, o aumento no volume da pata para cada animal é calculado subtraindo-se o volume da pata traseira es- querda do volume da pata traseira direita (Diferença no Volume da Pata = Volume da pata traseira direita - Volume da pata traseira esquerda). Uma inibição do aumento no volume da pata é interpretada como uma resposta anti-inflamatória. Os resultados observados foram verificados estatisticamen- 7 te usando os testes de comparação múltipla de ANOVA Tukey. Os resulta- dossãoilustrados na Figura 2. — Um composto da presente invenção foi avaliado quanto ao au- mento na latência da retirada da pata ao responder ao estímulo térmico, que À é indicativo de uma resposta analgésica. Um composto da presente invenção foi também avaliado quanto àinibição do edema da pata induzido por carragenina, que é interpretada como uma resposta anti-inflamatória. Exemplo 6 N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida . O
CS Ha Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé indol,Y é iodeto de metila e Z é ciclopentilmetil amina. Fór-
' mula: CisH2oN20; Peso Molecular: 256,3; Razão de massa/carga: 256,2 (100,0%), 257,2 (18,3%), 258,2 (1,8%); Análise elementar: C, 74,97; H, 7,86; N, 10,93; O, 6,24. Exemplo 7 4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida Cl do O
CS by CHs : Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de metila e Z é ciclopentilmetil ami- o na. Fórmula: CisHisCIN2O0; Peso Molecular: 290,8 ; Razão de massa/carga: 290,1 (100,0%), 292,1 (33,7%), 291,1 (18,3%), 293,1 (6,0%); Análise ele- —mentar: C, 66,09; H, 6,59; CI, 12,19; N, 9,63; O, 5,50 Exemplo 8 N-(ciclopentilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida rr No
CS
N bHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é iodeto de metila e Z é ciclopentilmetil amina. Fórmula: CisHisFN2O; Peso Molecular: 274,3; Razão de massa/carga: 274,1 (100,0%), 275,2 (17,6%), 276,2 (1,7%); Análise elementar: C, 70,05; H, 6,98; F, 6,93; N, 10,21; O, 5,83. Exemplo 9
: 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br o
XY N
À CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de metila e Z é ciclopentilmetil a- mina. Fórmula: CisHisBrN2O0; Peso Molecular: 335,2; MS: 335,1/336,1; Ra- zãode massa/carga: 334,1 (100,0%), 336,1 (99,1%), 335,1 (18,3%), 337,1 (17,9%), 338,1 (1,7%); Análise elementar: C, 57,32; H, 5,71; Br, 23,83; N, i 8,36; O, 4,77. ' Exemplo 10 r N-(ciclopentilmetit)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
HN CH3 O
A
N x CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é iodeto de metila e Z é ciclopentilmetil ami- na. Fórmula: Ci7H22N2O0; Peso Molecular: 270,4; Razão de massa/carga: 270,2 (100,0%), 271,2 (19,4%), 272,2 (2,0%); Análise elementar: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36; O, 5,92.
Exemplo 11 N-(ciclopentilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
Sd
N bo Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é O-TBS-2-cloroetanol e Z é ciclopentilmetil amina. Fórmula: C17H2;FN20,; Peso Molecular: 304,4; Razão de mas- sal/carga: 304,2 (100,0%), 305,2 (19,4%), 306,2 (2,2%); Análise elementar: C,67,09;H, 6,95; F,6,24;N, 9,20; O, 10,51. Exemplo 12 4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3-carboxamida : o
N bo Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é O-TBS-2-cloroetanol e Z é ciclopentilmetil amina. Fórmula: Ci7H2;CIN202; Peso Molecular: 320,8; Razão de mas- sa/carga: 320,1 (100,0%), 322,1 (34,2%), 321,1 (19,4%), 323,1 (6,4%); Aná- lise elementar: C, 63,64; H, 6,60; CI, 11,05; N, 8,73; O, 9,97. Exemplo 13 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
HN.
N =.
Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é O-TBS-2-cloroetanol e Z é ciclopentilmetil amina. Fórmula: C;7H2BrN202; Peso Molecular: 365,3; Razão de mas- sa/carga: 364,1 (100,0%), 366,1 (99,5%), 365,1 (19,4%), 367,1 (19,1%), 368,1(2,2%); Análise elementar: C, 55,90; H, 5,79; Br, 21,88; N, 7,67; O, 8,76. . Exemplo 14 N(cicloexilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida e HN. H o
CS N N
CH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé indol, Y é iodeto de metila e Z é cicloexilmetil amina. Fórmu- la: Ci7rH22N20; Peso Molecular: 270,4; Razão de massa/carga: 270,2 (100,0%), 271,2 (19,4%), 272,2 (2,0%); Análise elementar: C, 75,52; H, 8,20; N, 10,36; O, 5,92. Exemplo 15 A4-cloro-N-(cicloexilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
- o
CS
N Ha b Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de metila e Z é cicloexilmetil amina. Fórmula: C17H2,CIN2O0; Peso Molecular: 304,8; MS: 305,1/306,1; Razão de massa/carga: 304,1 (100,0%), 306,1 (33,9%), 305,1 (19,4%), 307,1 (6,3%); Análise elementar: C, 66,99; H, 6,94; CI, 11,63; N, 9,19; O, 5,25. Exemplo 16 N-(cicloexilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida | R o Ss CH, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é iodeto de metila e Z é cicloexilmetil amina. Fórmula: C;7H2;FN2O; Peso Molecular: 288,4; Razão de massa/carga: 288,2 (100,0%), 289,2 (19,4%), 290,2 (2,0%); Análise elementar: C, 70,81; H, 7,34; F, 6,59; N, 9,71; O, 5,55. Exemplo 17 4-bromo-N-(cicloexilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br O Tel
N À
CH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de metila e Z é cicloexilmetil amina. Fórmula: C17H2:BrN2O; Peso Molecular: 349,3; MS: 351,1/352,1; Razão de massa/carga: 348,1 (100,0%), 350,1 (99,3%), 349,1 (19,4%), 351,1 (19,0%), 352,1 (1,9%); Análise elementar: C, 58,46; H, 6,06; Br, 22,88; N, 8,02; O, 4,58. Exemplo 18 . N(cicloexilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
HN , CHs o
CS
N d CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeX é 4-metil indol, Y é iodeto de metila e Z é cicloexilmetil amina. Fórmula: CigH24N2O; Peso Molecular: 284,4; Razão de massa/carga: 284,2 (100,0%), 285,2 (20,5%), 286,2 (2,2%); Análise elementar: C, 76,02; H, 8,51; Ny, 9,85; O, 5,63. Exemplo 19 A-(cicloexilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
' 45
N - > Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é O-TBS-2-cloroetanol e Z é is cicloexilmetil amina. Fórmula: CisH23FN20>; Peso Molecular: 318,4, Razão de mas- sa/carga: 318,2 (100,0%), 319,2 (20,5%), 320,2 (2,4%); Análise elementar: C,67,90;H 7,28;F,5,97; N,8,80; O, 10,05. Exemplo 20 r 4-cloro-N-(cicloexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxamida HN. : e Ç
N o Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é O-TBS-2-cloroetanol e Z é cicloexilmetil amina. Fórmula: CisH23CIN202; Peso Molecular: 334,8; Razão de mas- sa/carga: 334,1 (100,0%), 336,1 (32,5%), 335,1 (20,3%), 337,1 (6,6%), 336,2 (1,9%); Análise elementar: C, 64,57; H, 6,92; CI, 10,59; N, 8,37; O, 9,56. Exemplo 21 4-bromo-N-(cicloexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
À. &
E Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é O-TBS-2-cloroetanol e Z é cicloexilmetil amina. Fórmula: CigH23BrN202; Peso Molecular: 379,3; Razão de mas- sa/carga: 378,1 (100,0%), 380,1 (99,7%), 379,1 (20,5%), 381,1 (20,2%), 382,1 (24%); Análise elementar: C, 57,00; H, 6,11; Br, 21,07; N, 7,38: O, 8,44. Exemplo 22 N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida - À Oo
CS
N Et Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fór- mula: CigH24N20; Peso Molecular: 284,4; Razão de massa/carga: 284,2 (100,0%), 285,2 (20,5%), 286,2 (2,2%); Análise elementar: C, 76,02; H, 8,51; N, 9,85; O, 5,63. Exemplo 23 d4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida cl No
OS Eta Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CigH23CIN2O0; Peso Molecular: 318,8; MS: 319,2/320,1;Razão de massa/carga: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; CI, 11,12; N, 8,79; O, 5,02. Exemplo 24 - N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida - O do
N Ha Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 4flúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CiaH23FN2O; Peso Molecular: 302,4; Razão de massa/carga: 302,2 (100,0%), 303,2 (20,5%), 304,2 (2,2%); Análise elementar: C, 71,50; H, 7,67; F, 6,28, N, 9,26; O, 5,29. Exemplo 25 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
A Br O
SS
N % CHa Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil ami- na. Fórmula: CigH23BrN2O0; Peso Molecular: 363,3; MS: 364,1/365,1; Razão de massa/carga: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (201%), 366,1 (2,2%); Análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 1,71; 0, 4,40. Exemplo 26 Ç N-(cicloeptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida HN. CH3 o
OS
N kh CHz3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 4-metil indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH2:N2O; Peso Molecular: 298,4; MS: 299,1; Razão de mas- sa/carga: 298,2 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análise elementar: C, 76,47; H, 8,78, N, 9,39. O, 5,35. Exemplo 27 N(cicloeptilmetil)-4-metóxi-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HO ENS Ss Ha Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metóxi indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil ami- na. Fórmula: CioH26N2O0>2; Peso Molecular: 314,4; Razão de massa/carga: 314,2 (100,0%), 315,2 (21,7%), 316,2 (2,6%); Análise elementar: C, 72,58; H 8,33;N,8,91;,0,10,18. Exemplo 28 : 4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida : en" ão Ss
N CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-ciano indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil ami- na Fórmula: CisHa3N3O0; Peso Molecular: 309,4; Razão de massa/carga: 309,2 (100,0%), 310,2 (22,0%), 311,2 (2,5%); Análise elementar: C, 73,76; H, 7,49; N, 13,58; O, 5,17. Exemplo 29 N-(cicloeptilmetil)-1-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3-carboxamida
Ss CcF3 o
OS N
À CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-triflúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil ami- na. Fórmula: CisH23F3N2O0; Peso Molecular: 352,4; Razão de massa/carga: 352,2 (100,0%), 353,2 (21,6%), 354,2 (2,4%); Análise elementar: C, 64,76; Ss H656F 161 N,7,05,0,4,54. Exemplo 30 N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida " nu "Neo Vem Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH26N2O; Peso Molecular: 298,4; Razão de massa/carga: 298,2 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36. Exemplo 31 N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida HN.
F O o
N Vet s1 : Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ci9H25FN2O; Peso Molecular: 316,4; Razão de massa/carga: 316,2 (100,0%), 317,2 (21,6%), 318,2 (2,4%); Análise elementar: C, 72,12; H, 7,96; F,6,00;N,,8,85;0O,5,06. Exemplo 32 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida Ci ". o si Vos Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH2sCIN7O; Peso Molecular: 332,9; Razão de massa/carga: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análise ele- - mentar: C, 68,56; H, 7,57; CI, 10,65; N, 8,42; O, 4,81. Exemplo 33 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida Ss Br o
SS
N ec Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH2sBrN20; Peso Molecular: 377,3; Razão de massa/carga: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24.
| Exemplo 34 N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida emo o os
N
E Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CooHogN2O; Peso Molecular: 312,4; Razão de massa/carga: 312,2 " (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; MN, 8,97: 0, 5,12. É Exemplo 35 : N(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metóxi-1H-indol-3-carboxamida Mars IN
CS
N et Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metóxi indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaoH2gN202; Peso Molecular: 328,4; Razão de massa/carga: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análise elementar: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74. Exemplo36 4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida
CN m o Ss
N et, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-ciano indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CooH25N3O0; Peso Molecular: 323,4; Razão de massa/carga: 323,2 (100,0%), 324,2 (23,1%), 325,2 (2,7%); Análise elementar: C, 74,27; H, 7,79; N129900,405. .- Exemplo 37 N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-(trifluormetil)- 1 H-indol-3-carboxamida í À o es - CHs, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-triflúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaoH2sF3N2O; Peso Molecular: 366,4, Razão de massa/carga: 366,2 (100,0%), 367,2 (22,7%), 368,2 (2,7%); Análise elementar: C, 65,56; H, 6,88; F, 15,55; N, 7,65; O, 4,37.
Exemplo 38 N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida
HN H fo
SS N
A Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é indol, Y é brometo de n-propila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CooH28N2O; Peso Molecular: 312,4; Razão de massa/carga: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N890,5,12. Exemplo 39 N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-propil-1H-indol-3-carboxamida F As o Ss = Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é brometo de n-propila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CooH2;FN2O0; Peso Molecular: 330,4; Razão de mas- sa/carga: 330,2 (100,0%), 331,2 (22,7%), 332,2 (2,7%); Análise elementar: C, 72,70; H, 8,24; F, 5,75; N, 8,48; O, 4,84. Exemplo 40 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida no, [) o
CS e
| Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é brometo de n-propila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaxoH3;CIN;O0; Peso Molecular: 346,9; Razão de mas- sa/carga: 346,2 (100,0%), 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); Aná- liseelementar: C, 69,25; H, 7,85; CI, 10,22; N, 8,08; O, 4,61. Exemplo 41 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida Ss Br O
CÍ - . : . Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é brometo de n-propila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaxoH27BrN5O; Peso Molecular: 391,3; Razão de mas- sa/carga: 390,1 (100,0%), 392,1 (99,9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%); Análise elementar: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09. Exemplo 42 N-(cicloeptilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indol-3-carboxamida
AQ CHa o
CÍ
A Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é brometo de n-propila, e Z é cicloeptilmetil
: amina. Fórmula: Ca:H3oN2O; Peso Molecular: 326,5; Razão de massa/carga: 326,2 (100,0%), 327,2 (23,8%), 328,2 (2,9%); Análise elementar: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90. Exemplo 43 — Ncicloeptilmetil)-4-metóxi-1-propil-1H-indol-3-carboxamida He HANS
P N e Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- - plo 1, onde X é 4-metóxi indol, Y é brometo de n-propila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Co:H3oN20x; Peso Molecular: 342,5; Razão de mas- Ss sa/carga: 342,2 (100,0%), 343,2 (23,9%), 344,2 (3,1%); Análise elementar: C,73,65;H, 8,83; N,8,18;,O,9,34. Exemplo 44 4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida
A on o
CS - Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-ciano indol, Y é brometo de n-propila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ca;H27N3O; Peso Molecular: 337,5; Razão de massa/carga: 337,2 (100,0%), 338,2 (24,2%), 339,2 (3,0%); Análise elementar: C, 74,74; H, 8,06; N, 12,45; O, 4,74. Exemplo 45
: N-(cicloeptilmetil)-1-propil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3-carboxamida HN. CF; o
OS
N - Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-triflúor indol, Y é brometo de n-propila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: C2;H27F3N2O0; Peso Molecular: 380,4, Razão de mas- sa/carga: 380,2 (100,0%), 381,2 (23,8%), 382,2 (2,9%); Análise elementar: C, 66,30; H, 7,15; F, 14,98; N, 7,36; O, 4,21. : Exemplo 46 4-cloro-N-(cicloeptitmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida ato &g ax Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 4-cloro indol, Y é brometo de isopropila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaoH2;CIN20; Peso Molecular: 346,9; Razão de mas- sa/carga: 346,2 (100,0%), 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); Aná- lise elementar: C, 69,25; H, 7,85; CI, 10,22; N, 8,08; O, 4,61. Exemplo 47 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida o & Jet H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é brometo de isopropila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CxH>;BrNO0; Peso Molecular: 391,3; Razão de mas- sa/carga: 390,1 (100,0%), 392,1 (99,9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%); Análise elementar: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09. Exemplo 48 J N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida
À & a Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo, onde X é 4-metil indol, Y é brometo de isopropila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaH3oN2O; Peso Molecular: 326,5; Razão de massa/carga: 326,2 (100,0%), 327,2 (23,8%), 328,2 (2,9%); Análise elementar: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,98; O, 4,90. Exemplo 49 A4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida
O gd Ra CHa Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é brometo de isobutila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ca;H2x8CIN/O0; Peso Molecular: 360,9; Razão de mas- sa/carga: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,9%), 361,2 (23,8%), 363,2 (7,9%); Aná- liseelementar: C, 69,88; H, 8,10; CI, 9,82; N, 7,76; O, 4,43. Exemplo 50 . 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida
R O & e CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é brometo de isobutila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CxHxeBrN5O0; Peso Molecular: 405,4; Razão de mas- sa/carga: 404,1 (100,0%), 406,1 (97,4%), 405,1 (23,5%), 407,1 (22,9%), 406,2 (2,7%), 408,2 (2,5%); Análise elementar: C, 62,22; H, 7,21; Br, 19,71; N, 6,91; O, 3,95. Exemplo 51 — N-(cicloeptilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida de o Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é brometo de isobutila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: C22H32N2O; Peso Molecular: 340,5; Razão de massa/carga: 340,3 (100,0%), 341,3 (24,2%), 342,3 (3,2%); Análise elementar: C, 77,60; H 9,47; N 8,23;0,4,70. Exemplo 52 N(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxamida À Sn o
SS
N SS. Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é indol, Y é O-t-butildimetilsili-2-cloroetanol, e Z é cicloeptilme- til amina. Fórmula: CisH26N2O>; Peso Molecular: 314,4: Razão de mas- sa/carga: 314,2 (100,0%), 315,2 (21,7%), 316,2 (2,6%); Análise elementar: C, 72,58; H, 8,33; N, 8,91; O, 10,18. Exemplo 53 N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxamida
A Fr o o
N = Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ciclo- eptilmetil amina. Fórmula: CisH2sFN20>2; Peso Molecular: 332,4; Razão de massa/carga: 332,2 (100,0%), 333,2 (21,7%), 334,2 (2,6%); Análise elemen- tar C, 68,65; H,7,58;F, 5,72; N, 8,43; O, 9,63. Exemplo 54 . 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxamida
HN F o! o
OS N
DV Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptilmetil amina. Fórmula: CisH25CIN202; Peso Molecular: 348,9; MS: 349,2/350,2; Razão de massa/carga: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; CI, 10,16; N, 8,03; O, 9,17. Exemplo 55 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
N " Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH2sBrN20>; Peso Molecular: 393,3; MS: 393,2/394,2; Razão de massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14. ty Exemplo 56 N(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1 H-indol-3-carboxamida À o
SS
N =. Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeX é 4-metil indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptilmetil amina. Fórmula: CooH28gN20>2; Peso Molecular: 328,4; Razão de massa/carga: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análise elemen- tar: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74. Exemplo 57 — Ncicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metóxi-1H-indol-3-carboxamida sl
N Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metóxi indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaoH2gN2O03; Peso Molecular: 344,4; Razão de massa/carga: 344,2 (100,0%), 345,2 (22,8%), 346,2 (3,1%); Análise elemen- tar C,69,74;H,8,19; N, 8,13; O, 13,93. Exemplo 58 : 4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
SS
N bo Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-ciano indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- — cloeptilmetil amina. Fórmula: CooH2sN30>2; Peso Molecular: 339,4; Razão de massa/carga: 339,2 (100,0%), 340,2 (23,1%), 341,2 (3,0%); Análise elemen- tar: O, 70,77, H, 1,42, N, 12,58, 0, 9,43. Exemplo 59 N(cicloeptilmeti!)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluormetil)-1H-indol-3-carboxamida
A CFs o
SS
N O, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-trifiúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptilmetil amina. Fórmula: CaoHa5F3N2O0>; Peso Molecular: 382,4; Razão de massa/carga: 382,2 (100,0%), 383,2 (22,7%), 384,2 (2,9%); Análise ele- mentar: C,62,81;H,6,59;F,14,90;N,7,33;O, 8,37. Exemplo 60 . 1-butil-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida
À H o a Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é indol, Y é brometo de n-butila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ca;H3oN2O; Peso Molecular: 326,5; Razão de massa/carga: 326,2 (100,0%), 327,2 (23,8%), 328,2 (2,9%); Análise elementar: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90.
Exemplo 61 T1-butil-N(cicloeptilmetil)-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida
À O Sd o.
Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é brometo de n-butila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaH26FN2O; Peso Molecular: 344,5; Razão de mas- sa/carga: 344,2 (100,0%), 345,2 (23,8%), 346,2 (2,9%); Análise elementar: OC, 7322.H,8,40;:F,5,52; N,8,13,0,4,54. Exemplo 62 1-butil-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida : À
N o Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é brometo de n-butila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ca;H28CIN5O; Peso Molecular: 360,9; Razão de mas- sa/carga: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,9%), 361,2 (23,8%), 363,2 (7,9%); Aná- lise elementar: C, 69,88; H, 8,10; CI, 9,82; N, 7,76; O, 4,43. Exemplo 63 4-bromo-1-butil-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida ã
N Dos Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é brometo de n-butila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaH26BrN5O0; Peso Molecular: 405,4; Razão de mas- sa/carga: 404,1 (100,0%), 406,1 (97,4%), 405,1 (23,5%), 407,1 (22,9%), 406,2 (2,7%), 408,2; Análise elementar: C, 62,22; H, 7,21; Br, 19,71; N, 6,91; O, 3,95. . Exemplo 64 T-butil-N-(cicloeptilmetil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida
A
N o Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-metil indol, Y é brometo de n-butila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ca2H32N2O; Peso Molecular: 340,5; Razão de massa/carga: 340,3 (100,0%), 341,3 (24,2%), 342,3 (3,2%); Análise elementar: C, 77,60; 1,947, N, 8,29, 0, 4,70. Exemplo 65 — N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida
À is A, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsílil-2-cloropropanol, e Z é cicloeptilmetil amina.
Fórmula: CaoH27FN20>2; Peso Molecular: 346,4; Razão de massa/carga: 346,2 (100,0%), 347,2 (22,8%), 348,2 (2,9%); Análise ele- —mentar: C,69,34;H,7,86;F,5,48; N, 8,09; O, 9,24. Exemplo 66 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida xs n o) Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol, e Z é cicloeptilmetil amina.
Fórmula: CaoH27CIN202; Peso Molecular: 362,9; Razão de massa/carga: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 363,2 (22,8%), 365,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,19; H, 7,50; CI, 9,77; N, 7,72; O, 8,82. Exemplo 67 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida
. e
SS
N o Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CoxoH27BrN202; Peso Molecular: 407,3; Razão de massa/carga: 408,1 (100,0%), 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1 (224%), 410,1 (2,8%); Análise elementar: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86. t Exemplo 68 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
KW O CS
CH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ci9H24N2O; Peso Molecular: 296,4; Razão de massa/carga: 296,2 (100,0%), 297,2 (21,6%), 298,2 (2,4%); Análise elementar: C, 76,99; H, 8,16; N, 9,45; O, 5,40. Exemplo 69 N-(bicicio[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
CI Mm O e)
N tha Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- Plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CisH33CIN50; Peso Molecular: 330,9; MS: 331,2/332,2; Razão de massa/carga: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%), 332,2 (2,4%); Análise elementar: C, 68,97; H, 7,01; CI, 10,72; N, 8,47; O, 4,84. Exemplo 70 : N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida % O e x CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeX é 4-flúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CisH23FN2O; Peso Molecular: 314,4; Razão de mas- sa/carga: 314,2 (100,0%), 315,2 (21,6%), 316,2 (2,4%); Análise elementar: C, 72,58; H, 7,37; F, 6,04; N, 8,91; O, 5,09. Exemplo 71 Nbiciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
Br no o a
NS CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]octan- 1-ilmetil amina. Fórmula: CisH23BrN20; Peso Molecular: 375,3; MS: 375,1/376,1; Razão de massa/carga: 374,1 (100,0%), 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%), 378,1 (2,4%); Análise elementar: C, 60,81; H, 6,18; . Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26. Exemplo 72 e N(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida eo Oo a x CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeX é 4-metil indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CaoH26N2O; Peso Molecular: 310,4; MS: 311,1; Razão de massa/carga: 310,2 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análise ele- mentar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15. Exemplo 73 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-metóxi-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
8 o va Lao Hs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metóxi indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan- 1-ilmetil amina. Fórmula: CanH2o6sN2O>; Peso Molecular: 326,4; Razão de massa/carga: 326,2 (100,0%), 327,2 (22,7%), 328,2 (2,9%); Análise elemen- tar C,73,59;H,8,03; N, 8,58; O, 9,80. . Exemplo 74 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-metil-1H-indol-3-carboxamida CN e O a
N CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-ciano indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan- 1ilmetil amina. Fórmula: CaoH23N30; Peso Molecular: 321,4; Razão de mas- sa/carga: 321,2 (100,0%), 322,2 (23,0%), 323,2 (2,7%); Análise elementar: C, 74,74; H, 7,21; N, 13,07; O, 4,98. Exemplo 75 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-metil-4-(trifluormetil)- 1H-indol-3-carboxami- da cr" o
CS
N Ca Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-triflúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan- 1ilmetil amina. Fórmula: CoxoH23F3N2O0; Peso Molecular: 364,4; Razão de massa/carga: 364,2 (100,0%), 365,2 (22,7%), 366,2 (2,7%); Análise elemen- tar C,65,92;H,6,36;F, 15,64; N, 7,69; O, 4,39. Exemplo 76 . N(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-etil-1 H-indol-3-carboxamida
D K O Da Sea, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaoH26N2O; Peso Molecular: 310,4; Razão de massa/carga: 310,2 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análise elementar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15. Exemplo 77 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida
HN.
F O Ss
N Vet Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CaxoH25FN2O; Peso Molecular: 328,4; Razão de mas- sa/carga: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,7%), 330,2 (2,7%); Análise elementar: C7314H767F 5,78.N,6,53, 0,487. Exemplo 78 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida
HN Cc O
OS
N teh; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CooH2sCIN2O; Peso Molecular: 344,9; Razão de mas- sa/carga: 344,2 (100,0%), 346,2 (34,6%), 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Aná- lise elementar: C, 69,65; H, 7,31; CI, 10,28; N, 8,12; O, 4,64. Exemplo 79 N(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-1 H-indol-3-carboxamida
4 o &S Ven Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CaoH2sBrN2O; Peso Molecular: 389,3; Razão de mas- sa/carga: 388,1 (100,0%), 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); Análise elementar: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11. Exemplo 80 ' N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metil-1 H-indol-3-carboxamida cs" o o
N teta, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: Ca,H28N20; Peso Molecular: 324,5; Razão de mas- sa/carga: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análise elementar: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93. Exemplo 81 Nbiciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-etil-4-metóxi-1H-indol-3-carboxamida
HS. ENS CS
N tt, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metóxi indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo([2.2.2Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: C2;H28N202; Peso Molecular: 340,5; Razão de mas- sa/carga: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); Análise elementar: C,74,08;H, 8,29; N, 8,23;O,9,40. . Exemplo 82 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-etil-1H-indol-3-carboxamida
HN CN O Y
N et, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-ciano indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: Ca;H2sN3O0; Peso Molecular: 335,4; Razão de mas- sa/carga: 335,2 (100,0%), 336,2 (24,1%), 337,2 (3,0%); Análise elementar: O, 75,19; H, 7,51; N, 12,53, 0, 4,77.
Exemplo 83 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-(trifluormetil)-1 H-indol-3-carboxamida
HN CF3 T
N ko Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-triflúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: C2a1H25F3N2O; Peso Molecular: 378,4; Razão de mas- sa/carga: 378,2 (100,0%), 379,2 (23,8%), 380,2 (2,9%); Análise elementar: CC 66565 ,H,65,65,F,15,06;N /140,0,4,23. Exemplo 84 : N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida ! HN
H Ç N
CH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é indol, Y é brometo de n-propila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: Co H28N2O; Peso Molecular: 324,5; Razão de mas- sa/carga: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análise elementar: O, 77,74: H, 8,70; N, 8,63; 0, 4,93. Exemplo 85 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-propil-1H-indol-3-carboxamida e "no Sd =, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é brometo de n-propila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C21H3;FN20; Peso Molecular: 342,5; Razão de massa/carga: 342,2 (100,0%), 343,2 (23,8%), 344,2 (2,9%); —Análiseelementar: C, 73,65; H,7,95;F, 5,55; N, 8,18; O, 4,67. Exemplo 86 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-propil-1H-indol-3-carboxamida
E HN e CHsz Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é brometo de n-propila, e Z é bici- clo[2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: C2:H23;CIN20; Peso Molecular: 358,9; Razão de massa/carga: 358,2 (100,0%), 360,2 (34,9%), 359,2 (23,8%), 361,2 (7,9%); Análise elementar: C, 70,28; H, 7,58; CI, 9,88; N, 7,81; 0, 4,46. Exemplo 87 — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-propil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br C o CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é brometo de n-propila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C2;H2;BrN20; Peso Molecular: 403,4; MS: 405,1/406,2; Razão de massa/carga: 404,1 (100,0%), 402,1 (99,8%) 403,1(23,8%), 405,1 (23,4%), 406,1 (2,8%); Análise elementar: C, 62,53; H, 6,75; Br, 19,81; N, 6,95; O, 3,97. - Exemplo 88 AN-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indol-3-carboxamida
HN CH3 o
CS
N CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é brometo de n-propila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C22H3oN2O0; Peso Molecular: 338,5; Razão de massa/carga: 338,2 (100,0%), 339,2 (24,9%), 340,2 (3,2%); Análi- se elementar: C, 78,06; H, 8,93; N, 8,28; O, 4,73. Exemplo 89 NÁbiciclof2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-metóxi-1-propil-1H-indol-3-carboxamida
To Hz3C. HN sx o
Y N& CHz3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metóxi indol, Y é brometo de n-propila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca2H3oN2O>2; Peso Molecular: 354,5; Razão de massa/carga: 354,2 (100,0%), 355,2 (25,0%), 356,2 (3,4%); Análi- seelementar: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90; O, 9,03. : Exemplo 90 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-propil-1H-indol-3-carboxamida
HN CN o
SS
N CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-ciano indol, Y é brometo de n-propila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C22H27N3O0; Peso Molecular: 349,5; Razão de massa/carga: 349,2 (100,0%), 350,2 (25,3%), 351,2 (3,3%); Análi- se elementar: C, 75,61; H, 7,79; N, 12,02; O, 4,58. Exemplo 91 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-propil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3-carbo-
15. xamida
HN CF; o Ss e CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-triflúor indol, Y é brometo de n-propila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: C>2H2;F3N20; Peso Molecular: 392,5; Razão de massa/carga: 392,2 (100,0%), 393,2 (24,9%), 394,2 (3,2%); Análiseelementar: C, 67,33; H, 6,93; F, 14,52; N, 7,14; O, 4,08. Exemplo 92 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida - HK to o &S ue Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é indol, Y é brometo de isopropila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: Co;Hz8N2O; Peso Molecular: 324,5; Razão de mas- sa/carga: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análise elementar: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93.
Exemplo 93 N-(bicicto[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-flúor-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida
% O SS
N > CHs HaC Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é brometo de isopropila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: C>x;H.;FN5O0; Peso Molecular: 342,5; Razão de massa/carga: 342,2 (100,0%), 343,2 (23,8%), 344,2 (2,9%); —Análiseelementar: C, 73,65; H, 7,95; F, 5,55; N, 8,18; O, 4,67. - Exemplo 94 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida Cc HN o Cs
N Acha
HC Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é brometo de isopropila, e Z é bici- clo[22.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C2;H3;CIN5O0; Peso Molecular: 358,9; Razão de massa/carga: 358,2 (100,0%), 360,2 (34,9%), 359,2 (23,8%), 361,2 (7,9%); Análise elementar: C, 70,28; H, 7,58; CI, 9,88; N, 7,81; 0, 4,46. Exemplo 95 —N-(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida
- &S ue Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é brometo de isopropila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: C>;H>;BrN20; Peso Molecular: 403,4; Razão de massa/carga: 404,1 (100,0%), 402,1 (99,8%), 403,1 (23,8%), 405,1 (23,4%), 406,1 (2,8%); Análise elementar: C, 62,53; H, 6,75; Br, 19,81; N, 6,95; O, 3,97. Exemplo 96 N(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida . cus Mo
CS d- Ns H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é brometo de isopropila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca2H3oN2O0; Peso Molecular: 338,5; Razão de massa/carga: 338,2 (100,0%), 339,2 (24,9%), 340,2 (3,2%); Análi- se elementar: C, 78,06; H, 8,93; N, 8,28; O, 4,73. Exemplo 97 Nbiciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida
HN Fr o o re" CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é brometo de isobutila, e Z é bici- clo[2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: C22H29FN2O0; Peso Molecular: 356,5; Razão de massa/carga: 356,2 (100,0%), 357,2 (24,9%), 358,2 (3,2%); Análise elementar: C, 74,12; H, 8,20; F, 5,33; N, 7,86; O, 4,49. É Exemplo 98 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida
HN Cc! o
N rê CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é brometo de isobutila, e Z é bici- clo(2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CooH26CIN20; Peso Molecular: 372,9; Razão de massa/carga: 372,2 (100,0%), 374,2 (35,1%), 373,2 (24,9%), 375,2 (8,2%), 376,2 (1,0%); Análise elementar: C, 70,85; H, 7,84; CI, 9,51; N, 7,51; 0, 4,29. Exemplo 99 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br O
N e CHz3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é brometo de isobutila, e Z é bici- Cclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C2r2H29BrN2O0; Peso Molecular: 417,4, Razão de massa/carga: 416,1 (100,0%), 418,1 (97,5%), 417,1 (24,5%), 419,1 (23,9%), 418,2 (3,0%), 420,2 (2,7%); Análise elementar: C, : 63,31; H, 7,00; Br, 19,14; N, 6,71; O, 3,83. : Exemplo 100 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN CHs o
A Xe CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é brometo de isobutila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca3H32N2O0; Peso Molecular: 352,5; Razão de massa/carga: 352,3 (100,0%), 353,3 (25,3%), 354,3 (3,5%); Análi- se elementar: C, 78,36; H, 9,15; N, 7,95; O, 4,54. Exemplo 101 Nbiciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
HN H C
N oH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaoH26N2O>2; Peso Molecular: 326,4; Razão de massa/carga: 326,2 (100,0%), 327,2 (22,7%), 328,2 (2,9%); Análi- seelementar: C,73,59; H, 8,03; N, 8,58; O, 9,80. Exemplo 102 - N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxami- da
HN SS N
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeX é 4-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CooH2sFN2O0>; Peso Molecular: 344,4; Razão de massa/carga: 344,2 (100,0%), 345,2 (22,7%), 346,2 (2,9%); Análise elementar: C, 69,74; H, 7,32; F, 5,52; N, 8,13; O, 9,29. Exemplo 103
N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxami- da
HN Cc! o
CS t oH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CooH2sCIN202; Peso Molecular: . 360,9, MS: 361,2/362,1; Razão de massa/carga: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,8%), 361,2 (22,7%), 363,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,56; H, 6,98; Cl, 9,82; N, 7,76, O, 6,87. Exemplo 104 Nbiciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxa- mida HN. Br o
OS N
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsili-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CoaoH2sBrN202; Peso Molecular: 405,3; Razão de massa/carga: 406,1 (100,0%), 404,1 (99,8%), 405,1
(22,7%), 407,1 (22,3%), 408,1 (2,8%); Análise elementar: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; O, 7,89. Exemplo 105 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida
HN CHz ç t oH õ Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- . plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetano!l, e Z é bici- ! clof2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: C21H28N202; Peso Molecular: BR 340,5; Razão de massa/carga: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); Análise elementar: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40. Exemplo 106 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metóxi-1H-indol-3-carboxa- mida 45x HN, o %
N
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeX é 4-metóxi indol, Y é O-t-butildimetilsílil-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca;H2ogN203; Peso Molecular: 356,5; Razão de massa/carga: 356,2 (100,0%), 357,2 (23,9%), 358,2 (3,3%); Análise elementar: C, 70,76; H, 7,92; N, 7,86; O, 13,47. Exemplo 107 —N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)<-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxa- mida
HN CN o
OS & . OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- " plo 1, onde X é 4-ciano indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é bici- : clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca1H2sN3O0>2; Peso Molecular: 351,4; Razão de massa/carga: 351,2 (100,0%), 352,2 (24,2%), 353,2 (3,2%); Análi- se elementar: C, 71,77; H, 7,17; N, 11,96; O, 9,10. Exemplo 108 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluormetil)- 1H-indol-3- carboxamida
HN CF3 o Ss
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem-
plo 1, onde X é 4-triflúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetano|, e Z é bi- ciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca;H2o5F3N2O02; Peso Molecular: 394,4; Razão de massa/carga: 394,2 (100,0%), 395,2 (23,8%), 396,2 (3,1%); Análise elementar: C, 63,95; H, 6,39; F, 14,45; N, 7,10; O, 8,11. Exemplo109 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida
HN Fr O Ss
N | E fr Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é brometo de n-butila, e Z é bici- : clo([2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C22H26FN2O0; Peso Molecular: 356,5; Razão de massa/carga: 356,2 (100,0%), 357,2 (24,9%), 358,2 (3,2%); Análise elementar: C, 74,12; H, 8,20; F, 5,33; N, 7,86; O, 4,49. Exemplo 110 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-butil-4-cloro-1H-indol-3-carboxamida
HN Cc! O
NY
N 2 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem-
plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é brometo de n-butila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Co2H26CIN20; Peso Molecular: 372,9; Razão de massa/carga: 372,2 (100,0%), 374,2 (35,1%), 373,2 (24,9%), 375,2 (8,2%), 376,2 (1,0%); Análise elementar: C, 70,85; H, 7,84; Ss CLSSTN751;,0,4,29 Exemplo 111 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-butil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br O
OS
N 2 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- tz plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é brometo de n-butila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaooH26BrN50; Peso Molecular: 417,4, Razão de massa/carga: 416,1 (100,0%), 418,1 (97,5%), 417,1 (24,5%), 419,1 (23,9%), 418,2 (3,0%), 420,2 (2,7%); Análise elementar: C, 63,31; H, 7,00; Br, 19,14; N, 6,71; O, 3,83. Exemplo 112 N(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-butil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN CH; o
CS N
AA Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é brometo de n-butila, e Z é bici- clof2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca3H32N2O0; Peso Molecular: 352,5; Razão de massa/carga: 352,3 (100,0%), 353,3 (25,3%), 354,3 (3,5%); Análi- seelementar: C, 78,36; H, 9,15; N, 7,95; O, 4,54. Exemplo 113 a N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3- carboxamida
HN os
N
A Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C21H2;FN202; Peso Molecular: 358,4; Razão de massa/carga: 358,2 (100,0%), 359,2 (23,8%), 360,2 (3,1%); Análise elementar: C, 70,37; H, 7,59; F, 5,30; N, 7,82; O, 8,93. Exemplo 114
N(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-A4-cloro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxa- mida
HN Cc! Ç
N Ae Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol, e Z é biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: C21H27CIN20>2; Peso Molecular: . 374,9; Razão de massa/carga: 374,2 (100,0%), 376,2 (35,1%), 375,2 . (23,8%), 377,2 (7,9%), 378,2 (1,0%); Análise elementar: C, 67,28; H, 7,26; : Cl, 9,46; N, 7,47; O, 8,54. .: Exemplo 115 Nbiciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carbo- xamida
HN
N Ex Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloropropanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C2,H27BrN202; Peso Molecular: 4194; Razão de massa/carga: 420,1 (100,0%), 418,1 (99,6%), 419,1
EX) (23,7%), 421,1 (23,4%), 422,1 (3,1%); Análise elementar: C, 60,15; H, 6,49; Br, 19,05; N, 6,68; O, 7,63. Exemplo 116 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-indol-3-carboxa- mida
HN CH; o
CS
N 2 É Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- : plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é O-t-butildimetilsili-2-cloropropanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca2H3oN2O0,; Peso Molecular: - 354,5; Razão de massa/carga: 354,2 (100,0%), 355,2 (25,0%), 356,2 (3,4%); Análise elementar: C, 74,54; H, 8,53; N, 7,90; O, 9,03. Exemplo 117 4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN Cc o eg
N x CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloexiletil amina. Fórmula: CisH2a3CIN2O0; Peso Molecular: 318,8; Razão de massa/carga:
318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; CI, 11,12; N, 8,79; O, 5,02. Exemplo 118 N(2-cicloexiletil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN ES
N x CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- . plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloexiletil amina. Fórmula: CisH23FN20O; Peso Molecular: 302,4; Razão de massa/carga: 302,2 e (100,0%), 303,2 (20,5%), 304,2 (2,2%); Análise elementar: C, 71,50; H, 7,67; F, 6,28; N, 9,26; O, 5,29. é 10 Exemplo 119 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-metil-1 H-indol-3-carboxamida
HN Br Oo g
N
X CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloexiletil amina. Fórmula: CigH23BrN20; Peso Molecular: 363,3; Razão de massa/carga: 362,1(100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40.
Exemplo 120 N(2-cicloexiletil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida > Hat O
FAN tt Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloexiletil amina. Fórmula: CisH2as:N2O; Peso Molecular: 298,4; Razão de massa/carga: 298,2 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36. . Exemplo 121 N-(2-cicloexiletil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida F Ss O
CS
N et Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloexiletil amina. Fórmula: CisH2sFN2O; Peso Molecular: 316,4; Razão de massa/carga: 316,2 (100,0%), 317,2 (21,6%), 318,2 (2,4%); Análise elementar: C, 72,12; H, 7,96; F, 6,00; N, 8,85; O, 5,06. Exemplo 122 4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida
Cc e o
CS
N Vet Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloexiletil amina. Fórmula: CisH25CIN20; Peso Molecular: 332,9; Razão de massa/carga: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análise ele- mentar: C,68,56;H,7,57; CI, 10,65; N, 8,42; O, 4,81. À Exemplo 123 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-etil-1 fo Br e o &S
N Vet, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloexiletil amina. Fórmula: CisH2sBrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razão de massa/carga: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24. Exemplo 124 N-(2-cicloexiletil)-1-etil-4-metil-1 H-indol-3-carboxamida er
SN Lo Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloexiletil amina. Fórmula: CaoH28N20; Peso Molecular: 312,4; Razão de massa/carga: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N869/,0,5,12. Exemplo 125 N-(2-cicloexiletil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)- 1 H-indol-3-carboxamida Hi tt
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetano!|, e Z é ciclo- exiletil amina. Fórmula: CasH25FN2O02; Peso Molecular: 332,4; Razão de massa/carga: 332,2 (100,0%), 333,2 (21,7%), 334,2 (2,6%); Análise elemen- tar: C, 68,65; H, 7,58; F, 5,72; N, 8,43; O, 9,63. Exemplo 126 4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
Y o o
DD Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloexiletil amina. Fórmula: CisH2sCIN202; Peso Molecular: 348,9; Razão de massa/carga: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); — Análiseelementar: C, 65,41; H, 7,22; CI, 10,16; N, 8,03; O, 9,17. Exemplo 127 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida HN. Br O eg vt
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é cicloexiletil amina. Fórmula: Ci9H25BrN2O0,2; Peso Molecular: 393,3; Razão de massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; O, 8,14. Exemplo 128 N-(2-cicloexiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN CH; o
OS vt oH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- ' plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloexiletil amina. Fórmula: CaoH28N2O02; Peso Molecular: 328,4; Razão de massa/carga: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análise elemen- tao 1314 H 859 N8,53,0/,974 : Exemplo 129 . 4-cloro-N-(2-cicloeptiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida ei "Não &
NS
CH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptiletil amina. Fórmula: CisH2sCIN7O0; Peso Molecular: 332,9; Razão de massa/carga: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análise ele- mentar: C, 68,56; H, 7,57; CI, 10,65; N, 8,42; O, 4,81. Exemplo 130 4-bromo-N-(2-cicloeptiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN,
N a Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptiletil amina. Fórmula: CisH2sBrN2O0; Peso Molecular: 377,3; Razão de massa/carga: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24. Exemplo 131 N(2-cicloeptiletil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida . HN, Sis o o
N d CH, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptiletil amina. Fórmula: CxoH26N2O; Peso Molecular: 312,4; Razão de massa/carga: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8697: 0,5,12. Exemplo 132 4-cloro-N-(2-cicloeptiletil)-1-etil-1 H-indol-3-carboxamida Cc "a o
CS Ve
Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptiletil amina. Fórmula: CaoH27;CIN20; Peso Molecular: 346,9; Razão de massa/carga: 346,2 (100,0%), 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); Análise ele- mentar: C,69,25;H, 7,85; CI, 10,22; N, 8,08; O, 4,61. Exemplo 133 4-bromo-N-(2-cicloeptiletil)-1-etil-1 H-indol-3-carboxamida & ao Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- > plo 1, onde X é 4-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptiletil amina. Fórmula: CoxoH27BrN20; Peso Molecular: 391,3; Razão de massa/carga: v 390,1 (100,0%), 392,1 (99,9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), 394,1 (2,6%); Análise elementar: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, 4,09. | Exemplo 134 N-(2-cicloeptiletil)-1-etil-4-metil-1 H-indol-3-carboxamida
V Sd Ve 5 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptiletil amina. Fórmula: Ca:H3oN2O; Peso Molecular: 326,5; Razão de massa/carga: 326,2 (100,0%), 327,2 (23,8%), 328,2 (2,9%); Análise elementar: C, 77,26; H, 9,26; N, 8,58; O, 4,90. Exemplo135
4-cloro-N-(2-cicloeptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida & & bo Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetano!l, e Z é ci- cloeptiletil amina. Fórmula: CaoH27CIN202; Peso Molecular: 362,9; Razão de massa/carga: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 363,2 (22,8%), 365,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,19; H, 7,50; CI, 9,77; N, 7,72; O, 8,82. Exemplo 136 4-bromo-N-(2-cicloeptiletil)-1 no H-indol-3-carboxamida Br e
N . Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é cicloeptiletil amina. Fórmula: CaoH27BrN202; Peso Molecular: 407,3; Razão de massa/carga: 408,1 (100,0%), 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,4%), 410,1 (2,8%); Análise elementar: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; N, 6,88; O, 7,86. Exemplo 137 N-(2-cicloeptiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1 H-indol-3-carboxamida
& x Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptiletil amina. Fórmula: C2;H3oN202; Peso Molecular: 342,5; Razão de massa/carga: 342,2 (100,0%), 343,2 (23,9%), 344,2 (3,1%); Análise elemen- tar C 73,65; H,8,83; N, 8,18, O, 9,34. Exemplo 138 S5-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
O NH CI. " Y
N % Ha Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH23CIN;O; Peso Molecular: 318,8; Razão de massa/carga: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; CI, 11,12; N, 8,79; O, 5,02. Exemplo 139 S-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida o. AO
NH Br.
NX N
Y CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil ami- na. Fórmula: CiaH23BrN2O; Peso Molecular: 363,3; Razão de massa/carga:
362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40. Exemplo 140 N-(cicloeptilmetil)-1,5-dimetil-1H-indol-3-carboxamida o o
NH HC. N
N CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-metil indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH26sN2O; Peso Molecular: 298,4; Razão de massa/carga: 298,2 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N, 9,39; O, 5,36.
Exemplo 141 re. 5-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida ' o AO
NH el
NY
N ue Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CioH2sCIN270; Peso Molecular: 332,9; Razão de massa/carga: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análise ele- mentar: C, 68,56; H, 7,57; CI, 10,65; N, 8,42; O, 4,81. Exemplo 142 5-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida o. AO
NH Br.
NY
N ” Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH2sBrN2O0; Peso Molecular: 377,3; Razão de massa/carga: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); Análiseelementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24. Exemplo 143 N-(cicloeptilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indol-3-carboxamida O. O . NH Hz3C. . N : H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CoxoH2zaN2O; Peso Molecular: 312,4; Razão de massa/carga: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12. Exemplo 144 B5-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida o. AD
NH CI, el
N G
Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-cloro indol, Y é O-t-butildimetiisilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptilmetil amina. Fórmula: CisH25CIN202; Peso Molecular: 348,9; Razão de massa/carga: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; Cl, 10,16; N, 8,03; O, 9,17. Exemplo 145 5-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida e o
N
G Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- > plo 1, onde X é 5-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol|, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH25BrN2O02; Peso Molecular: 393,3; Razão 7 de massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12;0,8,14. Exemplo 146 N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indol-3-carboxamida
O
NH x
N
G Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-metil indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptilmetil amina. Fórmula: CooH2gN2O>2; Peso Molecular: 328,4; Razão de massa/carga: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análise elemen-
tar: C, 73,14; H, 8,59; N, 8,53; O, 9,74. Exemplo 147 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida o O
NH fes)
CI N CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXéG6-cloroindol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CigH23CIN20; Peso Molecular: 318,8; Razão de massa/carga: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); . Análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; CI, 11,12; N, 8,79; O, 5,02. Exemplo 148 ” 10 —6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida o. O
NH co Br RN CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil ami- na. Fórmula: CisgH23BrN2O0; Peso Molecular: 363,3; Razão de massa/carga: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40. Exemplo 149 N-(cicloeptilmetil)-1,6-dimetil-1H-indol-3-carboxamida fes! HaC' N Hz Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-metil indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH26N2O; Peso Molecular: 298,4; Razão de massa/carga: 298,2 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; N9,39;0,5,36. Exemplo 150 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida Ss .. NH
CI N 1) Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH2sCIN5O; Peso Molecular: 332,9; Razão de massa/carga: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análise ele- mentar: C, 68,56; H, 7,57; CI, 10,65; N, 8,42; O, 4,81. Exemplo 151 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida o. O
NH Fes er 5 H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: C19H25BrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razão de massa/carga: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); —Análiseelementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24. Exemplo 152 N-(cicloeptilmetil)-1-etil-6-metil-1 H-indol-3-carboxamida o. O
NH o HaC 3 H3ãC Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CooHagN2O; Peso Molecular: 312,4; Razão de massa/carga: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análise elementar: C, 76,88; H, 9,03; N, 8,97; O, 5,12. Exemplo 153 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida)
fes cr NX
G Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptilmetil amina. Fórmula: CisH25CIN202; Peso Molecular: 348,9; Razão de massa/carga: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; CI, 10,16; N, 8,03; O, 9,17. Exemplo 154 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3-carboxamida Br Ú
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH25BrN2O02; Peso Molecular: 393,3; Razão de massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; 0,8,14. Exemplo 155 —N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indol-3-carboxamida
O, Ed
NH co HaC” :
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-metil indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptilmetil amina. Fórmula: CaoHagN2O>; Peso Molecular: 328,4; Razão de massa/carga: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análise elemen- tar C,73,14;H,8,59;N,8,53; 0, 9,74. Exemplo 156 7-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida : o. AO
NH : . N x Cc CHa Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH23CIN7O; Peso Molecular: 318,8; Razão de massa/carga: 318,1 (100,0%), 320,1 (32,0%), 319,2 (19,8%), 321,2 (6,5%), 320,2 (2,2%); Análise elementar: C, 67,81; H, 7,27; CI, 11,12; N, 8,79; O, 5,02. Exemplo 157 7-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
LO NH NY N
JN & kh Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem-
plo 1, onde X é 7-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil ami- na. Fórmula: CiaH23;BrN2O; Peso Molecular: 363,3; Razão de massa/carga: 362,1 (100,0%), 364,1 (99,5%), 363,1 (20,5%), 365,1 (20,1%), 366,1 (2,2%); Análise elementar: C, 59,51; H, 6,38; Br, 21,99; N, 7,71; O, 4,40. Exemplo158 N-(cicloeptilmetil)-1,7-dimetil-1 H-indol-3-carboxamida
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N CHa Es Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-metil indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CigH26N2O0; Peso Molecular: 298,4; Razão de massa/carga: 298,2 . 10 (100,0%), 299,2 (21,6%), 300,2 (2,4%); Análise elementar: C, 76,47; H, 8,78; e N, 9,39; O, 5,36. Exemplo 159 . T-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida Í õ $
N Cc eo Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeX é 7-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ci9H25CIN20; Peso Molecular: 332,9; Razão de massa/carga: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Análise ele- mentar: C, 68,56; H, 7,57; CI, 10,65; N, 8,42; O, 4,81. Exemplo 160 7-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida o. AO
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N | Br H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH25BrN20; Peso Molecular: 377,3; Razão de massa/carga: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%), 380,1 (2,4%); —Análiseelementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 7,42; O, 4,24. Exemplo 161 N-(cicloeptilmetit)-1-etil-7 -metil-1H-indol-3-carboxamida — o. O
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N CH3 tens Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: C20H28N2O0; Peso Molecular: 312,4, Razão de massa/carga: 312,2 (100,0%), 313,2 (22,7%), 314,2 (2,7%); Análise elementar: C, 76,88; H; 9,03; N, 8,97; O, 5,12. Exemplo 162 7-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxamida
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OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptilmetil amina. Fórmula: CiaH2sCIN20>; Peso Molecular: 348,9; Razão de massa/carga: 348,2 (100,0%), 350,2 (34,6%), 349,2 (21,7%), 351,2 (7,2%); Análise elementar: C, 65,41; H, 7,22; CI, 10,16; N, 8,03; O, 9,17. Exemplo 163 : 7-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
O - NH $
N Br (
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH25BrN2O2; Peso Molecular: 393,3; Razão de massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,9%), 393,1 (21,7%), 395,1 (21,3%), 396,1 (2,6%); Análise elementar: C, 58,02; H, 6,41; Br, 20,32; N, 7,12; 0,8,14. Exemplo 164 N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-7-metil-1H-indol-3-carboxamida
O. O SS N
CH 6 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-metil indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é ci- cloeptilmetil amina. Fórmula: CaoH28N2O0>2; Peso Molecular: 328,4; Razão de massa/carga: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,8%), 330,2 (2,9%); Análise elemen- tar C, 73,14; H,8,59; N, 8,53; O, 9,74. Exemplo 165 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-S-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
X -. NH : N N
XY CHz Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetano!l, e Z é bici- clo(2.2.2]Joctan-f-ilmetil amina. Fórmula: CisH23CIN2O0; Peso Molecular: 330,9; Razão de massa/carga: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%), 332,2 (2,4%); Análise elementar: C, 68,97; H, 7,01; Cl, 10,72; N, 8,47; O, 4,84. Exemplo 166 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-S-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
O. !
NH Br.
N N
À CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilit-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CisH23BrN2O; Peso Molecular: 375,3; Razão de massa/carga: 374,1 (100,0%), 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%), 378,1 (2,4%); Análise elementar: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 4,26. ; Exemplo 167 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1,5-dimetil-1H-indol-3-carboxamida o
NH H3C. vv
N + CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 5-metil indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CoxoH26:N2O; Peso Molecular: 310,4; - Razão de massa/carga: 310,2 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análi- se elementar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15. Exemplo 168 — N-(biciclo[(2.2.2]octan-1-ilmetil)-5S-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida nm
X NH N
N ” Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CaoH25CIN2O; Peso Molecular: 344,9; Razão de mas- sa/carga: 344,2 (100,0%), 346,2 (34,6%), 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Aná- liseelementar: C, 69,65; H, 7,31; CI, 10,28; N, 8,12; O, 4,64. Exemplo 169 ' N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-5-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida
X NH N
N ne) Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1- . 10 ilmetil amina. Fórmula: CooH25BrN2O; Peso Molecular: 389,3; Razão de mas- sa/carga: 388,1 (100,0%), 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), : 392,1 (2,6%); Análise elementar: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O,
411. Exemplo 170 — Níbiciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indol-3-carboxamida
S NH NY
N e) Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 5-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: Ca:H28N2O; Peso Molecular: 324,5; Razão de mas- sa/carga: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análise elementar: C,77,74;H,8,70;N, 8,63; O, 4,93. Exemplo 171 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxa- - mida
X NH N
N ( Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 5-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: ConH2osCIN20,; Peso Molecular: 360,9, Razão de massa/carga: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,8%), 361,2 (22,7%), 363,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,56; H, 6,98; CI, 9,82; N, 7,76; O, 8,87. Exemplo 172
Razão de massa/carga: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); Análi- se elementar: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40. Exemplo 174 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida O ;
NH NX
N Cc! A CHz3 Ss Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- - ilmetil amina. Fórmula: Ci9H23CIN2O0; Peso Molecular: 330,9; Razão de mas- o sa/carga: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%), 332,2 (2,4%); Análise elementar: C, 68,97; H, 7,01; CI, 10,72; N, 8,47; O, 4,84. r 10 Exemplo 175 Nbiciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-6-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida O.
NH
N Br 4 CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan- 1-ilmetil amina. Fórmula: Ci9H23BrN2O; Peso Molecular: 375,3; Razão de —massa/carga: 374,1 (100,0%), 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%), 378,1 (2,4%); Análise elementar: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 746; O,
4,26. Exemplo 176 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1,6-dimetil-1H-indol-3-carboxamida O.
NH N
N H3C' À CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 6-metilindol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CoaoHasN2O0; Peso Molecular: 310,4; Razão de mas- sa/carga: 310,2 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análise elementar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15. o Exemplo 177 —NHbiciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida O.
NH
N er :
HC Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- - ilmetil amina. Fórmula: CaoH2sCIN2O; Peso Molecular: 344,9; Razão de mas- salcarga: 344,2 (100,0%), 346,2 (34,6%), 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Aná- lise elementar: C, 69,65; H, 7,31; CI, 10,28; N, 8,12; O, 4,64. Exemplo 178
N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida O. !
NH rs Br 5 H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CooH2sBrN2O; Peso Molecular: 389,3; Razão de mas- sa/carga: 388,1 (100,0%), 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); Análise elementar: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, 4,11. .. Exemplo 179 Nbiciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-metil-1 H-indol-3-carboxamida O. !
NH os HaC 5 H3aC Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- - plo 1, onde X é 6-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1- ' ilmetil amina. Fórmula: Ca)H28N2O0; Peso Molecular: 324,5; Razão de mas- : sa/carga: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análise elementar: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93. Exemplo 180 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxa-
mida O.
NH
N er 0
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é bici- clo[2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CooH25CIN202; Peso Molecular: 360,9; Razão de massa/carga: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,8%), 361,2 (22,7%), 363,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,56; H, 6,98; CI, 9,82; N, à. Y,76; O, 8,87. Exemplo 181 - N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-&-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxa- mida O,
NH os Br 0
OH 1 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 6-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsili-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaoH2sBrN2O02; Peso Molecular: 405,3; Razão de massa/carga: 406,1 (100,0%), 404,1 (99,8%), 405,1
(22,7%), 407,1 (22,3%), 408,1 (2,8%); Análise elementar: C, 59,26; H, 6,22; Br, 19,71; N, 6,91; O, 7,89. Exemplo 182 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-&-metil-1H-indol-3-carboxa- mida O. !
NH
NX HsãC 0
OH Ô Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- e. plo 1, onde X é 6-metil indol, Y é O-t-butildimetilsílil-2-cloroetanol, e Z é bici- Cclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca;H2gN2O0>; Peso Molecular: 340,5; Razão de massa/carga: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); Análi- seelementar: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40. Exemplo 183 N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-7-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida o
NH : NX
S N ú to cr CHz Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CisH23;CIN2O; Peso Molecular: 330,9; Razão de mas-
sa/carga: 330,1 (100,0%), 332,1 (32,0%), 331,2 (20,9%), 333,2 (6,9%), 332,2 (2,4%); Análise elementar: C, 68,97; H, 7,01; CI, 10,72; N, 8,47; O, 4,84. Exemplo 184 N(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-7-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
S
NH Ss
N Br ty Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan- 1ilmetil amina. Fórmula: CisH23BrN2O0; Peso Molecular: 375,3; Razão de massa/carga: 374,1 (100,0%), 376,1 (99,7%), 375,1 (21,6%), 377,1 (21,2%), .e 378,1 (24%); Análise elementar: C, 60,81; H, 6,18; Br, 21,29; N, 7,46; O, 426 : Exemplo 185 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1,7-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
SK
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À CH; —CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- - plo 1, onde X é 7-metil indol, Y é iodeto de metila, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CaoH2sN2O; Peso Molecular: 310,4; Razão de mas- sa/carga: 310,2 (100,0%), 311,2 (22,7%), 312,2 (2,7%); Análise elementar: C, 77,38; H, 8,44; N, 9,02; O, 5,15.
Exemplo 186 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-7-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida O.
NH N
N [6 > H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: CaoHsCIN2O; Peso Molecular: 344,9; Razão de mas- sa/carga: 344,2 (100,0%), 346,2 (34,6%), 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Aná- lise elementar: C, 69,65; H, 7,31; CI, 10,28; N, 8,12; O, 4,64. e. Exemplo 187 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-7-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida Oo
NH NY
N ah H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- * plo 1, onde X é 7-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1- ilmetil amina. Fórmula: CaoH2sBrN2O; Peso Molecular: 389,3; Razão de mas- sa/carga: 388,1 (100,0%), 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); Análise elementar: C, 61,70; H, 6,47; Br, 20,52; N, 7,20; O, au. Exemplo 188
: Al-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-7 -metil-1 H-indol-3-carboxamida o
NH x
N CHs > H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-metil indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1- ilmetil amina. Fórmula: Ca;H2gN2O0; Peso Molecular: 324,5; Razão de mas- sa/carga: 324,2 (100,0%), 325,2 (23,8%), 326,2 (2,9%); Análise elementar: C, 77,74; H, 8,70; N, 8,63; O, 4,93. Exemplo 189 . N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-7-cloro-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3-carboxa- mida O. |
NH x
N Cc (
OH - 10 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 7-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetano!l, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaoH2sCIN202; Peso Molecular: 360,9; Razão de massa/carga: 360,2 (100,0%), 362,2 (34,8%), 361,2 (22,7%), 363,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,56; H, 6,98; CI, 9,82; N, 7,76,0,887
- Exemplo 190 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-7-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida O.
NH >
N Br (
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeX é 7-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CxoH25BrN202; Peso Molecular: t 405,3; Razão de massa/carga: 406,1 (100,0%), 404,1 (99,8%), 405,1 (22,7%), 407,1 (22,3%), 408,1 (2,8%); Análise elementar: C, 59,26; H, 6,22; : Br, 19,71; N, 6,91; O, 7,89.
Exemplo 191 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-7-metil-1H-indol-3-carboxami- da
O NH N
N . CHs (
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem-
: plo 1, onde X é 7-metil indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca, H2gN2O0>; Peso Molecular: 340,5; Razão de massa/carga: 340,2 (100,0%), 341,2 (23,8%), 342,2 (3,1%); Análi- se elementar: C, 74,08; H, 8,29; N, 8,23; O, 9,40. Exemplo192 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN Cc! O % F x Hs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- - plo 1, onde X é 4-cloro-6-flúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: C18H22CIFN2O; Peso Molecular: 336,8; Razão de mas- " 10 sa/carga: 336,1 (100,0%), 338,1 (34,1%), 337,1 (20,5%), 339,1 (6,6%); Aná- lise elementar: C, 64,18; H, 6,58; CI, 10,53; F, 5,64; N, 8,32; O, 4,75. Exemplo 193 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br o
N : r Y CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-bromo-6-flúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptil- metil amina. Fórmula: CisH22BrFN2O; Peso Molecular: 381,3; Razão de
. massa/carga: 380,1 (100,0%), 382,1 (99,5%), 381,1 (20,5%), 383,1 (20,1%), 384,1 (2,1%); Análise elementar: C, 56,70; H, 5,82; Br, 20,96; F, 4,98; N, ' 7,35; O, 4,20. Exemplo 194 —N-(cicloeptilmetil)-B-flúor-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
HN CcH3 O
X
F N CHz Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-flúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ci9H2sFN7O0; Peso Molecular: 316,4; Razão de mas- sa/carga: 316,2 (100,0%), 317,2 (21,6%), 318,2 (2,4%); Análise elementar: - 10 C,72,12;H,7,96;F,6,00; N,8,85; O, 5,06. Exemplo 195 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-6-flúor-1H-indol-3-carboxamida
HN
F N ' cms Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- | plo 1, onde X é 4-cloro-6-flúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH2CIFN2O; Peso Molecular: 350,9; Razão de mas- sa/carga: 350,2 (100,0%), 352,2 (34,4%), 351,2 (21,6%), 353,2 (7,1%); Aná- lise elementar: C, 65,04; H, 6,89; Cl, 10,10; F, 5,41; N, 7,98; O, 4,56.
i 131 . Exemplo 196 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-6-flúor-1H-indol-3-carboxamida
HN Br O
OS
F N Yen Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo-6-flúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina Fórmula: CisH24BrFN2O; Peso Molecular: 395,3; Razão de mas- sa/carga: 394,1 (100,0%), 396,1 (99,7%), 395,1 (21,6%), 397,1 (21,2%), 398,1 (24%); Análise elementar: C, 57,73; H, 6,12; Br, 20,21; F, 4,81; N, . 7,09; O, 4,05. Exemplo 197 . 10 —N-(cicloeptilmetil)-1-etil-S-flúor4-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN CH3 O fes
F N Roo : Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-flúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil + amina. Fórmula: CooH2;FN2O0; Peso Molecular: 330,4; Razão de mas- sa/carga: 330,2 (100,0%), 331,2 (22,7%), 332,2 (2,7%); Análise elementar: C,72,70;H,8,24;F, 5,75; N, 8,48; O, 4,84. Exemplo 198
. 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida
HN Cc o
A
F N Jebl
HC Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro-6-flúor indol, Y é brometo de isopropila, e Z é cicloep- tilmetil amina. Fórmula: CaoH26CIFN2O; Peso Molecular: 364,9; Razão de massa/carga: 364,2 (100,0%), 366,2 (34,6%), 365,2 (22,7%), 367,2 (7,5%); Análise elementar: C, 65,83; H, 7,18; CI, 9,72; F, 5,21; N, 7,68; O, 4,38. Exemplo 199 - 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br O
A
F N Dc HaC Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- . 10 plo1,ondeX é 4-bromo-6-flúor indol, Y é brometo de isopropila, e Z é ciclo- eptilmetil amina. Fórmula: CxH2sBrFN2O; Peso Molecular: 409,3; Razão de e massa/carga: 408,1 (100,0%), 410,1 (99,9%), 409,1 (22,7%), 411,1 (22,3%), 412,1 (2,6%); Análise elementar: C, 58,68, H, 6,40; Br, 19,52; F, 4,64; N, 6,64; 0,3,01. Exemplo200
- 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxamida
HN o o 8 F t
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro-6-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol|, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ci9H24CIFN202; Peso Molecular: 366,9; Ra- zãode massa/carga: 366,2 (100,0%), 368,1 (32,0%), 367,2 (20,9%), 369,2 (6,9%), 368,2 (2,6%); Análise elementar: C, 62,20; H, 6,59; CI, 9,66; F, 5,18; . N, 1.540, 8,72. Exemplo 201 . 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
HN Br O cs
F N
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- os plo 1, onde X é 4-bromo-6-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsili-2-cloroetanol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ci9H24BrFN202; Peso Molecular: 411,3; Razão de massa/carga: 410,1 (100,0%), 412,1 (99,9%), 411,1 (21,6%), 413,1 (21,3%), 414,1 (2,6%); Análise elementar: C, 55,48; H, 5,88; Br, 19,43;
: F, 4,62; N, 6,81; O, 7,78. Exemplo 202 N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-4A-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN CHa o Ss
F N % OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 4-metil-6-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaoH27FN2O02; Peso Molecular: 346,4; Ra- zão de massa/carga: 346,2 (100,0%), 347,2 (22,8%), 348,2 (2,9%); Análise elementar: C, 69,34; H, 7,86; F, 5,48; N, 8,09; O, 9,24. Exemplo 203 A4,6-dicloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1 H-indol-3-carboxamida
HN Cc Oo Os Cc NR Ha Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- Tt plo 1, onde X é 4,6-dicloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH22ClN7O0; Peso Molecular: 353,3; Razão de mas- sa/carga: 352,1 (100,0%), 354,1 (66,1%), 353,1 (20,5%), 355,1 (13,3%), 356,1(11,6%), 357,1 (2,2%); Análise elementar: C, 61,19; H, 6,28; CI, 20,07;
7 N, 7,93; O, 4,53. Exemplo 204 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida F " O CH, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 4flúor-b-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil - amina. Fórmula: CigH22CIFN2O; Peso Molecular: 336,8; Razão de mas- sa/carga: 336,1 (100,0%), 338,1 (34,1%), 337,1 (20,5%), 339,1 (6,6%); Aná- - lise elementar: C, 64,18; H, 6,58; CI, 10,53; F, 5,64; N, 8,32; O, 4,75. Exemplo 205 4-bromo-6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br O
CS e n CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo-6-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptil- metil amina. Fórmula: CisH22BrCIN2O0; Peso Molecular: 397,7; Razão de , massa/carga: 398,1 (100,0%), 396,1 (76,1%), 400,1 (25,8%), 399,1 (20,3%), 397,1 (15,6%), 401,1 (5,0%); Análise elementar: C, 54,36; H, 5,58; Br, 20,09; Y CI, 8,91; N, 7,04; O, 4,02. Exemplo 206 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
HN CH3 O bs E) NR CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH2sCIN20; Peso Molecular: 332,9; Razão de mas- . sa/carga: 332,2 (100,0%), 334,2 (34,4%), 333,2 (21,6%), 335,2 (7,1%); Aná- liseelementar: C, 68,56; H, 7,57; CI, 10,65; N, 8,42; O, 4,81. à Exemplo 207 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-et il-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida
HN os er N to Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-flúor-6-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ci9H2CIFN2O; Peso Molecular: 350,9; Razão de mas- f sa/carga: 350,2 (100,0%), 352,2 (34,4%), 351,2 (21,6%), 353,2 (7,1%); Aná- lise elementar: C, 65,04; H, 6,89; Cl, 10,10; F, 5,41; N, 7,98; O, 4,56. Exemplo 208 4,6-dicloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida
Cc! m o teus Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4,6-dicloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil ami- na.
Fórmula: CioH24Cl2N2O; Peso Molecular: 367,3; Razão de massa/carga: S 366,1 (100,0%), 368,1 (66,3%), 367,1 (21,6%), 369,1 (14,0%), 370,1 (11,8%) 3/1,1 (2,3%); Análise elementar: O, 62,13; H, 86,59; Cl, 19,350: N, 7,63; O, 4,36. Exemplo 209 4-bromo-6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida Br de o fes) o N ota Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 4-bromo-6-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina.
Fórmula: CisH24BrCIN2O0; Peso Molecular: 411,8; Razão de mas- . sa/carga: 412,1 (100,0%), 410,1 (76,0%), 414,1 (26,0%), 413,1 (21,3%), 411,1 (16,4%), 415,1 (5,3%); Análise elementar: C, 55,42; H, 5,87; Br, 19,41; : CI, 8,61; N, 6,80; O, 3,89. Exemplo210 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN CH; TV e N tes Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaxoH2;CIN5O0; Peso Molecular: 346,9; Razão de mas- sa/carga: 346,2 (100,0%), 348,2 (34,6%), 347,2 (22,7%), 349,2 (7,5%); Aná- - 5 liseelementar: C, 69,25; H, 7,85; CI, 10,22; N, 8,08; O, 4,61. Exemplo 211 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxamida
HN r O fes
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OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor-6-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CigH24CIFN2O;,; Peso Molecular: 366,9; Ra- zão de massa/carga: 366,2 (100,0%), 368,1 (32,0%), 367,2 (20,9%), 369,2 (86,9%), 368,2 (2,6%); Análise elementar: C, 62,20; H, 6,59; CI, 9,66; F, 5,18; N,7,64; O, 8,72. Exemplo 212 4,6-dicloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
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OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4,6-dicloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é - cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH24CI2N2O0>; Peso Molecular: 383,3; Razão de massa/carga: 382,1 (100,0%), 384,1 (66,6%), 383,1 (21,6%), 385,1 F 5 (14,1%), 386,1 (11,9%), 387,1 (2,4%); Análise elementar: C, 59,53; H, 6,31; Cl, 18,50; N, 7,31; O, 8,35. Exemplo 213 4-bromo-6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida
HN Br C É t
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeX é 4-bromo-B-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetano!, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH24BrCIN202; Peso Molecular: 427,8; Razão de massa/carga: 428,1 (100,0%), 426,1 (75,8%), 430,1 (26,2%), 429,1 (21,4%), 427,1 (16,4%), 431,1 (5,3%); Análise elementar: C, 53,35; H, 5,66; Br, 18,68; CI, 8,29; N, 6,55; O, 7,48. Exemplo21i4
6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN Lt oH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z À é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaoH27CIN202; Peso Molecular: 362,9; Ra- - 5 zãode massa/carga: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,8%), 363,2 (22,8%), 365,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,19; H, 7,50; CI, 9,77; N, 7,72; O, 8,82. Exemplo 215 6-bromo-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida N. [3 NÚ O
A ae EH, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-cloro-6-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptil- metil amina. Fórmula: CigH22BrCIN;O; Peso Molecular: 397,7; Razão de massa/carga: 398,1 (100,0%), 396,1 (76,1%), 400,1 (25,8%), 399,1 (20,3%), 397,1 (15,6%), 401,1 (5,0%); Análise elementar: C, 54,36; H, 5,58; Br, 20,09; Cl, 8,91; N, 7,04; O, 4,02. Exemplo216 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
: F nm o [27 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor-B6-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptil- metil amina. Fórmula: CigsH22BrFN2O; Peso Molecular: 381,3; Razão de massa/carga: 380,1 (100,0%), 382,1 (99,5%), 381,1 (20,5%), 383,1 (20,1%), 384,1(2,1%); Análise elementar: C, 56,70; H, 5,82; Br, 20,96; F, 4,98; N, 7,35; O, 4,20. Exemplo 217 - 4, 6-dibromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida Br ms O os
O CHa Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,onde X é 4,6-dibromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CigH22Br2N2O0; Peso Molecular: 442,2; Razão de mas- sa/carga: 442,0 (100,0%), 440,0 (50,8%), 444,0 (50,3%), 443,0 (20,4%), 441,0 (10,4%), 445,0 (10,0%), 446,0 (1,1%); Análise elementar: C, 48,89; H, 5,01; Br, 36,14; N, 6,394; 0, 3,62. Exemplo218 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
EN o Ss Br A CH;
Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptil- metil amina.
Fórmula: Ci9H2sBrN2O; Peso Molecular: 377,3; Razão de mas- sa/carga: 376,1 (100,0%), 378,1 (99,7%), 377,1 (21,6%), 379,1 (21,2%),
: 5 380,1 (2,4%); Análise elementar: C, 60,48; H, 6,68; Br, 21,18; N, 742; O, , 4,24. Exemplo 219 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida r nr o fes Br N et Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- —plo1,onde X é 4-flúor-6-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina.
Fórmula: CisH2BrFN;O; Peso Molecular: 395,3; Razão de mas- sa/carga: 394,1 (100,0%), 396,1 (99,7%), 395,1 (21,6%), 397,1 (21,2%), 398,1 (2,4%); Análise elementar: C, 57,73; H, 6,12; Br, 20,21; F, 481; N, 7,09; 0,4,05. Exemplo220 6-bromo-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida
HN. Cl o fes Br N ton Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro-6-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH24BrCINÇO0; Peso Molecular: 411,8; Razão de mas- . sa/carga: 412,1 (100,0%), 410,1 (76,0%), 414,1 (26,0%), 413,1 (21,3%), 411,1(16,4%), 415,1 (5,3%); Análise elementar: C, 55,42; H, 5,87; Br, 19,41; €1, 8,51; N, 6,80; O, 3,89. Exemplo 221 4,6-dibromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br o co Br N ton Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4,6-dibromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CisH24BraN2O; Peso Molecular: 456,2; Razão de mas- sa/carga: 456,0 (100,0%), 454,0 (50,8%), 458,0 (50,4%), 457,0 (21,4%), 455,0 (11,0%), 459,0 (10,6%), 460,0 (1,2%); Análise elementar: C, 50,02; H, 5,30; Br, 35,03; N, 6,14; O, 3,51. Exemplo222 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida cus o fes Br N ct Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-&-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é cicloeptilmetil amina.
Fórmula: CaoH2;BrN5O0; Peso Molecular: 391,3; Razão de mas- sa/carga: 390,1 (100,0%), 392,1 (99,9%), 391,1 (22,7%), 393,1 (22,3%), : 5 394,1 (2,6%); Análise elementar: C, 61,38; H, 6,95; Br, 20,42; N, 7,16; O, : 4,09. Exemplo 223 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida F m O Os Br N q Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo, onde X é 4-flúor-6-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetano!, e Z é cicloeptilmetil amina.
Fórmula: CisH24BrFN202; Peso Molecular: 411,3; Razão de massa/carga: 410,1 (100,0%), 412,1 (99,9%), 411,1 (21,6%), 413,1 (21,3%), 414,1 (2,6%); Análise elementar: C, 55,48; H, 5,88; Br, 19,43; F, 4,62; N, 6,81; O, 7,78. Exemplo 224 6-bromo-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3-carboxamida)
HN Cc Ç Br t oH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro-6-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e . Z é cicloeptilmetil amina.
Fórmula: CisH24BrCIN2O0>; Peso Molecular: 427,8; Razão de massa/carga: 428,1 (100,0%), 426,1 (75,8%), 430,1 (26,2%), - 5 429,1(21,4%), 427,1 (16,4%), 431,1 (5,3%); Análise elementar: C, 53,35; H, 5,66; Br, 18,68; CI, 8,29; N, 6,55; O, 7,48. Exemplo 225 4,6-dibromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida Br ". o =. Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé4,6-dibromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é cicloeptilmetil amina.
Fórmula: C19H24Br2N202; Peso Molecular: 472,2; Razão de massa/carga: 472,0 (100,0%), 470,0 (50,7%), 474,0 (50,6%), 473,0 (21,5%), 471,0 (11,0%), 475,0 (10,6%), 476,0 (1,3%); Análise elemen- tar: C, 48,33; H, 5,12; Br, 33,84; N, 5,93; O, 6,78. Exemplo226 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida en" o cs Br x
E
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsili-2-cloroetano], e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CaoH27BrN702; Peso Molecular: 407,3; Razão de massa/carga: 408,1 (100,0%), 406,1 (99,8%), 407,1 (22,7%), 409,1(22,4%), 410,1 (2,8%); Análise elementar: C, 58,97; H, 6,68; Br, 19,62; : N, 6,88; O, 7,86. Exemplo 227 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxa- mida : ts Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro-6-flúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ci9H2CIFN5O; Peso Molecular: 348,8, Razão de massa/carga: 348,1 (100,0%), 350,1 (34,3%), 349,1 (21,6%), 351,1 (7,0%); Análise elementar: C, 65,42; H, 6,36; Cl, 10,16; F, 545/N,8,030,4,59 Exemplo 228 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-S-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxa- mida
Br de o co F n CH;
Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo-6-flúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2Joctan-1-ilmetil amina.
Fórmula: CioH22BrFN2O; Peso Molecular:
: 393,3; Razão de massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,7%), 393,1 (21,6%), 395,1 (21,2%), 396,1 (2,4%); Análise elementar: C, 58,02; H, 5,64; - Br, 20,32; F, 4,83; N, 7,12; O, 4,07. Exemplo 229 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-flúor-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida en o cs O Mata, CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-flúor indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina.
Fórmula: CooH2sFN2O; Peso Molecular: 328,4; Razão de massa/carga: 328,2 (100,0%), 329,2 (22,7%), 330,2 (2,7%); Análise elementar: C, 73,14; H, 7,67; F, 5,78; N, 8,53; O, 4,87. Exemplo 230 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-6-flúor-1H-indol-3-carboxamida
HN Cl O Fes!
F N Yet Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro-6-flúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaoH2CIFNJO0; Peso Molecular: 362,9; Razão de massa/carga: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,6%), 363,2 7 5 (22,7%), 365,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,20; H, 6,67; Cl, 9,77; F, 5,24; N, 7,72; 0, 4,41. Exemplo 231 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-6-flúor-1H-indol-3-carboxamida
HN Facs
F N e Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-bromo-6-flúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaxoH24BrFN2O; Peso Molecular: 407,3; Razão de massa/carga: 406,1 (100,0%), 408,1 (99,9%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,3%), 410,1 (2,6%); Análise elementar: C, 58,97; H, 5,94; Br, 19,62; F, 4,66; N, 6,88; O, 3,93. Exemplo232 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-flúor-4-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN CH; o .
F N ct, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-flúor indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca H3;FN70; Peso Molecular: 342,5; Razão de massa/carga: 342,2 (100,0%), 343,2 (23,8%), 344,2 (2,9%); Análiseelementar: C, 73,65; H, 7,95; F, 5,55; N, 8,18; O, 4,67.
. Exemplo 233 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida
HN [3 O fes)
F N
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,ondeXé 4-cloro-6-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaoH24CIFN20>2; Peso Molecu- lar: 378,9; Razão de massa/carga: 378,2 (100,0%), 380,1 (32,0%), 379,2 (22,0%), 381,2 (7,3%), 380,2 (2,9%); Análise elementar: C, 63,40; H, 6,38; CI, 9,36; F, 5,01; N, 7,39; O, 8,45. Exemplo234 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida
Br o O fes)
F N MY
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo-6-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaoH24BrFN2O>; Peso Mole- í cular: 423,3; Razão de massa/carga: 424,1 (100,0%), 422,1 (99,8%), 423,1 : 5 (22,7%), 425,1 (22,3%), 426,1 (2,8%); Análise elementar: C, 56,75; H, 5,71; Br, 18,88; F, 4,49; N, 6,62; O, 7,56. Exemplo 235 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-car- boxamida en o fes)
XY oH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-flúor indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ca1H27FN20>2; Peso Molecular: 358,4; Razão de massa/carga: 358,2 (100,0%), 359,2 (23,8%), 360,2 (3,1%); Análise elementar: C, 70,37; H, 7,59; F, 5,30; N, 7,82; O, 8,93. —Exemplo236 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN Cl Ç e + CHa Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4,6-dicloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina.
Fórmula: CisH22CLN2O0; Peso Molecular: 365,3; Razão de massa/carga: 364,1 (100,0%), 366,1 (66,3%), 365,1 ' 5 (21,6%), 367,1 (14,0%), 368,1 (11,8%), 369,1 (2,3%); Análise elementar: C, . 62,47; H, 6,07; CI, 19,41; N, 7,67; O, 4,38. Exemplo 237 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxami- da F de O do fe x CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor-6-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2Joctan-1-ilmetil amina.
Fórmula: CisH22CIFN2O0; Peso Molecular: 348,8; Razão de massa/carga: 348,1 (100,0%), 350,1 (34,3%), 349,1 (21,6%), 351,1 (7,0%); Análise elementar: C, 65,42; H, 6,36; CI, 10,16; F, 545; N,8,03;0,4,59. Exemplo 238 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxa- mida
Br Ao O CH;
Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo-6-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina.
Fórmula: CisH22BrCIN5O0; Peso Molecular: 409,7; Razão de massa/carga: 410,1 (100,0%), 408,1 (76,0%), 412,1 r 5 (26,0%), 411,1 (21,3%), 409,1 (16,4%), 413,1 (5,3%); Análise elementar: C, 55,69; H, 5,41; Br, 19,50; CI, 8,65; N, 6,84; O, 3,90. Exemplo 239 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida cn" o fes) er NR CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-metil-6-cloro indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina.
Fórmula: CaoH2sCIN20; Peso Molecular: 344,9; Razão de massa/carga: 344,2 (100,0%), 346,2 (34,6%), 345,2 (22,7%), 347,2 (7,5%); Análise elementar: C, 69,65; H, 7,31; CI, 10,28; N, 8,12; O, 4,64. —Exemplo240 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida e fo] N ot Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor-B-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina.
Fórmula: CooH24CIFN2O; Peso Molecular: 362,9; Razão de massa/carga: 362,2 (100,0%), 364,2 (34,6%), 363,2 . 5 (22,7%), 365,2 (7,5%); Análise elementar: C, 66,20; H, 6,67; Cl, 9,77; F, 5,24; N, 7,72; 0, 4,41. é Exemplo 241 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida ci Pá fo) N or Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1,onde Xé4,6-dicloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é biciclo[2.2.2]octan- 1ilmetil amina.
Fórmula: CoaoH24CI2N2O; Peso Molecular: 379,3; Razão de massa/carga: 378,1 (100,0%), 380,1 (66,6%), 379,1 (22,7%), 381,1 (14,7%), 382,1 (11,9%), 383,1 (2,5%); Análise elementar: C, 63,33; H, 6,38; CI, 18,69; N, 7,39; O, 4,22. Exemplo242 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxa- mida
CI N tor Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo-6-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina.
Fórmula: CooH24BrCIN2O; Peso Molecular: 423,8, Razão de massa/carga: 424,1 (100,0%), 422,1 (75,8%), 426,1 - 5 (26,2%), 425,1 (22,4%), 423,1 (17,2%), 427,1 (5,6%); Análise elementar: C, 56,68; H, 5,71; Br, 18,86; CI, 8,37; N, 6,61; O, 3,78. Exemplo 243 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida V. er N ot Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4-metil6-cloro indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina.
Fórmula: C21H>;CIN20; Peso Molecular: 358,9; Razão de massa/carga: 358,2 (100,0%), 360,2 (34,9%), 359,2 (23,8%), 361,2 (7,9%); Análise elementar: C, 70,28; H, 7,58; CI, 9,88; N, 7,81; 0, 4,46. Exemplo244 N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida ú o
MY
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor-B-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CoaoH24CIFN20>2; Peso Molecu- - lar: 378,9; Razão de massa/carga: 378,2 (100,0%), 380,1 (32,0%), 379,2 (22,0%), 381,2 (7,3%), 380,2 (2,9%); Análise elementar: C, 63,40; H, 6,38; À Cl, 9,36; F, 5,01; N, 7,39; O, 8,45. Exemplo 245 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carbo- xamida Cc mi o cs cr À
MY oH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4,6-dicloro indol, Y é O-t-butildimetilsílil-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CoaoH24ClaN202; Peso Molecular: 395,3; Razão de massa/carga: 394,1 (100,0%), 396,1 (66,8%), 395,1 (22,7%), 397,1 (14,8%), 398,1 (12,1%), 399,1 (2,5%); Análise elementar: C, 680,76;H,6,12; CL 17,94: N, 7,09; O, 8,09. Exemplo 246
N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida
HN Br O fes e N
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-bromo-6-cloro indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Zé biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaoH24BrCIN20>2; Peso Mole- : cular: 439,8; Razão de massa/carga: 440,1 (100,0%), 438,1 (75,7%), 442,1 (26,4%), 441,1 (22,4%), 439,1 (17,2%), 443,1 (5,6%); Análise elementar: C, 54,62; H, 5,50; Br, 18/17: CL, 8,06; N, 6,937: O, 7,28. Exemplo 247 N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida
HN CH; o cs er t
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-cloro indol, Y é O-t-butildimetiisilil-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C21H27CIN202; Peso Molecular: 374,9; Razão de massa/carga: 374,2 (100,0%), 376,2 (35,1%), 375,2 (23,8%), 377,2 (7,9%), 378,2 (1,0%); Análise elementar: C, 67,28; H, 7,26;
OI, 9,46: N, 7,47: O, 8,54. Exemplo 248 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxa- mida
CI HN O cs
FA CHs - 5 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro-6-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- : clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CisH22BrCIN2O0; Peso Molecular: 409,7; Razão de massa/carga: 410,1 (100,0%), 408,1 (76,0%), 412,1 (26,0%), 411,1 (21,3%), 409,1 (16,4%), 413,1 (5,3%); Análise elementar: C, 55,69; H,5,41; Br, 19,50; CI, 8,65; N, 6,84; O, 3,90. Exemplo 249 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-S-bromo-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxa- mida e.
AF
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo1, onde X é 4flúor-6-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CisH22BrFN2O; Peso Molecular: 393,3; Razão de massa/carga: 392,1 (100,0%), 394,1 (99,7%), 393,1 (21,6%), 395,1 (21,2%), 396,1 (2,4%); Análise elementar: C, 58,02; H, 5,64; Br, 20,32; F, 4,83; N, 7,12; 0, 4,07. Exemplo250
N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br O cs Br 4 CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4,6-dibromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: Ci9H22BraN2O0; Peso Molecular: 7 5 4542; Razão de massa/carga: 454,0 (100,0%), 452,0 (50,8%), 456,0 (50,4%), 455,0 (21,4%), 453,0 (11,0%), 457,0 (10,6%), 458,0 (1,2%); Análise elementar: C, 50,24; H, 4,88; Br, 35,18; N, 6,17; O, 3,52. Exemplo 251 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida
HN eh o cs Br n CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-bromo indol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CoxoH2sBrN5O0; Peso Molecular: 389,3; Razão de massa/carga: 388,1 (100,0%), 390,1 (99,9%), 389,1 (22,7%), 391,1 (22,3%), 392,1 (2,6%); Análise elementar: C, 61,70; H, 6,47; Br,20,52;N,7,20;0,4,11.
Exemplo 252 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida
HN,
F O eo Br N on, Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor-6-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CoxoHzBrFN2O; Peso Molecular: 407,3; Razão de massa/carga: 406,1 (100,0%), 408,1 (99,9%), 407,1 (22,7%), 409,1 (22,3%), 410,1 (2,6%); Análise elementar: C, 58,97; H, 5,94; . Br, 19,62; F, 4,66; N, 6,88; O, 3,93. Exemplo 253 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxa- mida
HN [) o foal Br N ton Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro-B-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CooHaBrCIN7O; Peso Molecular: 423,8; Razão de massa/carga: 424,1 (100,0%), 422,1 (75,8%), 426,1 (26,2%), 425,1 (22,4%), 423,1 (17,2%), 427,1 (5,6%); Análise elementar: C, 56,68; H,5,71;Br, 18,86; CI, 8,37; N, 6,61; O, 3,78. Exemplo 254 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida
HN Br Oo feel Br N ton Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4,6-dibromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina.
Fórmula: CooH24BraN2O; Peso Molecular: 468,2, Razão de massa/carga: 468,0 (100,0%), 466,0 (50,7%), 470,0 7 5 (50,6%), 469,0 (22,5%), 467,0 (11,5%), 471,0 (11,1%), 472,0 (1,3%); Análise : elementar: C, 51,30; H, 5,17; Br, 34,13; N, 5,98; O, 3,42. Exemplo 255 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxa- mida HN.
CHa o Lo = N tor Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-bromo indol, Y é iodeto de etila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina.
Fórmula: C2;H27BrN20; Peso Molecular: 403,4, Razão de massa/carga: 404,1 (100,0%), 402,1 (99,8%), 403,1 (23,8%), 405,1 (23,4%), 406,1 (2,8%); Análise elementar: C, 62,53; H, 6,75; Br, 19,81; N,6,95; O, 3,97. Exemplo 256 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-&6-bromo-4-flúor-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3-
carboxamida
HN Fr O es Br -
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-flúor-6-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e : Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CaoH24BrFN20>; Peso Mole- cular 423,3; Razão de massa/carga: 424,1 (100,0%), 422,1 (99,8%), 423,1 r (22,7%), 425,1 (22,3%), 426,1 (2,8%); Análise elementar: C, 56,75; H, 5,71; Br, 18,88; F, 4,49; N, 6,62; O, 7,56. Exemplo 257 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-S-bromo-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida Ho. es E o oH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-cloro-6-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CooH24BrCIN2O02; Peso Mole- cular: 439,8; Razão de massa/carga: 440,1 (100,0%), 438,1 (75,7%), 442,1 (26,4%), 441,1 (22,4%), 439,1 (17,2%), 443,1 (5,6%); Análise elementar: C, 54,62; H, 5,50; Br, 18,17, Ol, 8,06; N6,93/, O, 1,26. Exemplo 258
N-(biciclo([2.2.2]octan-1-ilmetit)-4,6-dibromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida) Br HN O fes! Br N
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- . plo 1, onde X é 4,6-dibromo indol, Y é O-t-butildimetilsilil-2-cloroetanol, e Z é biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CooH24BraN2O0>2; Peso Molecular: ? 484,2; Razão de massa/carga: 484,0 (100,0%), 486,0 (50,8%), 482,0 (50,7%), 485,0 (22,5%), 483,0 (11,5%), 487,0 (11,2%), 488,0 (1,4%); Análise elementar: C, 49,61; H, 5,00; Br, 33,00; N, 5,79; O, 6,61. Exemplo 259 N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-6-bromo-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida
HN CH; o Poa Br t
OH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 1, onde X é 4-metil-6-bromo indol, Y é O-t-butildimetilsili-2-cloroetanol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: C2a,H27BrN20>2; Peso Molecu- lar: 419,4; Razão de massa/carga: 420,1 (100,0%), 418,1 (99,6%), 419,1 (23,7%), 421,1 (23,4%), 422,1 (3,1%); Análise elementar: C, 60,15; H, 6,49;
Br, 19,05; N, 6,68; O, 7,63. Exemplo 260 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida) [] Ro O + Das
PN d CH; Fórmula: Ci7H22CIN30; Peso Molecular: 319,8; Razão de massa/carga: 319,1(100,0%), 321,1 (32,4%), 320,1 (19,5%), 322,1 (6,3%), 321,2 (1,6%); - Análise elementar: C, 63,84; H, 6,93; CI, 11,08; N, 13,14; O, 5,00. Exemplo 261 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida
NH Br O e [Lo
ON
À cH; Fórmula: Ci7H22BrN;O0; Peso Molecular: 364,3; Razão de massa/carga: 363,1(100,0%), 365,1 (99,3%), 364,1 (19,8%), 366,1 (19,4%), 367,1 (2,0%); Análise elementar: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54; O, 4,39. Exemplo 262 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida dO
XY os
N
À CH; Fórmula: CigH22CIN3O0; Peso Molecular: 331,8; Razão de massa/carga: 331,1 (100,0%), 333,1 (32,4%), 332,1 (20,6%), 334,1 (6,7%), 333,2 (1,8%); Análise elementar: C, 65,15; H, 6,68; CI, 10,68; N, 12,66; O, 4,82. Exemplo 263 — N(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida Br No O e Dl
FAN Cs Fórmula: Ci8H22BrN;O0; Peso Molecular: 376,3; Razão de massa/carga: 375,1 (100,0%), 377,1 (99,6%), 376,1 (20,9%), 378,1 (20,5%), 379,1 (2,2%); Análise elementar: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25. Exemplo 264 —A4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxamida) Cl o Oo Ss Nº CH3
Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 2, onde X é 4-cloro-7-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: C17H22CIN;O; Peso Molecular: 319,8; Razão de mas- sa/carga: 319,1 (100,0%), 321,1 (32,4%), 320,1 (19,5%), 322,1 (6,3%), 321,2 (1,6%); Análise elementar: C, 63,84; H, 6,93; CI, 11,08; N, 13,14; O, 5,00. Exemplo 265 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]Jpiridina-3-carboxamida Br Wa O 2 e nO CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 2, onde X é 4-bromo-7-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmeti! amina. Fórmula: Ci7H22BrN50; Peso Molecular: 364,3; Razão de mas- sa/carga: 363,1 (100,0%), 365,1 (99,3%), 364,1 (19,8%), 366,1 (19,4%), 367,1 (2,0%); Análise elementar: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54: O, 4,39. Exemplo 266 N(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxamida Cc 1 O
OS FP
NO CHa Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem-
plo 2, onde X é 4-cloro-7-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CisH22CIN3O0; Peso Molecular: 331,8; Razão de massa/carga: 331,1 (100,0%), 333,1 (32,4%), 332,1 (20,6%), 334,1 (6,7%), 333,2 (1,8%); Análise elementar: C, 65,15; H, 6,68; Cl/10,68;N,,12,66;0,4,82. Exemplo 267 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxamida
NH Br O Ss : NE N CHa Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo2, onde X é 4-bromo-7-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CisH22BrN;O; Peso Molecular: 376,3; Razão de massa/carga: 375,1 (100,0%), 377,1 (99,6%), 376,1 (20,9%), 378,1 (20,5%), 379,1 (2,2%); Análise elementar: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25. Exemplo268 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3-carboxamida
NH CI o Lo
FIN
À CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem-
plo 2, onde X é 4-cloro-5-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ci7H22CIN;O0; Peso Molecular: 319,1 (100,0%), 321,1 (32,4%), 320,1 (19,5%), 322,1 (6,3%), 321,2 (1,6%); Razão de massa/carga; Análise elementar: C, 63,84; H, 6,93; CI, 11,08; N, 13,14; O, 5,00. Exemplo269 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3-carboxamida) Br a o) & e ch Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 2, onde X é 4-bromo-5-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ci7H22BrN;O; Peso Molecular: 364,3; Razão de mas- sa/carga: 363,1 (100,0%), 365,1 (99,3%), 364,1 (19,8%), 366,1 (19,4%), 367,1 (2,0%); Análise elementar: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54, O, 4,39. Exemplo 270 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3-car- boxamida nl eo Os
FPA Hs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 2, onde X é 4-cloro-5-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é bici-
clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CisH22CIN;O0; Peso Molecular: 331,8; Razão de massa/carga: 331,1 (100,0%), 333,1 (32,4%), 332,1 (20,6%), 334,1 (6,7%), 333,2 (1,8%); Análise elementar: C, 65,15; H, 6,68; CI, 10,68; N, 12,66; O, 4,82.
Exemplo271 N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3- carboxamida Br NH o | o
FAN í Cs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 2, onde X é 4-bromo-5-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo(2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CisH22BrN30; Peso Molecular: 376,3; Razão de massa/carga: 375,1 (100,0%), 377,1 (99,6%), 376,1 (20,9%), 378,1 (20,5%), 379,1 (2,2%); Análise elementar: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; O, 4,25. Exemplo 272 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxamida
[6] No o No N ts Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 2, onde X é 4-cloro-6-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: C17H22CIN;O0; Peso Molecular: 319,8; Razão de mas-
sa/carga: 319,1 (100,0%), 321,1 (32,4%), 320,1 (19,5%), 322,1 (6,3%), 321,2 (1,6%); Análise elementar: C, 63,84; H, 6,93; CI, 11,08; N, 13,14; O, 5,00. Exemplo 273 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxamida Br no o
NAN ts : 5 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- . plo 2, onde X é 4-bromo-6-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: Ci7H22BrN;O; Peso Molecular: 364,3; Razão de mas- sa/carga: 363,1 (100,0%), 365,1 (99,3%), 364,1 (19,8%), 366,1 (19,4%), 367,1 (2,0%); Análise elementar: C, 56,05; H, 6,09; Br, 21,93; N, 11,54; O, 439 Exemplo 274 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]Jpiridina-3- carboxamida CI o O No 7! N
CH Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 2, onde X é 4-cloro-B-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CigH22CIN;O; Peso Molecular: 331,8, Razão de massa/carga: 331,1 (100,0%), 333,1 (32,4%), 332,1
(20,6%), 334,1 (6,7%), 333,2 (1,8%); Análise elementar: C, 65,15; H, 6,68; Cl, 10,68; N, 12,66; O, 4,82. Exemplo 275 N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3- carboxamida
NH Br O Ss No N
À : CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- : plo 2, onde X é 4-bromo-6-azaindol, Y é iodeto de metila, e Z é bici- clo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: CisH22BrN;O; Peso Molecular: 376,3; Razão de massa/carga: 375,1 (100,0%), 377,1 (99,6%), 376,1 (20,9%), 378,1 (20,5%), 379,1 (2,2%); Análise elementar: C, 57,45; H, 5,89; Br, 21,23; N, 11,17; 0, 4,25. Exemplo 276 Procedimento Sintético Geral Il! O, RA Ms ca No x, x, x z NX Etapa 1 Ns Etapa 2 -s o es Eus
N K E x Xinto1 XZInto2 % H LC H x , > x z Eupas (S Eras fS BrOHCN NV NaN NHO v nº Ye" XZIntos xnz vv Procedimento Geral para a Preparação de XInto1:
Uma solução do derivado de indol X (1 eq) em dimetilformamida seca, a 0ºC, foi adicionada ao anidrido trifluoracético (1,5 eq), agitada, e len- tamente aquecida até a temperatura ambiente.
Após o término da reação (1 h),amistura foi tratada com água gelada para obter um sólido.
O sólido foi separado por filtração e lavado com água e n-pentano e secado sob alto vá- cuo, para obter o composto XInt01 (rendimento de 80-94%). Procedimento Geral para a Preparação de XZInto2: A uma mistura de XInt01 (1 eq) e uma cicloalquil amina Z (1,5 eq) como a ciclopentilmetil amina, a ciclopentiletil amina, a cicloexilmetil a- mina, a cicloexiletil amina, a cicloeptilmetil amina, a cicloeptiletil amina, a . biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina (preparada de acordo com os procedimen- tos divulgados em Unig e Kahanek (1957) Chem Ber 90:236, Delany e Ber- : chtold (1988) J Org Chem 53:3262-3265, Grob e col. (1958) Helv Chim Acta 41:1191-1197, Whitney e col. (1970) J Med Chem 13:254-260), ou a bici- clo[2.2.2]octan-1-iletil amina, em THF seco, a -78ºC, foi adicionada a lítio hexametildissilazida (3,5 eq). A solução resultante foi aquecida até a tempe- ratura ambiente e subsequentemente aquecida até o refluxo, por 3 horas.
À água gelada foi então adicionada à mistura resultante e extraiu-se 3 vezes com EtOAc.A camada orgânica combinada foi secada sobre Na>SO, anidro, concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia flash (SiO>, malha de 100-200) para proporcionar o XZInto02 como um sólido.
Procedimento Geral para a Preparação de XZInto3: A uma solução de XZInto2 em dimetilformamida foram adicionados a 3-bromopropionitrila e o K2CO; e a mistura de reação resultante foi aquecida para 60ºC.
Após 16 horas, a mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída 3 vezes com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada sobre NazSO, e con- centrada sob pressão reduzida para proporcionar o XZInto3 como um sólido.
Procedimento Geral para a Preparação de XZ: A uma solução de XZInto3 em dimetilformamida foram adicionados o NH,Cl e a NaN;ye a mistura de reação resultante foi aquecida para 125ºC.
Após 8 horas, a mistu-
ra de reação foi diluída com água agelada e extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas combinadas de EtOAc foram lavadas com salmoura, secadas so- bre Na2SO, anidro e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash (SiO2, malha de 100-200, 4% de MeOH em DCM) pro- porcionou XZ como um sólido. Exemplo 277 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida
N 0 ss
H Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 276, onde X é 4-cloro indol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: CoxoH2sCINSO; Peso Molecular: 400,9; Razão de massa/carga: 400,2 (100,0%), 402,2 (35,0%), 401,2 (24,2%), 403,2 (8,0%); Análise elementar: C, 59,92; H, 6,29; CI, 8,84; N, 20,96; O, 3,99. Exemplo 278 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida
HN
N $.
NA NN
H . Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 276, onde X é is 4-bromo indol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: . C2aoH2sBrNsO; Peso Molecular: 445,4; Razão de massa/carga: 446,1 (100,0%), 444,1 (99,7%), 445,1 (24,1%), 447,1 (23,7%), 448,1 (2,9%); Análi- seelementar: C, 53,94; H, 5,66; Br, 17,94; N, 18,87; O, 3,59. Exemplo 279 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)- N-(cicloeptilmetil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida
HN CH Ç N É É NN
H Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 276, onde X é is 4-metil indol, e Z é cicloeptilmetil amina. Fórmula: —C>H2gNsO; Peso Molecular: 380,5; Razão de massa/carga: 380,2 (100,0%), 381,2 (25,3%), 382,2 (3,3%); Análise elementar: C, 66,29; H, 7,42; N, 22,09;
O, 4,20. Exemplo 280 1-(2-(2H-tetrazol-S-il)etil)- N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1H-indol-3- carboxamida
N É ” Sh
K . 5 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 276, onde X é 4-cloro indol, e Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina. . Fórmula: C2;H2sCINsO; Peso Molecular: 412,9; Razão de massa/carga: 412,2 (100,0%), 414,2 (35,2%), 413,2 (25,3%), 415,2 (8,4%), 416,2 (1,1%); Análise elementar: C, 61,08; H, 6,10; CI, 8,59; N, 20,35; O, 3,87. Exemplo281 1-(2-(2H-tetrazol-S-il)etil)- N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1H-indol-3- carboxamida HN. Br ç > É. No
NWN
H Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 276, onde X é 4-bromo indol, e Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina. Fórmula: CxH2sBrNsO; Peso Molecular: 457,4, Razão de massa/carga:
458,1 (100,0%), 456,1 (99,5%), 457,1 (25,1%), 459,1 (24,7%), 460,1 (3,2%); Análise elementar: C, 55,15; H, 5,51; Br, 17,47; N, 18,37; O, 3,50. Exemplo 282 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)- N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-metil-1 H-indol-3- carboxamida
2.
N É 7
SS
N Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- - plo 276, onde X é 4-metil indol, e Z é biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil amina. Fórmula: C22H28N5sO; Peso Molecular: 392,5; Razão de massa/carga: 392,2 (100,0%), 393,2 (26,4%), 394,2 (3,5%); Análise elementar: C, 67,32; H, 7,19; N21,41;0,4,08. Exemplo 283 Procedimento Sintético Geral IV O % H Fa N x. X, X, X, z <Q Etapa 1 x Etapa 2 Ny x Xinto1 XZinto2 o o RR n x z x Zz Etapa 3 x Etapa 4 N Boom Temo |
N N => je f) AN
À Pr Procedimento Geral para a Preparação de Xinto1:
Uma solução do derivado de indol X (1 eq) em dimetilformamida seca, a 0ºC, foi adicionada ao anidrido trifluoracético (1,5 eq), agitada, e len- tamente aquecida até a temperatura ambiente.
Após o término da reação (1 h), a mistura foi tratada com água gelada para obter um sólido.
O sólido foi separado por filtração e lavado com água e n-pentano e secado sob alto vá- cuo, para obter o composto XInt01 (rendimento de 80-94%). Procedimento Geral para a Preparação de XZInto2: A uma mistura de XInt01 (1 eq) e uma cicloalquil amina Z (1,5 eq) como a ciclopentilmetil amina, a ciclopentiletil amina, a cicloexilmetil a- mina, a cicloexiletil amina, a cicloeptilmetil amina, a cicloeptiletil amina, a biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina (preparada de acordo com os procedimen- . tos divulgados em Unig e Kahanek (1957) Chem Ber 90:236, Delany e Ber- chtold (1988) J Org Chem 53:3262-3265, Grob e col. (1958) Helv Chim Acta . 41:1191-1197, Whitney e col. (1970) J Med Chem 13:254-260.), ou a bici- clo[2.2.2]Joctan-1-iletil amina, em THF seco, a -78ºC, foi adicionada a lítio hexametildissilazida (3,5 eq). A solução resultante foi aquecida até a tempe- ratura ambiente e subsequentemente aquecida até o refluxo, por 3 horas.
À água gelada foi então adicionada à mistura resultante e extraiu-se 3 vezes com EtOAc.
A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO, anidro, concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido foi purificado por cro- matografia flash (SiO2, malha de 100-200) para proporcionar o XZInto2 como um sólido.
Procedimento Geral para a Preparação de XZInto3: A uma solução de XZInto02 em THF, a 0-5ºC, foram adicionados aEtôNeocloroformato de fenila (CICOOPh). A mistura de reação resultante foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada adicionalmen- te.
Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo obtido foi diluído com água e extraído 3 vezes com EtOAc.
A ca- mada combinada de EtOAc foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o XZInto3 do título como um sólido.
Procedimento Geral para a Preparação de XZNR,R>2
A uma solução de XZInt03, Et3N, e cloridrato de metilamina, clo- ridrato de dimetilamina, ou N-etil metilamina em DMSO foi agitada na tempe- ratura ambiente, por 16 horas. Após o término da reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada e 3 vezes com EtOAc. A camada combi- nada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada sobre Na7SO, anidro e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia flash proporcionou o composto do título XZNR1R2 como um sólido. Exemplo 284 4-cloro-N3-(cicloeptilmetil)-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida
A . Cl O
O
N ao CHs Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 283, onde X é 4-cloro indol, Z é cicloeptilmetil amina, e o cloridrato de metilamina foi utilizado. Fórmula: Ci9H24CIN302; Peso Molecular: 361,9; Ra- zão de massa/carga: 361,2 (100,0%), 363,2 (34,7%), 362,2 (22,0%), 364,2 (6,9%); Análise elementar: C, 63,06; H, 6,68; CI, 9,80; N, 11,61; O, 8,84. Exemplo285 4-bromo-N3-(cicloeptilmetil)-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida
HN
N do
HN + CHs3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 283, onde X é 4-bromo indol, Z é cicloeptilmetil amina, e o cloridrato de : metilamina foi utilizado. Fórmula: Ci9H24BrN3O>2; Peso Molecular: 406,3; Ra- : zão de massa/carga: 405,1 (100,0%), 407,1 (100,0%), 406,1 (22,0%), 408,1 (21,7%), 409,1 (2,7%); Análise elementar: C, 56,16; H, 5,95; Br, 19,67; N, 10,34; O, 7,88. Exemplo 286 N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida
HN Cc! o o
N Ao
HN 4 CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 283, onde X é 4-cloro indol, Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina, e o cloridrato de metilamina foi utilizado. Fórmula: CaoH24CIN302; Peso Molecu- lar: 373,9; Razão de massa/carga: 373,2 (100,0%), 375,2 (34,9%), 374,2 (23,1%), 376,2 (7,3%); Análise elementar: C, 64,25; H, 6,47; CI, 9,48; N,
17o 11,24; O, 8,56. Exemplo 287 N3-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxa- mida
HN Br O
OS
N do . HN + CcH3 : 5 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 283, onde X é 4-bromo indol, Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina, e o cloridrato de metilamina foi utilizado. Fórmula: CaoH24BrN3O>; Peso Molecu- lar: 418,3; Razão de massa/carga: 419,1 (100,0%), 417,1 (99,8%), 418,1 (23,0%), 420,1 (22,7%), 421,1 (2,9%); Análise elementar: C, 57,42; H, 5,78; Br, 19,10; N,10,04;O,7,65. Exemplo 288 4-cloro-N3-(cicloeptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indol-1,3-dicarboxamida
HN [> O
XY
N dm e x CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem-
plo 283, onde X é 4-cloro indol, Z é cicloeptilmetil amina, e o cloridrato de dimetilamina foi utilizado. Fórmula: CooHasCIN302; Peso Molecular: 375,9; Razão de massa/carga: 375,2 (100,0%), 377,2 (34,9%), 376,2 (23,1%), 378,2 (7,7%); Análise elementar: C, 63,91; H, 6,97; CI, 9,43; N, 11,18; O,
851. Exemplo 289 4-bromo-N3-(cicloeptilmetil)--V1,N1-dimetil-1H-indol-1,3-dicarboxamida Br e o
O : N sanção o br Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 283, onde X é 4-bromo indol, Z é cicloeptilmetil amina, e o cloridrato de dimetilamina foi utilizado.Fórmula: CaoH26BrN3O0>; Peso Molecular: 420,3; Razão de massa/carga: 421,1 (100,0%), 419,1 (99,8%), 420,1 (23,1%), 422,1 (22,7%), 423,1 (2,9%); Análise elementar: C, 57,15; H, 6,23; Br, 19,01; N, 10,00; O, 7,61. Exemplo 290 N3-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-N1,N1-dimetil-1H-indol-1,3-dicarbo- xamida
HN Cc O Ss
N We Ãão 1 CH; Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 283, onde X é 4-cloro indol, Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina, e o : cloridrato de dimetilamina foi utilizado. Fórmula: Ca;H26CIN3O2; Peso Molecu- lar: 387,9; Razão de massa/carga: 387,2 (100,0%), 389,2 (35,2%), 388,2 ' 5 (24,2%), 390,2 (8,0%), 391,2 (1,0%); Análise elementar: C, 65,02; H, 6,76; Cl, 9,14; N, 10,83; O, 8,25. Exemplo 291 N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1,N1-dimetil-1H-indol-1,3-dicarbo- xamida
HN Br O
CS
N mono
HA CH3 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo 283, onde X é 4-bromo indol, Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina, e o cloridrato de dimetilamina foi utilizado. Fórmula: C2a;H26BrN3O02; Peso Molecular: 432,4; Razão de massa/carga: 433,1 (100,0%), 431,1 (99,5%), 432,1 (24,1%), 434,1 (23,7%), 435,1 (3,1%);
Análise elementar: C, 58,34; H, 6,06; Br, 18,48; N, 9,72; O, 7,40. Exemplo 292 4-cloro-N3-(cicloeptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida
HN Cl o Ss
N ção 9º .. f Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo283,ondeXé d4-cloro indol, Z é cicloeptilmetil amina, e a N-etil metilami- na foi utilizada. Fórmula: Ca,H2sCIN302; Peso Molecular: 389,9; Razão de massa/carga: 389,2 (100,0%), 391,2 (35,2%), 390,2 (24,2%), 392,2 (8,0%), 393,2 (1,1%); Análise elementar: C, 64,69; H, 7,24; Cl, 9,09; N, 10,78; O, 8,21. Exemplo293 4-bromo-N3-(cicloeptilmetil)-N1-etil-V1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida
HN Br o
AS
N memo ” ” Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem-
plo 283, onde X é 4-bromo indol, Z é cicloeptilmetil amina, e a N-etil metila- mina foi utilizada. Fórmula: Ca, H2gBrN302; Peso Molecular: 434,4; Razão de massa/carga: 435,1 (100,0%), 433,1 (99,5%), 434,1 (24,1%), 436,1 (23,7%), 437,1 (3,1%); Análise elementar: C, 58,07; H, 6,50; Br, 18,40; N, 9,67; O, 7,37. Exemplo 294 N3-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3- dicarboxamida
HN : Cc o
N oO ? H3C Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- plo283,onde X é 4-cloro indol, Z é biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil amina, e a N- etil metilamina foi utilizada. Fórmula: Co2H28CIN302; Peso Molecular: 401,9; Razão de massa/carga: 401,2 (100,0%), 403,2 (35,4%), 402,2 (25,3%), 404,2 (8,4%), 405,2 (1,1%); Análise elementar: C, 65,74; H, 7,02; CI, 8,82; N, 10,45; O, 7,96.
Exemplo295 N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3-dicar- boxamida
HN.
N tono “Oo 1 Sintetizada de acordo com o procedimento divulgado no Exem- . plo 283, onde X é 4-bromo indol, Z é biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil amina, e a N-etil metilamina foi utilizada. Fórmula: Co2H26BrN302; Peso Molecular: . 446,4; Razão de massa/carga: 447,1 (100,0%), 445,1 (99,2%), 446,1 (25,1%), 448,1 (24,8%), 449,1 (3,4%); Análise elementar: C, 59,20; H, 6,32; Br, 17,90; N, 9,41; O, 7,17.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Figura 1: Inibição da Secreção de IL-1beta (* p<0,01). Figura 2: Efeitos Analgésicos e Anti-inflamatórios em um Modelo de Inflama- ção(“*p<0,001).

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES 7 1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula . geral: &% H
    ENS À | * LS o id em que, —-R, é um grupo mono- ou bicicloalquilalquila; s -R2 é selecionado a partir de C1-C5 alquila reta ou ramificada, a r qual Pode opcionalmente ser substituída com -OH, C1- ” Cr alcóxi, NHa-, N(Ra)a-, NHRa-, CN-, CF3, halogênio, piperidino, morfolino, pirrolidino, 5H-tetrazolilpropila, me- tilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla, ou etilmetilcarbamoíla, onde Ra é hidrogênio ou C1-Cr5, alquila; -R3, Ra, R5 são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionados a partir de hidrogênio, halogênio, metila, hidró- xi, metóxi, ciano, ou trifluormetila; -R6g é hidrogênio; -a, b, c, d, x são, em cada ocorrência, independentemente sele- cionados a partir de carbono, ou nitrogênio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R; é um grupo mono- ou bicicloalquilalquila selecionado a par- tir de ciclopentilmetila, ciclopentiletila, cicloexilmetila, cicloexiletila, cicloeptil- metila, cicloeptiletila, biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetila e biciclo[2.2.2]Joctan-1- iletila.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que R2 é C1-Cs alquila ou C2-Cs hidroxialquila.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 : a 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois de R3, Ra, Rs e Rg são - hidrogênio.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ad, caracterizado pelo fato de que x é C.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que x é N.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a, b, c, edsãoC.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 : a 6, caracterizado pelo fato de que um de a, b, ce dé N. .
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 . a 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: * - — N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - d4cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(ciclopentilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(ciclopentilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(ciclopentilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - d4-cloro-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - —4-bromo-N-(ciclopentilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloexilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloexilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloexilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N(cicloexilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloexilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloexilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloexilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - Ncicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida,
    s - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, : - — N-(cicloeptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - - — N-(cicloeptilmetil)-<4-metóxi-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - Ncicloeptimetil)-1-metil4-(trifluormetil)-1H-indol-3-carboxamida,
    - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida,
    - N(cicloeptilmetil)-1-etil4-metil-1H-indol-3-carboxamida,
    . - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metóxi-1H-indol-3-carboxamida, .- - —4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3-carboxamida, S - — N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida,
    - N-(cicloeptimetil)-4-flúor-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-4-metóxi-1-propil-1H-indol-3-carboxamida,
    - d4-ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-propil-4-(trifluormetil)-1 H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1 H-indol-3-carboxamida,
    - 4-cloro-N(cicloeptilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida,
    - N(cicloeptilmetil)-1I-isobutil4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida,
    - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3-carboxamida, - - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metóxi-1H-indol-3-carboxamida, - d4ciano-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluormetil)-1H-indol-3- carboxamida,
    - — 1-butik-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 1-buti-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida,
    - 1-butilá-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida,
    : - — 4-bromo-1-butil-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3-carboxamida, - - — 1-butil-N-(cicloeptilmetil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, . - — N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(3-hidroxipropil)- 1H-indol-3-carboxamida, ” - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida,
    - 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida,
    - Nbiciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-metóxi-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-metil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3-
    carboxamida,
    - Níbiciclo(22.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida,
    - NJbiciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-etil-4-metóxi-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-etil-1H-indol-3-carboxamida,
    - —N(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-etil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3- : carboxamida, - - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, 5 - N-(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-propil-1H-indol-3- carboxamida, - — N(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-metil-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-metóxi-1-propil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-propil-1H-indol-3-carboxamida, . - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-propil-4-(trifluormetil)-1H-indol-3- carboxamida, r - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - N(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-isopropil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isopropil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isopropil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-isopropil-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-isobutil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-1-isobutil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-isobutil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-isobutil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida,
    - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, . - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metóxi-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, : - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-(trifluormetil)-1H-indol- . 3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-butil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-butil-4-cloro-1H-indol-3-carboxamida, - Nbiciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-butil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-1-butil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-flúor-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(3-hidroxipropil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - d4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - d4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida,
    á - — N-(2-cicloexiletil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, À - — 4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, . - — 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N(2-cicloexileti-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(2-cicloexiletil)-1-(2-hidroxietil)- 1 H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloexiletil)-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloexiletil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(2-cicloeptiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-N-(2-cicloeptiletil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, , - — N-(2-cicloeptiletil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, . - — 4-cloro-N-(2-cicloeptiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloeptiletil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, * - — N-(2-cicloeptiletil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - d4-cloro-N-(2-cicloeptiletil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(2-cicloeptiletil)- 1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(2-cicloeptiletil)- 1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — S-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 5-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N-(cicloeptimetil)-1,5-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — S-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 5-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-5-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 5-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - S5-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-S-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1,6-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - G6-cloro-N(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indol-3-carboxamida,
    - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida), , - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, =: - — N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1,5-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-5-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-5-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-S5-metil-1H-indol-3-carboxamida, - Nbiciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-S-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- ' carboxamida, . - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-5-bromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- S carboxamida, r - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-5-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1,6-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - N-(bicicio(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-S-bromo-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-1-etil-6-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-&6-bromo-1-(2-hidroxietil)-1 H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-(2-hidroxietil)-6-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-6-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-6-flúor-1H-indol-3-carboxamida,
    - — N-(cicloeptilmetil)-1-etil-6-flúor-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, S - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-isopropil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(cicloeptilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4,6-dicloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - G6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4-bromo-6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, . - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, . - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, . - — 4,6-dicloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-B-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)- 1H-indol-3- carboxamida, - —4,6-dicloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - 4-bromo-6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — 6-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — 6-bromo-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 4,6-dibromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1,4-dimetil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-flúor-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - 46dibromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-etil-4-metil-1H-indol-3-carboxamida,
    - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- E: carboxamida, . - — 6-bromo-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida), - 4,6-dibromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-carboxamida, - — 6-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-flúor-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-6-flúor-1-metil-1H-indol-3- . carboxamida, ; - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-flúor-1,4-dimetil-1H-indol-3- r carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-etil-6-flúor-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-etil-6-flúor-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-1-etil-6-flúor-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol- 3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-flúor-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-cloro-4-flúor-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-metil-1H-indol-3- carboxamida,
    E! - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1,4-dimetil-1H-indol-3- ç carboxamida, . - — N-(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-flúor-1H-indol-3- carboxamida, - N(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-etil-1H-indol-3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-etil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-cloro-1-etil-4-metil-1H-indol-3- carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-cloro-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- . carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dicloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- | carboxamida, . - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-6-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol- 3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-&6-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol- 3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-&6-bromo-4-cloro-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - N(biciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-6-bromo-4-flúor-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-metil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2Joctan-1-ilmetil)-6-bromo-1,4-dimetil-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-flúor-1H-indol-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-&-bromo-4-cloro-1-etil-1H-indol-3- carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-etil-1H-indol-3- carboxamida,
    - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-6-bromo-1-etil-4-metil-1H-indol-3- : carboxamida, . - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-&6-bromo-4-flúor-1-(2-hidroxietil)-1H-indol- 3-carboxamida, - N-(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)-6-bromo-4-cloro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol- 3-carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4,6-dibromo-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3- carboxamida), - — N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-&-bromo-1-(2-hidroxietil)-4-metil-1H-indol- 3-carboxamida, . - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida), - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-indazol-3-carboxamida, Ds - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-indazol-3- . carboxamida, - N(biciclo(2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-indazol-3- carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxamida), - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3- carboxamida, - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 3-carboxamida, - d4-cloro-N(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3-carboxamida, - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3- carboxamida), - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-3- carboxamida, - N(biciclo(2.2.2Joctan-1-ilmetil)>-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo(3,2-c]piridina- 3-carboxamida, - — 4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxamida,
    - — 4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3- carboxamida, : - — N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-3- carboxamida e - N-(biciclo(2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina- 3-carboxamida, - —1-(2-(2H-tetrazol-S-il)etil)-4-cloro-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3- carboxamida, - 1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-4-bromo-N-(cicloeptilmetil)-1H-indol-3- carboxamida, - —1-(2-(2H-tetrazol-S-il)etil)-N-(cicloeptilmetil)-4-metil-1H-indol-3- | carboxamida, EO - —“1-(2-(2H-tetrazol-S-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-1H- . indol-3-carboxamida, - 1-(2-(2H-tetrazol-S-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-1H- indol-3-carboxamida, - “1-(2-(2H-tetrazol-5-il)etil)-N-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-metil-1H- indol-3-carboxamida, - — 4-cloro-N3-(cicloeptilmetil)-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - 4-bromo-N3-(cicloeptilmetil)-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-metil-1H-indol-1,3- dicarboxamida, - — N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-metil-1H-indol-1,3- dicarboxamida, - 4-cloro-N3-(cicloeptilmetil)-N1,N1-dimetil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — 4-bromo-N3-(cicloeptilmetil)-N1 N1-dimetil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-cloro-N1 ,N1-dimetil-1H-indol-1,3- dicarboxamida, - — N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1 ,N1-dimetil-1H-indol-1,3- dicarboxamida, - — 4-cloro-N3-(cicloeptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida, - — 4-bromo-N3-(cicloeptilmetil)-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3-dicarboxamida,
    - — N3-(biciclo[2.2.2]Joctan-1-ilmetil)-4-cloro-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3- : dicarboxamida e : - — N3-(biciclo[2.2.2]octan-1-ilmetil)-4-bromo-N1-etil-N1-metil-1H-indol-1,3- dicarboxamida.
  10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1a9.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende um composto ativo adicional na forma separada ou de dosagem de unidade para a admi- . nistração simultânea ou sequencial.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 E ou 11, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de distúrbios emo- . cionais.
  13. | 15 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o distúrbio emocional é selecionado de de- pressão, ansiedade, distúrbio bipolar e esquizofrenia.
  14. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de doenças e dis- túrbios neurodegenerativos, doenças e distúrbios que sejam mediados por, ou resultem em, neuroinflamação e doenças e distúrbios neuropsiquiátricos centralmente mediados.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de dor, processos inflamatórios, e condições degenerativas.
  16. 16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o processo inflamatório é selecionado a partir de artrite reumatóide, osteoporose e doença pulmonar obstrutiva crônica.
  17. 17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a condição degenerativa é selecionada a par- tir de glaucoma, esclerose múltipla, esclerose amiotrófica lateral, doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
  18. 18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de dor neuropáti- . ca. 4
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