ES2339646T3 - Ariloximas. - Google Patents

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ES2339646T3
ES2339646T3 ES03732395T ES03732395T ES2339646T3 ES 2339646 T3 ES2339646 T3 ES 2339646T3 ES 03732395 T ES03732395 T ES 03732395T ES 03732395 T ES03732395 T ES 03732395T ES 2339646 T3 ES2339646 T3 ES 2339646T3
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ES
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well
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phenyl
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ES03732395T
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Hans-Michael Eggenweiler
Norbert Beier
Pierre Schelling
Michael Wolf
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Compuestos de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8 o Hal, R1 y R2 significan conjuntamente también -OCH2O- o -OCH2CH2O-, R3significa H, A''''R7, COA''''R7, COOA''''R7, CONH2, CONHA''''R7, CON(A''''R7)(A''''''R7), CONR10Het, NH2, NHA''''R7, N(A''''R7)(A''''''R7), NCOA''''R7 o NCOOA''''R7, Bsignifica fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por R4, por R5 y/o por R6, Xsignifica alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NA''''R7, pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl, R4, R5, R6 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A''''R7, OH, OA''''R7, NO2, NH2, NHA''''R7, N(A''''R7)(A''''''R7), NHCOA''''R7, NHCOOA''''R7, NHCONH2, NHCONHA''''R7, NHCON(A''''R7)(A''''''R7), Hal, COOH, COOA''''R7, CONH2, CONHA''''R7, CON(A''''R7)(A''''''R7), **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** R7significa H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA'', NH2, NHA, NAA'', NCOA, NCOOA, OH o OA, R8significa A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, R9significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH, por NMe, por NEt y/o por grupos -CH=CH-, pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl y/o pudiendo estar reemplazado 1 átomo de H por R7, Ysignifica alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NR9 y/o pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl, A, A'' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NR9 y/o pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl, o significan arilo o Het, A y A'' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomo de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH, por NR9, por NCOR9 o por NCOOR9, A'''', A'''''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan, alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono o cicloalquileno con 3 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH o por NR9 y/o pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl, A'''' y A'''''' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH2 por O, por S, por SO, por SO2, por NH, por NR9, por NCOR9 o por NCOOR9, arilo significa fenilo, naftilo, flúorenilo o bifenilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por R11, por OR10, por N(R10)2, por NO2, por CN, por COOR10, por CON(R10)2, por NR10COR10, por NR10CON(R10)2, por NR10SO2A, por COR10, por SO2N(R10)2, por S(O)mR11, R10significa H o alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, R11significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, Hetsignifica un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 a 2 átomos de N, de O y/o de S, que puede no estar substituido o que puede estar substituido una o dos veces por oxígeno de tipo carbonilo, por Hal, por R11, por OR10, por N(R10)2, por NO2, por CN, por COOR10, por CON(R10)2, por NR10COR10, por NR10CON(R10)2, por NR10SO2R11, por COR10, SO2NR10 y/o por S(O)mR11, Halsignifica F, Cl, Br o I, msignifica 0, 1 o 2, así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

Description

Ariloximas.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, OR^{8}, -SR^{8}, -SOR^{8}, -SO_{2}R^{8} o Hal,
R^{1} y R^{2} significan conjuntamente también -OCH_{2}O- o -OCH_{2}CH_{2}O-,
R^{3}
significa H, A''R^{7}, COA''R^{7}, COOA''R^{7}, CONH_{2}, CONHA''R^{7}, CON(A''R^{7})(A'''R^{7}), CONR^{10}Het, NH_{2}, NHA''R^{7}, N(A''R^{7})(A'''R^{7}), NCOA''R^{7} o NCOOA''R^{7},
B
significa fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por R^{4}, por R^{5} y/o por R^{6},
X
significa alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH o por NA''R^{7},
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
R^{4}, R^{5}, R^{6} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A''R^{7}, OH, OA''R^{7}, NO_{2}, NH_{2}, NHA''R^{7}, N(A''R^{7})(A'''R^{7}), NHCOA''R^{7}, NHCOOA''R^{7}, NHCONH_{2}, NHCONHA''R^{7}, NHCON(A''R^{7})(A'''R^{7}), Hal, COOH, COOA''R^{7}, CONH_{2}, CONHA''R^{7}, CON(A''R^{7})(A'''R^{7}),
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o
\vskip1.000000\baselineskip
3
R^{7}
significa H, COOH, COOA, CONH_{2}, CONHA, CONAA', NH_{2}, NHA, NAA', NCOA, NCOOA, OH o OA,
R^{8}
significa A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
R^{9}
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono,
\quad
alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH, por NMe, por NEt y/o por grupos -CH=CH-,
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl y/o pudiendo estar reemplazado 1 átomo de H por R^{7},
Y
significa alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH o por NR^{9} y/o
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH o por NR^{9} y/o
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl, o
\quad
significan arilo o Het,
A y A' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomo de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH, por NR^{9}, por NCOR^{9} o por NCOOR^{9},
A'', A''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan
\quad
alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono o cicloalquileno con 3 hasta 7 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH o por NR^{9} y/o
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
A'' y A''' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH, por NR^{9}, por NCOR^{9} o por NCOOR^{9},
arilo significa fenilo, naftilo, flúorenilo o bifenilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por R^{11}, por OR^{10}, por N(R^{10})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{10}, por CON(R^{10})_{2}, por NR^{10}COR^{10}, por NR^{10}CON(R^{10})_{2}, por NR^{10}SO_{2}A, por COR^{10}, por SO_{2}N(R^{10})_{2}, por S(O)_{m}R^{11},
R^{10}
significa H o alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
R^{11}
significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
Het
significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 a 2 átomos de N, de O y/o de S, que puede no estar substituido o que puede estar substituido una o dos veces por oxígeno de tipo carbonilo, por Hal, por R^{11}, por OR^{10}, por N(R^{10})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{10}, por CON(R^{10})_{2}, por NR10COR^{10}, por NR^{10}CON(R^{10})_{2}, por NR^{10}SO_{2}R^{11}, por COR^{10}, SO_{2}NR^{10} y/o por S(O)_{m}R^{11},
Hal
significa F, Cl, Br o I,
m
significa 0, 1 o 2,
así como sus derivados, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Las 1-benzoiltetrahidropiridazinas han sido descritas como ligandos del receptor de progesterona por ejemplo en la publicación J. Med. Chem. 38, 4878 (1995).
\newpage
Se conocen otras arilalcanoilpiridazinas por ejemplo por las publicaciones EP 0 922 036, EP 1 124 809 o WO 01/04099.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado, que los compuestos de la fórmula I y sus sales y sus solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena compatibilidad.
Los compuestos de la fórmula I muestran una inhibición selectiva de la fosfodiesterasa IV, que está relacionada con un aumento intracelular del AMPc (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)). La inhibición de la PDE IV puede demostrarse, por ejemplo, de manera análoga a la de la publicación de C.W. Davis en Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984).
La afinidad de los compuestos, de conformidad con la invención, con la fosfodiesterasa IV se mide con ayuda de la determinación de sus valores IC_{50} (la concentración de inhibidor, que es necesaria para alcanzar una inhibición del 50% de la actividad enzimática).
Los compuestos, de conformidad con la invención, pueden ser empleados para el tratamiento de enfermedades asmáticas. El efecto antiasmático de los inhibidores de la PDE IV ha sido descrito, por ejemplo, por los autores T.J. Torphy et al. en Thorax, 46, 512-523 (1991) y puede ser determinado, por ejemplo, según el método del autor T. Olsson, Acta allergologica 26,438-447 (1971).
Puesto que el AMPc inhibe a las células que descomponen los huesos y estimulan a las células que forman los huesos (S. Kasugai et al., M 681 y K. Miyamoto, M 682, in Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996), los compuestos, de conformidad con la invención, pueden ser empleados para el tratamiento de la osteoporosis.
Por otra parte, los compuestos muestran una acción antagonista sobre la producción del factor de necrosis tumoral TNF (Tumor Nekrose Factor) y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerativa, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia y la sepsis.
El efecto antiinflamatorio de las substancias, de conformidad con la invención, y su actividad para el tratamiento de, por ejemplo, los trastornos antiinmunes tales como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de manera análoga a la de los métodos de los autores N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) o de los autores L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).
Los compuestos pueden ser empleados para el tratamiento de la caquexia. El efecto anticaquéctico puede ser verificado en modelos de caquexia dependientes del TNF (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 y siguientes (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477 y siguientes (1997)).
Los inhibidores de la PDE IV pueden inhibir, así mismo, el crecimiento de las células tumorales y, por lo tanto, son adecuados para la terapia de los tumores (D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75 y siguientes (1998)). El efecto de los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento de los tumores ha sido descrito, por ejemplo, en las publicaciones WO 95 35 281, WO 95 17 399 o WO 96 00 215.
Los inhibidores de la PDE IV pueden impedir la mortalidad en modelos para sepsis y son adecuados, por lo tanto, para la terapia de la sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399 y siguientes (1993)).
Estos inhibidores pueden ser empleados, así mismo, para el tratamiento de trastornos de la memoria, de la aterosclerosis, de la dermatitis atópica y del SIDA.
La acción de los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento del asma, de las enfermedades inflamatorias, de la Diabetes mellitus, de la dermatitis atópica, de la psoriasis, del SIDA, de la caquexia, del crecimiento de los tumores o de las metástasis de los tumores se ha descrito, por ejemplo, en la publicación EP 77 92 91.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como principios activos para medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Por otra parte pueden ser empleados como productos intermedios para la obtención de otros principios activos para medicamentos.
Por otra parte, la invención se refiere al empleo de inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 4 (inhibidores de la PDE IV) de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades así como a combinaciones de compuestos de la fórmula I con otras substancias medicamentosas.
Se hace referencia a la publicación WO 01/57025, por la que son conocidos derivados especiales de la pirimidina como inhibidores de la PDE IV, su empleo para el tratamiento de enfermedades así como combinaciones con otras substancias medicamentosas.
Por consiguiente, el objeto de la invención consiste, de manera especial, en el empleo de lo compuestos de la fórmula I y de sus sales y de sus solvatos, fisiológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente, que padezca una enfermedad o un padecimiento, que sea inducido por la PDE IV-isozima en su papel regulador de la activación y de la desgranulación del eosinófilo humano.
Se conocen diversos ensayos in vitro y experimentos con modelos animales por la publicación WO 01/57025, que pueden proporcionar datos suficientes para definir y demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I inhiben la PDE IV-isozima y, por lo tanto, son adecuados para las aplicaciones terapéuticas más diversas como consecuencia del papel esencial que juega la familia PDE IV-isozima en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático de las PDE IV-isozimas consiste en la hidrólisis intracelular del adenosina-3',5'-monofosfato (AMPc) en leucocitos antes de alcanzarse el estado de inflamación. Por otra parte, el AMPc es responsable de la inducción de la acción de un gran número de hormonas en el cuerpo y, por lo tanto, la inhibición de la PDE IV juega un papel esencial en diversos procesos fisiológicos. Existe una ingente literatura especializada, en la que se describen los efectos de los inhibidores de la PDE sobre diversas reacciones inflamatorias de la célula, a las cuales pertenece, además del aumento del AMPc, también la inhibición de la producción de superóxido, la desgranulación, la quemotaxis y la liberación del factor de la necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
Por lo siguiente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y a un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I así como de sus sales y de sus solvatos, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la que
X, R^{1} y R^{2} tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula III
5
en la que
R^{3} y B tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste está protegido,
y a continuación, en caso dado, se disocia un grupo protector,
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
6
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
7
en la que
L
significa Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o funcionalmente modificado reactivo,
Y R^{3}, X y B tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste está protegido,
y a continuación se disocia, en caso dado, un grupo protector,
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
8
en la que
X, R^{1} y R^{2} tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1 y
L
significa Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o funcionalmente modificado, reactivo,
con un compuesto de la fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la que
R^{3} y B tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste está protegido,
y a continuación se disocia, en caso dado, un grupo protector,
o
\newpage
d) en un compuesto de la fórmula I, uno o varios restos R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o B se transforman en uno o en varios restos diferentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o B, por
i)
disociación de un éter o de un éster,
ii)
alquilación o acilación de una función OH,
iii)
alquilación por reducción de un grupo amino,
iv)
reacción de un grupo amino con malodinitrilo,
v)
transformación de un grupo ciano en un grupo tetrazol,
y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula I en una de sus sales por medio de tratamiento con un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, la invención se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros), a los isómeros E2, a los enantiómeros, a los racematos, a los diastereómeros y a los hidratos y a los solvatos de estos compuestos. Se entenderá por solvatos de los compuestos, aquellos productos de adición de moléculas de disolventes inertes sobre los compuestos, que se formen como consecuencia de su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los monohidratos, los dihidratos o los alcoholatos.
Se entenderá por derivados farmacéuticamente empleables, por ejemplo, las sales de los compuestos de conformidad con la invención así como los compuestos denominados profármacos.
Se entenderá por derivados profármacos, por ejemplo, aquellos compuestos de la fórmula I, que estén modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o con grupos acilo, con azúcares o con oligopéptidos y que se disocien rápidamente en el organismo y que, de este modo, liberen los principios activos de conformidad con la invención.
A estos pertenecen, también, los derivados polímeros biológicamente degradables de los compuestos de conformidad con la invención como los que han sido descritos, por ejemplo, en la publicación Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
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A continuación significan:
Ac
acetilo
BOC
terc.-butoxicarbonilo
CBZ o Z
benciloxicarbonilo
DCCI
diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DMF
dimetilformamida
EDCI
N-etil-N,N'-(dimetilaminopropil)carbodiimida
Ee
ácido acético
Et
etilo
Fmoc
9-flúorenilmetoxicarbonilo
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
Me
metilo
MBHA
4-metil-benzhidrilamina
Mtr
4-metoxi-2,3,6-trimetilfenil-sulfonilo
HONSu
N-hidroxisuccinimida
OBut
éster de terc.-butilo
Oct
octanoilo
OMe
éster de metilo
OEt
éster de etilo
POA
fenoxiacetilo
TFA
ácido trifluoracético
Trt
tritilo(trifenilmetilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Los significados de todos los restos, que aparezcan más de una vez, son independientes entre sí en cada caso.
En lo que precede y a continuación, los restos R^{1}, R^{2}, R^{3}, X, B y L tienen los significados que han sido indicados en las fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
Alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5, con 6, con 7, con 8, con 9 o con 10 átomos de carbono, está ramificado o no está ramificado, y de manera preferente significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono y significa, por ejemplo, metilo, etilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o propilo, además significa de manera preferente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc.-butilo, sin embargo significa también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-hexilo. De manera especialmente preferente significa metilo, etilo, triflúormetilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo.
De manera preferente, cicloalquilo tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y significa, de manera preferente, ciclopropilo o ciclobutilo, además significa de manera preferente ciclopentilo o ciclohexilo, así mismo significa también cicloheptilo; de manera especialmente preferente significa ciclopentilo.
De manera preferente, alquenilo significa vinilo, alilo, 2-butenilo o 3-butenilo, isobutenilo, sec.-butenilo; además significa 4-pentenilo, isopentenilo o 5-hexenilo.
De manera preferente, alquileno no está ramificado y significa, de manera preferente, metileno o etileno, además significa de manera preferente propileno o butileno.
Alquilencicloalquilo significa, por ejemplo, ciclohexilmetilo o ciclopentiletilo.
Alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono significa alquilo con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono, está ramificado o no está ramificado, y significa, por ejemplo, metilo, etilo, triflúormetilo, pentaflúoretilo o propilo, además significa de manera preferente isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo, sin embargo significa también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-hexilo. De manera especialmente preferente significa metilo, etilo, triflúormetilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo o n-hexilo.
De manera preferente, Hal significa F, Cl o Br, además significa también I.
Los restos R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y se encuentran, de manera preferente, en la posición 3 o en la posición 4 del anillo de fenilo. Estos restos significan, por ejemplo, independientemente entre sí, H, hidroxilo, -S-CH_{3}, -SO-CH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, F, Cl, Br o I o conjuntamente significan metilendioxi. Sin embargo, significan respectivamente, de manera preferente, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, benciloxi, o también significan flúormetoxi, diflúormetoxi o triflúormetoxi, o significan 1-flúor-etoxi, 2-flúor-etoxi, 1,2-diflúor-etoxi, 2,2-diflúor-etoxi, 1,2,2-triflúor-etoxi o 2,2,2-triflúoretoxi.
En otra forma de realización, R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alcoxi con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono.
Alcoxi significa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi.
De manera especialmente preferente, R^{1} significa etoxi, benciloxi, F, propoxi o isopropoxi, así mismo significa diflúormetoxi o cicloalcoxi, por ejemplo ciclopentoxi. De manera muy especialmente preferente, R^{1} significa 4-metoxi.
De manera especialmente preferente, R^{2} significa metoxi, etoxi, propoxi, F o etilo, así mismo significa diflúormetoxi o cicloalcoxi, por ejemplo ciclopentoxi.
De manera muy especialmente preferente, R^{2} significa 3-etoxi 0 3-propoxi.
De manera preferente, R^{3} significa H, A''R^{7}, COA''R^{7}, CON(A''R^{7})(A'''R^{7}) o CO-NR^{10}-Het.
De manera muy especialmente preferente R^{3} significa, por ejemplo, H, COOH, CO-CH_{2}-NAA', CO-CH_{2}-CH_{2}-NAA', CO-CH_{2}-NHA', CO-CH_{2}-CH_{2}-NHA', 1-metil-piperazin-4-il-carbonilo, 1-metil-piperidin-4-il-N-metilamino-carbonilo
De manera preferente, X significa metileno, etileno, propileno o butileno, de manera muy especialmente preferente significa metileno.
De manera preferente, B significa fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por R^{4}, por R^{5} y/o por R^{6}.
En otra forma preferente de realización, B significa fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por OH, por OA, por NO_{2}, NH_{2}, por NAA', por
10 
\vskip1.000000\baselineskip
o por
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma preferente de realización, B significa fenilo no substituido o monosubstituido por OR^{10}, NO_{2}, o por
12 
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferente, R^{4} significa H, OR^{10}, NO_{2}, o significa
13
además significa, de manera preferente NH_{2} o NHCOOA''R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferente, R^{5} y R^{6} significan H.
De manera preferente, R^{7} significa H, COOH, NHA o NAA'.
De manera preferente, R^{8} significa R^{11}, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono o alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono.
De manera preferente, R^{9} significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, de manera muy especialmente preferente significa alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
De manera preferente, Y significa metilo, etileno, propileno o butileno.
De manera preferente, A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 7 átomos de F por F y/o por Cl, o significan respectivamente, de manera independiente entre sí, arilo o Het.
De manera preferente, A'', A''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan alquileno con 1 a 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} por NH o por NR^{9}.
De manera preferente, A'', A''' significan también, de manera conjunta, una cadena alquileno con 2 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} por NH o por NR^{9}.
Arilo significa, por ejemplo, fenilo, naftilo, flúorenilo o bifenilo no substituido, así mismo significa, de manera preferente, fenilo, naftilo, flúorenilo o bifenilo monosubstituido, disubstituido o trisubstituido, por ejemplo, por metilo, por etilo, por propilo, por butilo, por flúor, por cloro, por hidroxi, por metoxi, por etoxi, por propoxi, por butoxi, por pentiloxi, por hexiloxi, por nitro, por ciano, por formilo, por acetilo, por propionilo, por triflúormetilo, por amino, por metilamino, por etilamino, por dimetilamino, por dietilamino, por sulfonamido, por metilsulfonamido, por etilsulfonamido, por propilsulfonamido, por butilsulfonamido, por dimetilsulfonamido, por carboxi, por metoxicarbonilo, por etoxicarbonilo o por aminocarbonilo.
Het significa, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-Isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, además significa, de manera preferente, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H-benzo[1,4]oxazinilo, además significa, de manera preferente, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo.
Los restos heterocíclicos también pueden estar hidrogenados de manera parcial o total.
Por lo tanto, Het puede significar también, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4-dihidro-1 -, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- o -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, además significa, de manera preferente, 2,3-metilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxifenilo, 3,4-(diflúormetilendioxi)fenilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5- o -6-ilo, 2,3-(2-oxo-metilendioxi)-fenilo o también significa 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además significa, de manera preferente, 2,3-dihidrobenzofuranilo o 2,3-dihidro-2-oxo-furanilo.
En otra forma de realización, Het significa, de manera especialmente preferente, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo no substituido, de una manera muy especialmente significa piridilo.
En otra forma preferente de realización, Het significa un heterociclo con un núcleo, saturado o no saturado, con 1 hasta 2 átomos de N y/o de O, que puede estar substituido una o dos veces por oxígeno de carbonilo, por OH o por OA.
De manera especialmente preferente, Het significa, en este caso, por ejemplo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1H-piridin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-1H-piridin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-Dioxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-hidroxi-6-oxo-piperazin-1-ilo, 2-metoxi-6-oxo-piperazin-1-ilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, de una manera muy especialmente preferente significa 2-oxo-piperidin-1-ilo.
En otra forma de realización, Het significa de una manera muy especialmente preferente un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 2 átomos de N, que puede estar substituido una o dos veces por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
Por consiguiente, la invención se refiere, de manera especial, a aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales, al menos, uno de los restos citados tenga uno de los significados preferentes que han sido indicados más arriba. Algunos grupos preferentes de los compuestos pueden ser expresados por medio de las fórmulas parciales Ia hasta Ik siguientes, que corresponden a la fórmula I y en las que los restos que no han sido designados con mayor detalle, tienen el significado que ha sido indicado en la fórmula I, en las que, sin embargo
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así como sus derivados, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
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Los compuestos de la fórmula I así como también los productos de partida para su obtención son preparados por lo demás según métodos en sí conocidos, como los que han sido descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) y, concretamente, bajo condiciones de la reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones citadas. En este caso pueden emplearse también las variantes en sí conocidas, que no han sido aquí descritas con mayor detalle.
En los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII, R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y B tienen los significados indicados, de manera especial tienen los significados que han sido indicados de manera preferente.
Los productos de partida de la fórmula II son parcialmente conocidos. En tanto en cuanto éstos no sean conocidos, pueden ser preparados según los métodos en sí conocidos.
Los productos de partida de la fórmula III son parcialmente conocidos. En tanto en cuanto no sean conocidos, éstos pueden ser preparados según los métodos en sí conocidos.
Los productos de partida pueden ser preparados también, en caso deseado, in situ de tal manera que no son aislados de la mezcla de la reacción sino que se hacen reaccionar inmediatamente a continuación para dar los compuestos de la fórmula I.
Por otra parte es posible llevar a cabo la reacción de manera escalonada.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse de manera preferente haciéndose reaccionar los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Los compuestos de la fórmula I se preparan, de manera preferente, por ejemplo según el esquema de reacción siguiente:
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En particular, la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III se lleva a cabo en presencia o en ausencia de un disolvente inerte, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150º, de manera preferente entre 20 y 100º.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el cloroformo o el diclorometano; alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas, tales como la acetona o la butanona; amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida o la dimetilformamida (DMF); nitrilos tal como el acetonitrilo; sulfóxidos, tal como el dimetilsulfóxido (DMSO);
el sulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; ésteres tal como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, además, por reacción de los compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula V. Los compuestos de partida de la fórmula IV son conocidos en parte. En tanto en cuanto éstos no sean conocidos, podrán ser preparados según métodos en sí conocidos.
Los compuestos de partida de la fórmula V son conocidos en parte. En tanto en cuanto éstos no sean conocidos, podrán ser preparados según métodos en sí conocidos.
De manera preferente, L significa en los compuestos de la fórmula V, Cl, Br, I o un grupo OH libre o un grupo OH modificado, reactivo, tal como, por ejemplo, un éster activado, un imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono (de manera preferente metilsulfoniloxi o triflúormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (de manera preferente fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi).
Tales restos para la activación del grupo carboxi en las reacciones de acilación típicas están descritos en la literatura (por ejemplo en los manuales tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
Los ésteres activados se forman convenientemente in situ, por ejemplo por medio de la adición de HOBt o de N-hidroxisuccinimida.
La reacción se lleva a cabo a temperaturas y en disolventes como los que han sido descritos para la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, además, por reacción de los compuestos de la fórmula VI con compuestos de la fórmula VII. Los compuestos de partida de la fórmula VI son conocidos en parte. En tanto en cuanto éstos no sean conocidos, podrán ser preparados según métodos en sí conocidos.
Los compuestos de partida de la fórmula VII son conocidos en parte. En tanto en cuanto éstos no sean conocidos, podrán ser preparados según métodos en sí conocidos.
De manera preferente, L significa en los compuestos de la fórmula VI, Cl, Br, I o un grupo OH libre o un grupo OH modificado, reactivo, tal como, por ejemplo, un éster activado, un imidazoluro o un alquilsulfoniloxi con 1 hasta 6 átomos de carbono (de manera preferente metilsulfoniloxi o triflúormetilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono (de manera preferente fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi).
La reacción se lleva a cabo a temperaturas y en disolventes como los que han sido descritos para la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser obtenidos, de igual modo, liberándose los compuestos de la fórmula I a partir de uno de sus derivados funcionales por medio de un tratamiento con un agente solvolizante o con un agente hidrogenolizante.
Los productos de partida preferentes para la solvolisis o bien para la hidrogenolisis son aquellos que corresponden, por lo demás, a la fórmula I, pero que, contienen, en lugar de uno o de varios grupos amino y/o grupos hidroxi libres, los correspondientes grupos amino y/o los grupos hidroxi protegidos, de manera preferente aquellos que portan un grupo protector de amino, en lugar de un átomo de H, que está enlazado con un átomo de N, de manera especial aquellos que portan un grupo R'-N, en lugar de un grupo HN, significando R' un grupo protector de amino, y/o aquellos que portan un grupo protector de hidroxi en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, por ejemplo aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que portan un grupo -COOR'', en lugar de un grupo -COOH, significando R'' un grupo protector de hidroxi.
De igual modo, en la molécula del producto de partida pueden estar presentes varios grupos amino y/o varios grupos hidroxi protegidos -iguales o diferentes-. Cuando los grupos protectores presentes sean diferentes entre sí, éstos pueden disociarse selectivamente en muchos casos.
El término "grupo protector de amino" es conocido en general y se refiere a aquellos grupos que son adecuados para proteger (para bloquear) a un grupo amino frente a las reacciones químicas, pero que pueden ser eliminados fácilmente, una vez que haya sido llevada a cabo la reacción química deseada en otros puntos de la molécula. Son típicos de manera especial para tales grupos, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no substituidos o substituidos. Puesto que los grupos protectores de amino son eliminados una vez realizada la reacción (o la serie de reacciones) deseada, no son críticos, por lo demás, ni su tipo ni su tamaño; sin embargo son preferentes aquellos con 1 a 20 átomos de carbono, de manera especial con 1 a 8 átomos de carbono. El término "grupo acilo" debe ser interpretado en el sentido más amplio de la palabra en relación con el procedimiento presente. Este término abarca los grupos acilo, derivados de los ácidos carboxílicos o de los ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos así como, de manera especial, los grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, ante todo, los grupos aralcoxicarbonilo. Ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo, tales como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo, tal como fenilacetilo; aroilo, tales como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo, tal como POA; alcoxicarbonilo, tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (terc.-butiloxicarbonilo), 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo, tales como CBZ ("carbobenzoxi"), 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo, tal como Mtr. Los grupos protectores de amino preferentes son BOC y Mtr, además CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo.
El término "grupo protector de hidroxi" es, así mismo, conocido en general y se refiere a aquellos grupos que son adecuados para proteger a un grupo hidroxi frente a las reacciones químicas, pero que puedan ser fácilmente eliminados, una vez que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en otros puntos de la molécula. Son típicos para tales grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo, no substituidos o substituidos, que han sido citados precedentemente, así mismo también los grupos alquilo. No es crítica ni la naturaleza ni el tamaño de los grupos protectores de hidroxi puesto que son eliminados de nuevo tras la reacción o tras la serie de reacciones químicas deseadas; son preferentes los grupos con 1 a 20, de manera especial con 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxi son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluenosulfonilo, terc.-butilo y acetilo, siendo especialmente preferentes bencilo y terc.-butilo.
La liberación de los compuestos de la fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue -de conformidad con los grupos protectores que han sido empleados- por ejemplo con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o con ácido perclórico, así como también con otros ácidos inorgánicos fuertes tales como el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes tales como el ácido tricloroacético o con ácidos sulfónicos tales como el ácido bencenosulfónico o el ácido p-toluenosulfónico. Es posible la presencia de un disolvente inerte, adicional, pero no es siempre necesaria. Como disolventes inertes son adecuados, de manera preferente, los disolventes orgánicos, por ejemplo los ácidos carboxílicos tal como el ácido acético, los éteres tales como el tetrahidrofurano o el dioxano, las amidas tal como la DMF, los hidrocarburos halogenados tal como el diclorometano, así como también los alcoholes tal como el metanol, el etanol o el isopropanol, así como el agua. Por otra parte entran en consideración mezclas de los disolventes que han sido citados precedentemente. De manera preferente, es utilizado en TFA en exceso sin aporte de otro disolvente, el ácido perclórico en forma de una mezcla constituida por ácido acético y por ácido perclórico al 70% en la proporción de 9:1. Las temperaturas de la reacción, para la disociación, se encuentran comprendidas, de manera conveniente, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50º, trabajándose, de manera preferente, entre 15 y 30º (temperatura ambiente).
Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser disociados, por ejemplo, de manera preferente con TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3 a 5 n en dioxano a 15-30º; los grupos FMOC pueden ser disociados con una solución aproximadamente al 5 hasta el 50% de dimetilamina, de dietilamina o de piperidina en DMF a 15-30º.
Los grupos protectores, que pueden ser eliminados por hidrogenolisis (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación de los grupos amidino a partir de su derivado de oxadiazol) pueden ser disociados, por ejemplo, por medio de un tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo de un catalizador de metal noble tal como paladio, convenientemente sobre un soporte tal como carbón). Como disolventes son adecuados, en este caso, los que han sido indicados precedentemente, de manera especial, por ejemplo, los alcoholes tal como el metanol o el etanol o las amidas tal como la DMF. La hidrogenolisis se lleva a cabo, por regla general, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0 y 100º y a presiones comprendidas entre aproximadamente 1 y 200 bares, de manera preferente a 20-30º y a 1-10 bares. Se consigue una buena hidrogenolisis de los grupos CBZ, por ejemplo, sobre Pd/C al 5 hasta el 10% en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30º.
Como disolventes inertes son adecuados, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, el éter de petróleo, el benceno, el tolueno o el xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, el 1,2-dicloroetano, el tetracloruro de carbono, el triflúormetilbenceno, el cloroformo o el diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, el etanol, el isopropanol, el n-propanol, el n-butanol o el terc.-butanol; los éteres tales como el dietiléter, el diisopropiléter, el tetrahidrofurano (THF) o el dioxano; los glicoléteres tales como el etilenglicolmonometiléter o el etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), el etilenglicoldimetiléter (diglimo); las cetonas tales como la acetona o la butanona; las amidas tales como la acetamida, la dimetilacetamida, la N-metilpirrolidona (NMP) o la dimetilformamida (DMF); los nitrilos tal como el acetonitrilo; los sulfóxidos tal como el dimetilsulfóxido (DMSO); el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílicos tales como el ácido fórmico o el ácido acético; los nitrocompuestos tales como el nitrometano o el nitrobenceno; los ésteres tal como el acetato de etilo o mezclas de los disolventes, que han sido citados.
Los ésteres pueden ser saponificados, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o con KOH en agua, en agua-THF o en agua-dioxano a temperaturas comprendidas entre 0 y 100º.
Por otra parte, los grupos amino y/o los grupos hidroxi libres pueden ser acilados, de manera usual, con un cloruro de acilo o con un anhídrido de ácido o pueden ser alquilados con un halogenuro de alquilo no substituido o substituido, o pueden hacerse reaccionar con CH_{3}-C(=NH)-OEt, convenientemente en un disolvente inerte tal como diclorometano o THF y/o en presencia de una base tal como la trietilamina o la piridina a temperaturas comprendidas entre -60 y +30ºC.
Así mismo, es posible transformar un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, transformándose uno o varios restos R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o B en uno o varios restos diferentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o B, por ejemplo
i)
disociándose un éter o un éster,
ii)
alquilándose o acilándose una función OH,
iii)
alquilándose por reducción una amina, haciéndose reaccionar con aldehídos y con hidruros complejos,
iv)
haciéndose reaccionar un grupo amino con malodinitrilo,
v)
reduciéndose un grupo nitro (por ejemplo por medio de una hidrogenación sobre níquel Raney o sobre carbón Pd, en un disolvente inerte tal como el metanol o el etanol) para dar un grupo amino,
vi)
transformándose un grupo ciano en un grupo tetrazol,
vii)
esterificándose un grupo carboxi por medio de una reacción con alcoholes y/o
viii)
alquilándose un grupo nitro bajo condiciones hidrogenolíticas, obteniéndose una amina alquilada.
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Sales farmacéuticas y otras formas
Los compuestos citados de conformidad con la invención pueden emplearse en su forma no salina definitiva. Por otro lado la presente invención abarca también el empleo de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivarse de diversos ácidos orgánicos e inorgánicos y de diversas bases orgánicas e inorgánicas según las formas de proceder conocidas en el ramo. Las formas salinas de los compuestos de la fórmula I, farmacéuticamente aceptables, se preparan en su mayor parte de manera convencional. En tanto en cuanto el compuesto de la fórmula I contenga un grupo de ácido carboxílico, podrá formarse una de sus sales adecuadas por medio de la reacción del compuesto con una base adecuada para dar la correspondiente sal de adición con bases. Tales bases son, por ejemplo, los hidróxidos de los metales alcalinos, entre los cuales se encuentran el hidróxido de potasio, el hidróxido de sodio y el hidróxido de litio; los hidróxidos de los metales alcalinos tales como el hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; los alcoholatos de los metales alcalinos, por ejemplo el metanolato de potasio y el propanolato de sodio; así como diversas bases orgánicas tales como la piperidina, la dietanolamina y la N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I pertenecen igualmente a este grupo. En el caso de determinados compuestos de la fórmula I pueden formarse las sales de adición con ácidos por medio del tratamiento de estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo los ácidos hidrácidos halogenados tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico o el ácido yodhídrico, con otros ácidos minerales y con sus sales correspondientes tales como el sulfato, el nitrato o el fosfato y similares así como los sulfonatos de alquilo y de monoarilo tales como el etanosulfonato, el toluenosulfonato y el bencenosulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes tales como el acetato, el tartrato, el maleato, el succinato, el citrato, el benzoato, el salicilato, el ascorbato y similares. Por lo tanto pertenecen a las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I las siguientes: el acetato, el adipato, el alginato, el arginato, el aspartato, el benzoato, el bencenosulfonato (besilato), el bisulfato, el bisulfito, el bromuro, el butirato, el alcanforato, el alcanforsulfonato, el caprilato, el cloruro, el clorobenzoato, el citrato, el ciclopentanopropionato, el digluconato, el dihidrógenofosfato, el dinitrobenzoato, el dodecilsulfato, el etanosulfonato, el fumarato, el galacterato (procedente del ácido múcico), el galacturonato, el glucoheptanoato, el gluconato, el glutamato, el glicerofosfato, el hemisuccinato, el hemisulfato, el heptanoato, el hexanoato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el hidroyoduro, el 2-hidroxietanosulfonato, el yoduro, el isetionato, el isobutirato, el lactato, el lactobionato, el malato, el maleato, el malonato, el mandelato, el metafosfato, el metanosulfonato, el metilbenzoato, el monohidrógenofosfato, el 2-naftalinasulfonato, el nicotinato, el nitrato, el oxalato, el oleato, el pamoato, el pectinato, el persulfato, el fenilacetato, el 3-fenilpropionato, el fosfato, el fosfonato, el ftalato, lo cual no representa ningún tipo de limitación.
De igual modo, pertenecen a las sales con bases de los compuestos de conformidad con la invención las sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas(III), ferrosas(II), de litio, de magnesio, mangánicas(III), manganosas(II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación. Entre las sales precedentemente citadas son preferentes el amonio; las sales de metales alcalinos de sodio y de potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos de calcio y de magnesio. A las sales de los compuestos de la fórmula I, que se derivan de las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables pertenecen las sales de las aminas primarias, secundarias y terciarias, las aminas substituidas, entre las cuales se encuentran también las aminas substituidas de origen natural, las aminas cíclicas así como las resinas intercambiadoras de iones básicas, por ejemplo la arginina, la betaína, la cofeína, la cloroprocaína, la colina, la N,N'-dibenciletilendiamina (benzatina), la diciclohexilamina, la dietanolamina, la dietilamina, el 2-dietilaminoetanol, el 2-dimetilaminoetanol, la etanolamina, la etilendiamina, la N-etilmorfolina, la N-etilpiperidina, la glucamina, la glucosamina, la histidina, la hidrabamina, la iso-propilamina, la lidocaína, la lisina, la meglumina, la N-metil-D-glucamina, la morfolina, la piperazina, la piperidina, las resinas poliamínicas, la procaína, la purina, la teobromina, la trietanolamina, la trietilamina, la trimetilamina, la tripropilamina así como la tris-(hidroximetil)-metilamina (trometamina), lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.
Los compuestos de la presente invención, que contengan grupos nitrogenados básicos, pueden cuaternizarse con agentes tales como los halogenuros de alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo con el cloruro, el bromuro y el yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de terc-.butilo; los sulfatos de dialquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; los halogenuros de alquilo (con 10 a 18 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro, el bromuro y el yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; así como los halogenuros de aril-alquilo (con 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo el cloruro de bencilo y el bromuro de fenetilo. Con estas sales pueden prepararse compuestos, de conformidad con la invención, tanto solubles en agua así como también solubles en aceite.
A las sales farmacéuticas precedentemente citadas, que son preferentes, pertenecen el acetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el gluconato, el hemisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de sodio, el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el tiomalato, el tosilato y la trometamina, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.
Las sales de adición con ácidos de los compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniéndose en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, con lo cual se prepara la sal de manera usual. La base libre puede regenerarse por medio de la puesta en contacto de la forma salina con una base y aislamiento de la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se diferencian en cierto sentido de las correspondientes formas salinas en lo que se refiere a determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en los disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás, a sus correspondientes formas básicas libres.
Tal como se ha citado, se forman las sales de adición con bases de los compuestos de la fórmula I, farmacéuticamente aceptables, con metales o con aminas tales como los metales alcalinos y los metales alcalinotérreos o con las aminas orgánicas. Los metales preferentes son el sodio, el potasio, el magnesio y el calcio. Las aminas orgánicas preferentes son la N,N'-dibenciletilendiamina, la cloroprocaína, la colina, la dietanolamina, la etilendiamina, la N-metil-D-glucamina y la procaína.
Las sales de adición con bases de los compuestos ácidos, de conformidad con la invención, se preparan poniéndose en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, con lo cual se forma la sal de manera usual. Puede regenerarse el ácido libre por medio de la puesta en contacto de la forma salina con un ácido y aislamiento del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se diferencian en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes en lo que se refiere a determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en los disolventes polares; en el ámbito de la invención las sales corresponden, sin embargo, por lo demás, a sus correspondientes formas ácidas libres.
Cuando un compuesto, de conformidad con la invención, contenga más de un grupo, que pueda formar tales sales farmacéuticamente aceptables, la invención abarcará también sales múltiples. A las formas salinas múltiples típicas pertenecen, por ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, la dimeglumina, el difosfato, el disodio y el trihidrocloruro, lo cual no debe representar ningún tipo de limitación.
En lo que se refiere a lo que se ha dicho anteriormente se observa que debe entenderse por el término de "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto, un principio activo que contenga un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, especialmente cuando esta forma salina proporcione propiedades farmacocinéticas mejoradas al principio activo en comparación con la forma libre del principio activo o en comparación con cualquier otra forma salina del principio activo, que hubiera sido empleada con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente aceptable del principio activo podrá proporcionar, así mismo, a este principio activo por primera vez una propiedad farmacocinética deseada, de la cual no disponía inicialmente, e incluso puede influenciar positivamente en el cuerpo sobre la farmacodinámica de este principio activo en lo que se refiere a su actividad terapéutica.
A las propiedades farmacocinéticas del principio activo, que pueden ser influenciadas favorablemente, pertenecen, por ejemplo, el tipo en que es transportado este principio activo a través de las membranas celulares, lo cual puede influenciar, a su vez, de manera directa y positiva la absorción, la distribución, la transformación biológica y la excreción de este principio activo. Aún cuando la vía de administración de la composición farmacéutica es importante y diversos aspectos anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden influenciar de manera decisiva la biodisponibilidad, la solubilidad del principio activo depende, de manera usual, del tipo de su forma salina correspondiente, que es empleada. Por otra parte es evidente para el técnico en la materia que una solución acuosa del principio activo se encarga de la absorción más rápida posible del principio activo en el cuerpo de un paciente tratado, mientras que las soluciones y las suspensiones en forma de lípidos así como las formas de dosificación sólidas conducen a una absorción menos rápida del principio activo.
La ingestión oral de un principio activo de la fórmula I representa la vía de administración que corresponde a la más preferente posible por motivos de seguridad, de comodidad y de ahorro, sin embargo, la absorción de una forma de dosificación oral de este tipo puede quedar perturbada como consecuencia de las propiedades físicas tales como la polaridad, los vómitos provocados por la irritación de la mucosa del estómago y del intestino, la degradación provocada por los enzimas de la digestión y un pH bajo, la absorción irregular o la propulsión en presencia de artículos comestibles o de otros medicamentos así como el metabolismo por los enzimas de la mucosa, de la flora intestinal o del hígado. La formulación del principio activo como diversas formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser activa para paliar o para reducir uno o varios de los problemas que han sido citados precedentemente en relación con la absorción de las formas de dosificación orales.
Un compuesto de la fórmula I, preparado de conformidad con los procedimientos que han sido aquí descritos, puede separarse a partir de la mezcla de la reacción, en la que ha sido definitivamente preparado, por cualquier vía arbitraria usual, con la que están habituados los químicos en el campo de la síntesis orgánica. Los compuestos separados pueden purificarse según procedimientos conocidos. Para la separación y la purificación pueden ser empleados diversos procedimientos y técnicas, entre los cuales se encuentran, por ejemplo, la destilación, la recristalización, la cromatografía en columna, la cromatografía con intercambio de iones, la cromatografía de gel, la cromatografía de afinidad, la cromatografía en capa delgada preparativa así como la extracción con disolventes.
Estereoisómeros
Un compuesto, que corresponde a la fórmula I, puede ser de tal naturaleza que los átomos, a partir de los cuales está constituido, pueden estar ordenados en el espacio en dos o en varias vías, a pesar de ser idénticos los enlaces. Este compuesto se presenta, como consecuencia, en forma de estereoisómeros. La isomería cis-trans es únicamente un tipo de estereoisomería. Si los estereoisómeros corresponden a un objeto y a su imagen especular, que no pueden superponerse, se trata de enantiómeros con quiralidad o con imparcialidad, puesto que están presentes uno o varios átomos de carbono asimétricos en la estructura, que está formada por los mismos. Los enantiómeros son ópticamente activos y, por lo tanto, pueden ser diferenciados puesto que giran el plano de la luz polarizada con la misma intensidad pero, sin embargo, en sentidos opuestos.
Cuando en un compuesto de la fórmula I estén presentes dos o varios átomos de carbono asimétricos, existirán sobre cada uno de estos átomos de carbono dos configuraciones posibles. Cuando estén presentes dos átomos de carbono asimétricos, existirán, por ejemplo, cuatro estereoisómeros posibles. Por otra parte estos cuatro posibles estereoisómeros pueden subdividirse en seis pares posibles de estereoisómeros, que se diferencian entre sí. Un par molecular con más de un carbono asimétrico tiene que presentar configuraciones diferentes sobre cada carbono asimétrico con objeto de ser considerado como enantiómero. Aquellos pares, que no se comporten como enantiómeros, presentan una relación estereoquímica variable, que se denomina relación diastereómera. Los estereoisómeros, que no son enantiómeros, se denominan diastereoisómeros o, frecuentemente, diastereómeros.
Todos estos aspectos, perfectamente conocidos, de la estereoquímica de los compuestos de la fórmula I son considerados como parte de la presente invención. La presente invención abarca, por lo tanto, a aquellos compuestos de la fórmula I, que sean estereoisómeros, y, en el caso en que éstos estén constituidos por enantiómeros, abarca los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de estos enantiómeros así como las mezclas artificiales, es decir sintéticas, que contengan proporciones de estos enantiómeros, que se diferencien de las proporciones de estos enantiómeros, que son observadas en una mezcla racémica. Cuando un compuesto de la fórmula I abarque estereoisómeros, que estén constituidos por diastereómeros, este compuesto abarca los diastereómeros individuales así como las mezclas de dos o un número arbitrario mayor que dos estos diastereómeros en proporciones arbitrarias.
Lo siguiente tiene fines explicativos: cuando exista un único átomo de carbono asimétrico en un compuesto de la fórmula I, lo cual conduce a sus enantiómeros (-)(R) y (+)(S), este compuesto abarca todas sus formas salinas, profármacos y metabolitos farmacéuticamente aceptables, que sean terapéuticamente activos y útiles para el tratamiento de, o bien, para la profilaxis contra las enfermedades y los padecimientos que están descritos más adelante en el texto. Cuando un compuesto de la fórmula I se presente en forma de los enantiómeros (-)(R) y (+)(S), este compuesto abarca también al enantiómero (+)(S) solo o al enantiómero (-)(R) solo, cuando la actividad terapéutica en conjunto, esencialmente o fundamentalmente esté presente únicamente en uno de estos enantiómeros o bien cuando se presenten efectos secundarios indeseados solamente en uno de estos enantiómeros. Cuando no exista ninguna diferencia esencial entre las propiedades biológicas de ambos enantiómeros, este compuesto de la fórmula I abarcará también al enantiómero (+)(S) y al enantiómero (-)(R) conjuntamente en forma de mezcla racémica o en forma de mezcla no racémica en una relación arbitraria de las proporciones correspondientes.
Los efectos biológicos específicos o bien las propiedades físicas y químicas de un par o juego de enantiómeros de un compuesto de la fórmula I -cuando existan- pueden sugerir el empleo de estos enantiómeros en determinadas relaciones por ejemplo para la formación de un producto final terapéutico. Lo siguiente debe servir de manera ejemplificativa: cuando exista un par de enantiómeros, los enantiómeros pueden ser empleados en relaciones tales como 90% de (R)-10% de (S), 80% de (R)-20% de (S), 70% de (R)-30% de (S), 60% de (R)-40% de (S), 50% de (R)-50% de (S), 40% de (R)-60% de (S), 30% de (R)-70% de (S), 20% de (R)-80% de (S) y 10% de (R)-90% de (S). Tras la evaluación de las propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto de la fórmula I -cuando dichos enantiómeros existan- puede determinarse de manera sencilla la cantidad correspondiente de uno o de varios de estos enantiómeros con determinadas propiedades deseadas, que forman el producto final terapéutico.
Isótopos
Por otra parte se ha previsto que un compuesto de la fórmula I abarque formas del mismo marcadas con isótopos. Una forma marcada con isótopos de un compuesto de la fórmula I es idéntico con este compuesto con excepción del hecho de que uno o varios átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o bien por átomos con una masa atómica o con un número másico que se diferencia de la masa atómica o del número másico del átomo que se presenta usualmente de manera natural. A los isótopos, que pueden ser fácilmente adquiridos en el comercio y que pueden ser incorporados en un compuesto de la fórmula I según procedimientos perfectamente conocidos, pertenecen, por ejemplo, los isótopos del hidrógeno, del carbono, del nitrógeno, del oxígeno, del fósforo, del flúor y del cloro, por ejemplo ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F o bien ^{36}Cl. Un compuesto de la fórmula I, de uno de sus profármacos o respectivamente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contenga uno o varios de los isótopos, que han sido citados precedentemente, y/o de otros isótopos de otros átomos, es considerado como parte integrante de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I, marcado con isótopos, puede ser empleado de muchas maneras útiles. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, marcado con isótopos, en el que esté incorporado, por ejemplo, un radioisótopo tal como ^{3}H o ^{14}C, es adecuado para ensayos de la distribución de la substancia medicamentosa y/o del tejido de substrato. Estos radioisótopos, es decir el tritio (^{3}H) y el carbono-14 (^{14}C), son especialmente presentes debido a su fácil obtención y a su excelente posibilidad de detección. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo el deuterio (^{2}H), en un compuesto de la fórmula I presenta ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad de este compuesto marcado con isótopos en el metabolismo. Una mayor estabilidad en el metabolismo significa directamente un mayor tiempo de semivida in vivo o una dosificación más baja, lo cual representaría, bajo la mayoría de las circunstancias, una forma preferente de realización de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I, marcado con isótopos, puede ser preparado usualmente por medio de la realización de las formas de proceder divulgadas en los esquemas de síntesis y en la descripción relacionada con los mismos, en la parte ejemplificativa y en la parte de obtención del presente texto, reemplazándose un participante en la reacción, que no está marcado con isótopos, por un participante en la reacción, marcado con isótopos, fácilmente disponible.
De igual modo, puede ser incorporado deuterio (^{2}H) en un compuesto de la fórmula I para la manipulación del metabolismo oxidante del compuesto a través del efecto isótopo cinético primario. El efecto isótopo cinético primario está constituido por una modificación de la velocidad de una reacción química como consecuencia del intercambio de núcleos isótopos lo cual, a su vez, está provocado por la modificación de las energías en el estado fundamental que son necesarias para la formación de los enlaces covalentes a continuación de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado conduce, de manera usual, a una disminución de la energía en el estado fundamental para un enlace químico y provoca, de este modo, una disminución de la velocidad con una rotura del enlace que limita la velocidad. Cuando tiene lugar la rotura del enlace en o bien en las proximidades de una región del vértice a lo largo de las coordenadas de una reacción con varios productos, pueden modificarse en gran medida las relaciones de la distribución de los productos. De manera explicativa: cuando se enlace deuterio sobre un átomo de carbono en una posición que no puede ser intercambiada, son típicas diferencias de velocidades de k_{M}/k_{D} = 2-7. Si se aplica esta diferencia de velocidad con éxito a un compuesto de la fórmula I, susceptible de ser oxidado, puede modificarse drásticamente in vivo por este motivo el perfil de este compuesto y puede conducir a propiedades farmacocinéticas mejoradas.
A la hora de encontrar y de desarrollar productos terapéuticos, el técnico en la materia intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos y, al mismo tiempo, seguir manteniendo las propiedades in vitro deseables. Razonablemente puede suponerse que muchos compuestos con malos perfiles farmacocinéticos son susceptibles frente al metabolismo oxidante. A partir de los ensayos in vitro con microsomas hepáticos, actualmente disponibles, se obtienen valiosas informaciones sobre el desarrollo de este metabolismo oxidante, en base a lo cual pueden configurarse racionalmente a su vez compuestos deuterizados de la fórmula I con una estabilidad mejorada por medio de la resistencia frente a un metabolismo oxidante de este tipo. De este modo, se consiguen mejoras esenciales de los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de la fórmula I, que pueden ser expresados cuantitativamente como un mayor tiempo de semivida in vivo (T/2), una concentración mayor con un efecto terapéutico máximo (C_{max}), una mayor superficie por debajo de la curva dosis-efecto (AUC) así como F y como una menor eliminación, una dosis menor y costes de material menores.
Lo siguiente sirve para ilustrar lo anterior: un compuesto de la fórmula I con varios puntos potenciales de ataque para el metabolismo oxidante, por ejemplo átomos de hidrógeno en un resto bencilo y átomos de hidrógeno, que están enlazados sobre un átomo de nitrógeno, se prepara como serie de análogos, en los cuales pueden ser reemplazadas diversas combinaciones de átomos de hidrógeno por átomos de deuterio de tal manera que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de deuterio. Por medio de determinaciones del tiempo de semivida se consigue una determinación conveniente y exacta de la manera en que se ha mejorado la mejoría de la capacidad de resistencia frente al metabolismo oxidante. De este modo, se determina que puede prolongarse en hasta un 100% el tiempo de semivida del compuesto de partida como consecuencia de un intercambio de este tipo de hidrógeno por deuterio.
El intercambio de hidrógeno por deuterio en un compuesto de la fórmula I puede ser empleado también para conseguir una modificación favorable del espectro de los metabolitos del compuesto de partida con el fin de disminuir o de excluir los metabolitos tóxicos no deseados. Si se forma, por ejemplo, un metabolito tóxico como consecuencia de la disociación de un enlace oxidante carbono-hidrógeno (C-H) podrá suponerse razonablemente que el análogo deuterizado reduce sensiblemente o excluye la producción del metabolito no deseado incluso cuando la correspondiente oxidación no consista en una etapa determinante de la velocidad. Otras informaciones contenidas en el estado de la técnica con relación al intercambio de hidrógeno por deuterio se encuentran, por ejemplo, en las publicaciones de los autores Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, y Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Aplicaciones terapéuticas
Por otra parte, la invención se refiere al empleo de los compuestos de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades de miocardio.
Las enfermedades cardíacas coronarias representan el motivo más frecuente de fallecimiento en el mundo occidental. En el caso de una arteria coronaria estrangulada de manera crítica, un flujo sanguíneo reducido puede conducir a una isquemia de miocardio. Si se comienza con una reperfusión, ésta conduce, según la gravedad del brote isquémico precedente, a un deterioro del miocardio reversible o no reversible, que se caracteriza por la depresión de larga duración o por la pérdida irreversible de la capacidad de contracción. De conformidad con el tamaño de la región del miocardio afectada, puede producirse un fracaso cardíaco agudo o crónico.
Un problema clínico especial en el caso que ha sido descrito precedentemente consiste en la formación de una restenosis tras la reperfusión efectuada inicialmente con éxito por PTKA, incluso tras implantación de una endoprótesis, después de una trombolisis o después de un transplante de un bypass aorto-coronario. Existen indicaciones por ensayos experimentales con animales tales como ensayos clínicos de que en las diversas enfermedades cardíacas, que han sido citadas precedentemente, es decir enfermedades cardíacas coronarias propiamente dichas, isquemias de miocardio/deterioros por reperfusión reversibles o irreversibles, fracaso cardíaco agudo o crónico y restenosis, entre las cuales se encuentra también la restenosis en-endoprótesis y la restenosis endoprótesis-en-endoprótesis, juegan un papel aleatorio los procesos inflamatorios. En estos procesos inflamatorios participan los macrófagos existentes así como los macrófagos migratorios y también los neutrófilos y las células auxiliares TH_{1} y TH_{2}. Esta reacción de los leucocitos conduce al cuadro característico de citocina, en el que participan el TNF-\alpha, la IL-1\beta, la IL-2 y la IL-6 así como la IL-10 y la IL-13 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death. Ann. Med. 1997 29: 339-343.
Birks EJ, Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron. Artery. Dis. 1997 8: 389-402).
La formación de estas especies ha sido verificada en pacientes humanos con isquemia de miocardio. En el modelo con animales se observa que la producción de citocina está correlacionada con la migración de los macrófagos y de los neutrófilos periféricos, con lo cual puede ser arrastrado el daño hasta el miocardio aún intacto.
El factor más importante en la respuesta a la citocina es, sin embargo, el TNF-\alpha, que aúna las reacciones inflamatorias y pro-apoptóticas y que, además, ejerce un efecto negativo-ionótropo directo sobre los miocitos cardíacos (Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium? Prog. Cardiovasc. Dis. 1998 41: 25-30.
Mann DL: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines. J. Card. Fail. 1996 2: página 165-página 172. Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al.: Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Eur. J. Pharmacol. 1993 237: 223-230).
En modelos con animales del infarto de miocardio se ha observado que es liberado rápidamente el TNF-\alpha durante la fase de reperfusión (Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium. Am. J. Pathol. 1995 146: 419-428) y que los efectos protectores de los medicamentos tales como Dexamethason (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107), ciclosporina A (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107.
Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al.: Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur. J. Pharmacol. 1999 364: 159-168) o Clorichromen (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al.: The effect of cloricromene, a coumarine derivate, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Life Sci. 1993 53: 341-355) van acompañados por una disminución del TNF-\alpha en circulación.
Los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I son antagonistas activos de la producción de citocina de macrófagos y de células T. Éstas inhiben, además, la proliferación de las células T. La inhibición de la PDE IV puede ejercer, por lo tanto, un efecto favorable en aquellas enfermedades del miocardio en las que exista una relación causal con la producción de citocina y con los procesos inflamatorios.
En comparación con los inhibidores de la PDE III y con los inhibidores anteriores de la PDE IV constituido por el Rolipram, los inhibidores preferentes de la PDE IV carecen de efectos secundarios hemodinámicos, que podrían conducir a una limitación de la dosis en el caso del tratamiento de la mayoría de los trastornos del sistema circulatorio del corazón.
El objetivo de la invención consistía en descubrir nuevas posibilidades de aplicación de los compuestos con valiosas propiedades, especialmente de aquellos que pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales reúnen propiedades farmacológicas extraordinariamente valiosas con una buena compatibilidad para el tratamiento de las enfermedades de miocardio.
La invención prevé, de manera preferente, el empleo de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades del miocardio, presentando estas enfermedades del miocardio características inflamatorias e inmunológicas.
En el caso más preferente, la invención prevé el empleo de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades del corazón coronarias, de las isquemias de miocardio/trastornos por reperfusión reversibles o irreversibles, fracaso cardíaco agudo o crónico y restenosis, entre las cuales incluso la restenosis en-endoprótesis y la restenosis endoprótesis-en-endoprótesis.
De manera preferente, la invención prevé el empleo de los compuestos de la fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de uno o de varios trastornos y padecimientos patógenos, que se encuentran en el grupo de las enfermedades siguientes:
el asma de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o el asma elegido entre el grupo que comprende el asma atópico, el asma no atópico, el asma alérgico, el asma atópico inducido por IgE, el asma bronquial, el asma esencial, el asma primario, el asma endógeno provocado por trastornos patofisiológicos, el asma exógeno provocado por factores medioambientales, el asma esencial de origen no conocido o no aparente, el asma no atópico, el asma bronquítico, el asma enfisematoso, el asma inducido por el estrés, el asma profesional, el asma infectoalérgico provocado por bacterias, por hongos, por protozoos o por infección de virus, el asma no alérgico, el asma incipiente, el síndrome del infante jadeante "wheezy infant syndrome";
la broncoconstricción crónica o aguda, la bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores así como el enfisema;
las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria elegido entre el grupo que comprende el asma; la neumoconiosis, la neumonía eosinófila crónica; la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); la bronquitis crónica inclusiva COPD, el enfisema pulmonar o la disnea asociada con la misma; la COPD caracterizada por una obstrucción progresiva, irreversible, de las vías respiratorias, el shock pulmonar (adult respiratory distress síndrome, ARDS) así como una acentuación de la hipersensibilidad de las vías respiratorias como consecuencia de la terapia con otros medicamentos;
la neumoconiosis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis; o la neumoconiosis elegida entre el grupo que comprende la aluminosis o la neumoconiosis del aluminio; la antracosis(-asma); la asbestosis o la neumoconiosis del asbesto, la calicosis o la neumoconiosis de la cal, la ptilosis provocada por la inhalación del polvo de las plumas de avestruz, la siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, la silicosis o la neumoconiosis producida por los minerales, la bisinosis o la neumoconiosis producida por el polvo del algodón así como la neumoconiosis del talco;
la bronquitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis o la bronquitis elegida entre el grupo que comprende la bronquitis aguda; la bronquitis laringotraqueal aguda, la bronquitis generada por los cacahuetes, la bronquitis catarral, la bronquitis cruposa, la bronquitis sin expectoración, la bronquitis asmática infecciosa; la bronquitis con expectoración, la bronquitis producida por estafilococos o por estreptococos; así como la bronquitis vesicular;
la bronquiectasia de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la bronquiectasia elegida entre el grupo que comprende la bronquiectasia cilíndrica, la bronquiectasia sacular, la bronquiectasia fusiforme, la dilatación de los bronquiolos, la bronquiectasia cística, la bronquiectasia sin expectoración, así como la bronquiectasia folicular;
la rinitis alérgica estacional, la rinitis alérgica perenne, o la sinusitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la sinusitis elegida entre el grupo que comprende la sinusitis purulenta o no purulenta, la sinusitis aguda o crónica, etmoiditis, la inflamación de los senos frontales, la inflamación de los senos maxilares o la esfenoiditis;
la artritis reumatoide de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la artritis reumatoide elegida entre el grupo que comprende la artritis aguda, la artritis gotosa aguda, la poliartritis crónica primaria, la osteoartritis, la artritis infecciosa, la artritis de Lyme, la artritis progresiva, la artritis psoriática, así como la espondiloartritis;
la gota así como la fiebre asociada con una inflamación y, respectivamente, el dolor asociado con una inflamación;
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un trastorno patológico relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un trastorno patológico relacionado con los eosinófilos elegido entre el grupo que comprende la eosinofilia, la infiltración pulmonar por eosinofilia, el síndrome de Loffier, la neumonía eosinofílica crónica, la eosinofilia pulmonar tropical, la aspergillosis broncopneumónica, el aspergilloma, el granuloma eosinófilo, la angiitis granulomatosa alérgica o, respectivamente, el síndrome de Churg-Strauss, la poliarteritis nodosa (PAN), así como la Vasculitis necroticans sistémica;
la dermatitis atópica, la dermatitis alérgica, o el eczema alérgico o atópico;
la urticaria de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la urticaria elegida entre el grupo que comprende la urticaria inmunodependiente, la urticaria complemento-dependiente, la urticaria inducida por los materiales generadores de urticaria, la urticaria inducida por irritación física, la urticaria inducida por el estrés, la urticaria idiopática, la urticaria aguda, la urticaria crónica, el edema angioneurótico, la urticaria colinérgica, la urticaria del frío en su forma dominante autosómica o en su forma adquirida, la urticaria por contacto, la urticaria gigante, así como la urticaria papulosa;
la conjuntivitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la conjuntivitis elegida entre el grupo que comprende la conjuntivitis actínica, la conjuntivitis catarral aguda, la conjuntivitis contagiosa aguda, la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis atópica, la conjuntivitis catarral crónica, la conjuntivitis purulenta así como la conjuntivitis primaveral;
la uveítis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la uveítis elegida entre el grupo que comprende la inflamación de toda la úvea o de una parte de la misma, la uveítis anterior, la iritis, la ciclitis, la iridociclitis, la uveítis granulomatosa, la uveítis no granulomatosa, la uveítis facoantígena, la uveítis posterior, la coroiditis así como la coriorretinitis;
la psoriasis;
la esclerosis múltiple de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la esclerosis múltiple elegida entre el grupo que comprende la esclerosis múltiple progresiva primaria así como la esclerosis múltiple con desarrollo y con tendencia a la remisión en forma de brotes;
les enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o una enfermedad autoinmune/inflamatoria elegida entre el grupo que comprende los trastornos autoinmunohematológicos, la anemia hemolítica, la anemia aplástica, la anemia no regenerativa, la púrpura trombocitopénica idiopática, el lupus sistémico eritematoso; la policondritis, la esclerodermia; la granulomatosis de Wegner, la fotopatía, la hepatitis activa crónica; la Myasthenia gravis, el síndrome de Stevens-Johnson, la esprue idiopática, las enfermedades autoinmunes del colon irritado, la colitis ulcerosa, el Morbus Crohn, la oftalmopatía endocrina, la enfermedad de Basedow, la sarcoidosis, la alveolitis, la neumonitis crónica con hipersensibilidad, la cirrosis biliar primaria, el diabetes por carencia de insulina o el Diabetes mellitus de tipo 1, la uveítis anterior, la uveítis granulomatosa o la uveítis posterior, la queratoconjuntivitis seca, la queratoconjuntivitis epidémica, la fibrosis pulmonar intersticial (difusa), la cirrosis pulmonar, la mucovicidiosis, la artritis psoriática, la glomerulonefritis con y sin nefrosis, la glomerulonefritis aguda, la nefrosis idiopática, la nefropatía con variación mínima,
las enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferantes, el psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis por contacto, la dermatitis por contacto alérgica, el pénfigo familiar benigno, el pénfigo eritematoso, el pénfigo foliáceo así como el pénfigo vulgar;
la profilaxis de un rechazo de transplante extraño tras operación de transplante de un órgano;
colon irritado (inflammatory bowel disease, IBD) de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o afección de colon irritado elegida entre el grupo que comprende la colitis ulcerativa (UC), la colitis colagenosa, la colitis poliposa, la colitis transmural, así como el Morbus Crohn (CD);
un shock séptico de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un shock séptico elegido entre el grupo que comprende una insuficiencia renal, la insuficiencia renal aguda; la caquexia; la caquexia palúdica, la caquexia hipofisaria, la caquexia urémica, la caquexia cardíaca, la caquexia suprarrenal o bien la enfermedad de Addison; la caquexia carcinomatosa, así como la caquexia debida a una infección producida por el virus de la inmunodeficiencia humano (Human Immunodeficiency Virus) (VIH);
la lesión hepática;
la hipertensión pulmonar así como la hipertensión pulmonar inducida por una anoxemia;
las enfermedades producidas por anostosis, la osteoporosis primaria y la osteoporosis secundaria;
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los trastornos patológicos del sistema nervioso central de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un trastorno patológico del sistema nervioso central elegido entre el grupo que comprende una depresión, el Morbus Parkinson, los trastornos del aprendizaje y de la memoria, la discinesia tardía, la drogodependencia; la demencia arteriosclerótica, así como la demencia como síntoma que acompaña a la corea de Huntington, el Morbus Wilson, la parálisis agitante así como las atrofias del tálamo;
las infecciones, de manera especial las infecciones víricas, cuyos virus aumenten la producción del TNF-\alpha en su huésped o cuyos virus sean sensibles frente a una regulación al alza del TNF-\alpha en su huésped de tal manera, que quede impedida su replicación o que queden impedidas otras actividades importantes, entre los que se encuentran los virus elegidos entre el grupo que comprende el HIV-1, el HIV-2 y el HIV-3; el citomegalovirus CMV; la gripe; los adenovirus y los virus del herpes, entre los que se encuentra el Herpes zoster y el Herpes simplex;
las infecciones producidas por levaduras y por hongos, cuyas levaduras y cuyos hongos sean sensibles frente a una regulación al alza por el TNF-\alpha o que extingan una producción del TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo una meningitis fúngica, de manera especial en el caso de la administración conjunta con otros medicamentos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas producidas por levaduras o por hongos, entre las que se encuentran las polimicinas, por ejemplo la polimicina B, los imidazoles, por ejemplo el Clotrimazol, el Econazol, el Miconazol y el Ketoconazol, los triazoles, por ejemplo el Fluconazol y el Itranazol, así como las anfotericinas, por ejemplo la Amphotericin B y la Amphotericin B liposómica, lo cual, sin embargo, no representa cualquier tipo de limitación;
la lesión por isquemia-reperfusión; la diabetes autoinmune; la autoinmunidad de la retina, la leucemia linfocítica crónica, las infecciones por VIH, el lupus eritematoso, las enfermedades renales y de las vías urinarias, los trastornos patológicos urogenitales y gastrointestinales, así como las enfermedades de la próstata.
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Los compuestos de la fórmula I son especialmente adecuados para el tratamiento de (1) las enfermedades y de los padecimientos inflamatorios con inclusión de la inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, intestino irritable, colitis ulcerativa, glomerulonefritis crónica, dermatitis así como Morbus Crohn, (2) de las enfermedades y de los padecimientos de las vías respiratorias, con inclusión del asma, del pulmón en estado de schock, la pulmonitis crónica, la bronquitis, las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas crónicas así como la silicosis, (3) de las enfermedades y de los padecimientos infecciosos con inclusión de la sepsis, el schock séptico, el schock endotóxico, la sepsis gram-negativa, el síndrome de schock tóxico, la fiebre o bien la mialgia producidas por infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, así como la gripe; (4) de las enfermedades y de los padecimientos inmunes con inclusión de la diabetes autoinmune, el Lupus sistémico de eritematosis, la reacción GvH, el rechazo de transplantes foráneos, la esclerosis múltiple, la psoriasis y la rinitis alérgica, así como (5) de otras enfermedades y padecimientos con inclusión de enfermedades de la resorción ósea, lesiones producidas por reperfusión, la caquexia secundaria debida a infección o malignidad, la caquexia secundaria debida al SIDA, la infección con el virus de la inmuno deficiencia humana (HIV) o el complejo relacionado con el SIDA (ARC), la formación de queloide, la formación de tejido cicatrizal, la Diabetes mellitus de tipo 1 así como la leucemia.
La presente invención se refiere, así mismo, a la combinación de un compuesto de la fórmula I junto con uno o varios miembros del grupo siguiente:
(a) los inhibidores de la biosíntesis del leucotrieno: 5-lipoxigenasa (5-LO)-inhibidores y antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) del grupo constituido por Zileuton, ABT-761, Fenleuton, Tepoxalin, Abbott-79175, Abbott-85761, tiofen-2-alquilsulfonamidas N-(5-substituidas), 2,6-di-terc.-butilfenolhidra- zona, la clase de los metoxitetrahidropiranos, entre los cuales se encuentran Zeneca ZD-2138, el compuesto SB-210661 y la clase a la que pertenecen, la clase de los compuestos de 2-cianonaftalina substituidos por piridinilo, entre los cuales se encuentra el L 739,010, la clase de los compuestos de 2-cianoquinolina, entre los cuales se encuentra el L-746,530, la clase de los compuestos de indol y de quinolina, entre los cuales se encuentran MK-591, MK-886 y BAY x 1005; (b) los antagonistas del receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4} del grupo de la clase de los compuestos de fenotiazin-3-ona, entre los cuales se encuentra el L-651,392, de la clase de los compuestos de amidino, entre los cuales se encuentra el CGS-25019c, la clase de las benzoxaolamina, entre las cuales se encuentra el Ontazolast, de la clase de las bencenocarboxiimidoamidas, entre las cuales se encuentra la BIIL 284/260, así como de la clase de los compuestos a las que pertenecen el Zafirlukast, el Ablukast, el Montelukast, el Pranlukast, el Verlukast (MK-679), el RG-12525, el Ro-245913, el Iralukast (CGP 45715A) y el BAY x 7195; (c) los inhibidores de la PDE IV; (d) los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); o los antagonistas de la proteína que activa a la 5-lipoxigenasa (FLAP); (e) los inhibidores dobles de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y los antagonistas del factor activador de los trombocitos (platelet activating factor PAF); (f) los antagonistas de leucotrieno (LTRAs) entre los cuales se encuentran los antagonistas de LTB_{4}, de LTC_{4}, de LTD_{4} y de LTE_{4}; (g) los antagonistas de los receptores H_{1} antihistamínicos, entre los cuales se encuentran el Cetirizin, el Loratadin, el Desloratadin, el Fexofenadin, el Astemizol, el Azelastin y la Chlorpheniramin; (h) los antagonistas de los receptores H_{2} gastroprotectores; (i) los simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas del adrenoreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2}, administrados por vía oral o por vía tópica para reducir la hinchazón de la mucosa, entre los cuales se encuentran la propilhexedrina, la fenilefrina, la fenilpropanolamina, la pseudoefedrina, el hidrocloruro de nafazolina, el hidrocloruro de oximetazolina, el hidrocloruro de tetrahidrozolina, el hidrocloruro de xilometazolina así como el hidrocloruro de etilnorepinefrina; (j) los agonistas de los adrenoreceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} en combinación con inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); (k) los anticolinérgicos, entre los cuales se encuentran el bromuro de Ipratropium, el bromuro de Tiotropium, el bromuro de Oxitropium, la Pirenzepin así como la Telenzepin; (l) los agonistas del adrenoreceptor \beta_{1} hasta \beta_{4}, entre los cuales se encuentran el Metaproterenol, el Isoproterenol, la Isoprenalin, el Albuterol, el Salbutamol, el Formoterol, el Salmeterol, la Terbutalin, la Orciprenalin, el mesilato de Bitolterol y el Pirbuterol; (m) las metilxantaninas, entre las cuales se encuentra la teofilina y la aminofilina; (n) el cromoglicato de sodio; (o) los antagonistas del receptor de la muscarina (M1, M2 y M3); (p) los inhibidores de COX-1 (NSAIDs); los inhibidores selectivos de COX-2, entre los cuales se encuentra el Rofecoxib, así como el óxido de nitrógeno-NSAIDs; (q) los miméticos del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-1); (r) Ciclesonid; (s) los glucocorticoides de inhalación con efectos secundarios sistémicos disminuidos, entre los cuales se encuentra la Prednison, la Prednisolon, el Flunisolid, el Triamcinolonacetonid, el dipropionato de Beclomethason, el Budesonid, el propionato de Fluticason así como el furoato de Mometason; (t) los inhibidores de triptasa; (u) los antagonistas del factor de activación de los leucocitos (PAF); (v) los anticuerpos monoclonales contra cuerpos inflamatorios endógenos; (w) IPL 576; (x) agentes del factor de necrosis antitumoral (TNF\alpha), entre los cuales se encuentra el Etanercept, el Infliximab y el D2E7; (y) DMARDs, entre los cuales se encuentra el Leflunomid; (z) los péptidos TCR; (aa) los inhibidores del enzima transformador de la interleuquina (interleukin converting enzyme, ICE); (bb) los inhibidores de IMPDH; (cc) los inhibidores de la adhesión molecular, entre los cuales se encuentran los antagonistas de VLA-4; (dd) la Kathepsine; (ee) los inhibidores de MAP-cinasa; (ff) los inhibidores de la glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa; (gg) los antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de la quinina; (hh) el oro en forma de grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; (ii) los inmunosupresores, por ejemplo la ciclosporina, la Azathioprin y el Methotrexat; (jj) agentes contra la gota, por ejemplo la colquizina; (kk) los inhibidores de la xantinoxidasa, por ejemplo el Allopurinol; (ll) los uricosúricos, por ejemplo el Probenecid, la Sulfinpirazon y la Benzbromaron; (mm) los antineoplásticos, de manera especial los medicamentos antimitóticos, entre los cuales se encuentran los alcaloides de tipo Vinca tal como la vinblastina y la vincristina; (nn) los agentes para favorecer la secreción de la hormona del crecimiento; (oo) los inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs), es decir la estromelisina, las colagenasas y las gelatinasas así como las agrecanasas, especialmente la colagenasa-1 (MMP-1), la colagenasa-2 (MMP-8), la colagenasa-3 (MMP-13), la estromelisina-1 (MMP-3), la estromelisina-2 (MMP-10) y la estromelisina-3 (MMP-11); (pp) el "factor de crecimiento transformante -transforming growth factor-" (TGF\beta); (qq) el "factor de crecimiento derivado de los leucocitos -platelet-derived growth factor-" (PDGF); (rr) el factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo el "factor básico de crecimiento del fibroblasto -basic fibroblast growth factor-" (bFGF); (ss) el "factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos -granulocyte macrophage colony stimulating factor-" (GM-CSF); (tt) la capsaicina; (uu) los antagonistas del receptor NK_{1} y NK_{3} de la taquiquinina del grupo constituido por NKP-608C; SB233412 (Talnetant) y D-4418; así como (w) los inhibidores de la elastasa del grupo constituido por UT-77 y ZD-0892.
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La presente invención se refiere a una combinación de un compuesto de la fórmula I junto con uno o varios productos terapéuticos adicionales para la administración conjunta a un paciente con objeto de conseguir un resultado terapéutico final especialmente deseado. El segundo producto terapéutico etc. puede estar constituido igualmente por uno o varios por varios compuestos como los que han sido descritos precedentemente o por uno o varios inhibidores de la PDE IV, que son conocidos en este campo científico y que han sido descritos aquí de una manera más exacta. De manera especial, el segundo producto terapéutico, etc. se elige a partir de una clase variable de productos terapéuticos. Estas combinaciones elegidas están descritas con mayor detalle más adelante.
En el presente contexto, cuando se haga referencia a los compuestos de la fórmula I y a uno o a varios productos terapéuticos diferentes, los términos "administración conjunta", "se administra conjuntamente" y "en combinación con" significan lo siguiente y se refieren y abarcan lo siguiente:
(a)
administración simultánea de una combinación de este tipo de uno o varios compuestos y de un producto terapéutico o bien de varios productos terapéuticos a un paciente que requiera el tratamiento, cuando estos componentes estén formulados conjuntamente como una sola forma de dosificación, que libere a estos componentes esencialmente de manera simultánea en el paciente,
(b)
la administración esencialmente simultánea de una combinación de este tipo de uno o varios compuestos y de un producto terapéutico o bien de varios productos terapéuticos a un paciente que requiera el tratamiento, cuando estos componentes estén formulados independientemente como formas de dosificación independientes, que sean ingeridas esencialmente de manera simultánea por el paciente, y los componentes sean liberados esencialmente de manera simultánea en este paciente,
(c)
administración de una combinación de este tipo de uno o de varios compuestos y de un producto terapéutico o bien de varios productos terapéuticos a un paciente que requiera el tratamiento, sucesivamente, cuando estos componentes estén formulados independientemente entre sí como formas de dosificación independientes, que sean ingeridos por el paciente en instantes sucesivos con un claro intervalo de tiempo entre cada toma, y los componentes son liberados en el paciente en instantes esencialmente diferentes; así como
(d)
administración de una combinación de este tipo de uno o varios compuestos y de un producto terapéutico o bien de varios productos terapéuticos a un paciente que requiera el tratamiento, sucesivamente, cuando estos componentes estén formulados conjuntamente como una forma de dosificación única, que libere estos componentes de manera controlada y los componentes sean ingeridos por el paciente de este modo de manera simultánea, de manera sucesiva o bien de manera solapada en el mismo instante o bien en instantes diferentes.
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Combinaciones con inhibidores de la biosíntesis del leucotrieno: inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) así como antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP)
Para la constitución de las formas de realización, de conformidad con la invención, se utiliza (se utilizan) uno o varios de los compuestos de la fórmula I en combinación con inhibidores de la biosíntesis del leucotrieno, es decir con inhibidores de la 5-lipoxigenasa o bien con antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa. La 5-lipoxigenasa (5-LO) representa uno de entre dos grupos de enzimas, que metabolizan el ácido araquidónico, estando constituido el otro grupo por las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2.
La proteína activadora de la 5-lipoxigenasa está constituida por una proteína que enlaza el araquidonato, enlazada a la membrana, con un tamaño de 18 kDa, que estimula la transformación del ácido araquidónico en la célula por medio de la 5-lipoxigenasa. El ácido araquidónico se transforma en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), y esta vía conduce, por último, a la formación de leucotrienos inflamatorios; el bloqueo de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa o del propio enzima 5-lipoxigenasa representa, por lo tanto, un objetivo deseable para influenciar favorablemente esta vía. Uno de estos inhibidores de la 5-lipoxigenasa es el Zileuton.
A las clases de los inhibidores de la síntesis del leucotrieno, que son adecuados para la formación de combinaciones terapéuticas con los compuestos de la fórmula I, pertenecen los siguientes:
(a)
los agentes Redox, entre los que se encuentran la N-hidroxiurea, los ácidos N-alquilhidroxamídicos, la selenita, los hidroxibenzofuranos, las hidroxilaminas y la catequina, véanse las publicaciones de los autores Ford-Hutchinson et al., "5-lipoxigenasa", Ann. Rev. Biochem. 63, 383-417, 1994; Weitzel und Wendel, "Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol. Chem. 268, 6288-92, 1993; Björnstedt et al. "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron", Biochemistry 35, 8511-6, 1996, y Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors", J. Med. Chem. 40, 1955-68, 1997;
(b)
los agentes de alquilación y los compuestos que reaccionan con grupos SH, inhiben de manera demostrable la síntesis del leucotrieno in vitro, véanse las publicaciones de los autores Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis", Biochem. Pharmacol. 55, 863-71, 1998 y
(c)
los inhibidores competitivos de la 5-lipoxigenasa a base de las estructuras de tiopiranoindol y de metoxialquiltiazol, que actúan como inhibidores de tipo no Redox de la 5-lipoxigenasa; véanse las publicaciones de los autores Ford-Hutchinson et al., ibid.; y Hamel et al., "Substituted (piridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile und pharmacokinetics of L-739,010", J. Med. Chem. 40, 2866-75, 1997.
La observación de que el hidroxamato del ácido araquidónico inhibe a la 5-lipoxigenasa, conduce al descubrimiento de inhibidores selectivos de la 5-lipoxigenasa, que pueden ser clínicamente aprovechables, tales como los derivados de la N-hidroxiurea constituidos por el Zileuton y por el ABT-761, que están representados a continuación:
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Otro compuesto de la N-hidroxiurea es el Fenleuton (Abbott-76745):
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Otro compuesto de la N-hidroxiurea es el Abbott-79175
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El compuesto Abbott-79175 presenta una duración de actividad mayor que la del Zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp. Therapeut 272-724, 1995.
Así mismo, otro compuesto de la N-hidroxiurea es el Abbott-85761
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El compuesto Abbott-85761 es liberado en el pulmón por medio de una administración en aerosol de una formulación homogénea, físicamente estable y prácticamente monodispersa; Gupta et al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218, 1997.
Para la constitución de las formas de realización de conformidad con la invención se combinan el Fenleuton, Abbott-79175, Abbott-85761 o cualquiera de sus derivados, que han sido descritos precedentemente, o derivados de Tepoxalin con los compuestos de la fórmula I.
Desde que ha sido elucidada la vía de la biosíntesis de la 5-LO se debate constantemente si es ventajoso inhibir el enzima constituido por la 5-lipoxigenasa o emplear antagonistas para los receptores del leucotrieno péptido o del leucotrieno no péptido. Se considera que los inhibidores de la 5-lipoxigenasa aventajan a los antagonistas del receptor de la LT, puesto que los inhibidores de la 5-lipoxigenasa bloquean el efecto de todo el espectro de los productos de la 5-LO, mientras que el efecto de los antagonistas de la LT se mueve en un espectro más acotado. Las formas de realización, de conformidad con la invención, abarcan a pesar de todo combinaciones de los compuestos de la fórmula I no solamente con inhibidores de la 5-LO, sino también con antagonistas de la LT, como se ha descrito más adelante. Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa con estructuras químicas, que se diferencian de las clases, que han sido descritas precedentemente, de las N-hidroxiureas y de los ácidos hidroxámicos, se combinan así mismo con los compuestos de la fórmula I y forman de este modo otras formas de realización de conformidad con la invención. Un ejemplo de una clase diferente, de este tipo, está constituido por las tiofen-2-alquilsulfonamidas N-(5-substituidas) de la fórmula
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en la que X significa O o S; R' significa metilo, isopropilo, n-butilo, n-octilo o fenilo y R significa n-pentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidro-1-naftilo, 1- o 2-naftilo o significa fenilo substituido una vez o dos veces por Cl, por F, por Br, por CH_{3}, por OCH_{3}, por SCH_{3}, por SO_{2}CH_{3}, por CF_{3} o por isopropilo. Un compuesto preferente es
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Una descripción más exacta de estos compuestos se encuentra en la publicación de los autores Beers et al., "N-(5-substituted) thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779-786, 1997. Otra clase diferente de los inhibidores de la 5-lipoxigenasa es la clase descrita en la publicación de los autores Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert.-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173-180, 1998 de la 2,6-di-terc.-butilfenolhidrazona. Los compuestos de este tipo corresponden a la fórmula
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en la que "Het" significa benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 4-fenilpirimidin-2-ilo, 4,6-difenilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-butilpirimidin-2-ilo, 4,6-dibutilpirimidin-2-ilo y 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo.
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Las tiofen-2-alquilsulfonamidas N-(5-substituidas) o la 2,6-di-terc.-butilfenolhidrazona o cualquiera de sus derivados, que han sido descritos precedentemente, se combinan con los compuestos de la fórmula I, que han sido citados precedentemente, y, de este modo, constituyen formas de realización de conformidad con la invención.
Otra clase diferente de los inhibidores de la 5-lipoxigenasa está constituida por los metoxitetrahidropiranos, a los cuales pertenece el compuesto Zeneca ZD-2138.
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El compuesto ZD-2138 es altamente selectivo y altamente activo en el caso de la administración oral en diversas especies y ha sido evaluado en el caso de la administración oral en el tratamiento del asma y de la artritis reumatoide. Se encuentran explicaciones más exactas sobre el compuesto ZD-2138 y sus derivados en la publicación de los autores Crawley et al., J. Med. Chem., 35, 2600, 1992 y Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993.
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Otra clase diferente de los inhibidores de la 5-lipoxigenasa es aquella que comprende el compuesto SmithKline Beecham SB-210661
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Otras dos clases diferentes emparentadas de los inhibidores de la 5-lipoxigenasa abarcan diversos compuestos de la 2-cianonaftalina substituidos por piridinilo así como diversos compuestos de 2-cianoquinolina, que han sido descubiertos por la firma Merck Frosst. Estas dos clases de inhibidores de la 5-lipoxigenasa se ilustran por medio del compuesto L-739,010 o bien del compuesto L-746,530:
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Se encuentran explicaciones más exactas sobre el L-739,010 y sobre el L-746,530 en la publicación de los autores Dubé et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1255-1260, 1998 así como en la publicación WO 95/03309 (Friesen et al.).
La clase de los metoxitetrahidropiranos, entre los que se encuentra el compuesto Zeneca ZD-2138, o el compuesto director SB-210661 y la clase, a la que éste pertenece, o la serie de los compuestos de 2-cianonaftalina substituidos por piridinilo, entre los cuales se encuentra el compuesto L-739,010, o la serie de los compuestos de 2-cianoquinolina, entre los cuales se encuentra el compuesto L-746,530, o cualquiera de los derivados, que han sido descritos precedentemente, de cualquiera de las clases, que han sido citadas precedentemente, se combinan con los compuestos de la fórmula I y constituyen de este modo formas de realización de conformidad con la invención.
Las otras substancias endógenas, que juegan un papel esencial en la biosíntesis del leucotrieno, además del enzima constituido por la 5-lipoxigenasa, es la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP). En contra de lo que ocurre en el caso del papel directo del enzima constituido por la 5-lipoxigenasa, esta proteína tiene un papel indirecto. A pesar de todo se emplean antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa para la inhibición de la síntesis del leucotrieno en la célula y como tales se emplean, así mismo, en combinación con los compuestos de la fórmula I y constituyen de este modo formas de realización de conformidad con la invención.
Los compuestos, que se enlazan con la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa y, de este modo, bloquean la evaluación del conjunto de ácidos araquidónicos endógenos, que está presente, fueron preparados a partir de estructuras de indol y de quinolina; véanse las publicaciones de los autores Ford-Hutchinson et al., ibid., Rouzer et al. "WK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes", J. Biol. Chem. 265, 1436- 42, 1990 y Gorenne et al., "{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways", J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868-72, 1994.
MK-591, con la denominación Quiflipon-sodio, corresponde a la fórmula
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Las clases de compuestos del indol y de la quinolina, que han sido citados precedentemente, entre los cuales se encuentran los compuestos individuales MK-591, MK-886 y BAY x 1005 o cualquiera de los derivados que han sido descritos precedentemente de cualquiera de las clases, que han sido citadas precedentemente, se combinan con los compuestos de la fórmula I y constituyen de este modo formas de realización de conformidad con la invención.
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Combinaciones con antagonistas del receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}
Se utiliza un compuesto de la fórmula I o bien se utilizan varios compuestos de la fórmula I en combinación con antagonistas del receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4}. Los leucotrienos más importantes, entre éstos, en relación a la inducción de una reacción de inflamación son el LTB_{4} y el LTD_{4}. En los párrafos siguientes se han descritos clases de antagonistas para los receptores de estos leucotrienos.
Las 4-bromo-2,7-dimetoxi-3H-fenotiazin-3-onas, entre las cuales se encuentra el compuesto L-651,392, son antagonistas activos del LTB_{4}, que han sido descritos en la publicación US 4,939,145 (Guindon et al.) y en la publicación US 4,845,083 (Lau et al.)
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Una clase de compuestos de amidino, a los cuales pertenece el compuesto CGS-25019c, está descrita en las publicaciones US 5,451,700 (Morrissey y Suh); US 5,488,160 (Morrissey) y US 5,639,768 (Morrissey y Suh). Un representante típico de estos antagonistas del LTB_{4} es el compuesto CGS-25019c que está representado a continuación:
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El Ontazolast, que es un miembro de la clase de las benzoxazolaminas, que son antagonistas del LTB_{4}, está descrito en la publicación EP 535 521 (Anderskewitz et al.):
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El mismo grupo de trabajo descubrió también una clase de bencenocarboxiimidoamidas, que representan antagonistas del LTB_{4}, que están descritos en las publicaciones WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) y WO 98/11119 (Anderskewitz et al.) de los cuales es un representante típico el compuesto BIIL 284/260:
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El compuesto Zafirlukast es un antagonista del receptor del LTC_{4}, del LTD_{4} y del LTE_{4}, que puede ser adquirido en el comercio bajo la denominación Accolate®. Éste pertenece a una clase de derivados de amida heterocíclicos, que están descritos en las publicaciones US 4,859,692 (Bernstein et al.), US 5,319,097 (Holohan y Edwards), US 5,294,636 (Edwards y Sherwood), US 5,482,963; US 5,583,152 (Bernstein et al.) y US 5,612,367 (Timko et al.):
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El compuesto Ablukast es un antagonista del receptor del LTD_{4}, que porta la denominación Ro 23-3544/001:
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El compuesto Montelukast es un antagonista del receptor del LTD_{4}, que puede ser adquirido en el comercio bajo la denominación Singulair® y que está descrito en la publicación US 5,565,473:
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A otros antagonistas del receptor del LTD_{4} pertenecen los compuestos Pranlukast, Verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, Iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195.
La clase de compuestos de la fenotiazin-3-ona, que ha sido citada precedentemente, entre los cuales se encuentra el compuesto L-651,392, la clase de los derivados de amidino, a los cuales pertenece el compuesto CGS-25019c, la clase de las benzoxazolaminas con Ontazolast; la clase de las bencenocarboxiimidoamidas, de las cuales constituye un representante típico el compuesto BIIL 284/260; los derivados de amida heterocíclicos con Zafirlukast, Ablukast y Montelukast y las clases de compuestos, a las que éstos pertenecen, o cualquier derivado de los que han sido descritos precedentemente de cualquiera de las clases, que han sido citadas precedentemente, se combinan con los compuestos de la fórmula I y constituyen, de este modo, formas de realización de conformidad con la invención.
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Combinaciones con otros productos terapéuticos
Uno o varios compuestos de la fórmula I se emplean junto con otros productos terapéuticos así como con productos no terapéuticos y, de este modo, se forman combinaciones, que representan otras formas de realización de conformidad con la invención y que son adecuadas para el tratamiento de una serie completa de diversas enfermedades, trastornos y padecimientos patológicos, que han sido aquí descritos. Estas formas de realización abarcan uno o varios compuestos de la fórmula I junto con una o varias de las substancias siguientes:
(a)
los inhibidores de la PDE IV;
(b)
los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o los antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP);
(c)
los inhibidores dobles de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y los antagonistas del factor activador de los trombocitos (PAF);
(d)
los antagonistas de leucotrieno (LTRAs) entre los cuales se encuentran los antagonistas de LTB_{4}, de LTC_{4}, de LTD_{4} y de LTE_{4};
(e)
los antagonistas de los receptores H_{1} antihistamínicos, entre los cuales se encuentran el Cetirizin, el Loratadin, el Desloratadin, el Fexofenadin, el Astemizol, el Azelastin y la Chlorpheniramin;
(f)
los antagonistas de los receptores H_{2} gastroprotectores;
(g)
los simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas del adrenoreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2}, administrados por vía oral o por vía tópica para reducir la hinchazón de la mucosa, entre los cuales se encuentran la propilhexedrina, la fenilefrina, la fenilpropanolamina, la pseudoefedrina, el hidrocloruro de nafazolina, el hidrocloruro de oximetazolina, el hidrocloruro de tetrahidrozolina, el hidrocloruro de xilometazolina así como el hidrocloruro de etilnorepinefrina;
(h)
los agonistas del adrenoreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2} en combinación con inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO);
(i)
los anticolinérgicos, entre los cuales se encuentran el bromuro de Ipratropium, el bromuro de Tiotropium, el bromuro de Oxitropium, la Pirenzepin así como la Telenzepin;
(j)
los agonistas de los adrenoreceptores \beta_{1} hasta \beta_{4}, entre los cuales se encuentran el Metaproterenol, el Isoproterenol, la Isoprenalin, el Albuterol, el Salbutamol, el Formoterol, el Salmeterol, la Terbutalin, la Orciprenalin, el mesilato de Bitolterol y el Pirbuterol;
(k)
la teofilina y la aminofilina;
(l)
el cromoglicato de sodio;
(m)
los antagonistas del receptor de la muscarina (M1, M2 y M3);
(n)
los inhibidores de COX-1 (NSAIDs); los inhibidores selectivos de COX-2, entre los cuales se encuentra el Rofecoxib, así como el óxido de nitrógeno-NSAIDs;
(o)
los miméticos del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-1);
(p)
Ciclesonid;
(q)
los glucocorticoides de inhalación con efectos secundarios sistémicos disminuidos, entre los cuales se encuentra la Prednison, la Prednisolon, el Flunisolid, el Triamcinolonacetonid, el dipropionato de Beclomethason, el Budesonid, el propionato de Fluticason así como el furoato de Mometason;
(r)
los inhibidores de triptasa;
(s)
los antagonistas del factor de activación de los leucocitos (PAF);
(t)
los anticuerpos monoclonales contra cuerpos inflamatorios endógenos;
(u)
IPL 576;
(v)
agentes del factor de necrosis antitumoral (TNF\alpha), entre los cuales se encuentra el Etanercept, el Infliximab y el D2E7;
(w)
DMARDs, entre los cuales se encuentra el Leflunomid;
(x)
los péptidos TCR;
(y)
los inhibidores del enzima transformador de la interleuquina (interleukin converting enzyme, ICE);
(z)
los inhibidores de IMPDH;
(aa)
los inhibidores de la adhesión molecular, entre los cuales se encuentran los antagonistas de VLA-4;
(bb)
la Kathepsine;
(cc)
los inhibidores de MAP-cinasa;
(dd)
los inhibidores de la glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa;
(ee)
los antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de la quinina;
(ff)
el oro en forma de grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos;
(gg)
los inmunosupresores, por ejemplo la ciclosporin, la Azathioprin y el Methotrexat;
(hh)
agentes contra la gota, por ejemplo la colquizina;
(ii)
los inhibidores de la xantinoxidasa, por ejemplo el Allopurinol;
(jj)
los uricosúricos, por ejemplo el Probenecid, la Sulfinpirazon y la Benzbromaron;
(kk)
los antineoplásticos, de manera especial los medicamentos antimitóticos, entre los cuales se encuentran los alcaloides de tipo Vinca tal como la vinblastina y la vincristina;
(ll)
los agentes para favorecer la secreción de la hormona del crecimiento;
(mm)
los inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs), es decir la estromelisina, las colagenasas y las gelatinasas así como las agrecanasas, especialmente la colagenasa-1 (MMP-1), la colagenasa-2 (MMP-8), la colagenasa-3 (MMP-13), la estromelisina-1 (MMP-3), la estromelisina-2 (MMP-10) y la estromelisina-3 (MMP-11);
(nn)
el "factor de crecimiento transformante -transforming growth factor-" (TGF\beta);
(oo)
el "factor de crecimiento derivado de los leucocitos -platelet-derived growth factor-" (PDGF);
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(pp)
el factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo el "factor básico de crecimiento del fibroblasto -basic fibroblast growth factor-" (bFGF);
(qq)
el "factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos -granulocyte macrophage colony stimulating factor-" (GM-CSF);
(rr)
la capsaicina;
(ss)
los antagonistas del receptor NK_{1} y NK_{3} de la taquiquinina del grupo constituido por NKP-608C; SB233412 (Talnetant) y D-4418;
(tt)
los inhibidores de la elastasa del grupo constituido por UT-77 y ZD-0892, así como
(uu)
los agonistas del receptor de A2a de adenosina.
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Composiciones y formulaciones farmacéuticas
La descripción que sigue se refiere al tipo y a la forma en que se combinan los compuestos de la fórmula I, en caso deseado junto con otros productos terapéuticos o con otros productos no terapéuticos, preponderantemente con excipientes usuales farmacéuticamente aceptables, por medio de lo cual se obtienen formas de dosificación, que son adecuadas para las vías de administración más diversas, que se utilizan para un paciente dado, y a la enfermedad, al trastorno o al padecimiento patológico, para los cuales o bien para el cual es tratado un paciente dado.
El técnico en la materia conoce perfectamente las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, que comprenden uno o varios compuestos inhibidores arbitrarios, de conformidad con la invención, que han sido descritos precedentemente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como las que se han descrito también precedentemente, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, de conformidad con las propiedades y con el comportamiento esperado de dicho excipiente.
La cantidad de principio activo, que puede ser combinada con los materiales excipientes, para establecer, de este modo, una forma de dosificación individual, depende del paciente tratado y de la vía correspondiente de administración. Sin embargo es evidente que un esquema de dosificación y de tratamiento determinado para un paciente determinado depende de los factores más diversos, entre los cuales se encuentra la actividad del compuesto empleado en cada caso, la edad, el peso corporal, el estado de general de salud, el sexo, la alimentación, el momento de la administración, la velocidad de liberación, la combinación de medicamentos y la opinión del médico que lleva a cabo el tratamiento así como la gravedad de la enfermedad que debe ser trata en cada caso. La cantidad de principio activo puede depender también del terapéutico o del profiláctico, que se administra en caso dado junto con el principio activo.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados en la forma de ácidos, de ésteres o de otras clases de compuestos químicos, a las que pertenecen los compuestos descritos. La presente invención abarca, así mismo, el empleo de estos compuestos en forma de las sales farmacéuticamente aceptables, que se deriven de diversos ácidos y bases de carácter orgánico o inorgánico. Un principio activo con un compuesto preferente se emplea, frecuentemente, en forma de una de sus sales, de manera especial cuando esta forma salina proporcione al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre del principio activo o de otra forma salina del principio activo, empleada con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente aceptable del principio activo puede proporcionar así mismo a este principio activo, sólo en esta forma, una propiedad farmacocinética deseada, de la cual no disponía previamente y puede incluso influenciar positivamente la farmacodinámica de este principio activo con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo.
A las propiedades farmacocinéticas del principio activo, que pueden ser influenciadas favorablemente, pertenecen, por ejemplo, el tipo en que es transportado este principio activo a través de las membranas celulares, lo cual puede influenciar, a su vez, de manera directa y positiva la absorción, la distribución, la transformación biológica y la excreción de este principio activo. Aún cuando la vía de administración de la composición farmacéutica es importante y diversos aspectos anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden influenciar de manera decisiva la biodisponibilidad, la solubilidad del principio activo depende, de manera usual, del tipo de su forma salina correspondiente, que es empleada. Por otra parte es evidente para el técnico en la materia que una solución acuosa del principio activo se encarga de la absorción más rápida posible del principio activo en el cuerpo de un paciente tratado, mientras que las soluciones y las suspensiones en forma de lípidos así como las formas de dosificación sólidas conducen a una absorción menos rápida del principio activo. La ingestión oral de un principio activo de la fórmula I representa la vía de administración que corresponde a la más preferente posible por motivos de seguridad, de comodidad y de ahorro, sin embargo, la absorción de una forma de dosificación oral de este tipo puede quedar perturbada como consecuencia de las propiedades físicas tales como la polaridad, los vómitos provocados por la irritación de la mucosa del estómago y del intestino, la degradación provocada por los enzimas de la digestión y un pH bajo, la absorción irregular o la propulsión en presencia de artículos comestibles o de otros medicamentos así como el metabolismo por los enzimas de la mucosa, de la flora intestinal o del hígado. La formulación del principio activo como diversas formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser activa para paliar o para reducir uno o varios de los problemas que han sido citados precedentemente en relación con la absorción de las formas de dosificación orales.
A las sales farmacéuticas, que han sido citadas precedentemente, que son preferentes, pertenecen el acetato, el besilato, el citrato, el fumarato, el gluconato, el hemisuccinato, el hipurato, el hidrocloruro, el hidrobromuro, el isetionato, el mandelato, la meglumina, el nitrato, el oleato, el fosfonato, el pivalato, el fosfato de sodio, el estearato, el sulfato, el sulfosalicilato, el tartrato, el tiomalato, el tosilato y la trometamina, lo cual no debe representar, sin embargo, ningún tipo de limitación.
Cuando un compuesto de la fórmula I contenga más de un grupo, que pueda formar tales sales farmacéuticamente aceptables, la invención abarcará también las sales múltiples. A las formas salinas múltiples típicas pertenecen, por ejemplo, el bitartrato, el diacetato, el difumarato, la dimeglumina, el difosfato, el disodio y el trihidrocloruro, lo cual no debe representar, sin embargo, ningún tipo de limitación.
Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, abarcan uno o varios de los compuestos inhibidores que han sido descritos precedentemente, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que han sido descritas, igualmente, precedentemente, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con las propiedades y con el comportamiento esperado de tales excipientes, que son perfectamente conocidos por el técnico en la materia.
El concepto de "excipiente" abarca, en el presente contexto, los extendedores, los excipientes, los productos auxiliares, los constituyentes, los solubilizantes, los agentes para la modificación de la viscosidad, los agentes para la conservación y otros agentes aceptables, que son perfectamente conocidos por el técnico en la materia para proporcionar a la composición farmacéutica final propiedades convenientes. Con objeto de explicar estos excipientes sigue ahora una breve recopilación de los excipientes farmacéuticamente aceptables, que pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención y a continuación se da una descripción más exacta de los diversos tipos de los constituyentes. A los excipientes típicos pertenecen los siguientes, sin que esto represente una limitación de cualquier tipo: las composiciones intercambiadoras de iones, el óxido de aluminio, el estearato de aluminio, la lecitina, las proteínas de suero, por ejemplo la albúmina de suero humana, los fosfatos, la glicina, el ácido sórbico, el sorbato de potasio, las mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, el aceite de palma hidrogenado, el agua, las sales o los electrolitos, por ejemplo el sulfato de prolamina, el hidrógenofosfato disódico, el hidrógenofosfato potásico, el cloruro de sodio y las sales de cinc, la sílice coloidal, el trisilicato de magnesio, la polivinilpirrolidona, las substancias a base de celulosa, por ejemplo la carboximetilcelulosa de sodio, el polietilenglicol, los poliacrilatos, las ceras, los polímeros bloque constituidos por polietileno-polioxipropileno así como la lanolina.
De manera especial, los excipientes, que son empleados en las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención, abarcan diversas clases y tipos de aditivos, que se eligen independientemente entre los grupos citados esencialmente en los apartados que siguen.
Se añaden agentes acidificantes y alcalinizantes con objeto de conseguir un pH deseado o predeterminado; éstos comprenden agentes acidificantes por ejemplo el ácido acético, el ácido acético glacial, el ácido málico y el ácido propiónico. Pueden ser ácidos más fuertes tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico y el ácido sulfúrico, pero, sin embargo, éstos son menos preferentes. A los agentes alcalinizantes pertenecen, por ejemplo, el Edetol, el carbonato de potasio, el hidróxido de potasio, el borato de sodio, el carbonato de sodio y el hidróxido de sodio. De igual modo, pueden emplearse agentes alcalinizantes que contengan grupos amino activos, tales como la dietanolamina o la trolamina.
Cuando la composición farmacéutica deba ser administrada en forma de aerosol bajo presión considerable, se requerirán agentes propulsores para el aerosol. A estos agentes propulsores pertenecen, por ejemplo, los hidrocarburos flúorclorados aceptables, tales como el diclorodiflúormetano, el diclorotetraflúoretano y el tricloromonoflúormetano, el nitrógeno, un hidrocarburo licuado tal como el butano, el propano o el isobutano, o sus mezclas.
Se aportan agentes antimicrobianos, entre los cuales se encuentran agentes contra las bacterias, contra los hongos y contra los protozoos, cuando la composición farmacéutica sea aplicada de forma tópica sobre superficies cutáneas, que hayan estado sometidas a probablemente a un medio circundante dañino, o que hayan sufrido contracciones o cortes, que predispongan a la piel para una infección provocada por bacterias, por hongos o por protozoos. A los agentes antimicrobianos pertenecen compuestos tales como el alcohol bencílico, el clorobutanol, el alcohol feniletílico, el acetato de fenilmercurio, el sorbato de potasio y el ácido sórbico. A los agentes antifúngicos pertenecen compuestos tales como el ácido benzoico, el butil parabeno, el etil parabeno, el metil parabeno, el propil parabeno y el benzoato de sodio. Los agentes para la conservación, antimicrobianos, se aportan a las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, con objeto de protegerlas contra el crecimiento de microorganismos posiblemente dañinos, que usualmente migran hacia la fase acuosa, en algunos casos sin embargo incluso pueden crecer en la fase oleaginosa de una composición. Por lo tanto son deseables agentes para la conservación que sean solubles tanto en medios acuosos así como, también, en lípidos. A los agentes antimicrobianos para la conservación adecuados pertenecen, por ejemplo, los ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, las sales de tipo propionato el fenoxietanol, el metil parabeno-sodio, el propil parabeno-sodio, el dehidroacetato de sodio, el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, el alcohol bencílico, los derivados de hidantoína, los compuestos de amonio cuaternario y los polímeros catiónicos, la imidazolidinilurea, la diazolidinilurea y el etilendiamintetraacetato trisódico (EDTA).
Los agentes para la conservación se emplean, de manera preferente, en cantidades comprendidas entre aproximadamente un 0,01% en peso y aproximadamente un 2,0% en peso del conjunto de la composición.
Los antioxidantes son aportados con objeto de proteger a todos los constituyentes de la composición farmacéutica contra los deterioros o contra la degradación producida por los agentes oxidantes, que están presentes en la propia composición o en el medio circundante, en el que son empleados, por ejemplo el Anoxomer, el palmitato de ascorbilo, el butilhidroxianisol, el butilhidroxitolueno, el ácido hipofosforoso, el metabisulfito de potasio, el éster de propilo, de octilo y de dodecilo del ácido cólico, el metabisulfito de sodio, el dióxido de azufre y los tocoferoles.
Las substancias tampón se emplean con objeto de mantener un valor deseado para el pH de una composición, tras el ajuste, frente a los efectos de los influjos externos y de los desplazamientos del equilibrio de los constituyentes de la composición. Las substancias tampón pueden elegirse entre las que son conocidas por el técnico en la materia en el sector de la galénica, por ejemplo el acetato de calcio, el metafosfato de potasio, el dihidrógenofosfato de potasio y el ácido tartárico.
Los agentes formadores de quelatos sirven para mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica; éstos se enlazan sobre compuestos perturbadores y sobre los metales y los eliminan así de manera eficaz. A éstos pertenecen, por ejemplo, el edetato dipotásico, el edetato disódico y el EDTA.
Los productos activos dermatológicos se aportan a las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, cuando éstas deban ser aplicadas por vía tópica; a éstas pertenecen, por ejemplo, los agentes para la curación de las heridas tales como los derivados péptidos, las levaduras, el pantenol, la hexilresorcina, el fenol, el hidrocloruro de tetraciclina, la lamina y la quinetina; los retinoides para el tratamiento de cáncer cutáneo, por ejemplo el retinol, la tretinoína, la isotretinoína, el etretinato, la acitretina y el arotinoide, agentes antibacterianos suaves para el tratamiento de las infecciones cutáneas, por ejemplo la resorcina, el ácido salicílico, el peróxido de benzoilo, el peróxido de benzoilo de eritromicina, la eritromicina y la clindamicina; los agentes antifúngicos para el tratamiento de la Tinea corporis, Tinea pedis, las infecciones producidas por Candida y la Tinea versicolor, por ejemplo la griseofulvina, los azoles tales como el miconazol, el econazol, el itraconazol, el fluconazol y el cetoconazol, así como alilaminas tales como la naftifina y la terfinafina; agentes antivirales para el tratamiento de Herpes simplex de la piel, herpes zóster y la varicela, por ejemplo Acyclovir, Famciclovir y Valacyclovir, antihistamínicos para el tratamiento del prurito, la dermatitis atópica y la dermatitis por contacto, por ejemplo Diphenhydramin, Terfenadin, Asternizol, Loratadin, Cetirizin, Acrivastin y Temelastin, los anestésicos locales para aliviar los dolores, la irritación y los picores, por ejemplo la benzocaína, la lidocaína, la dibucaína y el hidrocloruro de pramoxin, los analgésicos locales para aliviar los dolores y las inflamaciones, por ejemplo el éster de metilo del ácido salicílico, el alcanfor, el mentol y la resorcina, los antisépticos tópicos para impedir las infecciones, por ejemplo el cloruro de benzalconio y la yodo-povidona, así como vitaminas y sus derivados, tales como el tocoferol, el acetato de tocoferol, el ácido retínico y el retinol.
Como productos auxiliares para la obtención de formulaciones más estables, se emplean agentes dispersantes y de suspensión, a los cuales pertenecen, por ejemplo, el Poligeenan, la povidona y el dióxido de silicio.
Los emolientes son, de manera preferente, productos solubles en agua, no oleaginosos, que suavizan y tranquilizan la piel, especialmente la piel que se ha vuelto seca como consecuencia de una pérdida excesiva de agua. Tales productos se emplean en las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, que estén destinadas a una aplicación tópica; a éstos pertenecen, por ejemplo, los aceites y las ceras de hidrocarburos, los ésteres de triglicéridos, los monoglicéridos acetilados, el éster de metilo y otros ésteres de alquilo de los ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, los ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, los alcoholes grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, la lanolina y sus derivados, los ésteres de alcoholes polivalentes tales como el polietilenglicol (200-600), los ésteres de polioxietilensorbitán de ácidos grasos, los ésteres de ceras, los fosfolípidos y los esteroles; emulsionantes para la obtención de emulsiones de aceite-en-agua; excipientes, por ejemplo Laurocapram y polietilenglicolmonometiléter, agentes para el mantenimiento de la humedad, por ejemplo la sorbita, la glicerina y el ácido hialurónico, las bases para ungüentos, por ejemplo la vaselina, el polietilenglicol, la lanolina y el Poloxamer, los favorecedores de la penetración, por ejemplo el dimetilisosorbido, el dietilglicolmonoetiléter, la 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y el sulfóxido de dimetilo (DMSO), agentes para la conservación, por ejemplo el cloruro de benzalconio, el cloruro de benzetonio, los ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, los derivados de hidantoína, el cloruro de cetilpiridinio, el propil parabeno, los compuestos de amonio cuaternario, tales como el benzoato de potasio así como el Thimerosal; los agentes secuestrantes, entre los cuales se encuentran las ciclodextrinas, los disolventes, por ejemplo la acetona, el alcohol, el hidrato de amileno, el alcohol butílico, el aceite de semillas de maíz, el aceite de semillas de algodón, el acetato de etilo, la glicerina, el hexilenglicol, el alcohol isopropílico, el alcohol isoestearílico, el alcohol metílico, el cloruro de metileno, el aceite mineral, el aceite de cacahuete, el ácido fosfórico, el polietilenglicol, el polioxipropilen-15-esteariléter, el propilenglicol, el diacetato de propilenglicol, el aceite de sésamo así como el agua purificada, los estabilizantes, por ejemplo el sacarato de calcio y el timol, los tensioactivos, por ejemplo el cloruro de Lapyrium; el Laureth-4, es decir el \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiil)- o polietilenglicolmonododeciléter.
Se emplean emulsionantes, entre los cuales se encuentran los agentes emulsionantes y espesantes y los productos auxiliares para la emulsión, para la obtención de emulsiones de aceite-en-agua, cuando éstos constituyan la base de las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención. A estos emulsionantes pertenecen, por ejemplo, los emulsionantes no ionógenos tales como los alcoholes grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono y los productos de condensación de estos alcoholes grasos con 2 hasta 20 moles de óxido de etileno o de óxido de propileno, el producto de condensación de alquilfenoles (con 6 hasta 12 átomos de carbono) y con 2 hasta 20 moles de óxido de etileno, los monoésteres y los diésteres de etilenglicol de ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, los monoglicéridos de ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, el dietilenglicol, los polietilenglicoles con un peso molecular comprendido entre 200 y 6.000, los polipropilenglicoles con un peso molecular comprendido entre 200 y 3.000 y, de manera especial, la sorbita, el sorbitán, la polioxietilensorbita, el polioxietilensorbitán, los ésteres de ceras hidrófilos, el alcohol cetoestearílico, el alcohol oleílico, los alcoholes de lanolina, la colesterina, los monoglicéridos y los diglicéridos, el monoestearato de glicerilo, el monoestearato de polietilenglicol, los monoésteres y los diésteres mixtos de etilenglicol y de polioxietilenglicol del ácido esteárico, el monoestearato de propilenglicol así como la hidroxipropilcelulosa. De igual modo, pueden ser empleados emulsionantes con grupos amino activos; a éstos pertenecen, de manera típica, los emulsionantes aniónactivos tales como los jabones de los ácidos grasos, por ejemplo los jabones de sodio, de potasio y de trietanolamina de los ácidos grasos con 10 hasta 20 átomos de carbono, las sales de los metales alcalinos, de amonio o de amonio substituido de los sulfatos de alquilo (con 10 hasta 30 átomos de carbono), los sulfonatos de alquilo (con 10 hasta 30 átomos de carbono) y los alquiletoxiétersulfonatos (con 10 hasta 50 átomos de carbono). A otros emulsionantes, que son adecuados, pertenecen el aceite de ricino y el aceite de ricino hidrogenado, la lecitina; así como los polímeros del ácido 2-propenoico junto con polímeros del ácido acrílico, estando reticulados ambos con sacarosa-aliléteres y/ con pentaeritrita-aliléteres y que presentan viscosidades variables, que se caracterizan por la denominación del producto Carbomer 910, 934, 934P, 940, 941 y 1342. Así mismo pueden emplearse emulsionantes catiónactivos con grupos amino activos, entre los cuales aquellos a base de compuestos de amonio, de morfolinio y de piridinio cuaternarios. De manera similar, pueden emplearse emulsionantes anfóteros con grupos amino activos tales como la cocobetaína, el óxido de laurildimetilamina y la cocoilimidazolina. A los emulsionantes y a los agentes espesantes, que pueden ser empleados, pertenecen también el alcohol cetílico y el estearato de sodio así como los productos auxiliares para la emulsión tales como el ácido oleico, el ácido esteárico y el alcohol estearílico.
A los excipientes pertenecen, por ejemplo, el Laurocapram y el polietilenglicolmonometiléter.
Cuando la composición farmacéutica, de conformidad con la invención, deba ser empleada por vía tópica, podrán emplearse favorecedores de la penetración, entre los cuales se encuentran, por ejemplo, el dimetilisosorbido, el dietilglicolmonoetiléter, la 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y el sulfóxido de dimetilo (DMSO). Tales composiciones contienen, de manera típica, también bases para ungüentos, por ejemplo la vaselina, el polietilenglicol, la lanolina y el Poloxamer, que están constituidos por un copolímero bloque de polioxietileno-polioxipropileno, que también puede servir como tensioactivo o como emulsionante.
Los productos para la conservación se emplean con objeto de proteger a las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, contra la degradación producida por los microorganismos del medio circundante, a éstos pertenecen, por ejemplo, el cloruro de benzalconio, el cloruro de bencetonio, los ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, los derivados de hidantoína, el cloruro de cetilpiridinio, la monotioglicerina, el fenol, el fenoxietanol, el metil parabeno, la imidazolidinilurea, el dehidroacetato de sodio, el propil parabeno, los compuestos de amonio cuaternario, especialmente los polímeros tales como el cloruro de polixetonio, el benzoato de potasio, el formaldehídosulfoxilato de sodio, el propionato de sodio así como el Thimerosal.
Los agentes secuestrantes son empleados con objeto de mejorar la estabilidad de la composición farmacéutica, de conformidad con la invención; a éstos pertenecen, por ejemplo, las ciclodextrinas, que están constituidas por una familia de oligosacáridos cíclicos naturales, que pueden formar complejos de oclusión con diversos productos y que presentan diversos tamaños del anillo, denominándose a aquellos con 6, con 7 y con 8 restos de glucosa por anillo, usualmente como \alpha-ciclodextrinas, \beta-ciclodextrinas y respectivamente \gamma-ciclodextrinas. A las ciclodextrinas adecuadas pertenecen, por ejemplo, la \alpha-ciclodextrina, la \beta-ciclodextrina, la \gamma-ciclodextrina, la \delta-ciclodextrina así como las ciclodextrinas cationizadas.
A los disolventes, que pueden ser empleados en la obtención de las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pertenecen, por ejemplo, la acetona, el alcohol, el hidrato de amileno, el alcohol butílico, el aceite de semillas de maíz, el aceite de semillas de algodón, el acetato de etilo, la glicerina, el hexilenglicol, el alcohol isopropílico, el alcohol isoestearílico, el alcohol metílico, el cloruro de metileno, el aceite mineral, el aceite de cacahuete, el ácido fosfórico, el polietilenglicol, el polioxipropilen-15-esteariléter, el propilenglicol, el diacetato de propilenglicol, el aceite de sésamo y el agua purificada.
A los estabilizantes, que pueden ser empleados de manera adecuada, pertenecen, por ejemplo, el sacarato de calcio y el timol.
Los agentes espesantes se emplean, de manera típica, en el caso de formulaciones que deban ser aplicadas por vía tópica con el fin de proporcionarles las viscosidad deseada o bien las propiedades deseadas para la manipulación; a éstos pertenecen, por ejemplo, la cera de cetiléster, el alcohol miristílico, la parafina, la parafina sintética, la cera emulsionada, la cera microcristalina, la cera blanqueada y la cera amarilla.
Frecuentemente se emplean azúcares para proporcionar a las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, diversas propiedades deseadas y para mejorar los resultados alcanzados; a éstas pertenecen, por ejemplo, los monosacáridos, los disacáridos y los polisacáridos tales como la glucosa, la xilosa, la fructosa, la reosa, la ribosa, la pentosa, la arabinosa, la alosa, la talosa, la altrosa, la manosa, la galactosa, la lactosa, la sacarosa, la eritrosa, el gliceraldehído o sus combinaciones.
Los tensioactivos son empleados con el fin de proporcionar a las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, estabilidad con otros constituyentes, para reforzar las propiedades ya existentes de estas composiciones y para proporcionar nuevas propiedades deseadas a las composiciones. Los tensioactivos son empleados como agentes humectantes, agentes antiespumantes, para reducir la tensión superficial del agua así como en forma de emulsionantes, de dispersantes y de favorecedores de la penetración; a éstos pertenecen, por ejemplo, el cloruro de Lapyrium; el Laureth 4, es decir el \alpha-dodecil-\omega-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanodiil)- o polietilenglicolmonododeciléter, el Laureth-9, es decir una mezcla constituida por polietilenglicolmonododeciléteres con un promedio de 9 grupos de óxido de etileno por molécula, la monoetanolamina; el Nonoxinol-4, -9 y -10, es decir el polietilenglicolmono(p-nonilfenil)éter; el Nonoxinol-15, es decir el \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxipenta-deca(oxietileno); el Nonoxinol 30, es decir el \alpha-(p-nonilfenil)-\omega-hidroxitriaconta(oxietileno), el Poloxalene; es decir el polímero no ionógeno del tipo polietilenpolipropilenglicol, peso molecular = aproximadamente 3.000, el Poloxamer, que ha sido tratado precedentemente en el caso de las bases para ungüentos, el Polyoxyl(8)-, -(40)- y -(50)-estearato, es decir el \alpha-hidro-\omega-hidroxi-octadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiilo); el Polyoxyl-10-oleiléter, es decir el poli(oxi-1,2-etanodiil)-\alpha-[(Z)-9-octadecenil-\omega-hidroxi-[Lakune], el Polysorbat 20, es decir el monododecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el Polysorbat 40, es decir el monohexadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el Polysorbat 60, es decir el monooctadecanoato de poli(oxi-1,2-etandiil)sorbitán, el Polysorbat 65, es decir el trioctadecanoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el Polysorbat 80, es decir el mono-9-octadecenoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el Polysorbat 85, es decir el tri-9-octadecenoato de poli(oxi-1,2-etanodiil)sorbitán, el laurilsulfato de sodio; el monolaurato de sorbitán, el monooleato de sorbitán, el monopalmitato de sorbitán, el monoestearato de sorbitán, el sesquioleato de sorbitán, el trioleato de sorbitán y el triestearato de sorbitán.
La obtención de las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, se lleva a cabo de manera extraordinariamente sencilla, como es conocido perfectamente por el técnico medio en la materia. Cuando las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, estén constituidas por simples soluciones acuosas o bien por simples soluciones en otros disolventes, se combinarán los diversos constituyentes de la composición total, en un orden práctico arbitrario, que estará determinado fundamentalmente por motivos de comodidad. Aquellos constituyentes, que presenten una menor solubilidad en agua, pero que, sin embargo, presenten una solubilidad suficiente en el mismo disolvente auxiliar con agua, pueden disolverse en su totalidad en este disolvente auxiliar, después de lo cual se combina la parte acuosa del excipiente con la solución auxiliar, con lo cual se disuelven en agua los productos disolventes en la misma. Para favorecer este proceso de dispersión o bien este proceso de disolución puede emplearse un tensioactivo.
Cuando las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, deban presentarse en forma de emulsiones, se combinarán los constituyentes de la composición farmacéutica de conformidad con la siguiente forma de proceder general. La fase acuosa cerrada se calienta a una temperatura situada en el intervalo comprendido entre aproximadamente 60ºC y aproximadamente 95ºC, de manera preferente comprendida entre aproximadamente 70ºC y aproximadamente 95ºC, dependiendo la elección de la temperatura empleada de las propiedades físicas y químicas de los constituyentes, que forman la emulsión de aceite-en-agua. Tan pronto como la fase acuosa cerrada haya alcanzado la temperatura elegida, se mezclarán con el agua, bajo fuerte agitación, los constituyentes de la composición definitiva, que son aportados en este estadio y se dispersan en la misma. A continuación se lleva la temperatura del agua aproximadamente hasta el nivel inicial, después de lo cual se aportan bajo agitación moderada, a la mezcla de la composición, los constituyentes de la composición, que forman la etapa siguiente y se prosigue la mezcla aproximadamente durante 5 hasta aproximadamente 60 minutos, de manera preferente durante aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 minutos, según los constituyentes de las dos primeras etapas. A continuación se enfría de manera pasiva o activa la mezcla de la composición hasta una temperatura situada aproximadamente entre 20ºC y aproximadamente 55ºC, de tal manera que puedan ser aportados otros componentes en las etapas remanentes; a continuación se aporta una cantidad de agua tal que se consiga la concentración originalmente determinada en el conjunto de la composición.
De conformidad con la invención, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de un preparado estéril para inyección, por ejemplo en una suspensión para inyección estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede formularse, según las técnicas conocidas en el ramo, con agentes dispersantes, humectantes y de suspensión adecuados. El preparado estéril para inyección puede estar constituido así mismo por una solución o suspensión estéril para inyección en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente inocuo, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. A los constituyentes y a los disolventes inocuos, que pueden ser empleados, pertenecen el agua, la solución de Ringer así como la solución isotónica de sal común. Por otra parte, se emplean usualmente aceites estabilizados estériles como disolvente o como agente de suspensión. Para esta finalidad puede emplearse cualquier aceite suave estabilizante, entre los que se encuentran también los monoglicéridos o los diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos tales como el ácido oleico y sus derivados de glicérido son adecuados para obtención de inyectables, así como aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en forma de sus polietoxilatos. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas pueden contener, así mismo, un alcohol de cadena larga a título de diluyente o de dispersante, tal como RH, HCIX o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pueden ser administradas por vía oral en una forma de dosificación arbitraria oralmente aceptable, entre las cuales se encuentran las cápsulas, las tabletas, las suspensiones o las soluciones acuosas, sin que esto represente cualquier tipo de limitación. En el caso de las tabletas orales, la lactosa y el almidón de maíz pertenecen a los excipientes que son frecuentemente empleados. De manera típica, se aportarán también agentes lubrificantes tal como el estearato de magnesio. En el caso de la administración oral en forma de cápsulas, la lactosa y el almidón de maíz secado pertenecen a los extendedores útiles. Cuando deban emplearse soluciones acuosas por vía oral, se combinará el principio activo con emulsionantes y con agentes de suspensión. En caso deseado pueden aportarse también determinados productos edulcorantes, productos para proporcionar sabor o colorantes. Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pueden administrarse sin embargo, también, en forma de supositorios para la administración por vía rectal. Tales supositorios pueden prepararse por mezcla del agente con un excipiente adecuado no irritante, que sea sólido a la temperatura ambiente, pero que sea líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se funda en el recto y, de este modo, libere el medicamento. A estas substancias pertenecen la manteca de cacao, la cera de abejas así como los polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pueden administrarse también por vía tópica, especialmente cuando constituyan el objeto del tratamiento superficies u órganos, que sean fácilmente accesibles a una aplicación tópica, entre las que se encuentran las enfermedades oculares, las enfermedades cutáneas o las enfermedades del tracto digestivo inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas pueden prepararse fácilmente para estas superficies o para estos órganos.
La aplicación tópica para el tracto digestivo inferior puede llevarse a cabo como se ha descrito precedentemente, en el caso de la formulación para supositorios rectales, o en forma de una formulación para enema. Así mismo pueden emplearse emplastos transdérmicos que actúen de manera tópica.
Para la aplicación tópica pueden formularse las composiciones farmacéuticas en forma de ungüentos adecuados, que contengan suspendido o disuelto el constituyente activo en uno o en varios excipientes. A los excipientes para la administración tópica de los compuestos, de conformidad con la invención, pertenecen el aceite mineral, el aceite de parafina, la vaselina blanca, el propilenglicol, el compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, la cera emulsionada y el agua, sin que esto constituya cualquier tipo de limitación. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse sin embargo, también, como loción o como crema adecuada, que contenga los constituyentes activos suspendidos o disueltos en uno o en varios excipientes farmacéuticamente aceptables. A los excipientes adecuados pertenecen el aceite mineral, el monoestearato de sorbitán, el polisorbato, la cera de éster de cetilo, el alcohol cetearílico, el 2-octildodecanol, el alcohol bencílico y el agua, lo cual no constituye ningún tipo de limitación.
A las composiciones farmacéuticas, a las que se extiende el presente compuesto, pertenecen también aquellas en las que se prepara la cantidad terapéuticamente activa de un principio activo con un compuesto de la fórmula I, que es necesaria para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades, de trastornos patológicos y de padecimientos patológicos, inducidos o bien asociados con la modulación de la actividad de la PDE IV, como se ha descrito aquí, en una forma de dosificación adecuada para la administración sistémica. Una composición farmacéutica de este tipo contiene el principio activo en una forma líquida adecuada para la administración por medio de: (1) inyección o infusión, ya sea intraarterial, intradérmica o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal, intratecal o intravenosa, estando presente el principio activo (a) en forma de producto disuelto en solución, (b) está presente en la fase abierta de una emulsión o en la fase abierta de una emulsión con inversión de fases, en la que se invierten las fases en el momento de la inyección o de la infusión, conteniendo dichas emulsiones emulsionantes adecuados, o (c) está presente en una suspensión como producto sólido suspendido en forma coloidal o en forma de partículas finísimas, conteniendo esta suspensión agentes de suspensión adecuados, (2) por medio de una inyección o por medio de una infusión en los tejidos o en las cavidades corporales adecuadas en forma de depósito, almacenando la composición al principio activo y liberándolo a continuación para la distribución sistémica en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release), (3) por medio de la instilación, la inhalación o la insuflación de la composición farmacéutica en una forma sólida adecuada en tejidos o cavidades corporales adecuadas, presentándose el principio activo (a) en una implantación sólida de la composición, que se encarga de la liberación del principio activo en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada, (b) presentándose en una composición en forma de partículas, que es inhalada en el pulmón, o bien (c) presentándose en una composición en forma de partículas, que se insufla en un tejido o en una cavidad corporal adecuada, donde se encuentra dispuesta la composición, en caso deseado, para la liberación del principio activo en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada, o (4) ingestión de la composición farmacéutica en una forma sólida o líquida, adecuada, para la liberación peroral del principio activo, estando contenido el principio activo en una forma de dosificación sólida, o (b) está contenido en una forma de dosificación líquida.
A las formas de dosificación individuales de las composiciones farmacéuticas, que han sido descritas precedentemente, pertenecen (1) los supositorios como tipo especial de una implantación, que abarcan bases, que son sólidas a la temperatura ambiente pero, sin embargo, se funden a la temperatura corporal y, de este modo, desprenden el principio activo, que está comprendido en las mismas, lentamente en el tejido corporal circundante, en el que es absorbido el principio activo y se lleva a cabo un transporte de tal manera, que éste es administrado por vía sistémica, (2) las formas sólidas de dosificación por vía peroral del grupo (a) de las tabletas orales, de las cápsulas, de los comprimidos oblongos, de las pastillas, de los trociscos y de las formas divididas en varias partes con liberación retardada (delayed-release), (b) de las tabletas y de las cápsulas resistentes a los jugos gástricos, que impiden la liberación y la absorción en el estómago y, de esta manera, posibilitan la liberación más allá del estómago del paciente tratado, (c) de las tabletas orales, de las cápsulas y de las formas finamente divididas con liberación sostenida (sustained-release) para la liberación sistémica controlada del principio activo durante un período de tiempo de hasta 24 horas inclusive, (d) de las tabletas de descomposición rápida, (e) de las soluciones encapsuladas, (f) de las pastas orales, (g) de un granulado, que se incorpora en los o bien en el alimento de un paciente tratado, así como (h) de las formas líquidas de dosificación peroral del grupo formado por las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, las emulsiones con inversión de fases, los elíxires, los extractos, las tinturas y los concentrados.
A las composiciones farmacéuticas, a las que se extiende la presente invención, pertenecen, así mismo, aquellas en las que se prepara en una forma de dosificación la cantidad terapéuticamente activa de un principio activo con un compuesto de conformidad con la invención, que es necesario para el tratamiento o para la profilaxis de enfermedades, de trastornos y de padecimientos patológicos inducidos por la modulación de la actividad de la PDE IV tal como se ha descrito aquí, o bien que están asociados con la misma, que sean adecuadas para la administración local en un paciente tratado, conteniendo una composición farmacéutica de este tipo al principio activo en una forma líquida adecuada con objeto de liberar el principio activo por (1) inyección o infusión local, ya sea por vía intraarterial, intraarticular, intracondrial, infracostal, intracística, intradérmica o transdérmica, intrafascicular, intraligamentosa, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, es decir administración oftálmica, intraósea, intrapelviana, intrapericardíaca, intraespinal, intraesternal, intrasinovial, intratarsal o intratecal, entre las cuales se encuentran también constituyentes que se encarguen de una liberación retardada, de una liberación controlada o bien de una liberación sostenida (delayed-release, controlled-release o bien sustained-release) del principio activo en este locus, estando presente el principio activo (a) en forma de producto disuelto en solución, (b) presentándose en la fase abierta de una emulsión o en la fase abierta de una emulsión con inversión de fases, produciéndose la inversión de las fases en el momento de la inyección o de la infusión, conteniendo dichas emulsiones emulsionantes adecuados, o (c) presentándose en una suspensión como producto sólido suspendido en forma coloidal o en forma de partículas finísimas, conteniendo esta suspensión agentes de suspensión adecuados, (2) el principio activo está contenido en una inyección o en una infusión, a modo de depósito, para la liberación del principio activo en el locus, almacenando la composición al principio activo y liberándolo a continuación en el locus en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release), contiendo la composición incluso constituyentes que aseguren que el principio activo actúe en primer lugar, de manera local y que provoque un pequeño arrastre (carry-over) sistémico, o conteniendo la composición farmacéutica al principio activo en una forma sólida adecuada para la liberación del inhibidor por las vías siguientes: (3) instilación, inhalación o insuflación en este locus, estando contenido el principio activo en: (a) una implantación sólida de la composición, que se implanta en este locus, liberando la composición al principio activo en el locus en caso dado en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release), (b) en una composición en forma de partículas, que sea inhalada en un locus, entre los cuales se encuentra también el pulmón, o bien (c) en una composición en forma de partículas, que sea insuflada en un locus, conteniendo la composición constituyentes que aseguren que el principio activo actúe, en primer lugar, por vía local y que quede sometido a un arrastre (carry-over) sistémico inapreciable así como, en caso dado, que liberen al principio activo de manera local en forma de una liberación retardada, de una liberación sostenida o bien de una liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release). Para el empleo oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como una suspensión micronizada en una solución isotónica estéril de sal común con un pH ajustado o, de manera preferente, en forma de soluciones en una solución isotónica estéril de sal común con un pH ajustado, con o sin agentes para la conservación tal como el cloruro de benzalconio. Para el empleo oftálmico pueden formularse las composiciones farmacéuticas incluso en un ungüento tal como la vaselina.
Las composiciones farmacéuticas, de conformidad con la invención, pueden administrarse, así mismo, con un aerosol nasal o por medio de una inhalación con el empleo de un nebulizador, de un inhalador para polvo seco o de un inhalador dosificador. Tales composiciones se preparan según técnicas, que son perfectamente conocidas en la galénica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución de sal común con alcohol bencílico o con otros agentes para la conservación adecuados, con favorecedores de la resorción para mejorar la biodisponibilidad, con hidrocarburos fluorados y/o con otros agentes para la solubilización o dispersantes, usuales.
Tal como ya se ha citado, los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la invención, pueden ser administrados a un paciente, a ser tratado, de manera sistémica en forma de una composición farmacéutica en una forma líquida adecuada, por medio de una inyección o de una infusión. En el cuerpo del paciente se encuentran diversos puntos y sistemas de órganos, que permiten que la composición farmacéutica, correctamente formulada, en tanto en cuanto sea inyectada o infundida, pase a través de todo el cuerpo y de todo el sistema orgánico del paciente tratado. En el caso de una inyección, se trata de una dosis individual de la composición farmacéutica, que se inyecta usualmente por medio de una jeringuilla en el tejido correspondiente. El tipo más frecuente de la inyección es intramuscular, intravenoso y subcutáneo. Por el contrario, en el caso de la infusión, se trata de una introducción lenta de la composición farmacéutica en el tejido correspondiente. El tipo más frecuente de infusión es la infusión intravenosa. A otros tipos de inyección o de infusión pertenecen la inyección o la infusión intraarterial, intradérmica o transdérmica (con inclusión también de subcutánea) o intraespinal, de manera especial intratecal. En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el principio activo puede estar presente en forma de producto disuelto en solución. Esto representa el tipo más frecuente y el más preferente posible de una composición de este tipo, sin embargo se requiere un principio activo en una forma salina, que presente una solubilidad en agua medianamente buena. El disolvente más preferente posible, con distancia, para tales composiciones es el agua (o la solución de sal común). Ocasionalmente, pueden ser empleadas soluciones sobresaturadas, siendo éstas, sin embargo, problemáticas en lo que se refiere a su estabilidad y por lo tanto no son prácticas para el uso diario.
Cuando no sea posible obtener un compuesto preferente en una forma que presente la solubilidad en agua necesaria, como ocurre algunas veces, el técnico medio en la materia podrá preparar por medio de sus capacidades, una emulsión constituida por una dispersión de gotículas pequeñas de un líquido, que corresponde a la fase abierta o interna, en un segundo líquido, que corresponde a la fase cerrada o externa, con la que ésta sea miscible. Los dos líquidos se mantienen en estado emulsionado por medio de emulsionantes farmacéuticamente aceptables. Cuando el principio activo esté constituido por un aceite insoluble en agua, éste podrá ser administrado, por lo tanto, en una emulsión, en la que forme la fase abierta. Cuando el principio activo sea insoluble en agua pero, sin embargo, sea soluble en un disolvente no miscible con agua, podrá emplearse, así mismo, una emulsión. Aún cuando el principio activo haya sido empleado en el caso más frecuente como fase abierta o como fase interna de una emulsión denominada de aceite-en-agua, éste puede ser empleado, así mismo, como fase abierta o interna de una emulsión con inversión de fases, que se denomina usualmente como emulsión de agua-en-aceite. En este caso el principio activo es soluble en agua y podría elaborarse como simple solución acuosa. Tales emulsiones con inversión de fases se invierten, sin embargo, en el momento de la inyección o de la infusión en un medio acuoso, tal como la sangre, y ofrecen la ventaja de una dispersión rápida y más eficaz del principio activo en este medio acuoso que cuando se utiliza una solución acuosa. Las emulsiones con inversión de fases son preparadas con emulsionantes farmacéuticamente aceptables, adecuados, conocidos en el ramo.
Cuando el principio activo presente una solubilidad en agua limitada, podrá administrarse, así mismo, como producto sólido suspendido en forma coloidal o finamente dividida en una suspensión, que se prepara por medio del empleo de agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables, adecuados. Los productos sólidos suspendidos, que contienen al principio activo, pueden formularse así mismo como composiciones con liberación retardada, con liberación sostenida o bien con liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release).
Aún cuando la administración sistémica es llevada a cabo, en el caso más frecuente, por medio de una inyección o por medio de una infusión de un líquido, existen muchas situaciones en las cuales es ventajoso o incluso necesario administrar el principio activo en forma de producto sólido. La administración sistémica de productos sólidos se lleva a cabo por medio de una instilación, por medio de una inhalación o por medio de una insuflación de una composición farmacéutica en forma sólida adecuada, que contenga el principio activo. En el caso de la instilación del principio activo puede emplearse una implantación fija de la composición en un tejido corporal adecuado o en una cavidad corporal adecuada. La implantación puede contener una matriz constituida por substancias biológicamente compatibles y biodegradables, en la que están dispersadas partículas de un principio activo sólido, o en la que estén ocluidas posiblemente gotículas o celdillas aisladas de un principio activo líquido. La matriz debe ser degradada del mejor modo posible por el cuerpo y debe ser resorbida por completo. La composición de la matriz se elegirá preferentemente también de tal manera, que el principio activo sea liberado durante períodos de tiempo prolongados, incluso durante meses, en forma de una liberación controlada, de una liberación sostenida o bien de una liberación retardada (controlled-release, sustained-release o bien delayed-release).
El concepto de "implante" se refiere, en la mayoría de los casos, a una composición farmacéutica sólida, que contiene el principio activo, mientras que el concepto de "depósito" significa usualmente una composición farmacéutica líquida que contiene el principio activo, que se aplica en cualquier tejido corporal adecuado o en cualquier cavidad corporal adecuada y, de este modo, forma un depósito o una fuente, que migra lentamente en los tejidos y en los órganos circundantes y que después y finalmente se distribuye de manera sistémica. Sin embargo, estas diferencias no se respetan siempre estrictamente en el ámbito científico y por lo tanto se ha previsto que el alcance de la presente invención se extienda a las implantaciones líquidas y a los depósitos sólidos así como, incluso, a las formas mixtas respectivamente sólidas y líquidas. Los supositorios pueden considerarse como un tipo de implantación, puesto que contienen bases que son sólidas a la temperatura ambiente pero que, sin embargo, se funden a la temperatura corporal de un paciente y, de este modo, liberan al principio activo, con el que están equipadas, lentamente en el tejido circundante del cuerpo del paciente, con lo que el principio activo es resorbido y es transportado y, de este modo, es administrado de manera sistémica.
La administración sistémica puede llevarse a cabo así mismo por medio de la inhalación o por medio de la insuflación de un polvo, es decir de una composición en forma de partículas, que contenga el principio activo. A título de ejemplo, el principio activo, en forma de polvo, puede ser inhalado en el pulmón por medio de dispositivos usuales para la formación de aerosoles de formulaciones en forma de partículas. El principio activo puede ser administrado como formulación en forma de partículas incluso por medio de una insuflación, es decir por medio de un simple espolvoreado o por medio de un soplado o por medio de la dispersión de otro tipo con dispositivos usuales para la formación de aerosoles de formulaciones en forma de partículas en los tejidos corporales adecuados o en las cavidades corporales adecuadas. Estas composiciones en forma de partículas pueden formularse así mismo según los principios perfectamente conocidos con materiales conocidos de tal manera que se obtenga un principio activo con liberación retardada, con liberación sostenida o bien con liberación controlada (delayed-release, sustained-release o bien controlled-release).
A otras posibilidades para la administración sistémica, en las cuales se emplean los productos activos de conformidad con la invención bien en forma líquida o bien en forma sólida, pertenecen las vías de administración transdérmica, intranasal u oftálmica. De manera especial, pueden prepararse parches transdérmicos según una técnica conocida para la administración de medicamentos y pueden aplicarse sobre la piel del paciente que debe ser tratado, después de lo cual migra el principio activo a través de la epidermis y de las capas de la dermis de la piel del paciente como consecuencia de sus propiedades de solubilidad formuladas, siendo absorbido el principio activo como parte de la circulación general del paciente y a continuación y finalmente conduce a una distribución sistémica del principio activo a través de un período de tiempo prolongado, deseado. A éstos pertenecen, así mismo, las implantaciones que son administradas por debajo de la capa de la epidermis de la piel, es decir entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente tratado. Una implantación de este tipo se formula de conformidad con los principios y los materiales perfectamente conocidos, que son empleados frecuentemente en el caso de esta técnica de administración y puede prepararse de tal forma y manera, que el principio activo sea liberado en la circulación sistémica del paciente de acuerdo con el principio de una liberación controlada, de una liberación sostenida o bien de una liberación retardada (controlled-release, sustained-release o bien delayed-release). Tales implantaciones subepidérmicas (subcuticulares) pueden ser empleadas tan fácilmente como los parches transdérmicos y ofrecen una liberación igualmente eficaz pero, sin embargo, no están sometidos a la degradación, al deterioro o al desprendimiento ocasional que se debe a que el parche está expuesto sobre la capa más externa de la piel del paciente.
En la descripción que precede, las composiciones farmacéuticas, que contienen un compuesto preferente, se han empleado los conceptos equivalentes de "administración", "administración de", "administrar" y "administra... un(a)", en relación a estas composiciones farmacéuticas. Estos conceptos significan en el presente contexto, que se pone a disposición de un paciente, que requiere ser tratado, una composición farmacéutica, de conformidad con la invención, por cualquiera de las vías de administración que han sido aquí descritas, estando constituido el principio activo por un compuesto preferente o por un profármaco, un derivado o un metabolito del mismo, el cual o bien los cuales sean adecuados para el tratamiento de una enfermedad, de un trastorno patológico o de un padecimiento de este tipo por parte del paciente, inducidos por la modulación de la actividad de la PDE IV o asociados con la misma. La presente invención se extiende, por lo tanto, a cualquier otro compuesto, que sea capaz en el momento de ser administrado a un paciente de poner a disposición de manera directa o indirecta un compuesto preferente. Tales compuestos son los conocidos profármacos y existe un gran número de formas establecidas de proceder para la obtención de tales formas de profármacos correspondientes a los compuestos preferentes.
La dosis o bien la dosificación en el caso del tratamiento o de la profilaxis de una enfermedad, de un trastorno patológico o bien de un padecimiento de este tipo, inducidos por la modulación de la actividad de la PDE IV o asociados con la misma, depende de diversos factores tales como el tipo de la inhibición, el tamaño del paciente, la finalidad del tratamiento, el tipo de la patología que debe ser tratada, la correspondiente composición farmacéutica empleada así como de las observaciones y de las conclusiones del médico que lleva a cabo el tratamiento.
En el caso de una forma de dosificación oral, por ejemplo de una tableta o de una cápsula, las cantidades de dosis adecuadas de los compuestos de conformidad con la invención están comprendidas entre aproximadamente 0,1 \mug de principio activo/kg y aproximadamente 50,0 mg de principio activo/kg de peso corporal y día, de manera preferente entre aproximadamente 5,0 \mug de principio activo/kg y aproximadamente 5,0 mg de principio activo/kg de peso corporal y día, de manera muy preferente entre aproximadamente 10,0 \mug de principio activo/kg y aproximadamente 1,0 mg de principio activo/kg de peso corporal y día, en el caso más preferente posible entre aproximadamente 20,0 \mug de principio activo/kg y aproximadamente 0,5 mg de principio activo/kg de peso corporal y día.
Cuando la forma de dosificación sea administrada por vía tópica sobre los bronquios y sobre el pulmón, por ejemplo por medio de un inhalador de polvo o por medio de un nebulizador, las cantidades de dosificación adecuadas de los compuestos se encuentran comprendidas entre aproximadamente 0,001 \mug de principio activo/kg y aproximadamente 10,0 mg de principio activo/kg de peso corporal y día, de manera preferente están comprendidas entre aproximadamente 0,5 \mug de principio activo/kg y aproximadamente 0,5 mg de principio activo/kg de peso corporal y día, en el caso más preferente están comprendidas entre 1,0 \mug de principio activo/kg y aproximadamente 0,1 mg de principio activo/kg de peso corporal y día, en el caso más preferente posible están comprendidas entre aproximadamente 2,0 \mug de principio activo/kg y aproximadamente 0,05 mg de principio activo/kg de peso corporal y día.
Con el fin de explicar el intervalo de la dosis diaria oral, que podrían emplearse como se ha descrito precedentemente, y con ayuda de un peso corporal típico comprendido entre 10 kg y 100 kg, las cantidades de dosificación adecuadas de los compuestos de conformidad con la invención se encuentran comprendidas entre aproximadamente 1,0 y 10,0 \mug y 500,0 y 5.000,0 mg del principio activo con un compuesto preferente por día, de manera preferente entre aproximadamente 50,0 y 500,0 \mug y 50,0 y 500,0 mg del principio activo con un compuesto preferente por día, en el caso más preferente entre aproximadamente 100,0 y 1.000,0 \mug y 10,0 y 100,0 mg de un principio activo con un compuesto preferente por día, en el caso más preferente posible entre aproximadamente 200,0 y 20.000 \mug y aproximadamente entre 5,0 y 500 mg del principio activo con un compuesto preferente por día. Este intervalo de dosificación representa cantidades totales de dosificación del principio activo por día para un paciente determinado. La frecuencia con que sea administrada una dosis por día depende de factores farmacológicos y farmacocinéticos tales como del tiempo de semivida del principio activo, que representa su velocidad de catabolización y de eliminación (clearance), así como del nivel en plasma sanguíneo mínimo y óptimo o bien de otros niveles del principio activo en los líquidos corporales en un paciente, que sean necesarios para una actividad terapéutica.
A la hora de determinar el número de dosis por día y la cantidad de principio activo por dosis, a ser administrada, debe tenerse en consideración también un gran número de otros factores. Otro factor de este tipo es, así mismo, la correspondiente reacción del paciente tratado. De este modo, se administrarán por día, por ejemplo, para el empleo del principio activo destinado al tratamiento o a la profilaxis de asma en el caso de la administración tópica por medio de una inhalación por aerosol en los pulmones, entre una y cuatro dosis, constituidas por el accionamiento de un dispositivo suministrador, es decir "golpes de pulverización" de un inhalador, conteniendo cada dosis aproximadamente 50,0 \mug hasta aproximadamente 10,0 mg de principio activo.
De igual modo, la invención se refiere a los medicamentos con, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares. De la misma manera, la invención se refiere a los medicamentos con, al menos, un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, sus mezclas en todas las proporciones, así como, al menos, con otro principio activo para medicamentos.
La invención se refiere, así mismo, a un estuche (kit), constituido por envases individuales de
(a)
una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, así como sus mezclas en todas las proporciones, y
(b)
una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos.
\vskip1.000000\baselineskip
El estuche contiene recipientes adecuados, tales como cajitas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El estuche puede contener, por ejemplo, ampollas individuales, en cada una de las cuales esté contenida una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I y/o de sus derivados, de sus solvatos y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos en estado disuelto o liofilizado.
En lo que antecede, y a continuación, todas las temperaturas se han indicado en ºC. En los ejemplos siguientes el concepto de "elaboración usual" significa: se añade agua, en caso necesario, se ajusta, en caso necesario, a valores del pH comprendidos entre 2 y 10, según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación y se purifica por medio de una cromatografía sobre gel de sílice y/o por medio de una cristalización.
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
1.1
Se añaden gota a gota, bajo agitación y refrigeración, 3,5 ml de cloruro de cloroacetilo a una solución de 9,8 g (1) y 3,8 ml de piridina en 100 ml de diclorometano (DCM) y se agita durante otras 16 horas a la temperatura ambiente. Se trabaja de manera usual y se obtienen 6,1 g de
40
1.2
Se añaden 5,8 g de (2) a una solución de 3,045 g de N-hidroxiftalimida y de 3,3 g de carbonato de potasio en 35 ml de 1-metil-2-pirrolidona (NMP) y se agita durante otras 4 horas a 50º. Se trabaja de manera usual y se obtienen 4,8 g de (3).
1.3
Se combina una solución de 4,8 g de (3) en 200 ml de acetato de etilo con 700 mg de etanolamina y se agita durante 2 horas a 60º. Se trabaja de manera usual y se obtienen 2,8 g (4).
1.4
Se combina una solución de 0,1 g de (4) y 0,02 ml de acetato de etilo en 10 ml de etanol con 44,3 mg de 4-metoxibenzaldehído y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
El disolvente se elimina, el residuo se agita con éter, se separa por medio de una filtración por succión y se lava con éter.
Se obtienen 110 mg del compuesto correspondiente a la 4-metoxi-benzaldehído O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima (I-A-1; véase la tabla 1).
Compuestos de las fórmulas I-A, I-B y I-C 
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41 
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TABLA 1 
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\newpage
De manera análoga se obtienen, por medio de la reacción de (4) con
benzaldehído,
4-hidroxibenzaldehído,
piridin-4-carbaldehído,
piridin-N-óxido-4-carbaldehído,
los compuestos siguientes
I-A-2,
I-A-3,
I-A-4,
I-A-5.
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Ejemplo 2
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen, por medio de la reacción de
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
con
4-metoxibenzaldehído,
benzaldehído,
piridin-4-carbaldehído,
piridin-N-óxido-4-carbaldehído,
4-nitrobenzaldehído,
los compuestos siguientes de la fórmula I-B (tabla 1)
I-B-1,
I-B-2,
I-B-3,
I-B-4,
I-B-5.
\newpage
Ejemplo 3
3.1
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtiene, por medio de la reacción de (4) con 4-BOC-amino-benzaldehído, el compuesto I-C-1 (tabla 1).
3.2
Por medio de la disociación del grupo protector BOC con HCl en dioxano se obtiene I-C-2.
3.3
Se añaden 270 mg de I-C-2 a una solución de 0,6 de HCl al 25% en 10 ml de agua. Se enfría a -2º, se añaden 48,3 mg de NaNO_{2} y se agita durante 1 hora más. A continuación se añaden 43,5 mg de malodinitrilo y se agita durante 1 hora más a la temperatura ambiente. Se ajusta a pH 5 con solución saturada de acetato de sodio, el material precipitado se separa por medio de una filtración, se lava con agua y se seca durante 16 horas a 50º.
\quad
El filtrado se combina con la cantidad equivalente de un KOH 0,5 N en metanol y se concentra por evaporación. El resto se recristaliza en etanol. Rendimiento: 230 mg de nitrilo del ácido 2-{[4-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-ol]-2-oxo-etoxiimino}-metil)-fenil]-hidrazono}-malónico, sal potásica (I-C-3)
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga se obtienen los compuestos
nitrilo del ácido 2-{[3-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimino}-metil)-fenil]-hidrazono}-malónico, sal potásica (I-C-4) y
nitrilo del ácido 2-{[3-({2-[3-(3-propoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimino}-metil)-fenil]-hidrazono}-malónico, sal potásica (I-C-5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
4.1
Se añaden 293 mg del ácido benzoilfórmico a una solución de 600 mg de (4) en etanol/acetato de etilo y se agita durante 16 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimina por destilación, el residuo se agita con éter, se separa por medio de una filtración por succión y se lava con éter.
\quad
Se obtienen 800 mg del compuesto correspondiente al ácido {2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimino}-2-fenilacético (I-D-1; tabla 2).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de la fórmula I-D 
\vskip1.000000\baselineskip
45
TABLA 2
47 
\vskip1.000000\baselineskip
4.2
Por medio de la reacción ulterior de I-D-1 con las aminas
\quad
1-metil-4-(metilamino)-piperidina,
\quad
4-metil-piperazina,
\quad
2-dimetilamino-etilamina
\quad
se obtienen los compuestos siguientes
\quad
la 2-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenol)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimino}-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-2-fenil-acetamida (I-D-2)
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\newpage
\quad
la 1-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenil-etano-1,2-diona 2-(0-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima (I-D-3)
49
\quad
la N-(2-dimetilamino-etil)-2-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-eto-xiimino}-2-fenil-acetamida (I-D-4)
50
Ejemplo 5
Se agita durante 24 horas a 120º una solución de 500 mg de I-C-3, 66 mg de cloruro de amonio, 81 mg de azida de sodio y una cantidad catalítica de cloruro de litio en 4 ml de DMF. La elaboración se lleva a cabo de manera usual, después de lo cual los cristales secados se vuelven a disolver en metanol. Se combina con una cantidad equivalente de KOH en metanol. El disolvente se elimina y el residuo se combina con acetato de etilo/dietiléter.
Rendimiento: 460 mg del compuesto correspondiente al nitrilo del ácido 2-{[4-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimino}-metil)-fenil]-hidrazono}-2-(1H-tetrazol-5-il)acético, sal potásica
(I-E-1)
51 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo I Acción de los compuestos de la fórmula I sobre la proliferación de las células T
Se aíslan monocitos sanguíneos periféricos (BPMC), procedentes de la sangre de donantes sanos con empleo del método de los gradientes de Lymphoprep. Se incuban 200.000 PMBC por pocillo durante 5 días a 37ºC con un 5% de suero humano inactivado por calentamiento (AB-Pool) y con un 10% de CO_{2} en placas de microtitulación con fondo plano de 96 pocillos, en el medio de cultivo RMPI1640. Las células T de la muestra de PBMC se estimulan selectivamente con un anticuerpo monoclonal contra CD3.
\newpage
Los cultivos se preparan en tres repeticiones, entre las cuales se encuentra de un grupo de control sin tratamiento.
Los compuestos de la fórmula I se disuelven en DMSO hasta una concentración de 10^{-2} M y se diluyen con medio de cultivo. Los cultivos de control se combinan con DMSO de acuerdo con la concentración del inhibidor. Los cultivos se combinan con ^{3}H-timidina 18 horas antes de que finalice el ensayo.
La incorporación de la radioactividad en las células se mide, a continuación, con un contador Beta.
Se calculan los valores de, al menos, tres experimentos independientes como inhibición en porcentaje de los controles (valor medio \pm desviación patrón) sin inhibidor.
A partir de estos valores se determina el valor IC_{50}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo II Acción de los compuestos de la fórmula I sobre la producción de citocina en monocitos sanguíneos, periféricos, humanos
Se aíslan monocitos sanguíneos periféricos (PBMC), procedentes de la sangre de donantes sanos con empleo del método de los gradientes de Lymphoprep. Se incuban 200.000 PBMC por pocillo en medio de cultivo RPMI1640, a 37ºC, con un 5% de suero humano activado por calentamiento (AB-Pool) y con un 10% de CO_{2} en placas de microtitulación con fondo plano de 96 pocillos. Los cultivos se preparan en tres repeticiones, entre las cuales se encuentra un grupo de control. Se prepararon soluciones 10^{-2} M de los compuestos de la fórmula I en DMSO y se diluyen con medio de cultivo. Los cultivos de control se tratan con concentraciones de DMSO, que corresponden a las concentraciones del inhibidor.
Los sobrenadantes de los cultivos de tres experimentos independientes se reúnen y se mide la actividad de la citocina en el sobrenadante con un estuche de ensayo ELISA que puede ser adquirido en el comercio.
Los datos se calculan como inhibición en porcentaje/estimulación de los controles sin el compuesto, y se determina a partir de los mismos, en el caso de la estimulación, el valor IC_{50} o bien el valor EC_{50}.
Los siguientes ejemplos se refieren a preparados farmacéuticos.
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Ejemplo A Viales para inyección
Se ajusta una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido clorhídrico 2 n, se filtra en medio estéril, se envasa en viales para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles y se cierra en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.
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Ejemplo B Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes, y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
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Ejemplo C Solución
Se prepara una solución a partir de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4} \cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se completa a 1 litro, y se esteriliza por medio de una irradiación. Esta solución se puede emplear en forma de colirio.
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Ejemplo D Ungüento
Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina, bajo condiciones asépticas.
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Ejemplo E Tabletas
Se prensa de manera usual una mezcla de 1 kg de principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco, y 0,1 kg de estearato de magnesio, para formar tabletas, de tal manera, que cada tableta contenga 10 mg de principio activo.
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Ejemplo F Grageas
Se prensan tabletas, de manera análoga a la del ejemplo E, que se recubren, a continuación, de manera usual con un revestimiento constituido por sacarosa, por almidón de patata, por talco, por tragacanto y por colorante.
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Ejemplo G Cápsulas
Se envasan de manera usual 2 kg de principio activo de la fórmula I en cápsulas de gelatina dura de tal modo, que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo.
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Ejemplo H Ampollas
Se filtra en medio estéril una solución de 1 kg de principio activo de la fórmula I en 60 litros de agua bidestilada, se envasa en ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles, y se cierra en medio estéril. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo.

Claims (25)

1. Compuestos de la fórmula I
52
en la que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, OH, OR^{8}, -SR^{8}, -SOR^{8}, -SO_{2}R^{8} o Hal,
R^{1} y R^{2} significan conjuntamente también -OCH_{2}O- o -OCH_{2}CH_{2}O-,
R^{3}
significa H, A''R^{7}, COA''R^{7}, COOA''R^{7}, CONH_{2}, CONHA''R^{7}, CON(A''R^{7})(A'''R^{7}), CONR^{10}Het, NH_{2}, NHA''R^{7}, N(A''R^{7})(A'''R^{7}), NCOA''R^{7} o NCOOA''R^{7},
B
significa fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por R^{4}, por R^{5} y/o por R^{6},
X
significa alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH o por NA''R^{7},
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
R^{4}, R^{5}, R^{6} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A''R^{7}, OH, OA''R^{7}, NO_{2}, NH_{2}, NHA''R^{7}, N(A''R^{7})(A'''R^{7}), NHCOA''R^{7}, NHCOOA''R^{7}, NHCONH_{2}, NHCONHA''R^{7}, NHCON(A''R^{7})(A'''R^{7}), Hal, COOH, COOA''R^{7}, CONH_{2}, CONHA''R^{7}, CON(A''R^{7})(A'''R^{7}),
53
\quad
o
54
R^{7}
significa H, COOH, COOA, CONH_{2}, CONHA, CONAA', NH_{2}, NHA, NAA', NCOA, NCOOA, OH o OA,
R^{8}
significa A, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
R^{9}
significa alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 4 hasta 8 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH, por NMe, por NEt y/o por grupos -CH=CH-,
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl y/o pudiendo estar reemplazado 1 átomo de H por R^{7},
Y
significa alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH o por NR^{9} y/o
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono o alquenilo con 2 hasta 8 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH o por NR^{9} y/o
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl, o
\quad
significan arilo o Het,
A y A' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomo de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH, por NR^{9}, por NCOR^{9} o por NCOOR^{9},
A'', A''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan,
\quad
alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono, alquenileno con 2 hasta 8 átomos de carbono o cicloalquileno con 3 hasta 7 átomos de carbono,
\quad
pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH o por NR^{9} y/o
\quad
pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
A'' y A''' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados uno, dos o tres grupos CH_{2} por O, por S, por SO, por SO_{2}, por NH, por NR^{9}, por NCOR^{9} o por NCOOR^{9},
arilo significa fenilo, naftilo, flúorenilo o bifenilo no substituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por R^{11}, por OR^{10}, por N(R^{10})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{10}, por CON(R^{10})_{2}, por NR^{10}COR^{10}, por NR^{10}CON(R^{10})_{2}, por NR^{10}SO_{2}A, por COR^{10}, por SO_{2}N(R^{10})_{2}, por S(O)_{m}R^{11},
R^{10}
significa H o alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
R^{11}
significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
Het
significa un heterociclo con uno o con dos núcleos, saturado, no saturado o aromático, con 1 a 2 átomos de N, de O y/o de S, que puede no estar substituido o que puede estar substituido una o dos veces por oxígeno de tipo carbonilo, por Hal, por R^{11}, por OR^{10}, por N(R^{10})_{2}, por NO_{2}, por CN, por COOR^{10}, por CON(R^{10})_{2}, por NR10COR^{10}, por NR^{10}CON(R^{10})_{2}, por NR^{10}SO_{2}R^{11}, por COR^{10}, SO_{2}NR^{10} y/o por S(O)_{m}R^{11},
Hal
significa F, Cl, Br o I,
m
significa 0, 1 o 2,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alcoxi con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\newpage
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, metoxi, etoxi, benciloxi, propoxi, isopropoxi, diflúormetoxi, F, Cl, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi o F,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en los que
R^{1}
significa 4-metoxi,
R^{2}
significa 3-etoxi o 3-propoxi,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1a 5, en los que
R^{3}
significa H, A''R^{7}, COA''R^{7}, CON(A''R^{7})(A'''R^{7}) o CO-NR^{10}-Het,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en los que
X
significa metileno, etileno, propileno o butileno,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, en los que
B
significa fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por OH, por OA, por NO_{2}, por NH_{2}, por NAA', por
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\newpage
\quad
o por
56
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en los que
B
significa fenilo no substituido o substituido una vez por OR^{10}, por NO_{2} o por
57
\quad
o significa piridilo o piridil-N-óxido no substituido,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, en los que
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alcoxi con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono,
X
significa metileno, etileno, propileno o butileno,
R^{3}
significa H, A''R^{7}, COA''R^{7}, CON(A''R^{7})(A'''R^{7}) o CO-NR^{10}-Het,
A'', A''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} por NH o por NR^{9},
A'', A''' significa conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} por NH o por NR^{9},
B
significa fenilo no substituido o substituido una vez por OR^{10}, por NO_{2}, por
58
\quad
por NH_{2} o por NHCOOA''R^{7} o significa piridilo o piridil-N-óxido no substituido,
R^{7}
significa H, COOH, NHA o NAA',
R^{9}
significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
R^{10}
significa H o alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
\newpage
A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados de 1 a 6 átomos de H por F y/o por Cl,
Het
significa un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 2 átomos de N, que puede estar substituido una o dos veces por alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, en los que
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alcoxi con 1, con 2, con 3, con 4, con 5 o con 6 átomos de carbono,
X
significa metileno, etileno, propileno o butileno,
R^{3}
significa H, A''R^{7}, COA''R^{7}, CON(A''R^{7})(A'''R^{7}) o CO-NR^{10}-Het,
A'', A''' respectivamente, de manera independiente entre sí, están ausentes o significan alquileno con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} por NH o por NR^{9},
A'', A''' significan conjuntamente también una cadena alquileno con 2 hasta 7 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazado un grupo CH_{2} por NH o por NR^{9},
B
significa fenilo no substituido o substituido una vez por OR^{10}, por NO_{2}, por
59
\quad
por NH_{2} o por NHCOOA''R^{7} o significa piridilo o piridil-N-óxido no substituido,
R^{7}
significa H, COOH, NHA o NAA',
R^{9}
significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
R^{10}
significa H o alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
A, A' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados de 1 a 7 átomos de H por F y/o por Cl,
Het
significa un heterociclo con un núcleo, saturado, con 1 hasta 2 átomos de N, que puede estar substituido una o dos veces por alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, del grupo formado por
a)
la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-metoxi-benzaldehído,
b)
la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del benzaldehído,
c)
la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-hidroxi-benzaldehído,
d)
la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del piridin-4-carbaldehído,
e)
la O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 1-oxi-piridin-4-carbaldehído,
f)
la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-metoxi-benzaldehído,
g)
la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del benzaldehído,
h)
la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del piridin-4-carbaldehído,
i)
la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 1-oxi-piridin-4-carbaldehído,
j)
la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-nitro-benzaldehído,
k)
la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-amino-benzaldehído,
l)
la O-{2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima del 4-terc.-butilo-xicarbonil-amino-benzaldehído,
m)
el nitrilo del ácido 2-{[4-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimi-no}-metil)-fenil]-hidrazono}-malónico,
n)
el nitrilo del ácido 2-{[3-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimi-no}-metil)-fenil]-hidrazono}-malónico,
o)
el nitrilo del ácido 2-{[4-({2-[3-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxi-imino}-metil)-fenil]-hidrazono}-malónico,
p)
el ácido {2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimino}-2-fenil-acético,
q)
la 2-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimino}-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-il)-2-fenil-acetamida,
r)
la 2-(O-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etil}-oxima de la 1-(4-metil-piperazin-1-il)-2-fenil-etano-1,2-diona,
s)
la N-(2-metilamino-etil)-2-{2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]-2-oxo-etoxiimi-no}-2-fenil-acetamida,
t)
el nitrilo del ácido 2-{[4-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-1-il]- 2-oxo-etoxiimi-no}-metil)-fenil]-hidrazono}-2-(1H-tetrazol-5-il)acético,
así como sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
14. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I así como sus sales y solvatos, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II
60
en la que
\quad
X, R^{1} y R^{2} tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III
61
en la que
R^{3} y B tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste está protegido,
y a continuación, en caso dado, se disocia un grupo protector,
o
b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV
62
en la que
R^{1} y R^{2} tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V
63
en la que
L
significa Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o funcionalmente modificado reactivo,
y R^{3}, X y B tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste está protegido,
y a continuación se disocia, en caso dado, un grupo protector,
o
c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI
64
en la que
X, R^{1} y R^{2} tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1 y
L
significa Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o funcionalmente modificado, reactivo,
con un compuesto de la fórmula VII
65
en la que
R^{3} y B tienen los significados que han sido indicados en la reivindicación 1,
con la condición de que, cuando esté presente otro grupo OH y/u otro grupo amino, éste está protegido,
y a continuación se disocia, en caso dado, un grupo protector,
o
d) en un compuesto de la fórmula I, uno o varios restos R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o B se transforman en uno o en varios restos diferentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y/o B, por
i)
disociación de un éter o de un éster,
ii)
alquilación o acilación de una función OH,
iii)
alquilación por reducción de un grupo amino,
iv)
reacción de un grupo amino con malodinitrilo,
v)
transformación de un grupo ciano en un grupo tetrazol,
y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula I en una de sus sales por medio de tratamiento con un ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Medicamento, que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus sales, sus solvatos, sus estereoisómeros y sus isómeros E/Z, farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, en caso dado, excipientes y/o productos auxiliares.
16. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o de sus sales o de sus solvatos, fisiológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente, que sufra una enfermedad inducida por la isozima PDE IV en su papel en la regulación de la activación y la desgranulación de los eosinófilos humanos o que sufra de un padecimiento de este tipo.
17. Empleo según la reivindicación 16 de los compuestos de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o de sus sales o solvatos, fisiológicamente aceptables, para la fabricación de un medicamento destinado a la lucha contra las enfermedades alérgicas, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, el Morbus Crohn, la Diabetes mellitus o la colitis ulcerativa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo de los transplantes, la caquexia, el crecimiento tumoral o las metástasis tumorales, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
18. Empleo según la reivindicación 16 o 17 de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 12 para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de una o varias enfermedades, trastornos y padecimientos patológicos del grupo siguiente:
el asma de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o el asma elegido entre el grupo que comprende el asma atópico, el asma no atópico, el asma alérgico, el asma atópico inducido por IgE, el asma bronquial, el asma esencial, el asma primario, el asma endógeno provocado por trastornos patofisiológicos, el asma exógeno provocado por factores medioambientales, el asma esencial de origen no conocido o no aparente, el asma no atópico, el asma bronquítico, el asma enfisematoso, el asma inducido por el estrés, el asma profesional, el asma infectoalérgico provocado por bacterias, por hongos, por protozoos o por virus, el asma no alérgico, el asma incipiente, el síndrome del infante jadeante "wheezy infant syndrome"; la broncoconstricción crónica o aguda, la bronquitis crónica, obstrucción de las vías respiratorias menores, y el enfisema;
\newpage
las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria elegido entre el grupo que comprende el asma; la neumoconiosis, la neumonía eosinófila; la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); la bronquitis crónica inclusiva COPD, el enfisema pulmonar o la disnea asociada con la misma; la COPD caracterizada por una obstrucción progresiva, irreversible, de las vías respiratorias, el shock pulmonar (adult respiratory distress síndrome, ARDS) así como un acentuación de la hipersensibilidad de las vías respiratorias como consecuencia de la terapia con otros medicamentos;
la neumoconiosis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis; o la neumoconiosis elegida entre el grupo que comprende la aluminosis o la neumoconiosis del aluminio; la antracosis(-asma); la asbestosis o la neumoconiosis del asbesto, la calicosis o la neumoconiosis de la ca, la ptilosis provocada por la inhalación del polvo de las plumas de avestruz, la siderosis provocada por la inhalación de partículas de hierro, la silicosis o la neumoconiosis producida por los minerales, la bisinosis o la neumoconiosis producida por el polvo del algodón así como la neumoconiosis del talco;
la bronquitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis o la bronquitis elegida entre el grupo que comprende la bronquitis aguda; la bronquitis laringotraqueal aguda, la bronquitis generada por los cacahuetes, la bronquitis catarral, la bronquitis cruposa, la bronquitis sin expectoración, la bronquitis asmática infecciosa; la bronquitis con expectoración, la bronquitis producida por estafilococos o por estreptococos; así como la bronquitis vesicular;
la bronquiectasia de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la bronquiectasia elegida entre el grupo que comprende la bronquiectasia cilíndrica, la bronquiectasia sacular, la bronquiectasia fusiforme, la dilatación de los bronquiolos, la bronquiectasia cística, la bronquiectasia sin expectoración, así como la bronquiectasia folicular;
la rinitis alérgica estacional, la rinitis alérgica perenne, o la sinusitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la sinusitis elegida entre el grupo que comprende la sinusitis purulenta o non purulenta, la sinusitis aguda o crónica, etmoiditis, la inflamación de los senos frontales, la inflamación de los senos maxilares o la esfenoiditis;
la artritis reumatoide de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la artritis reumatoide elegida entre el grupo que comprende la artritis aguda, la artritis gotosa aguda, la poliartritis crónica primaria, la osteoartritis, la artritis infecciosa, la artritis de Lyme, la artritis progresiva, la artritis psoriática, así como la espondiloartritis;
la gota, así la fiebre asociada con una inflamación y, respectivamente, el dolor asociado con una inflamación;
un trastorno patológico relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un trastorno patológico relacionado con los eosinófilos elegido entre el grupo que comprende la eosinofilia, la eosinofilia por infiltración pulmonar, el síndrome de Loffier, la neumonía eosinofofílica crónica, la eosinofilia pulmonar tropical, la aspergillosis broncopneumónica, el aspergilloma, el granuloma eosinófilo, la angiitis granulomatosa alérgica o, respectivamente, el síndrome de Churg-Strauss, la poliarteritis nodosa (PAN), así como la Vasculitis necroticans sistémica;
la dermatitis atópica, la dermatitis alérgica, o el eczema alérgico o atópico;
la urticaria de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la urticaria elegida entre el grupo que comprende la urticaria inmunodependiente, la urticaria complemento-dependiente, la urticaria inducida por los materiales generadores de urticaria, la urticaria inducida por irritación física, la urticaria inducida por el estrés, la urticaria idiopática, la urticaria aguda, la urticaria crónica, el edema angioneurótico, la urticaria colinérgica, la urticaria del frío en su forma dominante autosómica o en su forma adquirida, la urticaria por contacto, la urticaria gigante, así como la urticaria papulosa;
la conjuntivitis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la conjuntivitis elegida entre el grupo que comprende la conjuntivitis actínica, la conjuntivitis catarral aguda, la conjuntivitis contagiosa aguda, la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis atópica, la conjuntivitis catarral crónica, la conjuntivitis purulenta así como la conjuntivitis primaveral;
la uveítis de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la uveítis elegida entre el grupo que comprende la inflamación de toda la úvea o de una parte de la misma, la uveítis anterior, la iritis, la ciclitos, la iridociclitis, la uveítis granulomatosa, la uveítis no granulomatosa, la uveítis facoantígena, la uveítis posterior, la coroiditis así como la coriorretinitis;
la psoriasis;
\newpage
la esclerosis múltiple de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o la esclerosis múltiple elegida entre el grupo que comprende la esclerosis múltiple progresiva primaria así como la esclerosis múltiple con desarrollo y con tendencia a la remisión en forma de brotes;
les enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o une enfermedad autoinmune/inflamatoria elegida entre el grupo que comprende los trastornos autoinmunohematológicos, la anemia hemolítica, la anemia aplástica, la anemia no regenerativa, la púrpura trombocitopénica idiopática, el lupus sistémico eritematoso; la policondritis, la esclerodermia; la granulomatosis de Wegner, la fotopatía, la hepatitis activa crónica; la Myasthénia gravis, el síndrome de Stevens-Johnson, la esprue idiopática, les enfermedades autoinmunes del colon irritado, la colitis ulcerosa, el Morbus Crohn, la oftalmopatía endocrina, la enfermedad de Basedow, la sarcoidosis, la alveolitos, la neumonitis crónica con hipersensibilidad, la cirrosis biliar primaria, el diabetes por carencia de insulina o el Diabetes mellitus de tipo 1, la uveítis anterior, la uveítis granulomatosa o posterior, la queratoconjuntivitis seca, la queratoconjuntivitis epidémica, la fibrosis pulmonar intersticial (difusa), la cirrosis pulmonar, la mucovicidiosis, la artritis psoriática, la glomerulonefritis con y sin nefrosis, la glomerulonefritis aguda, la nefrosis idiopática, la nefropatía con variación mínima,
las enfermedades de la piel inflamatorias/ hiperproliferantes, el psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis por contacto, la dermatitis por contacto alérgica, el pénfigo familiar benigno, el pénfigo eritematoso, el pénfigo foliáceo así como el pénfigo vulgar;
la profilaxis de un rechazo de transplante extraño tras operación de transplante de un órgano;
colon irritado (inflammatory bowel disease, IBD) de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o afección de colon irritado elegida entre el grupo que comprende la colitis ulcerativa (UC), la colitis colagenosa, la colitis poliposa, la colitis transmural, así como el Morbus Crohn (CD);
un shock séptico de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un shock séptico elegido entre el grupo que comprende una insuficiencia renal, la insuficiencia renal aguda; el caquexia; el caquexia palúdica, el caquexia hipofisaria, el caquexia urémica, el caquexia cardiaca, el caquexia suprarrenal o bien la enfermedad de Addison ; el caquexia carcinomatosa, así como la caquexia debida a una infección producida por el virus de la inmunodeficiencia humano (Human Immunodeficiency Virus) (VIH);
la lesión hepática;
la hipertensión pulmonar así como la hipertensión pulmonar inducida por una anoxemia;
las enfermedades producidas por anostosis, la osteoporosis primaria y la osteoporosis secundaria;
los trastornos patológicos del sistema nervioso central de cualquier tipo, de cualquier etiología o de cualquier patogénesis, o un trastorno patológico del sistema nervioso central elegido entre el grupo que comprende una depresión, el Morbus Parkinson, los trastornos del aprendizaje y de la memoria, la discinesia tardía, la drogodependencia; la demencia arteriosclerótica, así como la demencia como síntoma que acompaña a la corea de Huntington, el Morbus Wilson, la parálisis agitante así como las atrofias del tálamo;
las infecciones, de manera especial las infecciones víricas, cuyos virus aumenten la del TNF-\alpha en su huésped o cuyos virus sean sensibles frente a una regulación al alza del TNF-\alpha en su huésped de tal manera, que quede impedida su replicación o que queden impedidas otras actividades importantes, entre los que se encuentran los virus elegidos entre el grupo que comprende el HIV-1, el HIV-2 y el HIV-3 ; el citomegalovirus CMV; la gripe; los adenovirus y los virus del herpes, entre los que se encuentra el Herpes zóster y el Herpes simplex;
las infecciones producidas por levaduras y por hongos, cuyas levaduras y cuyos hongos sean sensibles frente a una regulación al alza por el TNF-\alpha o que extingan una producción del TNF-\alpha en su huésped, por ejemplo una meningitis fúngica, de manera especial en el caso de la administración con otras medicamentos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas producidas por levaduras o por hongo, entre las que se encuentran las polimicinas, por ejemplo la Polymicin B, los imidazoles, por ejemplo el Clotrimazol, el Econazol, el Miconazol y el Ketoconazol, los triazoles, por ejemplo el Fluconazol y el Itranazol, así como las anfotericinas, por ejemplo la Amphotericin B y la Amphotericin B liposómica, lo cual, sin embargo, no representa cualquier tipo de limitación;
la lesión por isquemia-reperfusión; la diabetes autoinmune; la autoinmunidad de la retina, la leucemia linfocítica crónica, las infecciones por VIH, el lupus eritematoso, las enfermedades renales y de las vías urinarias, los trastornos patológicos urogenitales y gastrointestinales, así como las enfermedades de la próstata.
\newpage
19. Empleo según la reivindicación 16, 17 o 18 de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de (1) las enfermedades y de los padecimientos inflamatorios con inclusión de la inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, intestino irritable, colitis ulcerativa, glomerulonefritis crónica, dermatitis así como Morbus Crohn, (2) de las enfermedades y de los padecimientos de las vías respiratorias, con inclusión del asma, del pulmón en estado de schock, la pulmonitis crónica, la bronquitis, las enfermedades de las vías respiratorias obstructivas crónicas así como la silicosis, (3) de las enfermedades y de los padecimientos infecciosos con inclusión de la sepsis, el schock séptico, el schock endotóxico, la sepsis gram-negativa, el síndrome de schock tóxico, la fiebre o bien la mialgia producidas por infecciones bacterianas, víricas o fúngicas, así como la gripe; (4) de las enfermedades y de los padecimientos inmunes con inclusión de la diabetes autoinmune, el Lupus sistémico de eritematosis, la reacción GvH, el rechazo de transplantes foráneos, la esclerosis múltiple, la psoriasis y la rinitis alérgica, así como (5) de otras enfermedades y padecimientos con inclusión de enfermedades de la resorción ósea, lesiones producidas por reperfusión, la caquexia secundaria debida a infección o malignidad, la caquexia secundaria debida al SIDA, la infección con el virus de la inmuno deficiencia humana (HIV) o el complejo relacionado con el SIDA (ARC), la formación de queloide, la formación de tejido cicatrizal, la Diabetes mellitus de tipo 1 así como la leucemia.
20. Empleo según la reivindicación 16 de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades de miocardio.
21. Empleo según la reivindicación 20 de un compuesto de la fórmula I según la reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de miocardio, presentando estas enfermedades de miocardio propiedades inflamatorias e inmunológicas.
22. Empleo según la reivindicación 16 de un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades del corazón coronarias, isquemias de miocardio/deterioros por reperfusión reversibles o irreversibles, fracasos del corazón agudos o crónicos y restenosis, entre las cuales se encuentran la restenosis en-endoprótesis y la restenosis de endoprótesis-en-endoprótesis.
23. Combinación de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 12 junto con uno o varios miembros del grupo siguiente:
(a)
los inhibidores de la biosíntesis del leucotrieno: 5-lipoxigenasa (5-LO)-inhibidores y antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) del grupo constituido por Zileuton, ABT-761, Fenleuton, Tepoxalin, Abbott-79175, Abbott-85761, tiofen-2-alquilsulfonamidas N-(5-substituidas), 2,6-di-terc.-butilfenolhidrazona, la clase de los metoxitetrahidropiranos, entre los cuales se encuentran Zeneca ZD-2138, el compuesto SB-210661 y la clase a la que pertenecen, la clase de los compuestos de 2-cianonaftalina substituidos por piridinilo, entre los cuales se encuentra el L 739,010, la clase de los compuestos de 2-cianoquinolina, entre los cuales se encuentra el L-746,530, la de los compuestos de indol y de quinolina, entre los cuales se encuentran MK-591, MK-886 y BAY x 1005;
(b)
los antagonistas del receptor para los leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4} y LTE_{4} del grupo de la clase de los compuestos de fenotiazin-3-ona, entre los cuales se encuentra el L-651,392, de la clase de los compuestos de amidino, entre los cuales se encuentra el CGS-25019c, la clase de las benzoxaolamina, entre las cuales se encuentra el Ontazolast, de la clase de las bencenocarboxiimidoamidas, entre las cuales se encuentra la BIIL 284/260, así como de la clase de los compuestos a las que pertenecen el Zafirlukast, el Ablukast, el Montelukast, el Pranlukast, el Verlukast (MK-679), el RG-12525, el Ro-245913, el Iralukast (CGP 45715A) y el BAY x 7195;
(c)
los inhibidores de la PDE IV;
(d)
los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO); o los antagonistas de la proteína que activa a la 5-lipoxigenasa (FLAP);
(e)
los inhibidores dobles de la 5-lipoxigenasa (5-LO) y los antagonistas del factor activador de los trombocitos (platelet activating factor PAF);
(f)
los antagonistas de leucotrieno (LTRAs) entre los cuales se encuentran los antagonistas de LTB_{4}, de LTC_{4}, de LTD_{4} y de LTE_{4};
(g)
los antagonistas de los receptores H_{1} antihistamínicos, entre los cuales se encuentran el Cetirizin, el Loratadin, el Desloratadin, el Fexofenadin, el Astemizol, el Azelastin y la Chlorpheniramin;
(h)
los antagonistas de los receptores H_{2} gastroprotectores;
(i)
los simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas del adrenoreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2}, administrados por vía oral o por vía tópica para reducir la hinchazón de la mucosa, entre los cuales se encuentran la propilhexedrina, la fenilefrina, la fenilpropanolamina, la pseudoefedrina, el hidrocloruro de nafazolina, el hidrocloruro de oximetazolina, el hidrocloruro de tetrahidrozolina, el hidrocloruro de xilometazolina así como el hidrocloruro de etilnorepinefrina;
(j)
uno o varios agonistas de los adrenoreceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} como se ha enumerado precedentemente en (i) en combinación con uno o varios inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) como se ha enumerado precedentemente en (a);
(k)
los anticolinérgicos, entre los cuales se encuentran el bromuro de Ipratropium, el bromuro de Tiotropium, el bromuro de Oxitropium, la Pirenzepin así como la Telenzepin;
(l)
los agonistas del adrenoreceptor \beta_{1} hasta \beta_{4}, entre los cuales se encuentran el Metaproterenol, el Isoproterenol, la Isoprenalin, el Albuterol, el Salbutamol, el Formoterol, el Salmeterol, la Terbutalin, la Orciprenalin, el mesilato de Bitolterol y el Pirbuterol;
(m)
la teofilina y la aminofilina;
(n)
el cromoglicato de sodio;
(o)
los antagonistas del receptor de la muscarina (M1, M2 y M3);
(p)
los inhibidores de COX-1 (NSAIDs) así como el óxido de nitrógeno-NSAIDs;
(q)
los inhibidores selectivos de COX-2, el Rofecoxib;
(r)
los miméticos del factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGF-1);
(s)
Ciclesonid;
(t)
los glucocorticoides de inhalación con efectos secundarios sistémicos disminuidos, entre los cuales se encuentra la Prednison, la Prednisolon, el Flunisolid, el Triamcinolonacetonid, el dipropionato de Beclomethason, el Budesonid, el propionato de Fluticason así como el furoato de Mometason;
(u)
los inhibidores de triptasa;
(v)
los antagonistas del factor de activación de los leucocitos (PAF);
(w)
los anticuerpos monoclonales contra cuerpos inflamatorios endógenos;
(x)
IPL 576;
(y)
agentes del factor de necrosis antitumoral (TNF\alpha), entre los cuales se encuentra el Etanercept, el Infliximab y el D2E7;
(z)
DMARDs, del grupo Leflunomid;
(aa)
los péptidos TCR;
(bb)
los inhibidores del enzima transformador de la interleuquina (interleukin converting enzyme, ICE);
(cc)
los inhibidores de IMPDH;
(dd)
los inhibidores de la adhesión molecular, entre los cuales se encuentran los antagonistas de VLA-4;
(ee)
la Kathepsine;
(ff)
los inhibidores de MAP-cinasa;
(gg)
los inhibidores de la glucosa-6-fosfato-dehidrogenasa;
(hh)
los antagonistas de los receptores B_{1} y B_{2} de la quinina;
(ii)
el oro en forma de grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos;
(jj)
los inmunosupresores, por ejemplo la Cyclosporin, la Azathioprin y el Methotrexat;
(kk)
agentes contra la gota, por ejemplo la colquizina;
(ll)
los inhibidores de la xantinoxidasa, por ejemplo el Allopurinol;
(mm)
los uricosúricos, por ejemplo el Probenecid, la Sulfinpirazon y la Benzbromaron;
(nn)
los antineoplásticos, de manera especial los medicamentos antimitóticos, entre los cuales se encuentran los alcaloides de tipo Vinca tal como la vinblastina y la vincristina;
(oo)
los agentes para favorecer la secreción de la hormona del crecimiento;
(pp)
los inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs), es decir la estromelisina, las colagenasas y las gelatinasas así como las agrecanasas, especialmente la colagenasa-1 (MMP-1), la colagenasa-2 (MMP-8), la colagenasa-3 (MMP-13), la estromelisina-1 (MMP-3), la estromelisina-2 (MMP-10) y la estromelisina-3 (MMP-11);
(qq)
el "factor de crecimiento transformante -transforming growth factor-" (TGF\beta);
(rr)
el "factor de crecimiento derivado de los leucocitos -platelet-derived growth factor-" (PDGF);
(ss)
el factor de crecimiento de los fibroblastos, por ejemplo el "factor básico de crecimiento del fibroblasto -basic fibroblast growth factor-" (bFGF);
(tt)
el "factor estimulante de las colonias de granulocitos macrófagos -granulocyte macrophage colony stimulating factor-" (GM-CSF);
(uu)
la capsaicina;
(vv)
los antagonistas del receptor NK_{1} y NK_{3} de la taquiquinina del grupo constituido por NKP-608C; SB233412 (Talnetant) y D-4418;
(ww)
los inhibidores de la elastasa del grupo constituido por UT-77 y ZD-0892;
así como
(xx)
los agonistas del receptor de A2a de adenosina.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Medicamento con, al menos, un compuesto de la fórmula I, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o sus sales, sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como, al menos, otro principio activo para medicamentos.
25. Estuche (kit), constituido por envases individuales de
(a)
una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12 y/o de sus derivados, de sus sales y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y
(b)
una cantidad activa de otro principio activo para medicamentos.
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