MXPA04012211A - Ariloximas. - Google Patents

Abstract

Los derivados de ariloxima de la formula I(ver formula I),donde R1, R2, R3, X y B tienen los significados indicados en la reivindicacion 1, actuan como inhibidores de la fosfodiesterasa IV y pueden emplearse para el tratamiento de osteoporosis, tumores, caquexia, aterosclerosis, artritis reumatoidea, esclerosis multiple, diabetes mellitus, procesos inflamatorios, alergias, asma, enfermedades autoinmunes, enfermedades miocardicas y SIDA.

Description

ARILOXIMAS Descripción de la invención La invención se refiere a compuestos de la fórmula I donde R1, R2 son en cada caso, independientemente entre si, H, OH, OR8, -SR8, -SOR8, -S02R8 o Hal, R1 y R2 también son juntos -OCH20- u -OCH2CH20-, R3 es H, A"R7, C0A"R7, C00A"R7, CONH2, CONHA"R7, C0N(A"R7) (A"'R7) ,. CONR10Het, NH2, NHA"R7, N(A"R7) (A"'R7), NCOA"R7 o NCOOA"R7, B es un radical isociclico o heterociclico aromático, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido por R4, R5 y/o R6, X es alquileno con 1-10 átomos de C o alquenileno con 2-8 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NH o NA"R7, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, R4, R5, R6 son en cada caso, independientemente entre si, H, A"R7, OH, 0A"R7,' N02, NH2, NHA"R7 , N (A"R7 ) (A" ' R7 ) , Ref . : 159471 NHCOA"R7, NHC00A"R7, NHCONH2, NHC0NHA"R7 , NHCON (A"R7) (A"'R7) , Hal, COOH, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON (A"R ) (?"' R7) , R7 es H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' , NH2, NHA, AA' , NCOA, NCOOA, OH u OA, R8 es A, cicloalquilo con 3-7 átomos de C, alquilencicloalquilo con 4-8 átomos de C o alquenilo con 2-8 átomos de C, R9 es alquilo con 1-10 átomos de C, cicloalquilo con 3-7 átomos de C, alquilencicloalquilo con 4-8 átomos de C o alquenilo con 2-8 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NH, NMe, NEt y/o por grupos -CH=CH, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o 1 átomo de H puede estar reemplazado por R7, Y es alquileno con 1-10 átomos de C o alquenileno con 2-8 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NH o NR9 y/o 1-7 átomos de H pueden estar reenplazados por F y/o Cl, son en cada caso, independientemente entre sí, alquilo con 1-10 átomos de C o alquenilo con 2-8 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reenplazados por 0, S, SO, S<¾, NH o NR9 y/o 1-7 átomos de H pueden estar reenplazados por F y/o Cl , o arilo o Het, también son juntos una cadena de alquileno con 2-7 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0, S, SO, S02, NH, NR9, NCOR9 o NCOOR9, en cada caso, independientemente entre sí, están ausentes, son alquileno con 1-10 átomos de C, alquenileno con 2-8 átomos de C o cicloalquileno con 3-7 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NH o NR9 y/o 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, también son juntos una cadena de alquileno con 2-7 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por 0, S, SO, S02, NH, NR9, NCOR9 o NCOOR9, es fenilo, naftilo, fluorenilo o bifenilo insustituido o mono, di o trisustituido por Hal, R11, OR10, N(R10)2í N02, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10)2, NR10SO2A, COR10, SO2N(R10)2/ S (O^R11, R10 es H o alquilo con 1-6 átomos de C, R11 es alquilo con 1-6 átomos de C, Het es un heterociclo mono o bicíclico saturado, no saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar insustituido o mono o disustituido por el oxígeno del carbonilo, Hal, R11, OR10, N(R10)2, N02í CN, COOR10, CON(R10)2l NR10COR10, NR10CON(R10)2í NR10SO2R11, COR10, S02NR10 y/o S(0)mR11, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 , 1 ó 2 , así como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. Las l-benzoiltetrahidropiridazinas fueron descriptas como ligandos del receptor de progesterona, por ejemplo, en J. Med. Chem. 38, 4878 (1995) . Se revelan otras arilalcanoilpiridazinas, por ejemplo, en la EP 0 922 036, la EP 1 124 809 ó la O 01/04099. La invención se basó en el objeto de hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular, aquellas que pueden usarse para preparar medicamentos .

Se halló que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas y que son bien tolerados. Los compuestos de la fórmula I muestran una inhibición selectiva de la fosfodiesterasa IV, la cual está asociada a un incremento intracelular en el AMPc (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)). Lá inhibición de la PDE IV puede demostrarse, por ejemplo, en forma análoga a C. W. Davis en Biochim. Biophys . Acta 797, 354-362 (1984). La afinidad de los compuestos de la invención por la fosfodiesterasa IV se mide determinando sus valores IC50 (de la concentración del inhibidor que se requiere para lograr una inhibición del 50 % de la actividad enzimática) . Los compuestos de la invención pueden emplearse para el tratamiento de trastornos asmáticos. La acción antiasmática de los inhibidores de la PDE IV está descripta, por ejemplo, por T. J. Torphy et al. en Thorax, 46, 512-523 (1991) y puede ser determinada, por ejemplo, mediante el método de T. Olsson, Acta Allergologica 26, 438-447 (1971) . Como el AMPc inhibe las células osteoclásticas y estimula las células osteógenas (S. Kasugai et al., M 681 y K. Miyamoto, M 682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 18th Annual Meeting, 1996) , los compuestos de la invención pueden emplearse para el tratamiento de la osteoporosis .

Los compuestos también presentan una acción antagónica sobre la producción de TNF (factor de necrosis tumoral) y, en consecuencia, son apropiados para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes como, p.ej., artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa, reacciones de rechazo a los trasplantes, caquexia y sepsis . La acción antiinflamatoria de las sustancias de la invención y su eficacia para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos autoinmunes como esclerosis múltiple o artritis reumatoidea, puede determinarse de modo análogo a los métodos de N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) o L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol . 100, 126-132 (1995). Los compuestos pueden emplearse para el tratamiento de caquexia. La acción anticaquéctica puede probarse en modelos de caquexia dependientes del TNF (P. Costelli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367 ff . (1995); J. M. Argües et al., ed. Res. Rev. 17, 477 ff. (1997)). Los inhibidores de la PDE IV también pueden inhibir el crecimiento de las células tumorales y, en consecuencia, son apropiadas para la terapia tumoral (D. Marko et al., Cell Biochem.Biophys. 28, 75 ff.(1998)). La acción de los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento tumoral se describe, p. e . , en la WO 95 35 281, la WO 95 17 399 ó la WO 96 00 215. Los inhibidores de la PDE IV pueden prevenir la mortalidad en modelos de sepsis y, por ello, son apropiados para la terapia de la sepsis (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399 ff. (1993)) . Por otra parte, pueden emplearse para el tratamiento de trastornos de la memoria, aterosclerosis , dermatitis atópica y SIDA. La acción de los inhibidores de la PDE IV en el tratamiento de asma, trastornos inflamatorios, diabetes mellitus, dermatitis atópica, psoriasis, SIDA, caquexia, crecimiento del tumor o metástasis tumorales se describe, por ejemplo, en la EP 77 92 91. Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como compuestos activos farmacéuticos en la medicina humana y veterinaria. También pueden usarse como intermediarios para preparar otros compuestos activos farmacéuticos. Además, la invención se refiere al uso de los inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 4 (inhibidores de la PDE IV) de la fórmula I para tratar enfermedades, y a las combinaciones de los compuestos de la fórmula I con otras drogas . Se hace referencia a la WO 01/57025 que revela derivados de pirimidina especiales como inhibidores de la PDE IV, su uso para tratar enfermedades y combinaciones con otras drogas.

De acuerdo con ello, es objeto de la invención, en particular, el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para preparar un medicamento para tratar a un individuo que padece de una enfermedad o una afección mediada por la isoenzima PDE IV en su papel de regular la activación y la desgranulación de los eosinófilos humanos. La WO 01/57025 revela varios ensayos in vi tro y experimentos utilizando modelos con animales, los cuales son capaces de proveer suficientes datos para definir y demostrar la utilidad terapéutica de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I inhiben la isoenzima PDE IV y así son apropiados para una amplia gama de aplicaciones terapéuticas, debido al papel esencial que desempeña la familia de isoenzimas PDE IV en la fisiología de todos los mamíferos. El papel enzimático desempeñado por las isoenzimas PDE IV es la hidrólisis intracelular del adenosin-3 ' , 5 ' -monofosfato (AMPc) dentro de los leucocitos proinflamatorios . El AMPc es responsable, a su vez, de mediar los efectos de numerosas hormonas en el organismo, y como consecuencia, la inhibición de la PDE IV desempeña un papel significativo en una variedad de procesos fisiológicos. Existe una gran cantidad de bibliografía en el arte, la cual describe los efectos de los inhibidores de la PDE sobre varias respuestas de las células inflamatorias, que, además de la elevación del AMPc, incluyen la inhibición de la producción de superóxido, la desgranulación, la quimiotaxis y la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en los eosinófilos, los neutrófilos y los monocitos. La invención se refiere, conforme a ello, a los compuestos de la fórmula I y a un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II donde X, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III donde R3 y B tienen los significados indicados en la reivindicación con la condición de que, en caso de que haya otro grupo y/o amino, éste esté protegido, y luego se separa opcionalmente un grupo de protección, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindi 1, con un compuesto de la fórmula V donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado de modo reactivamente funcional, y R3 , X y B tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la condición de que, en caso de que haya otro grupo OH y/o amino, éste esté protegido, y luego se separa opcionalmente un grupo de protección, hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI donde X, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado de modo reactivamente funcional, con un compuesto de la fórmula VII R3 HO—N >-© V" donde R3 y B tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la condición de que, en caso de que haya otro grupo OH y/o amino, éste esté protegido, y luego se separa opcionalmente un grupo de protección, o d) se convierte en un compuesto de la fórmula I uno o varios radicales R1, R2, R3 y/o B en uno o varios radicales R1, R2, R3 y/o B diferentes, i) separando un éter o un éster, ii) alquilando o acilando una función OH, iii) alquilando por reducción un grupo amino, iv) haciendo reaccionar un grupo amino con malodinitrilo, v) transformando un grupo ciano en un grupo tetrazol, y/o porque se convierte un compuesto básico de la fórmula I por -tratamiento con un ácido en una de sus sales. La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los isómeros E/Z, los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entiende las aducciones de moléculas de solvente inerte en los compuestos que se forman debido a sus fuerzas de atracción mutuas. Los solvatos son, por ejemplo, monohidratos, dihidratos o alcoholatos. Por derivados de uso farmacéutico se entiende, por ejemplo, las sales de los compuestos de la invención y también los llamados compuestos prodroga. Por derivados de prodroga se entiende, por ejemplo, compuestos de la fórmula I que fueron modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos y que se clivan rápidamente en el organismo para obtener los ingredientes activos de la invención. También incluyen derivados de polímeros biodegradables de los compuestos de la invención tal como se describe, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) . A continuación significan: Ac acetilo BOC ter-butoxicarbonilo CBZ o Z benciloxicarbonilo DCCI diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DMF dimetilformamida EDCI N-etil-?,?' - (dimetilaminopropil) -carbodiimida EE acetato de etilo Et etilo Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo HOBt 1-hidroxibenzotriazol Me metilo MBHA 4-metil-benzhidrilamina Mtr 4-metoxi-2 , 3 , 6-trimetilfenil-sulfonilo HONSu N-hidroxisuccinimida OBut éster ter-butílico Oct octanoilo OMe éster metílico OEt éster etílico POA fenoxiacetilo TFA ácido trifluoroacético Trt tritilo (trifenilmetilo) . Para todos los radicales que se presentan más de una vez, sus significados son independientes de los otros. Más arriba y más abajo, los radicales R1, R2, R3, X, B y L tienen los significados indicados en las fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII, salvo que se indique expresamente otra cosa. El alquilo con 1-10 átomos de C significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C,es ramificado o no ramificado, y significa, con preferencia, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C y significa, . ej ., metilo, etilo, tri-fluorometilo, pentafluoroetilo o propilo, también se prefieren isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter.-butilo,pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-he- xilo. Se prefiere, en especial, metilo, etilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n- hexilo o n-decilo. El cicloalquilo tiene, con preferencia, 3-7 átomos de carbono y significa, con preferencia, ciclopropilo o ciclobutilo, también se prefieren ciclopentilo o ciclohexilo, además, cicloheptilo ; se prefiere en especial el ciclopentilo.

Alquenilo significa, con preferencia, vinilo, alilo, 2-o 3-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo; también se prefiere 4-pentenilo, isopentenilo o 5-hexenilo. El alquíleno es, con preferencia, no ramificado y significa, preferentemente, metileno o etileno, también se prefieren propileno o butileno. El alquilencicloalquilo significa, por ejemplo, ciclohexilmetilo o ciclopentiletilo . El alquilo con 1-6 átomos de C significa alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, es ramificado o no ramificado, y significa, por ejemplo, metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o propilo, también se prefieren isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter.-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-hexilo. Se prefiere, en especial, metilo, etilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo o n-hexilo. Hal significa, con preferencia, F, Cl o Br, además, I. Los radicales R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y están, preferentemente, en la posición 3 ó 4 del anillo fenilo. Son, independientemente entre sí, por ejemplo, H, hidroxilo, -S-CH3, -SO-CH3, -S02CH3, F, Cl , Br o I o, juntos, forman metilendioxi . Sin embargo, cada uno es de preferencia metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, benciloxi, o también fluoro-, difluoro- o trifluorometoxi , o 1-fluoro-, 2-fluoro-, 1 , 2-difluoro- , 2 , 2-difluoro- , 1,2,2-trifluoro- o 2 , 2 , 2-trifluoroetoxi . En otra realización, R1, R2 son, en cada caso, independientemente entre sí,alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C. Alcoxi significa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi . R1 significa, con preferencia especial, etoxi, benciloxi, F, propoxi o isopropoxi, también difluorometoxi o cicloalcoxi, por ejemplo, ciclopentoxi . R1 significa, con preferencia muy especial, 4-metoxi. R2 significa, con preferencia especial, metoxi, etoxi, propoxi, F o etilo, también difluorometoxi o cicloalcoxi, por ejemplo, ciclopentoxi. R2 significa, con preferencia muy especial, 3-etoxi o 3-propoxi.

R3 significa, con preferencia, H, A"R7, C0A"R7, CQN(A"R7) (A"'R7) o CO-NR10-Het . R3 significa, con preferencia muy especial, por ejemplo, H, COOH, CO-CH2-NAA' , CO-CH2-CH2-NAA' , CO-CH2-NHA' , CO-CH2-CH2-NHA' , l-metil-piperazin-4-il-carbonilo, l-metil-piperidin-4-i1-N-metilamino-carboni1o .

X significa, con preferencia, metileno, etileno, propileno o butileno, con preferencia muy especial, metileno.

B significa, con preferencia, fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que está insustituido o que puede estar mono, di o trisustituido por R4, R5 y/o R6. B significa, en otra realización de preferencia, fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que está insustituido o que puede estar mono, di o trisustituido por OH, OA, N02, NH2, NAA' , B significa, en otra realización de preferencia, fenilo insustituido o monosustituido por OR , O2 o o piridilo insustituido o piridil-N-óxido , R significa, con preferencia, H, OR , N02 o también se prefiere NH2 o NHCOOA"R7. R5 y R6 significan, con preferencia, H. R7 significa, con preferencia, H, COOH, NHA o NAA' . R8 significa, con preferencia, R11, cicloalquilo con 3-7 átomos de C o alquilencicloalquilo con 4-8 átomos de C. R9 significa, con preferencia, alquilo con 1-10 átomos de C, con preferencia muy especial, alquilo con 1-6 átomos de C. Y significa, con preferencia, metileno, etileno, propileno o butileno. A, A' significan, con preferencia en cada caso, independientemente entre si, alquilo con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o significan en cada caso, independientemente entre sí, arilo o Het . A", A"' con preferencia en cada caso, independientemente entre sí, están ausentes o significan alquileno con 1-10 átomos de C, donde un grupo C¾ puede estar reemplazado por NH o NR9. A", A'" también son juntos, con preferencia, una cadena de alquileno con 2 a 7 átomos de C, donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NR9. Arilo significa, por ejemplo, fenilo, naftilo, fluorenilo o bifenilo insustituido, también, con preferencia, por ejemplo, fenilo, naftilo, fluorenilo o bifenilo mono, di o trisustituido por metilo, etilo, propilo, butilo, flúor, cloro, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propílsulfonamido, buti1sulfonamido, dimetilsulfonamido, carboxi , metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o aminocarbonilo . Het significa, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3 pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4-o 5-pira2olilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1,2,3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-l-, -3 o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, l,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, l,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, l,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3-o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, 1-, 2-, 4- o 5-benzimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- benzisoxazolilo,2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2,l,3-oxadiazolilo,2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-guinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo[l,4]oxazinilo, también se prefieren l,3-benzodioxol-5-ilo, l,4-benzodioxan-6-ilo, 2, l,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilo. Los radicales heterocíclicos también pueden estar parcial o completamente hidrogenados. Het también puede significar, por ejemplo, 2,3-dihidro- 2- , -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o 5-furilo, tetrahidro-2- o -3-furilo, l,3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2-o -3-tienilo, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1-, -2- o -4-imidazolilo, 2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o - 5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1,4 dihidro-1-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, l,3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-, -2- , -3-, -4-, -5-, -6-, -7 u -8-quinolilo, 1,2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8 isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazinilo, también se prefieren 2,3-me-tilendioxifenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3,4-etilendioxif enilo, 3 , 4- (dif luorometilendioxi) f enilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o -6-ilo, 2,3- (2-oxo-metilendioxi) -f enilo o también 3 , 4-dihidro-2H-l , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, también se prefieren 2, 3-dihidrobenzofuranilo o 2, 3-dihidro-2-oxo-f uranilo. En otra realización, Het significa, de especial preferencia, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo insustituido, de preferencia muy especial, es piridilo . En otra realización de preferencia, Het significa un heterociclo monocíclico saturado o no saturado con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono o disustituido por el oxígeno del carbonilo, OH u OA. Het significa aquí, con especial preferencia, por ejemplo, 2-oxo-piperidin-l-ilo, 2 oxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-lH-piridin-l-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, 4-oxo-lH-piridin-l-ilo, 2 , 6-dioxo-piperidin-l-ilo , 2-oxo-piperazin-l-ilo , 2 , 6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2, 5-dioxo-pirrolidin-l-ilo, 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo- 2H-piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-l-ilo (= 2-oxo-azepan-l-ilo) , 2- hidroxi-6-oxo-piperazin-l-ilo, 2-metoxi-6-oxo-piperazin-l-ilo, 2- azabiciclo[2.2.2] -octan-3-on-2-ilo, con preferencia muy especial, es 2- oxo-piperidin-l-ilo. En otra realización, Het significa, con preferencia muy especial, un heterociclo monocíclico saturado con 1 a 2 átomos de N, que puede estar mono o disustituido por alquilo con 1-6 átomos de C. En consecuencia, el compuesto se refiere sobre todo a aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse a través de las siguientes subfórmulas la a Ik, que corresponden a la fórmula I y donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero donde en la R1, R2 son en cada caso, independientemente entre sí, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; en Ib R1, R2 son en cada caso, independientemente entre · ¦ .'_. sí, H, metoxi, etoxi, benciloxi, propoxi, isopropoxi, difluorometoxi , F, Cl, ciclopentiloxi , ciclohexiloxi o cicloheptiloxi ; en Ic R1, R2 son en cada caso, independientemente entre sí, metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, ciclopentiloxi o F; es 4-metoxi, es 3 -etoxi o 3 -propoxi; es H, A"R7, C0A"R7, CON (A"R7) (A" ' R7) o C0-NR10-Het ; es raetileno, etileno, propileno o butileno; es fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, irnidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que está insustituido o que puede estar mono, di o trisustituido por R4, R5 y/o R6; es fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, irnidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que está insustituido o que puede estar mono, di o trisustituido por OH, OA, N02/ NH2, NAA' , en Ii B es fenilo insustituido o monosustituido por OR10, N02 o o piridilo insustituido o piridil-N-óxido; en Ij R1, R2 son en cada caso, independientemente entre si, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, X es metileno, etileno, propileno o butxleno, R3 es H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7) (A"'R7) o CO- NR10-Het, en cada caso, independientemente entre si, están ausentes o son alquileno con 1-10 átomos de C, donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NR9, también son juntos una cadena de alquileno con 2-7 átomos de C, donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NR9, es fenilo insustituido o monosustituido por 0R] NH2 o NHCOOA"R7 o piridilo insustituido o piridil-N-óxido , es H, COOH , NHA o NAA' , es alquilo con 1- 6 átomos de C, es H o alquilo con 1-6 átomos de C, son en cada caso , independientemente entre sí , alquilo con 1-10 átomos de C , donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl , es un heterociclo monocíclico saturado con 1 a 2 átomos de N, que puede estar mono o disustituido por alquilo con 1 6 átomos de C; son en cada caso, independientemente entre sí, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, es metileno, etileno, propileno o butxleno, es H, A"R7 , COA"R7 , CON (A"R7 ) (A'" R7 ) o CO- NR10-Het , en cada caso, independientemente entre sí , están ausentes o son alquileno con 1-10 átomos de C, donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NR9, también son juntos una cadena de alquileno con 2-7 átomos de C, donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NR9, es fenilo insustituido o monosustituido por OR10, N02, NH2 o NHCOOA"R7 o piridilo insustituido o piridil-N- óxido, R7 es H, COOH, NHA o NAA' , R9 es alquilo con 1-6 átomos de C, R10 es H o alquilo con 1-6 átomos de C, A, A' son en cada caso, independientemente entre si, alquilo con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Het es un heterociclo monociclico saturado con 1 a 2 átomos de N, que puede estar mono o disustituido por alquilo con 1-6 átomos de C; asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para prepararlos se obtienen de otro modo por medio de métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para dichas reacciones. En este caso también se puede hacer uso de las variantes que son conocidas per se, pero que no se mencionan en la presente con mayores detalles. En los compuestos de las fórmulas II, III, IV, V, VI y VII, R1, R2, R3, X y B tienen los significados indicados, especialmente los significados de preferencia dados. Las sustancias de partida de la fórmula II se conocen en parte. De no ser conocidas, se podrán preparar de acuerdo con métodos conocidos per se. Las sustancias de partida de la fórmula III se conocen en parte. De no ser conocidas, se podrán preparar de acuerdo con métodos conocidos per se. Las sustancias de partida -en caso de desearlo- también pueden formarse in si tu, de modo de no aislarlas de la mezcla de reacción, sino transformándolas inmediatamente en los compuestos de la fórmula I . Por otra parte, es posible realizar la reacción por etapas. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse preferentemente haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula I se preparan preferentemente,p.e ., de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: En detalle, la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III se lleva a cabo en presencia o ausencia de un solvente inerte a temperaturas de entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150°, de preferencia, entre 20 y 100°. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, los hidrocarburos como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1, 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o dielorómetaño; los alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; los éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los éteres glicólicos como éter monometílico de etilenglicol, éster monoetílico de etilenglicol (metilglicol o etilglicol) , éter dimetílico de etilenglicol (diglime) ; las cetonas como acetona o butanona; las amidas como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; los nitrilos como acetonitrilo; los sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO) ; el disulfuro de carbono; los ácidos carboxílieos como ácido fórmico o ácido acético; los nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; 1-os ésteres como acetato de etilo, o las mezclas de los solventes mencionados con anterioridad. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse también haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula IV con compuestos de la fórmula V.

Las sustancias de partida de la fórmula IV se conocen en parte. De no ser conocidas, se podrán preparar de acuerdo con métodos conocidos per se. Las sustancias de partida de la fórmula V se conocen en parte. De no ser conocidas, se podrán preparar de acuerdo con métodos conocidos per se. En los compuestos de la fórmula V, L significa, con preferencia, Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (con preferencia, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (con preferencia, fenil- o p-tolilsulfoniloxi) .

Estos radicales para activar el grupo carboxi en típicas reacciones de acilación están descriptos en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, ethoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Los ésteres activados se forman convenientemente in si tu, por ejemplo, agregando HOBt o N-hidroxisuccinimida . La reacción se lleva a cabo a temperaturas y en solventes tal como se describió en la reacción de los compuestos de la fórmula II con los de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse también haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula VI con compuestos de la fórmula VII .

Las sustancias de partida de la fórmula VI se conocen en parte. De no ser conocidas, se podrán preparar de acuerdo con métodos conocidos per se. Las sustancias de partida de la fórmula VII se conocen en parte. De no ser conocidas, se podrán preparar de acuerdo con métodos conocidos per se. En los compuestos de la fórmula VI, L significa, con preferencia, Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (con preferencia, metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi ) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (con preferencia, fenil-o p-tolilsulfoniloxi) . La reacción se lleva a cabo a temperaturas y en solventes tal como se describió en la reacción de los compuestos de la fórmula II con los de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse, además, liberando los compuestos de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante . Las sustancias de partida de preferencia para la solvólisis o la hidrogenólisis son aquellas que corresponden a la fórmula I pero que, en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, contienen los grupos amino y/o hidroxi protegidos correspondientes, de preferencia, aquellos que, en lugar de un átomo de H que está unido con un átomo de N, llevan un grupo de protección amino, sobre todo aquellos que, en lugar de un grupo HN, llevan un grupo R'-N, donde R' significa un grupo de protección amino, y/o aquellos que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, llevan un grupo de protección hidroxi , p . ej ., aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que, en lugar de un grupo -COOH, llevan un grupo -COOR" , donde R" significa un grupo de protección hidroxi . Las sustancias de partida de preferencia también son los derivados de oxadiazol que pueden convertirse en los correspondientes compuestos amidino. También pueden estar presentes varios grupos amino y/o hidroxi protegidos -iguales o distintos- en la molécula de la sustancia de partida. En caso de que los grupos de protección existentes sean diferentes entre sí, pueden clivarse en muchos casos de modo selectivo. La expresión "grupo de protección amino" es conocida en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) a un grupo amino de reacciones químicas, pero que pueden separarse fácilmente luego de haber realizado la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Son típicos de estos grupos sobre todo los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo insustituidos o sustituidos. Como los grupos de protección amino se eliminan luego de la reacción deseada (o secuencia de reacciones) , no son críticos por lo demás su forma y su tamaño; sin embargo, se prefieren aquéllos con 1-20, especialmente 1-8 átomos de C. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente método. Comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos , así como especialmente grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo . Los ejemplos de tales grupos acilo son alcanoilo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoilo como fenilacetilo ; aroilo como benzoilo o toluilo; ariloxialcanoilo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (ter-butiloxicarbonilo) , 2-yodoetoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) , 4-metoxibenciloxicarbonilo, FMOC; arilsulfonilo como tr. Los grupos de protección amino de preferencia son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo . La expresión "grupo de protección hidroxi" también es de conocimiento general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger a un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero que pueden separarse fácilmente, luego de haber realizado la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Son típicos de estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo insustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección hidroxi no son críticos, ya que pueden volverse a separar luego de la reacción química o secuencia de reacciones químicas deseadas; se prefieren aquellos grupos con 1-20, sobre todo 1-10 átomos de C. Los ejemplos para los grupos de protección hidroxi son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, siendo de especial preferencia el bencilo y el ter-butilo. La liberación de los compuestos de la fórmula I de sus derivados funcionales resulta -según el grupo de protección usado- por ejemplo, con ácidos fuertes, convenientemente con TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Como solventes inertes son apropiados, de preferencia, los ácidos orgánicos, por ejemplo,- ácidos carboxílicos como ácido acético, los éteres como tetrahidrofurano o dioxano, las amidas como DMF, los hidrocarburos halogenados como diclorometano, también los alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, así como el agua. También se tienen en cuenta las mezclas de los solventes previamente mencionados. Se usa TFA, de preferencia, en exceso sin aditivo de otro solvente, ácido perclórico en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70 % en una relación de 9:1. Las temperaturas de reacción para el clivaje están convenientemente dentro del rango de aproximadamente 0 a aproximadamente 50°, de preferencia, se trabaja entre los 15 y los 30° (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden olivarse de preferencia, por ejemplo, con TFA en diclorometano o con HCl aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, el grupo FMOC con una solución aproximadamente al 5 - 50 % de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30°. Los grupos de protección que pueden separarse hidrogenolíticamente (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino de su derivado de oxadiazol) ) pueden olivarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, de un catalizador de metal noble como paladio, de modo conveniente en un vehículo como carbón) . Como solventes son apropiados los indicados con anterioridad, sobre todo por ejemplo los alcoholes como metanol o etanol, o las amidas como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo, por lo general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, de preferencia, a 20-30° y a 1-10 bar. Da buenos resultados una hidrogenólisis del grupo CBZ, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10 % en metanol o con formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en raetanol/DMF a 20-30°. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, los hidrocarburos como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, trifluorometilbenceno, cloroformo o diclorometano; los alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; los éteres como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano los glicoléteres como etilenglicolmonometil-o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; las cetonas como acetona o butanona; las amidas como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF) ; los nitrilos como acetonitrilo; los sulfóxidos como dimetilsulfóxido (DMSO) ; el sulfuro de carbono; los ácidos carboxílieos como ácido fórmico o ácido acético; los nitroderivados como nitrometano o nitrobenceno; los ésteres como acetato de etilo, o las mezclas de los solventes mencionados. Los ésteres pueden saponificarse, por ejemplo, con ácido acético o con NaOH o KOH en agua, agua-THF o agua-dioxano a temperaturas de entre 0 y 100°. Además, se puede acilar grupos amino y/o hidroxi libres de manera convencional con un cloruro o anhídrido de ácido o alquilarlos con un halogenuro de alquilo insustituido o sustituido, o transformarlos con CH3-C (=NH) -OEt , convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o píridina a temperaturas de entre -60 y +30°. También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, transformando uno o varios radicales R1, R2, R3 y/o B en uno o varios radicales R1, R2, R3 y/o B diferentes, por ejemplo, i) separando un éter o un éster, ii) alquilando o acilando una función OH, iii) alquilando una amina por reducción, efectuando la reacción con aldehidos e hidruros complejos, iv) haciendo reaccionar un grupo amino con malodinitrilo, v) reduciendo un grupo nitro (por ejemplo, por hidrogenación en níquel Raney o Pd-carbón en un solvente inerte como metanol o etanol) en un grupo amino, vi) transformando un grupo ciano en un grupo tetrazol, vii) esterificando un grupo carboxi por reacción con alcoholes y/o viii) alquilando un grupo nitro en condiciones hidrogenolíticas , obteniéndose una amina alquilada. Sales farmacéuticas y otras formas Los compuestos de la presente invención descriptos con anterioridad pueden utilizarse en su forma final no salina. Por otro lado, también figura dentro de los alcances de la presente invención el uso de estos compuestos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables derivadas de varios ácidos y bases orgánicos e inorgánicos de acuerdo con los procedimientos ya conocidos en el arte. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se preparan en su mayor parte con medios convencionales. Cuando el compuesto de la fórmula I contiene un grupo de ácido carboxílico, se puede formar una de sus sales apropiadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para proveer la correspondiente sal de adición básica. Los ejemplos de estas bases son hidróxidos de metal alcalino, incluyendo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo, etanolato de potasio y propanolato de sodio; y varias bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . También están incluidas las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I . Para ciertos compuestos de la fórmula I , pueden formarse sales de adición ácida tratando dichos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, hidrohaluros como clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil- y monoarilsulfonatos como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, y otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales como acetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, se cuentan entre las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I los siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, fosfato diácido, dinitrobenzoato, dodecilsulfato , etansulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, fosfato monoácido, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representa ninguna limitación. Además, las sales básicas de los compuestos de la presente invención incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III) , hierro (II) , litio, magnesio, manganeso (III) , manganeso (II) , potasio, sodio y zinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. La sal preferida entre las mencionadas con anterioridad son amonio; las sales de metal alcalino, sodio y potasio; y las sales de metal alcalinotérreo, calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de la fórmula I derivados de las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, p . ej . , arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, iso-propilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris- (hidroximetil) -metilamina (tro.metamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación . Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos con contenido de nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo (Ci-C4) , por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4) , por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (Ci0-Cie) , ¦ e ., cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo y haluros de arilalquilo (Ci-C4) , por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Estas sales permiten la preparación de compuestos de la presente invención solubles tanto en agua como en aceite. Entre las sales farmacéuticas mencionadas con anterioridad, que son preferidas , se cuentan acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación. Las sales de adición ácida de los compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de una manera convencional . La base libre puede ser regenerada poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de una manera convencional. Las formas básicas libres difieren en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas respecto de determinadas propiedades físicas como la solubilidad en solventes polares , pero , en el marco de la invención, las sales son equivalentes por lo demás a sus respectivas formas básicas libres . Tal como se indicó, las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas, como metales alcalinos y metales alcalinotérreos , o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína. Las sales de adición básica de los compuestos ácidos de la presente invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de manera convencional. La forma ácida libre puede regenerarse poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando la forma ácida libre de manera convencional. Las formas ácidas libres difieren en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en relación a determinadas propiedades físicas como la solubilidad en los solventes polares, pero, en el marco de la invención, las sales son equivalentes por lo demás a sus respectivas formas ácidas libres. Si un compuesto de la invención contiene más de un grupo capaz de formar estas sales farmacéuticamente aceptables, la invención comprende también múltiples sales. Los ejemplos de las múltiples formas salinas típicas son bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación. A la luz de lo anterior, puede verse que la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en el presente contexto significa un ingrediente activo que comprende un compuesto de la fórmula I utilizado en forma de una de sus sales, especialmente donde dicha forma salina le confiere a dicho ingrediente activo propiedades farmacocinéticas mejoradas si se compara con la forma libre del ingrediente activo o alguna otra forma salina del ingrediente activo utilizada previamente. La forma salina farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética deseable a este ingrediente activo que no poseía con anterioridad, e incluso puede afectar positivamente las características farmacodinámicas de dicho ingrediente activo respecto de su actividad terapéutica en el organismo. Las propiedades farmacocinéticas de dicho ingrediente activo que puede ser favorablemente afectado incluyen, por ejemplo, la manera en que dicho ingrediente activo es transportado a través de las membranas celulares que, a su vez, puede influir directa y positivamente sobre la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción de este ingrediente activo. A pesar de que la ruta de administración de la composición farmacéutica es importante, y varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar decisivamente la biodisponibilidad, la solubilidad del ingrediente activo depende usualmente del carácter de la forma salina particular del mismo que está en uso. Además, tal como apreciará el especialista en el arte, una solución acuosa de ingrediente activo proveerá la absorción más rápida del ingrediente activo en el organismo de un paciente que está en tratamiento, mientras que las soluciones y suspensiones lipídicas , así como las formas posológicas sólidas, darán como resultado una absorción menos veloz del ingrediente activo. La ingestión oral de un ingrediente activo de la fórmula I es la vía de administración de máxima predilección por razones de seguridad, conveniencia y economía, pero la absorción de esta forma posológica oral puede verse adversamente afectada por características físicas como la polaridad, la emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal, la destrucción por las enzimas digestivas y un pH bajo, la absorción irregular o la propulsión en presencia de alimentos u otras drogas y el metabolismo por las enzimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho ingrediente activo en diferentes formas salinas farmacéuticamente aceptables pueden ser efectivas para superar o aliviar uno o varios de los problemas anteriormente mencionados ligados a la absorción de formas posológicas orales. Un compuesto de la fórmula I preparado de acuerdo con los métodos descriptos en la presente puede separarse de la mezcla de reacción donde se produce finalmente por cualquier medio usual conocido por el químico en el área de la síntesis orgánica. Los compuestos separados pueden purificarse con métodos conocidos. Pueden usarse varios métodos y técnicas para la separación y la purificación, entre ellos, por ejemplo, destilación, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía de intercambio iónico, cromatografía en gel, cromatografía por afinidad, cromatografía preparativa de capa delgada y extracción del solvente. Estereoisomeros Un compuesto comprendido por la fórmula I es aquel cuyos átomos que lo constituyen pueden disponerse en el espacio de dos o más formas diferentes, a pesar de tener uniones idénticas. En consecuencia, dicho compuesto existe en la forma de estereoisómeros. La isomería cis-trans constituye un tipo de estereoisomería . Cuando los estereoisómeros son imágenes especulares que no se superponen, se trata de enantiómeros que tienen quiralidad o sentido de giro, debido a la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en la estructura que forman. Los enantiómeros son ópticamente activos y, por ello, es posible distinguirlos dado que rotan en el plano de la luz polarizada en cantidades iguales, pero en direcciones opuestas. Cuando hay dos o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de fórmula I, hay dos configuraciones posibles para cada uno de estos átomos de carbono. Cuando hay dos átomos de carbono asimétricos, existen por ejemplo cuatro estereoisómeros posibles. Más aún, estos cuatro estereoisómeros posibles se pueden disponer en seis pares de estereoisómeros posibles, los cuales son diferentes entre sí. Para que un par de moléculas con más de un carbono asimétrico sean enantiómeros, deberán tener diferentes configuraciones en cada carbono asimétrico. Aquellos pares que no están relacionados como enantiómeros tienen una relación estereoquímica diferente conocida como relación diastereomérica . Los estereoisómeros que no son enantiómeros se denominan diastereoisómeros, o más comúnmente, diastereómeros . Todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de. los compuestos de fórmula I están contemplados como parte de la presente invención. Dentro del alcance de la presente invención, se incluyen en consecuencia compuestos de fórmula I que son estereoisómeros y, cuando éstos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de estos enantiomeros y artificiales, es decir, mezclas sintéticas que contienen proporciones de estos enantiomeros que son diferentes de las proporciones de estos enantiomeros observados en una mezcla racémica. Cuando un compuesto de fórmula I comprende estereoisómeros que son diastereómeros, el alcance de este compuesto incluye los diastereómeros individuales, así como las mezclas de cualesquiera dos o más de dichos diastereómeros en cualquier proporción. A modo ilustrativo, en el caso en que haya un solo átomo de carbono asimétrico en un compuesto de fórmula I, que da como resultado sus enantiomeros (-) (R) y (+) (S) , se incluyen dentro del alcance de dicho compuesto todas las formas salinas, de prodrogas y metabolítos farmacéuticamente aceptables que, además, son terapéuticamente activos y útiles en el tratamiento o la prevención de las enfermedades y condiciones que se describirán más adelante. Cuando un compuesto de fórmula I existe en la forma de los enantiomeros (-) (R) y (+) (S) , dicho compuesto también incluye el enantiómero individual (+) (S) o el enantiómero individual (-) (R) , en el caso en que todo, sustancialmente todo o una parte predominante de la actividad terapéutica resida en uno solo de dichos enantiomeros, o cuando los efectos colaterales no deseados residan en uno solo de dichos enantiomeros. En el caso en que no exista una diferencia sustancial entre las actividades biológicas de ambos enantiomeros, está asimismo incluido dentro del alcance de dicho compuesto de fórmula I la presencia de ambos enantiómeros (+) (S) y (-) (R) como una mezcla racémica o una mezcla no racémica en cualquier relación de cantidades proporcionales. Por ejemplo, las actividades biológicas o físicas y químicas específicas de un par o conjunto de enantiómeros de un compuesto de fórmula I -cuando existe- pueden sugerir el uso de estos enantiómeros en proporciones determinadas para conformar un producto final terapéutico. A modo ilustrativo, en el caso de que haya un par de enantiómeros, pueden usarse en proporciones tales como 90 % (R) - 10 % (S) ; 80 % (R) - 20 % (S) ; 70 % (R) - 30 % (S) ; 60 % (R) - 40 % (S) ; 50 % (R) -50 % (S) ; 40 % (R) - 60 % (S) ; 30 % (R) - 70 % (S) ; 20 % (R) - 80 % (S) ; y 10 % (R) - 90 % (S) . Después de evaluar las propiedades de los diversos enantiómeros de un compuesto de fórmula I -cuando existen-, se puede determinar de una manera sencilla la cantidad proporcional de uno o más de estos enantiómeros con determinadas propiedades deseadas que constituirán el producto final terapéutico. Isótopos . Además se prevé que un compuesto de fórmula I incluya además las formas marcadas con isótopos . Una forma marcada con isótopos de un compuesto de fórmula I es idéntica a este compuesto, salvo por el hecho de que uno o más átomos del compuesto fueron reemplazados por un átomo o por átomos que tienen un peso atómico o número másico diferente del peso atómico o número másico habitualmente presente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos disponibles comercialmente y que se pueden incorporar en un compuesto de fórmula I de acuerdo con procedimientos bien establecidos, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 1BF y 36C1, respectivamente. Un compuesto de fórmula I, una prodroga o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cualquiera de los cuales contiene uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, está previsto dentro del alcance de la presente invención. Un compuesto de fórmula I marcado con un isótopo se puede usar en numerosas formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I marcado con isótopos, por ejemplo, uno en el cual se ha incorporado un isótopo radioactivo, tal como 3H o 14C, será útil en los ensayos de distribución de drogas y/o sustratos de tejidos. Estos isótopos radioactivos, por ejemplo, tritio (3H) y carbono 14 (14C) , se prefieren especialmente por su fácil preparación y excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H) en un compuesto de la fórmula I proveerá ventajas terapéuticas basadas en una mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopos. La mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en un incremento de la vida media in vivo o en una reducción de las dosis, que en la mayoría de los casos constituye una realización preferida de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I marcado con isótopos se puede preparar habitualmente llevando a cabo los procedimientos descriptos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de los ejemplos y en la parte de las preparaciones descriptas en el presente texto, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible. También se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de fórmula I con el propósito de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto cinético primario del isótopo. El efecto cinético primario del isótopo es un cambio en la velocidad para la reacción química como resultado de la sustitución de núcleos isotópicos, la cual a su vez es causada por un cambio en las energías básales necesarias para la formación de uniones covalentes después de dicha sustitución isotópica. La sustitución por un isótopo más pesado resultará usualmente en una reducción de la energía basal para un enlace químico, reduciendo de ese modo la velocidad en un paso de ruptura de enlace limitante de la velocidad. Si el evento de ruptura de enlace se produce en o cerca de la región del punto de equilibrio a lo largo de una coordenada de una reacción de múltiples productos, se pueden alterar sustancialmente las proporciones en la distribución de productos. A modo ilustrativo: cuando un deuterio se une a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Esta diferencia en la velocidad, aplicada exitosamente a un compuesto de fórmula I oxidati amente lábil, puede afectar drásticamente el perfil de este compuesto in vivo y dar como resultado una mejora en las propiedades farmacocinéticas . Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el especialista en el arte busca optimizar los parámetros farmacocinéticos manteniendo al mismo tiempo las propiedades in vi tro deseadas. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles f rmacocinéticos pobres son lábiles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales en hígado in vitro disponibles en la actualidad proveen información valiosa acerca del transcurso de este metabolismo oxidativo, el cual a su vez permite un diseño racional de compuestos de fórmula I deuterados con una mayor estabilidad debido a la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. De esta manera, se obtuvieron mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I que se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos de la vida media in vivo (T/2) , de la concentración en el momento de efecto terapéutico máximo (Cmáx) del área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F, y en términos de una disminución en el clea.ran.ee, dosis y costo de insumos . A modo ilustrativo de lo mencionado, rige lo siguiente: un compuesto de fórmula I que posee múltiples sitios potenciales de acción para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno en un radical bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son reemplazadas por átomos de deuterio, de manera que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media proveen una determinación rápida y precisa de la magnitud de la mejora obtenida para la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera se determina que es posible extender la vida media del compuesto de partida en hasta un 100 % como resultado de dicha sustitución de hidrógeno por deuterio. La sustitución de hidrógeno por deuterio en un compuesto de fórmula I también se puede usar para lograr una alteración favorable del espectro del producto metabolico del compuesto despartida como una manera para disminuir o eliminar los productos metabólicos tóxicos no deseados. Por ejemplo, cuando un producto metabolico tóxico aparece por una ruptura de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) oxidativa, cabe esperar que el análogo deuterado disminuya o elimine enormemente la producción del producto metabolico no deseado, aun en caso de que la correspondiente oxidación no sea un paso determinante de la velocidad. Se puede consultar información adicional sobre el estado del arte con respecto a la sustitución de hidrógeno por deuterio, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683- 688, 1993. Aplicaciones terapéuticas La invención se refiere además al uso de compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades del miocardio.

Las enfermedades de las arterias coronarias constituyen la causa más común de muerte en el mundo occidental . En presencia de una arteria coronaria con una estenosis crítica, la disminución del flujo sanguíneo puede dar como resultado una isquemia miocárdica. El inicio de una reperfusión da como resultado, según la severidad del período isquémico precedente, un miocardio con daños reversibles o irreversibles, que se caracteriza por una depresión muy duradera o una pérdida irreversible de la función contráctil. Según el tamaño del área del miocardio afectada, es posible llegar a una insuficiencia cardíaca aguda o crónica. Un problema clínico particular en el caso anteriormente descripto es el desarrollo de restenosis después de una intervención de reperfusión primaria exitosa por PTCA, también después de implantar un stent, de una trombólisis o de un bypass de la arteria coronaria. A partir de estudios con animales y clínicos existe evidencia de que, en las diversas enfermedades del corazón mencionadas, es decir, la propia enfermedad coronaria, lesiones reversibles o irreversibles del miocardio por isquemia/reperfusión, insuficiencia cardíaca aguda o crónica y restenosis, incluyendo restenosis con stent y restenosis con stent-en-stent, los procesos inflamatorios cumplen una función ocasional. Estos procesos inflamatorios comprenden macrofagos residentes e invasores, así como neutrófilos y células ayudantes THi y TH2. Esta respuesta leucocitaria produce el característico patrón de citoquinas, que comprende TNF-a, IL-?ß, IL-2 e IL-6, así como IL-10 e IL-13 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death. Ann. Med. 1997 29: 339-343; Birks EJ, Yacoub MH: The role of ni trie oxide and cytokines in heart failure. Coron. Artery. Dis. 1997 8: 389-402) . Se ha demostrado la formación de estas especies en pacientes humanos con isquemias de miocardio. Los modelos en animales muestran que la producción de citoquinas está relacionada con la invasión de macrofagos y neutrófilos periféricos que pueden extender el daño en el miocardio aún intacto. El factor principal de la respuesta de las citoquinas es, no obstante, el TNF-a, el cual integra las reacciones inflamatorias y pro-apoptóticas y, además, tiene un efecto negativo ionotrópico directo sobre los miocitos cardíacos (Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium? Prog. Cardiovasc. Dis . , 1998 41: 25-30; ann DL : The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of to cytokines. J. Card. Fail. 1996 2. S165-S172; Squadrito F., Altavilla D. , Zingarelli B. , et al . : Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Eur. J. Pharmacol . 1993 237: 223-230). Se ha demostrado en modelos en animales con infarto de miocardio que el TNF-a es liberado rápidamente durante la fase de reperfusión (Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium. Am. J. Pathol . 1995 146 419-428) y que los efectos protectores de drogas tales como dexaraetasona (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol . 1998 93: 97-107), ciclosporina A (Arras M, Strasser R, Mohri M et al.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107. Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G et al: Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur. J. Pharmacol . 1999 364: 159-168) o cloricromeno (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B et al : The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Life Sci . 1993 53: 341-355) corresponde a una reducción del TNF-a en circulación. Los inhibidores de la PDE IV de la fórmula I son antagonistas potentes de la producción de macrófagos y citoquinas en células T. También inhiben la proliferación de células T. En consecuencia, la inhibición de PDE IV puede tener un efecto benéfico en las enfermedades del miocardio que están ligadas causalmente a la producción de citoquinas y a procesos inflamatorios. En comparación con los inhibidores de PDE III y el inhibidor temprano de PDE IV Rolipram, los inhibidores de PDE IV preferidos no presentan efectos colaterales hemodinámicos que pueden ser limitantes de la dosis en el tratamiento de la mayoría de los trastornos cardiovasculares. La invención se basa en el objeto de descubrir nuevas posibilidades de uso de compuestos que tienen propiedades valiosas, especialmente aquellos que se pueden usar en la preparación de medicamentos. Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I y las sales de los mismos combinan muchas propiedades farmacológicas valiosas con gran una tolerancia para el tratamiento de enfermedades del miocardio. Preferentemente, la invención prevé el uso de los compuestos de fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del miocardio, donde dichas enfermedades miocárdicas presentan características inflamatorias e inmunológicas . Más preferentemente, la invención prevé el uso de los compuestos de formula I para preparar un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades de las arterias coronarias, lesiones por reperfusión/isquemia miocárdica reversible o irreversible, insuficiencia cardíaca aguda o crónica y restenosis, inclusive restenosis en stent y restenosis stent-en-stent . Preferentemente, la invención prevé el uso de los compuestos de formula I para preparar un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de uno o más miembros seleccionados entre los grupos de las siguientes enfermedades, trastornos y afecciones: asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o asma como miembro de un grupo formado por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica, asma atópica mediada por igE, asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma endógena causada por trastornos fisiopatologicos , asma exógena causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, por protozoos o viral, asma no alérgica, asma incipiente, "síndrome de jadeo infantil" ,- broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas menores y enfisema; enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas como miembro del grupo formado por asma; neumoconiosis , neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con la misma, COPD caracterizada por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) y exacerbación de hipersensibilidad de las vías aéreas como consecuencia de terapia con otras drogas; neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o neumoconiosis como miembro del grupo formado por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma asociada a la asbestosis, calicosis o mal de los pedreros, ptilosis causada por inhalación de polvo de plumas de avestruz, síderosis causada por inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los pulidores, bisinosis o asma del polvo de algodón y neumoconiosis del talco; bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquitis como miembro del grupo formado por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular; bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquiectasis como miembro del grupo formado por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, dilatación bronquiolar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o sinusitis como miembro del grupo formado por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica, sinusitis etmoidal , frontal, maxilar o esfenoidal; artritis reumatoidea de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o. artritis reumatoidea como miembro del grupo formado por artritis aguda, artritis gotosa aguda, poliartritis crónica primaria, osteoartrosis, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriásica y artritis vertebral; gota y fiebre o dolor asociados con inflamación; un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno relacionado con eosinófilos como miembro del grupo formado por eosinofilia, eosinofilia con infiltración pulmonar, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granuloma que contiene eosinófilos, angeítis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis sistémica necrotizante; dermatitis atópica, dermatitis alérgica o eccema alérgica o atópica; urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o urticaria como miembro del grupo formado por urticaria mediada por el sistema inmune, urticaria mediada por el complemento, urticaria inducida por sustancias urticariogénicas , urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria por frío en su forma autosómica dominante o en su forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular; conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o conjuntivitis como miembro del grupo formado por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis vernal; uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o uveítis como miembro del grupo formado por inflamación de todo o parte de la úvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis y corioretinitis ; psoriasis ,- esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o esclerosis múltiple como miembro del grupo formado por esclerosis múltiple progresiva primaria, y esclerosis múltiple con remisiones y recaídas; enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad autoinmune/inflamatoria como miembro del grupo formado por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia arregenerativa , púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis , hepatitis crónica activa, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopática, enfermedades autoinmunes de colon irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Basedow, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo 1, uveítis anterior, uveítis granulomatosa o uveítis posterior, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial (difusa) , cirrosis pulmonar, mucoviscidosis , artritis psoriásica, glomerulonefritis con y sin nefrosis, glomerulonefritis aguda, nefrosis idiopática, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis de contacto alérgica, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar; prevención de rechazo de injerto alogénico después de un transplante de órgano, enfermedad de intestino irritable (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o enfermedad de intestino irritable como miembro del grupo formado por colitis ulcerosa (UC) , colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural y enfermedad de Crohn (CD) ; shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o shock séptico como miembro del grupo formado por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia palúdica, caquexia hipofisaria, caquexia urémica, caquexia cardíaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) ; daño hepático, hipertensión pulmonar, e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria; trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno del sistema nervioso central como miembro del grupo formado por depresión, mal de Parkinson, alteraciones del aprendizaje y la memoria, discinesia tardía, dependencia de drogas, demencia aterosclerótica, y las demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas; infecciones, en especial infecciones por virus, donde estos virus incrementan la producción de TNF-a en su huésped o donde estos virus son sensibles a la sensibilización de TNF-a en el huésped de modo que afecta adversamente su replicación u otras actividades vitales, incluyendo un virus que pertenece al grupo formado por HIV-1, HIV-2 y HIV-3 , citomegalovirus, CMV; gripe, adenovirus y virus Herpes, incluyendo Herpes zoster y Herpes simples; infecciones por levaduras y hongos, donde estas levaduras y hongos son sensibles a una sensibilización con TNF- o genera la producción de T F-a en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica, en particular cuando se administra junto con otras drogas de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitaciones, polimicinas, p.ej., polimicina B, imidazoles, p.ej., clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol, triazoles, p.ej., fluconazol e itranazol, y anfotericinas,p.ej . , Anfotericina B y Anfotericina B liposómica,- daños por reperfusión isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retiniana, leucemia linfocítica crónica, infecciones por HIV, lupus eritematoso, enfermedades de riñon y uretra, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata. En particular, los compuestos de la fórmula I son de utilidad para el tratamiento de (1) enfermedades y afecciones inflamatorias que comprenden: inflamación de las articulaciones, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis , enfermedad de intestino irritable, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y afecciones respiratorias que comprenden: asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva y crónica de las vías aéreas y silicosis; (3) enfermedades y afecciones infecciosas que comprenden: sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis Gram-negativa, síndrome de shock tóxico, fiebre o mialgia debida a una infección bacteriana, viral o fúngica, y gripe; (4) enfermedades y afecciones inmunes que incluyen diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reacción de injerto contra huésped, rechazos a aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis y rinitis alérgica; y (5) otras enfermedades y afecciones que incluyen enfermedades de resorción ósea, lesiones por reperfusión, caquexia secundaria debida a infecciones o procesos malignos, caquexia secundaria debida al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) o complejo relacionado con SIDA (ARC) , formación de queloides, formación de tejidos de cicatrización, diabetes mellitus de tipo 1 y leucemia. La presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de la fórmula I con uno o más miembros seleccionados del grupo formado por los siguientes: (a) inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno: inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la p-roteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo formado por zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761 , tiofen-2-alquilsulfonamidas N- (5-sustituidas) , 2,6-di-ter-butilfenolhidrazonas , la clase de metoxitetrahidropiranos que incluye Zeneca ZD-2138, el compuesto SB-210661 y la clase a la cual pertenece, la clase de compuestos 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo a la cual pertenece L-739.010, la clase de compuestos 2-cianoquinolina a la cual pertenece L-746.530, las clases de compuestos indol y quinolina a las cuales pertenecen MK-591, MK-886 y BAY x 1005; (b) antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 seleccionados del grupo formado por la clase de compuestos fenotiazin-3-ona a la cual pertenece L-651.392, la clase de compuestos amidino a la cual pertenece CGS-25019c, la clase de benzoxaolaminas a la cual pertenece ontazolast, la clase de bencencarboximidamidas a la cual pertenece BUL 284/260, y las clases de compuestos a las cuales pertenecen zafirlukast, ablukast , montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE IV; (d) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) ; o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) ; (e) inhibidores dobles de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAP) ; (f) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluyendo antagonistas de LTB4 , LTC4, LTD4 y LTE4 ; (g) antagonistas del receptor ¾ antihistamínico incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorofeniramina ; (h) antagonistas del receptor H2 gastroprotector; (i) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores ai y a2 administrados por vía oral o tópica como descongestivos, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamin , pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefriña; j) agonistas de los adrenoceptores oti y a2 en combinación con inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) ; (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina; (1) agonistas de los adrenoceptores ß? a ß4 incluyendo etaproterenol , isoproterenol , isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol , salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; (m) metilxantaninas incluyendo teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de los receptores muscarínicos (MI, M2 y M3) ; (p) inhibidores de COX-1 (NSAIDs) ; inhibidores selectivos de COX-2 incluyendo rofecoxib; y NSAIDs de óxido nítrico; (q) miméticos del factor de crecimiento de tipo insulina tipo 1 (IGF-1) ; (r) cielesonida; (s) glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolonacetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de flutícasona y furoato de mometasona; (t) inhibidores de triptasa; (u) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (v) anticuerpos monoclonales activos contra agentes inflamatorios endógenos; (w) IPL 576; (x) agentes del factor de necrosis antitumoral (TNF ) incluyendo etanercept, infliximab y D2E7; (y) DMARDs incluyendo leflunomida; (z) péptidos TCR; (aa) inhibidores de la enzima convertidora de interleuquinas (ICE) ; (bb) inhibidores de IMPDH; (ce) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4 ; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de MAP quinasa; (ff) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (gg) antagonistas de los receptores de quinina Bx y B2; (hh) oro en la forma de un grupo aurotio junto con numerosos grupos hidrofílieos; (ii) agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (jj) agentes anti-gota, por ejemplo, colchicina; (kk) inhibidores de la xantina oxidasa, p.ej., alopurinol ; (11) agentes uricosúricos,p. ej . , probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (mm) agentes antineoplásicos , en especial drogas antimitóticas incluyendo los alcaloides vinca tal como vinblastina y vincristina,- (nn) secretagogos de la hormona de crecimiento; (oo) inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs) , es decir, las estromelisinas , las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; en especial colagenasa-1 (MMP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 ( MP-13), estromelisina-1 (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) ; (pp) factor de crecimiento y transformación (TGFfi) ; (qq) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (rr) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) ; (ss) factor estimulante de colonias de macrófagos-granulocitos (GM-CSF) ; (tt) capsaicina; (uu) antagonistas del receptor de taquiquinina N¾ y NK3 seleccionados del grupo formado por MKP-608C; SB233412 (talnetant) y D-4418; y (w) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo formado por UT-77 y ZD-0892. La presente invención se refiere a una combinación de un compuesto de la fórmula I junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales que serán coadministrados a un paciente con el fin de obtener un resultado terapéutico final determinado particularmente buscado. Dicho segundo, etc. agente terapéutico también puede comprender uno o más de los compuestos descriptos anteriormente o uno o más inhibidores de PDE IV conocidos en el arte y descriptos con detalle en este documento. En especial, dicho segundo, etc. agente terapéutico se seleccionará de una clase diferente de agentes terapéuticos. Estas selecciones se describen detalladamente a continuación. Tal como se usan aquí, los términos "coadministración", "coadministrado" y "en combinación con", con referencia a los compuestos de la fórmula I y uno o más agentes terapéuticos adicionales, significan, hacen referencia e incluyen lo siguiente: (a) la administración simultánea de dicha combinación de uno o más compuestos y uno o más agentes terapéuticos a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma de dosificación que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente; (b) la administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de uno o más compuestos y uno o más agentes terapéuticos a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan por separado en diferentes formas de dosificación que son ingeridas sustancialmente al mismo tiempo por dicho paciente, con lo cual los componentes son liberados sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente; (c) la administración secuencial de dicha combinación de uno o más compuestos y uno o más agentes terapéuticos a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan separados entre sí en formas de dosificación diferentes que son ingeridas en tiempos consecutivos por dicho paciente con un intervalo de tiempo significativo entre cada ingestión, después de lo cual dichos componentes son liberados en tiempos sustancialmente diferentes en dicho paciente; y (d) la administración secuencial de una combinación de uno o más compuestos y uno o más agentes terapéuticos a un paciente que necesita dicho tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una sola forma de dosificación que libera dichos componentes de una manera controlada, después de lo cual son ingeridos de forma concurrente, consecutiva y/o coincidentes al mismo tiempo y/o en tiempos diferentes por dicho paciente. Combinaciones de inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno: inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) Se utiliza uno o más de los compuestos de la fórmula I en combinación con inhibidores de la biosíntesis de leucotrieno, es decir, inhibidores de 5-lipoxigenasa y/o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, para formar las realizaciones de la presente invención. La 5-lipoxigenasa (5-LO) es uno de los dos grupos de enzimas que metabolizan el ácido araquidónico, siendo el otro grupo las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2. La proteína activadora de la 5-lípoxigenasa es una proteína de unión a araquidonato unida a una membrana de 18 kDa, que estimula la conversión del ácido araquidónico celular por la 5-lipoxigenasa. El ácido araquidónico es convertido en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) y- esta vía conduce eventualmente a la producción de leucotrienos inflamatorios; en consecuencia, el bloqueo de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa o la propia enzima 5-lipoxigenasa provee un blanco adecuado para interferir ventajosamente con dicha vía. l¾io de dichos inhibidores de la 5-lipoxigenasa es zileuton.

Entre las clases de inhibidores de la síntesis de leucotrieno que son de utilidad para formar combinaciones terapéuticas con los compuestos de la fórmula I se pueden mencionar los siguientes: (a) agentes activos redox que incluyen N-hidroxiureas , ácidos de N-alquilhidroxamida, selenito, hidroxibenzof uranos, hidroxilaminas y catequina, véase Ford-Hutchinson et al. , "5-Lipoxygenase" , Ann. Rev. Biochem. 63, 383-417, 1994; Weitzel y Wendel, "Selenoenzymes regúlate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol . Chem. 268, 628-892, 1993; Bjórnstedt et al. "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electrón spin resonance spectrum of the active site iron", Biochemistry 35, 8511-6, 1996; y Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors" , J. Med. Chem. 40, 1955-68, 1997; (b) se ha encontrado que los agentes alquilantes y los compuestos que reaccionan con grupos SH inhiben la síntesis de leucotrieno in vi tro, véase Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2 , 4 , 6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis" , Biochem. Pharmacol . 55, 863-71, 1998 y - (c) inhibidores competitivos de la 5-lipoxigenasa, basados en la estructura tiopiranindol y metoxialquiltiazol que pueden actuar como inhibidores no redox de la 5-lipoxigenasa; véase Ford-Hutchinson et al., ibid. ; y Hamel et al., "Substituted (pyridylmethoxy) naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors - synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010", J. Med. Chem. 40, 2866-75, 1997. La observación de que el hidroximato de araquidonoilo inhibe la 5-lipoxigenasa ha conducido al descubrimiento de inhibidores selectivos de la 5-lipoxigenasa que son de utilidad clínica, tal como los derivados N-hidroxiurea zileuton y ABT-761, representados a continuación: Otro compuesto N-hidroxiurea es fenleuton (Abbott-76745) : Fenleuton.

Otro compuesto N-hidroxiurea es Abbott-79175 : Afabott-79175.

El compuesto Abbott-79175 es de acción más prolongada que zileuton; Brooks et al., J. Pharm. Exp . Therapeut 272 724, 1995. Aún otro compuesto N-hidroxiurea es Abbott-85761 Abbott-85761. El compuesto Abbott-85761 llega a los pulmones mediante administración en aerosol de una formulación homogénea, físicamente estable y casi monodispersa; Gupta et al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218, 1997. compuestos fenleuton, Abbott-79175, Abbott cualquiera de los derivados ya descriptos de los mismos o de tepoxalina, se combinan con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Desde el descubrimiento de la vía de biosíntesis de la 5-LO, aún continúa el debate sobre el hecho de si es más conveniente inhibir la enzima 5-lipoxigenasa o antagonizar los receptores peptidicos o no peptidicos de leucotrieno. Los inhibidores de 5-lipoxigenasa se consideran superiores a los antagonistas del receptor LT, dado que los inhibidores de la 5-lipoxigenasa bloquean la acción del espectro completo de productos de la 5-LO, en tanto los antagonistas de LT producen efectos mas puntuales . Sin embargo, las realizaciones de la presente invención incluyen combinaciones de los compuestos de la fórmula I no sólo con inhibidores de 5-LO, sino también con antagonistas de LT, tal como se describe más adelante. Los inhibidores de 5-lipoxigenasa que poseen estructuras químicas que difieren de las clases de N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos ya descriptos también se usan en combinación con los compuestos de la fórmula I para conformar otras realizaciones de la presente invención. Un ejemplo de dicha clase diferente está constituido por las tiofen-2-alquilsulfonamidas N- (5-sustituidas) de la siguiente fórmula donde X es O o S; R' es metilo, isopropilo, n-butilo, n-octilo o fenilo; y R es n-pentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidro-l-naftilo, 1- ó 2-naftilo o fenilo mono o disustituido con Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCH3, S02CH3, CF3 o isopropilo. Un compuesto preferido es Se puede obtener una descripción más exacta de estos compuestos en Beers et al., "N- (5-substituted) thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase", Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779-786, 1997. Otra clase distinta de inhibidores de 5-lipoxigenasa es la de las 2 , 6-di-ter-butilfenolhidrazonas que se describen en Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert . -butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173-180, 1998. Los compuestos de este tipo están representados por donde "Het" es benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 4-fenilpirimidin-2-ilo, , 6-difenilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-butilpirimidin-2-ilo, 4,6-dibutilpirimidin-2-ilo y 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo . Las tiofen-2-alquilsulfonamidas N- ( 5-sustituidas) o las 2 , 6-di-ter-butilfenolhidrazonas o cualquiera de los derivados descriptos previamente de las mismas, se combinan con los compuestos- de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Otra clase distinta de inhibidores de 5-lipoxigenasa es la de los metoxitetrahidropiranos a los cuales pertenece el compuesto Zeneca ZD-2138: El compuesto ZD-2138 es muy selectivo y muy activo cuando se administra oralmente en numerosas especies y se ha evaluado para el tratamiento de asma y artritis reumatoidea por administración oral. Otros detalles concernientes al compuesto ZD-2138 y a los derivados del mismo se describen en Crawley et al., J. Med. Chem. , 35, 2600, 1992, y Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993. Otra clase distinta de inhibidores de 5-lipoxigenasa es aquella a la que pertenece el compuesto de SmithKline Beecham Otras dos clases distintas y relacionadas entre si de inhibidores de 5-lipoxigenasa comprenden diversos compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo y diversos compuestos de 2-cianoquinolina descubiertos por Merck Frosst. Estas dos clases de inhibidores de 5-lipoxigenasa quedan e emplificadas por los compuestos L-739.010 y L-746.530, respectivamente: Los detalles referidos a los compuestos L-739.010 y L-746.530 se describen en Dubé et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1255-1260, 1998 y en WO 95/03309 (Friesen et al.). La clase de metoxitetrahidropiranos que incluye el compuesto Zeneca ZD-2138, o el compuesto representativo SB-210661 y la clase a la cual pertenece, o la serie de compuestos de 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo a la cual pertenece el compuesto L-739.010, o la serie de compuestos 2-cianoquinolina a la cual pertenece el compuesto L-746.530, o cualquiera de los derivados descriptos previamente de cualquiera de las clases ya mencionadas aquí, se combinan con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención.

Además de la enzima 5-lipoxigenasa, el otro agente endógeno que cumple una función significativa en la biosíntesis de los leucotrienos es la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) . Ésta es una función indirecta, a diferencia del rol directo de la enzima 5-lipoxigenasa. Sin embargo, los antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa se emplean para inhibir la síntesis celular de leucotrienos y como tales también se usan en combinación con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Los compuestos que se unen a la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa, bloqueando de esa manera la utilización del contenido endógeno de ácido araquidónico, se obtuvieron a partir de las estructuras de tipo indol y quinolina; véase, Ford-Hutchinson et al., ibid., Rouzer et al. "WK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxigenasa in ionophore-challenged leukocytes" , J. Biol . Chem. 265, 1436-42, 1990 y Gorenne et al., " { (R) -2-quinolin-2-yl-methoxy) henyl) -2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x 1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways", J. Pharmacol . Exp. Ther. 268, 868-72, 1994. El compuesto MK-591, denominado quiflipón sódico, corresponde a la fórmula Las clases de compuestos indol y quinolina mencionadas previamente, entre ellos los compuestos específicos MK-591, MK-886 y BAY x 1005, o cualquiera de los derivados descriptos previamente de cualquiera de las clases ya mencionadas, se combinan con los compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de la presente invención. Combinaciones con antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 Se utilizan uno o más compuestos de la fórmula I en combinación con los antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD y LTE . Los más significativos de estos leucotrienos en términos de la mediación de una reacción inflamatoria son LTB4 y LTD4. Las clases de los antagonistas para los receptores de estos leucotrienos se describen en los siguientes párrafos. Las 4-bromo-2, 7-dimetoxi-3H-fenotiazin-3-onas , incluyendo L-651.392, son potentes antagonistas del receptor de LTB4 que se describe en la Patente de los EE.UU. N° 4.939.145 (Guindon et al.) y en la Patente de los EE.UU. N° 4.845.083 (Lau et al. ) Una clase de compuestos amidino que incluye CGS-25019c se describe en la Patente de los EE.UU. N° 5.451.700 (Morrissey y Suh) ; la Patente de los EE.UU. N° 5.488.160 (Morrissey) y la Patente de los EE.UU. N° 5.639.768 (Morrissey y Suh) . Un representante típico de estos antagonistas del receptor de LTB4 es el compuesto CGS-25019c que se representa a continuación: CGS-25019C Ontazolast, un miembro de la clase de las benzoxazolaminas que son antagonistas del receptor de LTB , se describe en EP 535 521 (Anderskewitz et al.): Ontozolast. El mismo grupo de investigadores también descubrió una clase de bencencarboximidamidas como antagonistas del receptor de LTB4 que se describe en WO 97/21670 (Anderskewitz et al.) y WO 98/11119 (Anderskewitz et al.) y de las cuales un representante típico es el compuesto BUL 284/260: BUL 284/260 Zafirlukast es un antagonista de los receptores de LTC4, LTD4 y LTE4 comercializado bajo el nombre Accolate®. Pertenece a una clase de derivados amida heterocíclicos que se describe en la Patente de los EE.UU. N° 4.859.692 (Bernstein et al.), la Patente de los EE.UU. N° 5.319.097 (Holohan y Edwards) , la Patente de los EE.UU. N° 5.294.636 (Edwards y Sherwood) , la 5.482.963, la Patente de los EE.UU. N° 5.583.152 (Bernstein et al.) y la Patente de los EE.UU. N°: 5.612.367 (Timko et al.) : Ablukast es un antagonista del recept denominado Ro 23-3544/001: Ablukast Montelukast es un antagonista del receptor de LTD que se comercializa bajo el nombre Singulair® y se describe en la Patente de los EE.UU. N° 5.565.473: Otros antagonistas del receptor de LTD4 incluyen pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, 0 iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195. La clase de compuestos de la fenotiazin-3-ona mencionada previamente, incluyendo L-651.392, la clase de compuestos amidina que incluye CGS-25019c, la clase de benzoxazolaminas que incluye ontazolast; la clase de bencencarboximidamidas 5 representada por BUL 284/260; los derivados amida heterociclicos que incluye Zafirlukast, Ablukast y Montelukast y las clases de compuestos a las cuales pertenecen, o cualquiera de los derivados mencionados antes de cualquiera de las clases descriptas, se combinan con los 0 compuestos de la fórmula I para formar las realizaciones de • · la- presente invención. Combinaciones con otros agentes terapéuticos Se pueden utilizar uno o más de los compuestos de la fórmula I junto con otros agentes terapéuticos, asi como 5 agentes no terapéuticos para formar combinaciones que constituyen realizaciones adicionales de la presente invención y que son útiles para el tratamiento de una serie de las distintas enfermedades, trastornos y afecciones que se describen aquí. Estas realizaciones comprenden uno o más de los compuestos de la fórmula I junto con una o más de las siguientes sustancias: (a) inhibidores de PDE IV; (b) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) , o antagonistas de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) ; (c) inhibidores dobles de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (d) antagonistas de leucotrieno (LT As) , incluyendo los antagonistas de LTB4í LTC4, LTD4 y LTE4; (e) antagonistas del receptor ¾ antihistamínico, incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramin ; (f) antagonistas del receptor H2 gastroprotector; (g) agentes siitpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores ¾ y 2 administrados por vía oral o tópica como descongestivos, incluyendo propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina; (h) agonistas de los adrenoceptores ai y a2 en combinación con inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) ; (i) agentes anticolinérgicos , incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina ; (j) agonistas de los adrenoceptores ß? a ß4, incluyendo metaproterenol , isoproterenol , isoprenalina , albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; (k) teofilina y aminofilina; (1) cromoglicato sódico; (m) antagonistas de los receptores muscarínicos (MI, M2 y M3) ; (n) inhibidores de COX-1 (NSAIDs) ; inhibidores selectivos de OOX-2, incluyendo rofecoxib y NSAIDs de óxido nítrico; (o) miméticos del factor de crecimiento de tipo insulina tipo 1 (IGF-1) ; (p) ciclesonida; (q) glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos, incluyendo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; (r) inhibidores de triptasa; (s) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (t) anticuerpos monoclonales activos contra agentes inflamatorios endógenos; (u) IPL 576; (v) agentes del factor de necrosis antitumoral (TNFa) , incluyendo etanercept, infliximab y D2E7; (w) DMARDs, incluyendo leflunomida; (x) péptidos TCR; (y) inhibidores de la enzima convertidora de interleuquinas (ICE) ; (z) inhibidores de IMPDH; (aa) inhibidores de las moléculas de adhesión, incluyendo antagonistas de VLA-4; (bb) catepsinas; (ce) inhibidores de MAP quinasa; (dd) inhibidores de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; (ee) antagonistas de los receptores de quinina ?? y B2; (ff) oro en la forma de un grupo aurotio junto con numerosos grupos hidrofílicos; (gg) agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato ; (hh) agentes anti-gota, por ejemplo, colchicina; (ii) inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol ; (jj) agentes uricosúricos , por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona ; (kk) agentes antineoplásicos , en especial drogas antimitóticas incluyendo los alcaloides vinca, tal como vinblastina y vincristina; (11) secretagogos de la hormona de crecimiento; (ram) inhibidores de las metaloproteasas de matriz ( MPs) , es decir, las estromelisinas , las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa, en especial colagenasa-1 ( MP-1) , colagenasa-2 (MMP-8) , colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) ; (nn) factor de crecimiento y transformación (TGFIS) ; (oo) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (pp) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) ; (qq) factor estimulante de colonias de macrófagos-granulocitos (GM-CSF) ; (rr) capsaicina; (ss) antagonistas de los receptores de taquiquinina NKi y NK3 seleccionados del grupo formado por NKP-608C; SB233412 (talnetant) y D-4418; (tt) inhibidores de elastasa, seleccionados del grupo formado por UT-77 y ZD-0892, y (uu) agonistas del receptor de adenosina A2a. Composiciones y formulaciones farmacéuticas La siguiente descripción se refiere a la manera en que los compuestos de la fórmula I, en caso de desearse junto con otros agentes terapéuticos o no terapéuticos, se combinan con lo que en su mayor parte son portadores convencionales farmacéuticamente aceptables para constituir formas farmacéuticas adecuadas para las diferentes rutas de transmisión que se utilizan en un paciente dado, como así también apropiadas para la enfermedad, trastorno o afección para los que se está tratando un paciente indicado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o varios de los compuestos inhibidores precedentemente descriptos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tal como las precedentemente descriptas, juntamente con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y el rendimiento esperado de tales portadores que son muy conocidos para el especialista. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los portadores para producir una sola forma posológica varía según el paciente tratado y la ruta de administración correspondiente. Se debe entender, sin embargo, que la dosificación específica y el régimen de tratamiento para un paciente determinado dependen de los factores más variados, incluyendo la eficacia del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de administración, la velocidad de excreción, la combinación de las drogas y el criterio del médico tratante, así como la gravedad de la enfermedad particular que está siendo tratada. La cantidad de ingrediente activo también puede depender del agente terapéutico o profiláctico, si lo hubiera, con el cual se coadministra el ingrediente. Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar en forma de ácidos, ásteres u otras clases químicas de compuestos a los que pertenecen los compuestos descriptos . Está también dentro del alcance de la presente invención utilizar esos compuestos en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, derivadas de varios ácidos y bases orgánicas e inorgánicas. Un ingrediente activo que comprende un compuesto preferido se utiliza a menudo en la forma de una de sus sales, especialmente cuando esta forma de sal confiere al ingrediente activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre de dicho ingrediente activo o de cierta forma salina de dicho ingrediente activo utilizada previamente. La forma salina farmacéuticamente aceptable de dicho ingrediente activo también puede conferir inicialmente una propiedad farmacocinética a este ingrediente activo que antes no poseía o bien, puede incluso afectar positivamente la farmacodinámica de este ingrediente activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo. Las propiedades farmacocinéticas del ingrediente activo que se pueden ver favorablemente afectadas incluyen, por ejemplo, la manera en que este ingrediente activo se transporta a través de las membranas celulares, lo cual a su vez puede afectar directa y positivamente la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho ingrediente activo. Si bien la ruta de administración de la composición farmacéutica es importante y varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar decisivamente la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho ingrediente activo depende por lo general del carácter de la forma salina particular utilizada del mismo. Asimismo, como lo entiende el experto, una solución acuosa de ingrediente activo proporciona la absorción más rápida en el cuerpo de un paciente que está en tratamiento, en tanto que las soluciones y las suspensiones en forma de lípidos, como así también las formas de dosificación sólida, dan como resultado una absorción más lenta del ingrediente activo. La ingestión oral de un ingrediente activo de la fórmula I es la ruta más preferida de administración por motivos de seguridad, conveniencia y economía, pero la absorción de tal dosis oral puede verse adversamente afectada por características físicas tales como polaridad, emesis causada por irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por parte de las enzimas digestivas y pH bajo, absorción irregular o propulsión en presencia de alimentos u otras drogas y el metabolismo intestinal, la flora intestinal o el hígado. La formulación del ingrediente activo en diferentes formas salinas farmacéuticamente aceptables puede ser efectiva para superar o aliviar uno o varios de los problemas precedentemente mencionados, que se presentan respecto de la absorción de las formas posológicas orales. Entre las sales farmacéuticas mencionadas precedentemente que se prefieren, se cuentan acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe ser una limitación. Si un compuesto de la fórmula I contiene más que un grupo capaz de formar tales sales farmacéuticamente aceptables, la invención también comprende sales múltiples. Los ejemplos de las múltiples formas de sales incluyen bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe ser una limitación.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno o más de los compuestos inhibidores precedentemente mencionados o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, como también se describió precedentemente, junto con un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y el comportamiento esperado de tales portadores que son conocidos por el especialista. El término "portador" , tal como se usa en el presente contexto, incluye diluyentes, excipientes, adyuvantes, vehículos, auxiliares de solubilización, modificadores de la viscosidad, conservantes y otros agentes aceptables conocidos por los expertos en el arte para proporcionar propiedades favorables en la composición farmacéutica final. A fin de ilustrar tales portadores, sigue a continuación una breve enumeración de portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención y, de allí en adelante, una descripción más detallada de los varios tipos de ingredientes. Los portadores típicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, composiciones de intercambio de iones, óxido de aluminio, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, por ejemplo albúmina se suero humano, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, aceites de palma hidrogenados, agua, sales o electrolitos, por ejemplo sulfato de prolamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio y sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol , poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno y lanolina.

Más particularmente, los portadores usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden varias clases y especies de aditivos que son miembros independientemente seleccionados de grupos que consisten esencialmente en los mencionados en los párrafos siguientes . Se agregan agentes de acidificación y alcalinización para obtener un pH deseado o predeterminado, comprendiendo los agentes de acidificación, por ejemplo, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico y ácido propiónico. Se pueden usar los ácidos más potentes como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico y el ácido sulfúrico, pero resultan menos preferidos. Los agentes de alcalinización incluyen p. ej . edetol, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. También se pueden usar agentes de alcalinización que contienen grupos amino activos, tales como dietanolamina y trolamina . Se requieren propelentes en aerosol cuando la composición farmacéutica se debe suministrar como aerosol a una presión significativa. Tales propelentes incluyen, por ejemplo, hidrocarburos fluoroclorados aceptables, tales como diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano y tricloromonofluorometano, nitrógeno, un hidrocarburo volátil tal como butano, propano, isobutano o mezclas de los mismos.

Se agregan agentes antimicrobianos que incluyen agentes antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoarios , donde las composiciones farmacéuticas se aplican de forma tópica en las zonas de la piel en la que es probable que se hayan sufrido condiciones adversas o abrasiones sostenidas o bien cortes que exponen la piel a una infección por bacterias, hongos o protozoos. Los agentes antimicrobianos incluyen compuestos tales como alcohol bencílico, clorobutanol , alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, sorbato de potasio y ácido sórbico. Los agentes antifúngicos incluyen compuestos tales como ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio. A las composiciones farmacéuticas de la presente invención se les agregan conservantes antimicrobianos con el objeto de protegerlas contra el crecimiento de microorganismos potencialmente dañinos que usualmente invaden la fase acuosa, pero que en algunos casos también pueden crecer en la fase oleosa de una composición. De manera que son convenientes los conservantes que tienen solubilidad tanto acuosa como lipídica. Los conservantes antimicrobianos adecuados incluyen, p.ej., ésteres de alquilo de ácido p-hidroxibenzoico, sales de propionato, fenoxietanol , metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, deshidroacetato de sodio, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, derivados de hidantoína, compuestos de amonio cuaternario y polímeros catiónicos, imidazolidinilurea, diazolidinilurea y tetracetato de etilendiamina trisódica (EDTA) . Los conservantes se emplean, de preferencia, en cantidades que van de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 2,0 % en peso de la composición total. Se agregan antioxidantes para proteger todos los ingredientes de la composición farmacéutica contra daño o degradación por parte de los agentes oxidantes presentes en la composición misma o el entorno de uso, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, metabisulfito de potasio, galato propiloctílico y dodecílico, metabisulfito de sodio, dióxido de azufre y tocoferóles. Se usan agentes amortiguadores para mantener el pH deseado de una composición, una vez estabilizada la misma, contra los efectos de agentes exteriores y los equilibrios de desplazamiento de los componentes de las composiciones. El amortiguador se puede seleccionar entre los que son conocidos para el experto en la preparación de las composiciones farmacéuticas, por ejemplo, acetato de calcio, metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobásico y ácido tartárico. Se usan agentes quelantes para ayudar a mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica; enlazan y quitan efectivamente los compuestos y metales destructivos. Se cuentan, por ejemplo, el edetato dipotásico, el edetato disódico y el EDTA. A las composiciones farmacéuticas de la presente invención se les agregan agentes dermatológicamente activos, debiéndose aplicar los mismos de forma tópica; se cuentan entre ellos, por ejemplo, agentes de curación de heridas, tales como los derivados de péptidos, levadura, pantenol , hexilresorcinol , fenol, clorhidrato de tetraciclina, lamina y quinetina; retinoides para el tratamiento del cáncer de piel, por ejemplo retinol, tretinoína, isotretinoína, etretinato, acitretina y arotinoide, agentes antibacterianos suaves para el tratamiento de las infecciones de la piel, por ejemplo resorcinol, ácido salicilico, peróxido de benzoilo, peróxido de eritromicin-benzoilo, eritromicina y clindamicina; agentes antifúngicos para el tratamiento de la tiña del cuerpo, tiña de pies, candidiasis y tiña versicolor, por ejemplo griseofulvina, azoles tales como miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol y cetoconazol, y alilaminas tales como naftilina y terfinafina; agentes antivirales para el tratamiento del herpes simple cutáneo, herpes zoster y la viruela de pollo, por ejemplo aciclovir, famciclovir y valaciclovir, antihistaminas para el tratamiento de prurito, dermatitis atópica y de contacto, p.ej. difenhidramina, terfenadina, astemizol, loratadina, cetirizina, acrivastina y temelastina, anestésicos locales para alivio del dolor, la irritación y la picazón, p . ej . benzocaína, lidocaína, dibucaína y clorhidrato de pramoxina, analgésicos locales para aliviar el dolor y la inflamación, p.ej. salicilato de metilo, alcanfor, mentol y resorcina, antisépticos tópicos para prevenir infecciones, p.ej. cloruro de benzalconio y yodo-povidona, y vitaminas y derivados de los mismos tales como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinoico y retinol . Los agentes de dispersión y suspensión se usan como auxiliares para la preparación de formulaciones estables, incluyendo p.ej. poligenano, povidona y dióxido de silicio. Los emolientes son agentes preferentemente no oleosos y solubles en agua que ablandan y suavizan la piel, especialmente la piel que se ha vuelto seca debido al exceso de pérdida de agua. Tales agentes se usan con las composiciones farmacéuticas de la presente invención, son de aplicación tópica; incluyen, por ejemplo, aceites y ceras de hidrocarburos, ésteres triglicéridos , monoglicéridos acetilados, éster metílico y otros ésteres de alquilo de ácidos grasos de C10-C2o/ ácidos grasos de Ci0-C20, alcoholes grasos de Ci0-C2o, lanolina y derivados, ésteres de alcoholes polivalentes tales como polietilenglicol (200-600) , ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, ésteres de cera, fosfolípidos y esteróles; emulsionantes usados para preparar emulsiones de aceite en agua; excipientes, por ejemplo laurocapram y monometiléter de polietilenglicol, humectantes, por ejemplo sorbitol, glicerina y ácido hialuronico, bases de ungüentos, por ejemplo vaselina, polietilenglicol , lanolina y poloxámero, mejoradores de penetración, . ej . isosorbida de dimetilo, monoetiléter de dietilglicol , 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y dimetilsulfóxido (DMSO) , conservantes, por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres de alquilo de ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario tales como benzoato de potasio y timerosal; agentes secuestrantes que comprenden ciclodextrinas, solventes, . e . acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de semilla de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol , alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de maní, ácido fosfórico, polietilenglicol, polioxipropilen-15-estearil-éter, propilenglicol , diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo y agua purificada, estabilizantes , . ej . , sacarato de calcio y timol, surf ctantes, . ej ., cloruro de lapirio, lauret-4, es decir, éter monododecílico de cc-docecil-co-hidroxi-poli (oxi-1, 2-etandiilo) o éter monododecílico de polietilenglicol. Los emulsionantes, incluso los emulsionantes y espesantes y adyuvantes de emulsión, se usan para preparar emulsiones de aceite en agua cuando éstas forman la base de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Tales emulsionantes incluyen, . ej . , emulsionantes no iónicos tales como alcoholes grasos Ci0-C2o y los productos de condensación de estos alcoholes grasos con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, el producto de condensación de alquilfenoles ( C6-Ci2 ) y 2 a 20 moles de óxido de etileno, esteres de ácidos grasos de mono y dietilenglicol C10-C20 , monoglicérido de ácido graso Ci0-C2o dietilenglicol, polietilenglicoles de PM 200-6000, polipropilenglicoles de PM 200-3000 y particularmente solbita, sorbitano, polioxietilensorbita, polioxietilensorbitano, ásteres de cera hidrofílicos , alcohol cetoestearílico, alcohol oleílico, alcoholes de lanolina, colesterol, mono y diglicéridos , monoestearato de glicerilo, monoestearato de polietilenglicol , esteres mono y diesteáricos mezclados de etilenglicol y polioxietilenglicol , monoestearato de propilenglicol e hidroxipropilcelulosa . También se pueden usar los emulsionantes que contienen grupos amino activos; incluyen típicamente emulsionantes aniónicos tales como jabones de ácido graso, p.ej., jabones de sodio, potasio y trietanolamina de ácidos grados de C10-C20, sales de metal alcalino, de amonio o amonio sustituido de sulfato de alquilo (Ci0-C30) , alquilsulfonatos (Ci0-C30) y sulfonatos de alquiletoxiéter (Ci0-C50) . Otros emulsionantes adecuados incluyen aceite de castor y aceite de castor hidrogenado, lecitina; y polímeros de ácido 2-propenoico junto con polímeros de ácido acrílico, ambos de enlace cruzado con éteres alílicos de sacarosa y/o pentaeritritol y que tienen viscosidades variadas y se identifican por los carbómeros de nombre de producto 910, 934, 934P, 940, 941 y 1342. También pueden usarse emulsionantes catiónicos que tienen grupos amino activos, incluyendo los que se basan en compuestos de amonio cuaternario, morfolinio y piridinio. De manera similar, se pueden usar emulsionantes anfotéricos con grupos amino activos, tales como cocobetaínas, óxido de laurildimetilamina y cocoilimidazolina. Los agentes emulsionantes y espesantes útiles también incluyen alcohol cetílico y estearato de sodio, y los adyuvantes de emulsión tales como ácido oleico, ácido esteárico y alcohol estearílico. Los excipientes incluyen por ejemplo laurocapram y monometiléter de polietilenglicol . Donde deba aplicarse tópicamente la composición farmacéutica de la presente invención, pueden usarse mejoradores de penetración, los cuales incluyen por ejemplo isosorbida de dimetilo, monoetiléter de dietilglicol , 1-dodecil-azacicloheptan-2-ona y dimetilsulfóxido (DIVISO) . Tales composiciones también incluirán típicamente bases de ungüento, por ejemplo vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero que es un bloque de copolímero de polioxietileno y polioxipropileno, que también pueden servir como surfactante o emulsionante.

Los conservantes se usan para proteger las composiciones farmacéuticas de la presente invención contra el ataque degradador por parte de los microorganismos del ambiente, e incluyen por ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, esteres de alquilo de ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoina, cloruro de cetilpiridinio, monotioglicerina, fenol, fenoxietanol, metilparageno, imidazolidinilurea, deshidroacetato de sodio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario, especialmente polímeros tales como cloruro de polixetonio, benzoato de potasio, sulfoxilato de formaldehído sódico, propionato de sodio y timerosal.

Los agentes secuestrantes se usan para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención; incluyen, por ejemplo, ciclodextriñas que son una familia de oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de inclusión con una variedad de materiales, y son de variados tamaños de anillo, llamados los que tienen radicales de 6-, 7- y 8-glucosa por anillo a-ciclodextrinas, ß-ciclodextrinas o ?-ciclodextrinas . Entre las ciclodextrinas apropiadas se cuentan, por ejemplo, la oc-ciclodextrina, la ß-ciclodextrina, la ?-ciclodextrina, la d-ciclodextrina y las ciclodextrinas cationizadas . Los solventes que se pueden usar para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de semilla de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol , alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de maní, ácido fosfórico, polietilenglicol , polioxipropilen-15-estearil-éter, propilenglicol , diacetato de propilenglicol , aceite de sésamo y agua purificada. Los estabilizantes que son apropiados para usar incluyen, por ejemplo, sacarato de calcio y timol. Los espesantes se usan habitualmente en formulaciones para aplicación tópica a fin de proveer la viscosidad deseada o las características de manipuleo; incluyen, por ejemplo, cera de ésteres cetílicos, alcohol miristílico, parafina, parafina sintética, cera emulsionante, cera microcristalina, cera blanca y cera amarilla. Frecuentemente se utilizan azúcares para otorgar una variedad de características deseadas a las composiciones farmacéuticas de la presente invención y a fin de mejorar los resultados obtenidos; incluyen, por ejemplo, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos , tales como glucosa, xilosa, fructosa, reosa, ribosa, pentosa, arabinosa, alosa, talosa, altrosa, mañosa, galactosa, lactosa, sacarosa, eritrosa, gliceraldehído o sus combinaciones. Se emplean surfactantes para proveer estabilidad a las composiciones farmacéuticas multicomponentes de la presente invención, aumentando las propiedades existentes de estas composiciones y confiriendo las nuevas características deseables a las nuevas composiciones. Los surfactantes se usan como agentes humectantes, agentes an iespumantes , para reducir la tensión superficial del agua y como emulsionantes, agentes de dispersión y penetración; incluyen, por ejemplo, cloruro de lapirio; lauret-4, por ejemplo, éter monododecílico de a-dodecil-tn-hidroxi-poli (oxi-1 , 2-etanodiilo) o éter monododecílico de polietilenglicol; lauret-9, es decir, una mezcla de éteres monododecílicos de polietilenglicol con un promedio de unos 9 grupos de óxido de etileno por molécula; monoetañolamina; nonoxinol 4, 9 y 10, es decir, mono (p-nonilfenil) éter de polietilenglicol; nonoxinol 15, es decir, a- (p-nonilfenil) -co-hidroxipenta-deca (oxietileno) ; nonoxinol 30, es decir, a- (p-nonilfenil) -co-hidroxitriaconta (oxietileno) ; poloxaleno, es decir, polímero no iónico del tipo polietilenpolipropilenglicol , PM = aprox. 3000; poloxámero, al que se hizo referencia precedentemente en las bases de ungüento; estearato de polioxilo (8) , (40) y (50), es decir, poli (oxi-1 , 2-etandiil) -a-hidro-m-hidroxi-octadecanoato ; polioxil-10-oleiléter, es decir, poli (oxi-1 , 2-etandiilo) , a- [ (Z) -9-octadecenil-tu-hidroxi- [...]; polisorbato 20, es decir, sorbítanmonododecanoato de poli (oxi-1 , 2-etandiilo) , polisorbato 40, es decir, sorbitanmonohexadecanoato de poli (oxi-1 , 2-etandiilo) , polisorbato 60, es decir, sorbitanmonooctadecanoato de poli (oxi-1 , 2-etandiilo) , polisorbato 65, es decir, sorbitantrioctadecanoato de poli (oxi-1 , 2-etandiilo) , polisorbato 80, es decir, sorbitanmono-9-monodecenoato de poli (oxi-1 , 2-etandiilo) , polisorbato 85, es decir, sorbitantri-9-octadecenoato de poli (oxi-1 , 2-etandiilo) , laurilsulfato sódico; monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, trioleato de sorbitano y triestearato de sorbitano. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse usando una metodología extremadamente sencilla conocida por el especialista en el arte. En donde las composiciones farmacéuticas de la presente invención son solamente acuosas o soluciones en otros solventes, los diferentes componentes de la composición completa son reunidos en cualquier orden que resulte de practicidad, que será determinado conforme a la conveniencia. Esos componentes que presentan reducida solubilidad en agua, pero suficiente solubilidad en el mismo cosolvente con agua, pueden ser todos disueltos en dicho cosolvente, luego de lo cual la solución del cosolvente será agregada a la cantidad de agua del vehículo, tras lo cual los solutos del mismo se disolverán en el agua. Para ayudar en este proceso de dispersión o solución, se empleará un surfactante. Donde las composiciones farmacéuticas de la presente invención deban ser en forma de emulsiones, los componentes de la composición farmacéutica serán reunidos en concordancia con los siguientes procedimientos generales. La fase de agua continua en primer lugar se calienta a una temperatura en un rango de aproximadamente 60°C a aproximadamente 95°C, con preferencia, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 95°C, dependiendo la elección de la temperatura a usar de las propiedades físicas y químicas de los componentes que forman la emulsión de aceite en agua. Una vez que la fase acuosa continua alcanzó la temperatura seleccionada, los componentes de la composición final a ser agregados en esta etapa son mezclados con el agua y dispersados bajo agitación a alta velocidad. Luego se restaura la temperatura del agua a aproximadamente su nivel original, después de lo cual los componentes de la composición que comprende la próxima etapa son agregados a la mezcla de la composición bajo agitación moderada, continuando con el mezclado por aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, de preferencia, alrededor de 10 a alrededor de 30 minutos, dependiendo de los componentes de las primeras dos etapas. Luego se enfría la composición pasiva o activamente desde alrededor de 20 °C hasta alrededor de 55 °C para poder agregar cualquier componente en las etapas restantes, tras lo cual se agrega agua en cantidad suficiente para alcanzar la concentración originariamente predeterminada para la composición completa.

De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión inyectable acuosa u oleosa. Esta suspensión puede formularse conforme a las técnicas conocidas en el arte, empleando dispersantes, humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico de aceptación parenteral, por ejemplo, en forma de una solución en 1 , 3-butanodiol . Forman parte de los vehículos y solventes adecuados que pueden usarse el agua, la solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente se emplean aceites estabilizados estériles como solventes o medios de suspensión. Para este propósito puede utilizarse cualquier aceite estabilizado suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles para la preparación de inyectables, como también los aceites naturales farmacéu icamente compatibles, como aceite de oliva o aceite de castor, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tal como RH, HCIX o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier dosis de aceptación oral incluyendo, pero sin limitarse a ello, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos de administración oral, los vehículos habitualmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Usualmente, también se adicionan lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes usuales incluyen lactosa y almidón de maíz seco. En caso de requerirse suspensiones acuosas para uso oral, se combina el ingrediente activo con emulsionantes y agentes de suspensión. En caso deseado, también pueden agregarse determinados edulcorantes, saborizantes o colorantes. Pero las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal . Estos supositorios pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente adecuado no irritante, sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura rectal, disolviéndose por ello en el recto para liberar la droga. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención asimismo pueden administrarse tópicamente, en especial si el objeto del tratamiento incluye áreas o órganos de fácil acceso para la aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Se pueden preparar fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de esas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede ser llevada a cabo en una formulación de supositorio rectal, como se describió con anterioridad, o en una adecuada formulación de enema. Asimismo pueden usarse parches transdérmicos de acción tópica. Para la aplicación tópica, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento adecuado que contenga el componente activo en suspensión o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitarse a ello, aceite mineral, aceite parafínico, vaselina blanca, propilenglicol , compuesto de polioxietileno-polioxi-propileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones f rmacéuticas pueden estar formuladas como una loción o crema adecuada que contienen los principios activos en suspensión o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero sin limitarse a ello, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas incluidas en el alcance de la presente invención incluyen también aquellas en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I requerida para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos y afecciones mediadas o asociadas a la modulación de la actividad de PDE IV como se describió en la presente, es provista en una forma farmacéutica adecuada para la administración sistémica. Tal tipo de composición farmacéutica deberá contener el principio activo en una forma líquida adecuada para la administración mediante: (1) inyección o infusión que podrá ser intraarterial , intra o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal , intratecal o endovenosa, en las que dichos principios activos: (a) están contenidos como soluto en una solución; (b) están contenidos en la fase discontinua de una emulsión o la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte luego de la inyección o infusión, presentando dichas emulsiones emulsionantes adecuados, o (c) están contenidos en una suspensión como aceite suspendido en forma coloidal o microparticulada, conteniendo dicha suspensión agentes de suspensión adecuados, (2) inyección o infusión en tejidos del cuerpo o cavidades adecuadas como depósito, en donde dicha composición provee un depósito de dicho principio activo, liberando luego en forma lenta, sostenida y/o controlada dicho principio activo para su distribución sistémica, (3) instilación, inhalación o insuflación en tejidos del cuerpo o cavidades adecuadas de dicha composición farmacéutica en una forma sólida adecuada, en la que el principio activo (a) está contenido en una conposición de implante sólido proveyendo la liberación en forma retardada, sostenida y/o controlada de dicho principio activo, (b) está contenida en una conposición en partículas para ser inhalada en los pulmones, (c) está contenida en una conposición en partículas para ser pulverizada sobre tej idos del cuerpo o cavidades adecuadas, donde dicha composición farmacéutica opcionalmente provee la liberación en forma retardada, sostenida y/o controlada de dicho principio activo, o (4) la administración oral de dicha composición farmacéutica en una forma líquida o sólida aceptable para la administración peroral de principio activo , en donde el principio activo está contenido en una forma farmacéutica sólida , o (b) está contenido en una forma farmacéutica líquida . Las formas farmacéuticas particulares de las composiciones farmacéuticas antes descriptas incluyen ( 1 ) supositorios como un tipo especial de implante , que comprende bases sólidas a temperatura ambiente , pero que se disuelven a la temperatura corporal , liberando lentamente el principio activo con el cual están impregnadas , al tej ido corporal circundante , en donde el principio activo es absorbido y transportado para llevar a cabo la administración sistémica , (2 ) formas farmacéuticas sólidas perorales seleccionadas del grupo que consiste en (a) comprimidos , cápsulas , comprimidos de forma ovalada ( ' caplets ' ) , pastillas , tabletas de disolución oral y multiparticulados de administración oral de liberación retardada, (b) comprimidos y cápsulas entéricas recubiertas que evitan la liberación y la absorción en el estómago a fin de facilitar el suministro distal del estómago del paciente en tratamiento, (c) comprimidos, cápsulas y microparticulados para administración oral y liberación retardada de provisión sistémica del principio activo en forma controlada dentro de un período de hasta 24 horas, (d) comprimidos de disolución rápida, (e) soluciones encapsuladas, (f) pastas para administración oral, (g) una forma farmacéutica granulada incorporada o a ser incorporada en el alimento del paciente en tratamiento, y (h) formas farmacéuticas perorales líquidas seleccionadas del grupo que consiste en soluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elixires, extractos, tinturas y concentrados. Las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención incluyen aquellas en las que la cantidad terapéuticamente efectiva de un principio activo que comprende un compuesto de la presente invención, requerido para el tratamiento o la prevención de enfermedades, trastornos y afecciones mediadas o asociadas con la modulación de la actividad de PDE IV como se describió en la presente, es provisto en una forma farmacéutica adecuada para la administración local a un paciente en tratamiento, en donde dicha composición farmacéutica contiene el principio activo en una forma líquida adecuada para la provisión del principio activo mediante (1) inyección o infusión para aplicación localizada que podrá ser intraarterial , intraarticular, intracondrial , intracostal, intraquística, intra o transdérmica, intrafascicular, intraligamentosa, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, es decir, administración oftálmica, intraosteal, intrapélvica, intrapericárdica, intraespinal , intraesternal , intrasinovial , intratarsiana o intratecal, incluyendo componentes que proveen una liberación retardada, controlada o sostenida del principio activo para dicha aplicación local, en las que el principio activo está contenido (a) en una solución como soluto, (b) en la fase discontinua de una emulsión o la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte luego de la inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones agentes emulsionantes adecuados, o (c) en una suspensión como aceite suspendido en forma coloidal o microparticulada, conteniendo dicha suspensión agentes de suspensión adecuados, (2) inyección o infusión como depósito para el suministro del principio activo a dicho punto determinado; en donde dicha composición provee un depósito de dicho principio activo, liberando luego en forma retardada, sostenida o controlada dicho principio activo en un punto determinado, y en donde dicho principio activo también incluye componentes que aseguran que el principio activo desarrolle principalmente una acción local, con reducida actividad sistémica trasladada, o en donde dicha composición farmacéutica contenga dicho principio activo en una forma sólida adecuada para la provisión de dicho principio activo a través de (3) instilación, inhalación o insuflación para dicha aplicación local, en donde dicho principio activo está contenido: (a) en una composición de implante sólido colocada en dicho punto localizado, proveyendo la liberación en forma retardada, sostenida o controlada de dicho principio activo al punto localizado; (b) en una composición en partículas que es inhalada en un punto determinado que también comprende los pulmones, o (c) una composición en partículas para ser pulverizada en aplicación local, donde dicha composición incluye componentes que asegurarán que el principio activo desarrolle predominantemente una acción local, con una insignificante acción sistémica trasladada, y opcionalmente provee la liberación en forma retardada, sostenida o controlada de dicho principio activo en dicho punto localizado. Para el uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas como suspensión micronizada en solución fisiológica isotónica estéril de pH regulado o preferentemente, como soluciones en suero fisiológico isotónico estéril de pH regulado, con o sin un conservante tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento como la vaselina.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse mediante aerosol nasal o por inhalación mediante un nebulizador, un inhalador de polvo seco o un inhalador de dosis medidas. Tales composiciones se preparan conforme a técnicas bien conocidas en el arte de las formulaciones farmacéuticas y podrán prepararse como soluciones en solución fisiológica, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de adsorción para aumentar la biodisponibilidad, hidrocarburos fluorados y/u otros solubilizantes o dispersantes convencionales . Tal como se mencionó, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser administrados sistémicamente a un paciente en tratamiento como una composición farmacéutica en una forma líquida adecuada para inyectar o aplicar por infusión. Existen una serie de puntos localizados y sistemas de órganos en el cuerpo del paciente que permitirán a la composición farmacéutica formulada de modo adecuado, luego de su aplicación por inyección o infusión penetrar el cuerpo completo y todo el sistema de órganos del paciente en tratamiento. Una inyección es una única dosis de la composición farmacéutica forzada usualmente mediante una jeringa dentro del tejido en cuestión. Los tipos más usuales de inyecciones son intramusculares, intravenosas y subcutáneas. Por contraste, una infusión es la introducción gradual de la composición farmacéutica en el tejido en cuestión. El tipo más usual de infusión es la infusión endovenosa. Otros tipos de inyección o infusión comprenden la infusión intraarterial, intra o transdérmica (incluyendo la subcutánea) o intraespinal especialmente intratecal . En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el ingrediente activo puede estar contenido en la solución como soluto. Éste es el tipo más común y de mayor preferencia de esa forma de composición, pero requiere un ingrediente activo en forma dé sal que presente una solubilidad razonablemente buena en agua. El agua (o la solución fisiológica) es el solvente de máxima preferencia para tales composiciones . Ocasionalmente , pueden utilizarse soluciones supersaturadas,pero ello presenta problemas de estabilidad que las torna poco prácticas para el uso diario. En caso de no ser posible obtener un compuesto de preferencia en una forma tal que tenga el grado requerido de solubilidad en agua -tal como sucede a veces-, el especialista puede preparar con sus habilidades una emulsión que es una dispersión de pequeños glóbulos de un líquido, la fase discontinua o interna, a través de un segundo líquido, la fase continua o externa, con la que no puede mezclarse. Ambos líquidos son mantenidos en un estado de emulsión empleado emulsionantes farmacéuticamente adecuados. Así, si el ingrediente activo es un aceite indisoluble en agua, puede ser administrado en una emulsión en la que representa la fase discontinua. Pero si el principio activo no es soluble en agua, pero puede ser disuelto en un solvente que no puede mezclarse con agua, puede usarse una emulsión. Mientras que el principio activo usualmente se usará como una fase discontinua o interna de lo que se denomina una emulsión de aceite-en-agua, también puede usarse como la fase discontinua o interna de una emulsión inversa, que se denomina usualmente una emulsión de agua en aceite. En este caso, el principio activo es soluble en agua y puede ser administrado como una simple solución acuosa. De todos modos, las emulsiones inversas se invierten luego de la inyección o infusión a un medio acuoso, como la sangre, y ofrecen la ventaja de asegurar una dispersión más rápida y eficiente del principio activo en aquel medio acuoso que la que puede lograrse empleando una solución acuosa. Las emulsiones inversas se preparan empleando agentes emulsionantes adecuados farmacéuticamente aceptables de amplio conocimiento en el arte . Cuando el principio activo presenta una limitada solubilidad en agua, también puede ser administrado como un sólido suspendido en forma coloidal o microparticulada en una suspensión preparada empleando agentes de suspensión adecuados, farmacéuticamente aceptables. Los sólidos suspendidos que contienen los principios activos también pueden estar formulados como composiciones de liberación retardada, sostenida o controlada. Mientras que la administración sistémica se efectuará por inyección o infusión de un líquido, existen muchas situaciones en las que sería ventajoso o incluso necesario proveer el principio activo como un sólido. La administración sistémica de sólidos se efectúa por instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en una forma sólida adecuada que contiene el principio activo. La instilación del principio activo puede implicar la colocación de una composición de implante sólido en tejidos del cuerpo o cavidades apropiadas. El implante puede comprender una matriz de sustancias biocompatibles y bioerosionables, en las que se encuentran en dispersión las partículas de un principio activo sólido o donde, posiblemente, se encuentren incluidos glóbulos o células aisladas de un principio activo líquido. De preferencia, la matriz será eliminada y absorbida completamente por el cuerpo. La composición de la matriz asimismo de preferencia es seleccionada para ofrecer la liberación controlada, sostenida o lenta de los principios activos a lo largo de extensos períodos de tiempo, incluso de hasta varios meses. El término "implante" se refiere la mayoría de las veces a una composición farmacéutica sólida que contiene el principio activo, mientras que el concepto "depósito" (o "depot") implica usualmente una composición farmacéutica líquida que contiene el principio activo, que es depositado en cualquier tejido o cavidad del cuerpo adecuados para formar un reservorio o "pool" que migra lentamente a los tejidos y órganos circundantes y al final es sistémicamente distribuido. De todos modos, estas distinciones no se mantienen en forma rígida en el arte y, en consecuencia, se contempla que se incluye en el espectro de la presente invención, los implantes líquidos y los depósitos sólidos, e incluso formas sólidas y líquidas mezcladas para cada uno. Los supositorios se consideran una especie de implante, dado que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente, pero que se disuelven a la temperatura del cuerpo del paciente, liberando lentamente el principio activo, con el que están provistos, al tejido circundante del cuerpo del paciente, en donde el principio activo es absorbido y transportado para efectuar así la administración sistemica. La administración sistemica puede asimismo llevarse a cabo por inhalación o insuflación de un polvo, p . ej ., una composición en partículas que contienen el principio activo. Por ejemplo, el principio activo en polvo puede inhalarse en los pulmones utilizando los dispositivos convencionales de aerosol de formulaciones en partículas. El principio activo como formulación particular puede asimismo ser administrado por insuflación, p . e ., ulverizado o dispersado en tejidos o cavidades adecuados del cuerpo, simplemente por pulverización o empleando los dispositivos aerosoles usuales para formulaciones en partículas . Estas composiciones con partículas también pueden ser formuladas para proveer una liberación retardada, sostenida o controlada del principio activo, conforme a los principios conocidos y los materiales habituales . Otras vías de administración sistémica que pueden utilizar los ingredientes activos de la presente invención en forma ya sea líquida o sólida incluyen las vías transdérmica, intranasal y oftálmica. En particular, los parches transdérmicos obtenidos de acuerdo con técnicas de administración de drogas muy conocidas pueden prepararse y aplicarse sobre la piel de un paciente a ser tratado, tras lo cual el agente activo migra, debido a sus características de solubilidad formuladas, a través de la epidermis y a las capas dérmicas de la piel del paciente donde es captado como parte de la circulación general del paciente, proveyendo en último lugar una distribución sistémica del ingrediente activo durante el período prolongado que se desee. También están incluidos los implantes que se ubican por debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que está siendo tratado. Un implante tal se formulará de acuerdo con los principios y materiales conocidos que se usan comúnmente en esta tecnología de administración, y pueden prepararse de modo tal de proveer una liberación controlada, sostenida o retardada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Estos implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y eficacia de suministro que los parches transdérmicos , pero sin la limitación de ser sometidos a degradación, daño o eliminación accidental como consecuencia de estar expuestos a la capa superior de la piel del paciente. En la descripción anterior de las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto preferido, las expresiones equivalentes: "administración", "administración de" , "administrar" y "administrar un" fueron empleadas con respecto a dichas composiciones farmacéuticas. Tal como se emplearon, estas expresiones significan el suministro a un paciente que necesita un tratamiento de una composición farmacéutica de la presente invención por medio de cualquiera de las vías de administración descriptas en la presente, donde el ingrediente activo es un compuesto preferido o una prodroga, derivado o metabolito del mismo que es útil para tratar una enfermedad, un trastorno o una condición mediada por o asociada a la modulación de la actividad de la PDE IV en dicho paciente. De acuerdo con ello, está incluido dentro del alcance de la presente invención cualquier otro compuesto que, al administrarlo al paciente, sea capaz de proveer directa o indirectamente un compuesto preferido. Estos compuestos se conocen como prodrogas, y se dispone de una cantidad de procedimientos establecidos para preparar estas formas de prodroga de los compuestos deseados . La dosis y la proporción de las dosis de los compuestos efectivos para tratar o prevenir una enfermedad, un trastorno o una afección mediada por o asociada a la actividad de modulación de la PDE IV, dependerá de una variedad de factores , como la naturaleza del inhibidor, la altura del paciente, la finalidad del tratamiento, la naturaleza de la patología a ser tratada, la composición farmacéutica específica usada y las observaciones y conclusiones del médico tratante. Por ejemplo, cuando la forma posológica es oral, por ejemplo, un comprimido o una cápsula, los niveles de dosis apropiados de los compuestos de la fórmula I oscilarán entre aproximadamente 0,1 g/kg y aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia, entre aproximadamente 5,0 /-g/kg y aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal por día, de mayor preferencia, entre aproximadamente 10,0 g/kg y aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal por día, y de máxima preferencia, entre aproximadamente 20,0 Mg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día de ingrediente activo. Cuando la forma posológica se administra tópicamente en los bronquios y los pulmones, por ejemplo, por medio de un inhalador o nebulizador de polvos, los niveles de dosis apropiados de los compuestos oscilarán entre aproximadamente 0,001 /xg/kg y aproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia, entre aproximadamente 0,5 /¿g/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día, de mayor preferencia, entre aproximadamente 1,0 /¿g/kg y aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal por día, y de máxima preferencia, entre aproximadamente 2,0 Mg/kg y aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal por día de ingrediente activo. Usando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg a fin de ilustrar el rango de las dosis diarias orales que podrían usarse tal como se describió con anterioridad, los niveles de dosis apropiados de los compuestos de la fórmula I oscilarán entre aproximadamente 1,0 - 10,0 µ< y 500,0 -5000,0 mg de ingrediente activo con un compuesto de preferencia por día, con preferencia, entre aproximadamente 50,0 - 500,0 µ<3 y 50,0 - 500,0 mg de ingrediente activo con un compuesto de preferencia por día, con mayor preferencia, entre aproximadamente 100,0 - 1000,0 µg y 10,0 - 100,0 mg de ingrediente activo con un compuesto de preferencia por día, y de máxima preferencia, entre aproximadamente 200,0 - 2000,0 µ?$ y aproximadamente 5,0 - 500 mg de ingrediente activo con un compuesto de preferencia por día. Estos rangos de cantidades posológicas representan cantidades de dosis totales de ingrediente activo por día para un paciente determinado. La cantidad de veces por día en que se administra una dosis, dependerá de los factores farmacológicos y farmacocinéticos como la vida media del ingrediente activo, el cual refleja su velocidad de catabolismo y clearance, así como los niveles mínimos y óptimos en plasma sanguíneo u otros niveles de líquidos corporales de dicho ingrediente activo logrados en el paciente que se requieren por su eficacia terapéutica. También deben considerarse otros factores al decidir la cantidad de dosis diarias y la cantidad de ingrediente activo por dosis que será administrada. No deja de ser importante dentro de estos factores la respuesta individual del paciente que está siendo tratado. De esta manera, por ejemplo, cuando se usa el ingrediente activo para prevenir o tratar el asma, se administran tópicamente por medio de inhalación por aerosol en los pulmones de una a cuatro dosis que consisten en descargas de un dispositivo de administración, es decir, "puffs" de un inhalador, por día, donde cada dosis contiene de aproximadamente 50,0 µg a aproximadamente 10,0 mg de ingrediente activo. La invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente , excipientes y/o auxiliares. La invención se refiere también a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y al menos otro ingrediente activo medicamentoso . La invención se refiere también a un conjunto de elementos (kit) que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El conjunto de elementos comprende contenedores apropiados, como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso en forma disuelta o liofilizada.

Todas las temperaturas que se mencionan en la presente están indicadas en °C. En los siguientes ejemplos, "elaboración usual" significa: si se requiere, se agrega agua; si se requiere, el pH es llevado entre 2 y 10, según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorómetaño, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización por impacto de electrones) M+ FAB (bombardeo rápido de electrones) (M+H) + E emplo 1 1.1 A una solución de 9,8 g de (1) y 3,8 mi de piridina en 100 mi de diclorometano (DCM) se agregan por goteo agitando y enfriando 3,5 mi de cloruro de cloroacetilo, y luego se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se elabora de manera convencional y se obtienen 6,1 g de 1.2 A una solución de 3,045 g de N-hidroxiftalimida y ,3 g de carbonato de potasio en 35 mi de l-metil-2-pirrolidona (NMP) se agregan 5,8 g de (2) y se agita durante 4 horas a 50°. Se elabora de manera convencional y se obtienen 4 , 8 g de (3) . 1.3 Una solución de 4 , 8 g de (3) en 200 mi de acetato de etilo se mezcla con 700 mg de etanolamina y se agita durante 2 horas a S0°. Se elabora de manera convencional y se obtienen 2,8 g de (4) . 1.4 Una solución de 0,1 g de (4) y 0,02 mi de ácido acético glacial en 10 mi de etanol se mezcla con 44,3 mg dé 4-metoxibenzaldeh£do y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se elimina el solvente, el residuo se disuelve con éter bajo agitación, se absorbe y se lava con éter. Se obtienen 110 mg del compuesto 0-{2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etil }oxima de 4-metoxi-benzaldehído (I-A-l; véase la tabla 1). Los compuestos de las fórmulas I-A, I-B y I-C l-A, l-B, l-C Tabla 1 Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo Análogamente se obtienen por reacción de (4) con benzaldehído, 4-hidroxibenzaldehído, piridin-4-carbaldehído, piridin-N-óxido-4-carbaldeh£do, os siguientes compuestos I-A-2 , I-A-3, I-A-4, Ejemplo 2 Análogamente al ejemplo 1, se obtienen por reacción de con 4-metoxibenzaldehído, benzaldehído, piridin-4-carbaldeh£do, piridin-N-óxido-4-carbaldehído, 4-nitrobenzaldeh£do los siguientes compuestos de la fórmula I-B (tabla 1) I-B-l, I-B-2 , I-B-3 , I-B-4 , I-B-5. Ejemplo 3 3.1 Análogamente al ejemplo 1, se obtiene por reacción de (4) con 4-BOC-amino-benzaldehído el compuesto I-C-l (tabla 1) · 3.2 Por separación del grupo de protección BOC con HC1 en dioxano se obtiene I-C-2. 3.3 A una solución de 0,6 [...] de HCl al 25 % en 10 mi de agua se agregan 270 mg de I-C-2. Se enfría a -2o, se agregan 48,3 mg de NaN02 y se agita durante 1 hora. Luego se adicionan 43,5 mg de malodinitrilo y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se ajusta a un valor de pH 5 con solución saturada de acetato de sodio, se filtra el material producido, se lava con agua y se seca durante 16 horas a 50°.

El filtrado se mezcla con una cantidad equimolar de KOH 0,5 N en metanol y se concentra por evaporación. El resto se recristaliza a partir de etanol . Rendimiento: 230 mg de sal potásica de ácido 2-{ [4- ( {2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil ) -5 , 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino} -metil) -fenil] -hidrazonojnitrilmalónico (I-C-3) De modo análogo se obtienen los compuestos sal potásica de ácido 2-{ [3- ( {2- [3- (3-etoxi-4-metoxi fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino}-metil) -fenil] -hidrazono}-nitrilmalónico (I-C-4) y sal potásica de ácido 2-{ [3- ( {2- [3- (3-propoxi-4-metoxi fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino}-metil) -fenil] -hidrazonojnitrilmalónico (I-C-5) .

Ejemplo 4 4.1 A una solución de 600 mg de (4) en etanol/ácido acético glacial se agregan 293 mg de ácido benzoilfórmico y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se destila, el residuo se disuelve agitando con éter, se absorbe y se lava con éter. Se obtienen 800 mg del compuesto ácido {2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino } -2-fenil-acético (I-D-l; tabla 2). Compuestos de las fórmulas I-D Tabla 2 Me = metilo; Et = etilo; Pr = propilo 4.2 Con una posterior reacción de I-D-l con las aminas l-metil-4- (metilamino) -piperidina, 4-metil-piperazina, 2-dimetilamino-etilamina, se obtienen los siguientes compuestos 2-{2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -6, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino } -N-metil-N- (1-metil-piperidin-4-il) -2-fenil-acetamida (I-D-2) 2- (0-{2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxoetil } -oxima de 1- ( 4-metil-piperazin-l il) -2-fenil-etan-l, 2-diona (I-D-3) N- (2-dimetilamino-etil) -2- { 2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino } -2-fenil-acetamida (I-D-4) Ejemplo 5 Una solución de 500 mg de I-C-3, 66 mg de cloruro de amonio, 81 mg de azida de sodio y una cantidad catalítica de cloruro de litio en 4 mi de DMF se agita durante 24 horas a 120°. La elaboración se realiza de modo convencional, tras la cual se vuelven a disolver los cristales secos en metanol. Se mezcla con una cantidad equivalente de KOH en metanol. Se elimina el solvente y el residuo se mezcla con acetato de etilo/éter dietílico. Rendimiento: 460 mg del compuesto sal potásica del ácido 2-{ [4- ( {2- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino} -metil) -fenil] -hidrazono}-2- (lH-tetrazol-5-il) nitrilacético (I-E-l) Ejemplo I: Efecto de los compuestos de la fórmula I sobre la proliferación de las células T Se aislan células mononucleares de sangre periféricas (PBMC) de la sangre de dadores sanos por medio del método de gradiente Lymphoprep. Se cultivan 200000 PBMC/cavidad en un medio de cultivo RPMI1640 que contiene 5 % de suero humano inactivado por calor (agrupación AB) durante 5 días a 37° C y 10 % de C02 en placas de microtitulación de 96 cavidades de fondo plano. Las células T dentro de la preparación de PBMC se estimulan selectivamente con un anticuerpo monoclonal contra CD3. Los cultivos se establecen por triplicado incluyendo un grupo de control que no recibe tratamiento. Los compuestos de la fórmula I se disuelven en DMSO en una concentración de 10"2 M y se diluyen con medio de cultivo. Los cultivos de control se tratan con DMSO equivalente a la concentración del inhibidor. 18 horas antes de terminar con el ensayo, se agrega 3H-timidina a los cultivos. La incorporación de radioactividad en las células se mide luego en un contador beta. Los datos de al menos tres experimentos independientes se calculan como % de inhibición del control (promedio + SEM) sin inhibidor. A partir de estos datos, se determina el valor IC50. Ejemplo II: Efecto de los compuestos de la fórmula I sobre la producción de citoquina en células monocíticas de sangre periférica humana Las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) se aislan de la sangre de dadores sanos por medio del método de gradiente Lymphoprep. Se cultivan 200000 PBMC/cavidad en un medio de cultivo RPMI1640 que contiene 5 % de suero humano inactivado por calor (agrupación AB) a 37° C y 10 % de C02 en placas de microtitulación de 96 cavidades de fondo plano. Los cultivos se establecen por triplicado incluyendo un grupo de control . Las soluciones de los compuestos de la fórmula I se preparan en DMSO en una concentración de 10"2 y se diluyen con medio de cultivo. Los cultivos de control se tratan con concentraciones de DMSO equivalentes a las concentraciones del inhibidor. Se agrupan los sobrenadantes de cultivo de tres experimentos independientes y se mide la actividad de las citoquinas en el sobrenadante con los kits de ensayo ELISA comercialmente adquiribles. Los datos se calculan como % de inhibición/estimulación del control sin el compuesto y se determina el valor IC50 o el valor EC50 en el caso de una estimulación. Los siguientes ejemplos se refieren a las preparaciones farmacéuticas : Ejemplo A: Frascos para inyectables Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico se ajusta a un valor de pH 6,5 en 3 1 de agua bidestilada con ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se vierte en frascos para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra herméticamente en forma aséptica. Cada frasco para inyectables contiene 5 mg de ingrediente activo. Ejemplo B: Supositorios Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo C: Solución Se prepara una solución de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 . 2 H20, 28,48 g de Na2HPÓ4 . 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se vierte hasta 1 1 y se esteriliza por radiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. Ejemplo D: Ungüento Se mezclan 500 mg de un compuesto activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Ejemplo E: Comprimidos Se comprime una mezcla de 1 kg de ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera usual para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo. Ejemplo F: Grageas Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera usual con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante . Ejemplo G; Cápsulas Se colocan 2 kg de ingrediente activo de la fórmula I de manera usual en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de ingrediente activo. Ejemplo H: Ampollas Una solución de 1 kg de compuesto activo de la fórmula I se filtra en forma estéril en 60 1 de agua bidestilada, se vierte en ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se cierra herméticamente bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la practica la citada invención, es el que resulta ciarlo de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1, R2 son en cada caso, independientemente entre si, H, OH, OR8, -SR8, -SOR8, -S02R8 o Hal, R1 y R2 también son juntos -0CH20- u -0CH2CH20-, R3 es H, A"R7, C0A"R7, COOA"R7, C0NH2, CONHA"R7, CON(A"R7) (A"'R7) , CONR10Het, NH2, NHA"R7, N(A"R7) (A"'R7), NCOA"R7 o NCOOA"R7, B es un radical isociclico o heterociclico aromático, que puede estar insustituido o mono, di o trisustituido por R4, R5 y/o R6, X es alquileno con 1-10 átomos de C o alquenileno con 2-8 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SQ2, NH o NA"R7, 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, R4, R5, R6 son en cada caso, independientemente entre si, H, A"R , OH, OA"R7, N02, NH2, NHA"R7, N (A"R7) (A'" R7) , NHCOA"R7, NHCOOA"R7, NHCONH2, NHC0NHA"R7, NHCON(A"R7) (A"'R7) , Hal, COOH, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON (A"R7) (A"'R7) , es H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA' , NH2, NHA, NAA' , NCOA, NCOOA, OH u OA, es A, cicloalquilo con 3-7 átomos de C, alquilencicloalquilo con 4-8 átomos de C o alquenilo con 2-8 átomos de C, es alquilo con 1-10 átomos de C, cicloalquilo con 3-7 átomos de C, alquilencicloalquilo con 4-8 átomos de C o alquenilo con 2-8 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos C¾ pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH, NMe, NEt y/o por grupos -CH=CH,

1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl y/o 1 átomo de H puede estar reemplazado por R7, es alquileno con 1-10 átomos de C o alquenileno con

2-8 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH o NR9 y/o 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, son en cada caso, independientemente entre si, alquilo con 1-10 átomos de C o alquenilo con 2-8 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH pueden estar reemplazados por 0, S, SO, S02, NH o NR9 y/o 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, o arilo o Het, también son juntos una cadena de alquileno con 2-7 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02, NH, NR9, NCOR9 o NCOOR9, en cada caso, independientemente entre si, están ausentes, son alquileno con 1-10 átomos de C, alquenileno con 2-8 átomos de C o cicloalquileno con

3-7 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SO2, NH o NR9 y/o 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F ylo Cl, también son juntos una cadena de alquileno con 2-7 átomos de C, donde uno, dos o tres grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, SQ2, NH, NR9, NCOR9 o NCOOR9, es fenilo, naftilo, fluorenilo o bifenilo insustituido o mono, di o trisustituido por Hal, R11, OR10, N(R10)2, ?¾, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON (R10 ) 2, NR10SO2A, COR10, SO2N(R10)2, S(0)mR , R10 es H o alquilo con 1-6 átomos de C, R11 es alquilo con 1-6 átomos de C, Het es un heterociclo mono o biciclico saturado, no saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar insustituido o mono o disustituido por el oxigeno del carbonilo, Hal, R11, OR10, N(R10)2, N02, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10)2, NR10SO2Rn, COR10, S02NR10 y/o S(0)mRu, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1, R2 son en cada caso, independientemente entre si, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1, R2 son en cada caso, independientemente entre si, H, metoxi, etoxi, benciloxi, propoxi, isopropoxi, difluorometoxi, F, Cl, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi o cicloheptiloxi, asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 4. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1, R2 son en cada caso, independientemente entre si, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi o F, asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 5. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R1 es

4-metoxi, R2 es 3-etoxi o 3-propoxi, asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 6. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R3 es H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7) (A"'R7) o CO-NR10-Het, asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 7. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque X es metileno, etileno, propileno o butileno, asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 8. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque B es fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo que está insustituido o que puede estar mono, di o trisustituido por R4, R5 y/o R6, así como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 9. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque B es fenilo, piridilo, piridil-N-óxido, tienilo, furilo, pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo, que está insustituido o que puede estar mono, di o trisustituido por OH, OA, N02, NH2, NAA' , asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 10. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque B es fenilo insustituido o monosustituido por OR10, O2 o o piridilo insustituido o piridil N-óxido, asi como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 11. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-10, caracterizados porque R1, R2 son en cada caso, independientemente entre si, alcoxi con 1, 2, 3, A, 5 o [...] átomos de C, es metileno, etileno, propileno o butileno, es H, A"R7, COA"R7, CON (A"R7) ( '" R7) o CO-NR10-Het, en cada caso, independientemente entre sí, están ausentes o son alquileno con 1-10 átomos de C, donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NR9, también son juntos una cadena de alquileno con 2-7 átomos de C, donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NR9, es fenilo insustituido o monosustituido por OR10, N<¾, NH2 o NHC00A"R7 o piridilo o piridil-N-óxido insustituido, R7 es H, COOH, NHA o NAA' , R9 es alquilo con 1-6 átomos de C, R10 es H o alquilo con 1-6 átomos de C, A, A' son en cada caso, independientemente entre sí, alquilo con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Het es un heterociclo monocíclico saturado con 1 a 2 átomos de N, que puede estar mono o disustituido por alquilo con 1-6 átomos de C, así como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 12. Compuestos de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque R1, R2 son en cada caso, independientemente entre si, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, X es metileno, etileno, propileno o butileno, R3 es H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7) (A"'R7) o CO-NR10-Het, A", A'" en cada caso, independientemente entre si, están ausentes o son alquileno con 1-10 átomos de C, donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NR9, A", '" también son juntos una cadena de alquileno con 2-7 átomos de C, donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NH o NR9, B es fenilo insustituido o monosustituido por OR10, N<¾, NH2 o NHCOOA"R7 o piridilo o piridil-N-óxido insustituido, es H, COOH, NHA o NAA' , es alquilo con 1-6 átomos de C, es H o alquilo con 1-6 átomos de C, A, A' son en cada caso, independientemente entre si, alquilo con 1-10 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Het es un heterociclo monociclico saturado con 1 a 2 átomos de N, que puede estar mono o disustituido por alquilo con 1-6 átomos de C, así como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 13. Compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizados porque son del grupo a) 0-{2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etil}-oxima de 4-metoxi-benzaldehído, b) O- {2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etil}-oxima de benzaldehído, c) 0-{2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il]-2-oxo-etil}-oxima de 4-hidroxi-benzaldehído, d) 0-{ 2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-f enil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etil}-oxima de piridin-4-carbaldehído, e) 0-{ 2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-f enil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il]-2-oxo-etil}-oxima de l-oxi-piridin-4-carbalde ído, f ) 0-{2- [3- (4-metoxi-3-propoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etil}-oxima de 4-metoxi-benzaldehído, g) 0-{2- [3- (4-metoxi-3-propoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il ] -2-oxo-etil } -oxima de benzaldehído, h) 0-{2- [3- (4-metoxi-3-propoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l il]-2-oxo-etil}-oxinia de piridin-4-carbaldehido, i) 0-{2- [3- (4-metoxi-3-propoxifenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l il] -2-oxo-etil}-oxima de l-oxi-piridin-4-carbaldehido, j ) 0-{2- [3- (4-metoxi-3-propoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l il] -2-oxo-etil}-oxima de 4-nitro-benzaldehido, k) 0-{2- [3- (4-metoxi-3-propoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l il] -2-oxo-etil}-oxima de 4-amino-benzaldehido, 1) 0-{2- [3- (4-metoxi-3-propoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il]-2-oxo-etil}-oxima de 4-ter-butiloxicarbonil-amino-benzaldehido, m) ácido 2-{ [4- ( {2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-plridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino}-metil) -fenil] -hidrazono}nitriliTBlónico, n) ácido 2-{ [3- ( {2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino}-metil) -fenil] -hidrazono}nitrilmalónico, o) ácido 2-{ [4- ( {2-[3- (4^netoxi-3-propoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxii no}-metil) -fenil] -hidrazono}nitrilmalónico, p) ácido {2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-1-il] -2-oxo-etoxiimino}-2-fenil-acético, q) 2-{2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino}-N-nietil-N- (l-metil-piperidin-4-il)-2-fenil-acetamida, r) 2- (0-{2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etil } -oxima de 1- (4-metil-piperazin-l-il) -2-fenil-etan-1 , 2-diona, s ) N- (2-dimetilamino-etil) -2-{2- [3- (3-etoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-il]-2-oxo-etoxiiinino}-2-fenil-acetaim.da, t) ácido 2-{ [4-({2-[3-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-5,6-dihidro-4H-piridazin-l-il] -2-oxo-etoxiimino}-metil) -fenil] -hidrazono}-2- (lH-tetrazol-

5-il) nitrilacético, así como los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones. 14. Compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizados porque se usan como inhibidores de la fosfodiesterasa IV. 15. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I y las sales y solvatos de los mismos, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II donde X, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III donde R3 y B tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la condición de que, en caso de que exista otro grupo OH y/o amino, éste esté protegido, y luego se separa opcionalmente un grupo de protección, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V donde L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado de modo reactivamente funcional, y R3, X y B tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la condición de que, en caso de que haya otro grupo OH y/o amino, éste esté protegido, y luego se separa opcionalmente un grupo de protección, o c) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI donde X, R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado de modo reactivamente funcional, con un compuesto de la fórmula VII donde R3 y B tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la condición de que, en caso de que haya otro grupo OH y/o amino, éste esté protegido, y luego se separa opcionalmente un grupo de protección, o d) se convierte en un compuesto de la fórmula I uno o varios radicales R1, R2, R3 y/o B en uno o varios radicales R1, R2, R3 y/o B diferentes, i) separando un éter o un éster, ii) alquilando o acilando una función OH, iii) alquilando por reducción un grupo amino, iv) haciendo reaccionar un grupo amino con malodinitrilo, v) transformando un grupo ciano en un grupo tetrazol, y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula I por tratamiento con un ácido en una de sus sales. 16. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o los derivados, solvatos, estereoisómeros e isómeros E/Z de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o auxiliares. 17. Uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o las sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para preparar un medicamento para tratar a un paciente que padece de una enfermedad o condición mediada por la isoenzima PDE IV en su papel de regular la activación y desgranulación de los eosinófilos humanos . 18 . Uso de conformidad con la reivindicación 17 de los compuestos de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o las sales o solvatos fi siológicamente aceptables de los mismos para preparar un medicamento para combatir enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades cutáneas, enfermedades inflamatorias, trastornos autoinmunes como, por ejemplo, artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo a los trasplantes, caquexia, crecimiento de tumores o metástasis tumorales, sepsis, trastornos de la memoria, aterosclerosis y SIDA. 19 . Uso de conformidad con las reivindicaciones 17 ó 18 de un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento para tratar o prevenir uno o varios miembros del grupo de enfermedades , trastornos y condiciones siguientes : asma de cualquier tipo , etiología o patogénesis , o asma como miembro de un grupo formado por asma atópica , asma no atópica , asma alérgica , asma atópica mediada por IgE, asma bronquial , asma esencial , asma verdadera , asma endógena causada por trastornos fisiopatológicos , asma exógena causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por una infección bacteriana, fúngica, por protozoos o viral, asma no alérgica, asma incipiente, "síndrome de jadeo infantil"; broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, obstrucción de las vías aéreas menores y enfisema; enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías aéreas de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías aéreas como miembro del grupo formado por asma; neumoconiosis , neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , COPD que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada con la misma, COPD caracterizada por obstrucción irreversible y progresiva de las vías aéreas, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) y exacerbación de hipersensibilidad de las vías aéreas como consecuencia de terapia con otras drogas; neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o neumoconiosis como miembro del grupo formado por aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita, antracosis o asma de los mineros, asbestosis o asma asociada a la asbestosis, calicosis o mal de los pedreros, ptilosis causada por inhalación de polvo de plumas de avestruz, siderosis causada por inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad de los pulidores, bisinosis o asma del polvo de algodón y neumoconiosis del talco; bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquitis como miembro del grupo formado por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis crupal, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica; y bronquitis vesicular; bronquiectasis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquiectasis como miembro del grupo formado por bronquiectasia cilindrica, bronquiectasia saculada, bronquiectasia fusiforme, dilatación bronquiolar, bronquiectasia quística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o sinusitis como miembro del grupo formado por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica, sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal; artritis reumatoidea de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o artritis reumatoidea como miembro del grupo formado por artritis aguda, artritis gotosa aguda, poliartritis crónica primaria, osteoartrosis, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriásica y artritis vertebral; gota y fiebre o dolor asociados con inflamación; un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno relacionado con eosinófilos como miembro del grupo formado por eosinofilia, eosinofilia con infiltración pulmonar, síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, granuloma que contiene eosinófilos, angeítis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis sistémica necrotizante; dermatitis atópica, dermatitis alérgica o eccema alérgica o atópica; urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o urticaria como miembro del grupo formado por urticaria mediada por el sistema inmune, urticaria mediada por el complemento, urticaria inducida por sustancias urticariogénicas , urticaria inducida por agentes físicos, urticaria inducida por estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria por frío en su forma autosómica dominante o en su forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular; con untivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o conjuntivitis como miembro del grupo formado por con untivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y con untivitis vernal; uveitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o uveítis como miembro del grupo formado por inflamación de todo o parte de la úvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis y corioretinitis; psoriasis ; esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o esclerosis múltiple como miembro del grupo formado por esclerosis múltiple progresiva primaria, y esclerosis múltiple con remisiones y recaídas; enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o una enfermedad autoinmune/inflamatoria como miembro del grupo formado por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia arregenerativa, púrpura trombocitopénica idiopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esprue idiopática, enfermedades autoinmunes de colon irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Basedow, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo 1, uveitis anterior, uveitis granulomatosa o uveitis posterior, queratoconj untivitis seca, queratoconjuntivitis epidémica, fibrosis pulmonar intersticial (difusa) , cirrosis pulmonar, mucoviscidosis , artritis psoriásica, glomerulonefritis con y sin nefrosis, glomerulonefritis aguda, nefrosis idiopática, nefropatia de cambio mínimo, enfermedades de la piel inflamatorias/hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis de contacto alérgica, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar; prevención de rechazo de injerto alogénico después de un transplante de órgano, enfermedad de intestino irritable (IBD) de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o enfermedad de intestino irritable como miembro del grupo formado por colitis ulcerosa (UC) , colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural y enfermedad de Crohn (CD) ; shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o shock séptico como miembro del grupo formado por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia palúdica, caquexia hipofisaria, caquexia urémica, caquexia cardíaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) ; daño hepático, hipertensión pulmonar, e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria; trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o un trastorno del sistema nervioso central como miembro del grupo formado por depresión, mal de Parkinson, alteraciones del aprendizaje y la memoria, discinesia tardía, dependencia de drogas, demencia aterosclerótica, y las demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, parálisis agitante y atrofias talámicas; infecciones, en especial infecciones por virus, donde estos virus incrementan la producción de TNF-a en su huésped o donde estos virus son sensibles a la sensibilización de TNF-a en el huésped de modo que afecta adversamente su replicación u otras actividades vitales, incluyendo un virus que pertenece al grupo formado por HIV-1, HIV-2 y HIV-3, citomegalovirus, C V; gripe, adenovirus y virus Herpes, incluyendo Herpes zoster y Herpes simples; infecciones por levaduras y hongos, donde estas levaduras y hongos son sensibles a una sensibilización con TNF-a o genera la producción de TNF-a en su huésped, por ejemplo, meningitis fúngica, en particular cuando se administra junto con otras drogas de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongos, incluyendo pero sin limitaciones, polimicinas, por ejemplo, polimicina B, imidazoles, p.ej., clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol, triazoles,p.ej . , fluconazol e itranazol, y anfotericinas , p . ej . , Anfotericina B y Anfotericina B liposómica; daños por reperfusión isquémica, diabetes autoinmune, autoinmunidad retiniana, leucemia linfocitica crónica, infecciones por HIV, lupus eritematoso, enfermedades de riñon y uretra, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de la próstata. 20. Uso de conformidad con la reivindicación 17, 18 ó 19 de un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento para el tratamiento de (1) enfermedades y condiciones inflamatorias que comprenden inflamación de las articulaciones, artritis reumatoidea, espondilitis reumatoidea, osteoartritis, intestino irritable, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis y enfermedad de Crohn, (2) enfermedades y afecciones respiratorias que comprenden asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, bronquitis, enfermedad obstructiva y crónica de las vías aéreas y silicosis, (3) enfermedades y afecciones infecciosas que comprenden sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis Gram-negati a, síndrome de shock tóxico, fiebre o mialgia debida a una infección bacteriana, viral o fúngica, y gripe; (4) enfermedades y afecciones inmunes que comprenden diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reacción de injerto contra huésped, rechazos a aloinjertos, esclerosis múltiple, psoriasis y rinitis alérgica, y (5) otras enfermedades y afecciones que comprenden enfermedades de resorción ósea, lesiones por reperfusión, caquexia secundaria debida a infecciones o procesos malignos, caquexia secundaria debida al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o complejo relacionado con SIDA (ARC) , formación de queloides, formación de tejidos de cicatrización, diabetes mellitus de tipo 1 y leucemia. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 17 de un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento para tratar enfermedades miocárdicas . 22. Uso de conformidad con la reivindicación 21 de un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento para tratar enfermedades miocárdicas, donde estas enfermedades miocárdicas presentan características inflamatorias e inmunológicas . 23. Uso de conformidad con la reivindicación 17 de un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento para tratar enfermedades de arterias coronarias, lesiones reversibles o irreversibles del miocardio por isquemia/reperfusión, insuficiencia cardiaca aguda o crónica y restenosis, incluyendo restenosis con stent y restenosis con stent-en-stent . 24. Combinación de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13 junto con uno o más miembros del siguiente grupo: (a) inhibidores de la biosintesis de leucotrieno: inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteina activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionados del grupo formado por zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, tiofen-2-alquilsulfonamidas N- (5-sustituidas ) , 2,

6-di-ter-butilfenolhidrazonas , Zeneca ZD-2138, SB-210661, compuesto 2-cianonaftaleno sustituido con piridinilo L-739.010, compuesto 2-cianoquinolina L-746.530, compuestos indol y quinolina MK-591, K-886 y BAY x 1005; (b) antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 seleccionados del grupo formado por la clase de compuestos fenotiazin-3-ona L-651.392, compuesto amidino CGS-25019c, compuesto benzoxaolamina ontazolast, compuesto bencencarboximidamida BUL 284/260, compuestos zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679) , RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; [c) inhibidores de PDE IV; (d) inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) ; antagonistas de la proteina activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) ; (e) inhibidores dobles de 5-lipoxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (f) antagonistas de leucotrieno (LTRAs) incluyendo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4; (g) antagonistas del receptor Hi antihistaminico incluyendo cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina , astemizol, azelastina y clorfeniramina; (h) antagonistas del receptor ¾ gastroprotector; (i) agentes simpaticomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenoceptores i y a2 administrados por vía oral o tópica como descongestivos del grupo que consiste en propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefriña; j ) uno o más agonistas de los adrenoceptores ax y a2 tal como se mencionó anteriormente en el punto (i) en combinación con uno o más inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO) tal como se enumeró con anterioridad en el punto (a) ; (k) agentes anticolinérgicos incluyendo bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina; (1) agonistas de los adrenoceptores ß? a ß seleccionados del grupo que consiste en etaproterenol , isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol y pirbuterol; (m) teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato de sodio; (o) antagonistas de los receptores muscarinicos (MI, M2 y M3 ) ; (p) inhibidores de COX-1 (NSAIDs) y NSAIDs de óxido nítrico; (q) inhibidores selectivos de COX-2; (r) miméticos del factor de crecimiento de tipo insulina tipo 1 (IGF-1) ; (s) ciclesonida; (t) glucocorticoides inhalados con efectos colaterales sistémicos reducidos del grupo prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolonacetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; (u) inhibidores de triptasa; (v) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) ; (w) anticuerpos monoclonales activos contra agentes inflamatorios endógenos; (x) IPL 576; (y) agentes del factor de necrosis antitumoral (TNFa) del grupo etanercept, infliximab y D2E7; (z) DMARDs seleccionados del grupo que consiste en leflunomida; (aa) péptidos TCR; (bb) inhibidores de la enzima convertidora de interleuquinas (ICE); (ce) inhibidores de IMPDH; (dd) inhibidores de moléculas de adhesión incluyendo antagonistas de VLA-4; (ee) catepsinas; (ff) inhibidores de MAP quinasa; (gg) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (hh) antagonistas de los receptores de quinina y B2; (ii) oro en la forma de un grupo aurotio junto con numerosos grupos hidrofilicos; (jj) agentes inmunosupresores del grupo ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (kk) agentes anti-gota del grupo colchicinas; (11) inhibidores de xantina oxidasa del grupo alopurinol; (mm) agentes uricosúricos del grupo probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (nn) agentes antineoplásicos que son drogas antimitoticas del grupo vinblastina y vincristina; (oo) secretagogos de la hormona de crecimiento; (pp) inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMPs) del grupo estromelisinas , colagenazas, gelatinasas, agrecanasa, colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13) , estromelisina-l (MMP-3) , estromelisina-2 (MMP-10) y estromelisina-3 (MMP-11) / (qq) factor de crecimiento y transformación (TGFB) ; (rr) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) ; (ss) factor de crecimiento de fibroblastos del grupo factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) ; (tt) factor estimulante de colonias de macrófagos-granulocitos (GM-CSF) ; (uu) capsaicina; (vv) antagonistas del receptor de taquiquinina Ki y NK3 del grupo NKP-608C; SB233412 (talnetant) y D-4418; (ww) inhibidores de elastasa del grupo UT-77 y ZD-0892; y (xx) agonistas del receptor de adenosina A2a. 25. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o los derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y al menos otro ingrediente activo medicamentoso. 26. Conjunto (kit) caracterizado porque consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 13 y/o los derivados, solvatos y estereoisómeros de los mismos de uso farmacéutico, incluyendo las mezclas de los mismos en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.