KR20050019141A - 포스포디에스테라제 ｉｖ 저해제로서의 티아졸 유도체 - Google Patents

포스포디에스테라제 ｉｖ 저해제로서의 티아졸 유도체

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KR20050019141A
KR20050019141A KR10-2004-7020522A KR20047020522A KR20050019141A KR 20050019141 A KR20050019141 A KR 20050019141A KR 20047020522 A KR20047020522 A KR 20047020522A KR 20050019141 A KR20050019141 A KR 20050019141A
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South Korea
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compound
group
carbon atoms
disease
formula
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KR10-2004-7020522A
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Inventor
에겐바일러한스-미카엘
볼프미카엘
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메르크 파텐트 게엠베하
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract

본 발명은, R1, R2, R3, V, W, X 및 B가 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 티아졸 유도체에 관한 것이다. 상기 유도체는 포스포디에스테라제 IV의 저해제로 작용하며, 골다공증, 종양, 악액질, 동맥경화증, 류마티즘성 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 염증 과정, 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 심근 질환 및 AIDS를 치료하기 위하여 사용할 수 있다.

Description

포스포디에스테라제 ＩＶ 저해제로서의 티아졸 유도체{THIAZOLE DERIVATIVES AS PHOSPHODIESTERASE IV INHIBITORS}
본 발명은 화학식 I의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 H, OH, OR8, -SR8, -SOR 8, -SO2R8 또는 Hal이고,
R1 및 R2는 함께 선택적으로 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O-이고,
R3 및 R3'는 각각 상호 독립적으로 H, A"R7, COA"R7, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON(A"R7)(A"'R7), CONR10Het, NH 2, NHA"R7, N(A"R7)(A"'R7), NCOA"R7 또는 NCOOA"R7이고,
V 및 W는 산소 또는 수소 치환체이되, V가 O이면 W는 H,H이고, 역으로도 성립하고,
B는 비치환되거나 R4, R5 및/또는 R6로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 방향족 이소사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이고,
X는 N 또는 CR3'이고,
R4, R5 및 R6는 각각 상호 독립적으로 H, A"R7, OH, OA"R 7, NO2, NH2, NHA"R7, N(A"R7)(A"'R7), NHCOA"R7, NHCOOA"R7, NHCONH2, NHCONHA"R7, NHCON(A"R7)(A"'R7), Hal, COOH, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON(A"R7 )(A"'R7), 또는 이고,
R7은 H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NCOA, NCOOA, OH 또는 OA이고,
R8은 A, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 8의 알킬렌사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알켄일이고,
R9는, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe, NEt 및/또는 -CH=CH-기로 치환될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 8의 알킬렌 사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알켄일이고,
Y는 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9로 치환될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 8의 알켄일렌이고,
A 및 A'는 각각 상호 독립적으로, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9로 치환될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알켄일이거나, 아릴 또는 Het이고,
A 및 A'는 함께 선택적으로, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NR9, NCOR9 또는 NCOOR9으로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 7의 알킬렌 사슬이고,
A" 및 A"'는 각각 상호 독립적으로 부재하거나, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9로 치환될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬렌, 탄소수 2 내지 8의 알켄일렌, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬렌이고,
A" 및 A"'는 함께 선택적으로, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NR9, NCOR9 또는 NCOOR9으로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 7의 알킬렌 사슬이고,
아릴은 각각 비치환되거나, Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2 , CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10) 2, NR10SO2A, COR10, SO2N(R10)2 또는 S(O)mR11에 의해 일, 이 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸, 플루오렌일 또는 비페닐이고,
R10은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
R11은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Het는, 비치환되거나, 카르보닐 산소, Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R 10)2, NR10SO2R11, COR10, SO2 NR10 및/또는 S(O)mR11로 일치환, 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
m은 0, 1 또는 2이다) 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다.
프로게스테론 수용체 리간드로서의 1-벤조일테트라하이드로피리다진은 예를 들어 문헌(J. Med. Chem. 38, 4878(1995))에 기재되어 있다.
또한 아릴알카노일피리다진은 예를 들어 EP 0 922 036, EP 1 124 809 또는 WO 01/04099에 기재되어 있다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용가능한 신규 화합물을 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며 면역관용이 우수하다. 특히, 이는 "롤리프람 둔감성(rolipram insensitive)" cAMP 포스포디에스테라제(PDE VII)를 특이적으로 저해한다.
화학식 I의 화합물은, cAMP의 세포내 증가와 관련있는, 선택적인 포스포디에스테라제 IV 저해를 나타낸다(N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248(1995)). PDE IV 저해는 예를 들어 문헌(C.W. Davis in Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362(1984))과 유사하게 검출할 수 있다.
포스포디에스테라제 IV에 대한 본 발명에 따른 화합물의 친화도는 이의 IC50값(효소 활성을 50% 저해하기 위하여 요구되는 저해제의 농도)을 측정함으로써 결정한다.
본 발명에 따른 화합물은 천식 질환의 치료에 사용될 수 있다. PDE Ⅳ 저해제의 항천식 작용은 예를 들어, 문헌[T.J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991)]에 기재되어 있으며 예를 들어, 문헌[T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971)]의 방법으로 확인될 수 있다.
cAMP가 골-열화 세포를 저해하고 골-형성 세포를 자극하기 때문에(S. Kasugai et al., M 681 and K. Miyamoto, M 682, in Abstracts of American Society for Bone and Mineral Research, 18th Annual Meeting, 1996), 본 발명에 따른 화합물은 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 상기 화합물은 TNF(종양 괴사 인자)의 생산에 대한 길항 작용을 나타내고 따라서 알레르기성 및 염증성 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티즘성 관절염, 다발성경화증, 크론 질환, 진성 당뇨병 또는 궤양성대장염, 이식 거부 반응, 악액질 및 패혈증의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 물질의 항염증 작용 및 예를 들어, 다발성경화증 또는 류마티즘성 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 대한 이의 효능은 문헌[N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995) 또는 L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995)]의 방법과 유사하게 확인될 수 있다.
상기 화합물은 악액질의 치료에 사용될 수 있다. 항악액질 작용은 악액질의 TNF-의존 모델에서 검사될 수 있다(P. Costilli et al., J. Clin. Invest. 95, 2367ff (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477ff. (1997)).
PDE Ⅳ 저해제는 또한 종양 세포의 성장을 저해할 수 있고 따라서 종양 치료법에 적합하다(D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys. 28, 75ff (1998)). 종양의 치료에서의 PDE Ⅳ 저해제의 작용이 예를 들어, WO 95/35281, WO 95/17399 및 WO 96/00215에 기재되어 있다.
PDE Ⅳ 저해제는 패혈증에 대한 모델에서 사망을 예방할 수 있으며 따라서 패혈증의 치료법에 적합하다(W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399ff. (1993)).
이들은 또한 기억 장애, 아테롬성동맥경화증, 아토피성 피부염 및 AIDS의 치료에 사용될 수 있다.
천식, 염증성 질환, 진성 당뇨병, 아토피성 피부염, 건선, AIDS, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이의 치료에서의 Ⅳ 저해제의 작용이 예를 들어, EP 77 92 91에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물은 인간 및 가축의 약제에서 약제학적 활성 화합물로서 사용될 수 있다. 이들은 또한 다른 약제학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은, 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 타입 4 포스포디에시트라제 저해제(PDE IV 저해제)의 용도에 관한 것이며, 화학식 I의 화합물과 다른 약제와의 조합에 관한 것이다.
PDE IV 저해제로서의 특정 피리미딘 유도체, 질병을 치료하기 위한 이의 용도 및 다른 약제와의 조합을 개시한 WO 01/57025를 참조한다.
따라서, 본 발명은 특히, 인간 호산구의 탈과립화 및 활성화를 조절하는 역할을 하는 PDE IV 이소자임에 의해 매개된 상태 또는 질환을 갖는 대상을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 제공한다.
WO 01/57025는, 화학식 I의 화합물의 치료적 유용성을 정의 및 증명하기에 충분한 데이터를 제공할 수 있는 다양한 생체외 어세이 및 동물 모델 실험을 개시한다.
PDE Ⅳ 류의 이소자임이 모든 포유류의 생리학에 하는 필수 역할로 인해, 화학식 I의 화합물은 PDE Ⅳ 이소자임을 저해하며 이로 인해 광범위한 치료적 적용분야를 가진다. PDE Ⅳ 이소자임에 의해 수행되는 효소적 역할은 전염증성 백혈구 내에서 아데노신 3', 5'-모노포스페이트(cAMP)를 세포내 가수분해하는 것이다. cAMP는 차례로, 체내의 수많은 호르몬의 효과를 매개하는 책임을 지며, 결과적으로, PDE Ⅳ 저해는 다양한 생리학적 과정에 중요한 역할을 한다. cAMP 증가 뿐만 아니라, 과산화물 생성의 저해, 탈과립화, 주화성 및 호산구, 호중구 및 단핵구에서의 종양 괴사 인자(TNF) 방출을 포함하는 다양한 염증성 세포 반응에 대한 PDE 저해제의 효과를 기재하고 있는 광범위한 문헌이 종래 기술 분야에 존재한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및
a) V가 H,H이고 W가 O인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 II의 화합물:
(단, 상기 식에서,
R1 및 R2는 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같다)을 화학식 III의 화합물:
(단, 상기 식에서,
L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
R3, X 및 B는 특허청구범위 제 1항에서 정의된 바와 같다)과 반응시키되, 존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호하고, 이어서 필요시, 보호기를 제거하고,
및/또는
b) 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 라디칼, R1, R2, R3 및/또는 B를
i) 에테르 또는 에스테르의 분해,
ii) OH기의 알킬화 또는 아실화,
iii) 아미노기의 환원적 알킬화,
iv) 아미노기와 말로노니트릴과의 반응
v) 시아노기의 테트라졸기로의 전환을 통해 하나 이상의 다른 라디칼 R1, R2, R3 및/또는 B로 전환시키거나,
및/또는 화학식 I의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학적 활성 형태(입체이성질체), 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 및 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 이의 상호 인력으로 인해 형성된 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 예를 들어, 용매화물은 모노하이드레이트, 디하이드레이트 또는 알콜레이트이다.
약제학적으로 유용한 유도체라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 화합물을 의미하는 것으로 받아들여진다.
프로드러그 유도체라는 용어는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고 펩티드로 변형되고 유기체 내에서 빠르게 분해되어 본 발명에 따른 활성 성분을 방출하는 화학식 I의 화합물을 의미하는 것으로 받아들여진다.
이는 또한, 예를 들어, 문헌(Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995))에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체도 포함한다.
다음 약자가 사용된다.
Ac 아세틸
BOC 3차-부톡시카르보닐
CBZ 또는 Z 벤질옥시카르보닐
DCCI 디사이클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
EA 에틸 아세테이트
EDCl N-에틸-N,N'-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Et 에틸
Fmoc 9-플루오렌일메톡시카르보닐
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
Me 메틸
MBHA 4-메틸벤즈하이드릴아민
Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐
HONSu N-하이드록시숙신이미드
OBut 3차-부틸 에스테르
Oct 옥타노일
OMe 메틸 에스테르
OEt 에틸 에스테르
POA 페녹시아세틸
TFA 트리플루오로아세트산
Trt 트리틸(트리페닐메틸)
1회 이상 나오는 모든 라디칼의 의미는 각각 상호 독립적이다.
상기 및 하기에서, 달리 언급되지 않는 한, 라디칼 R1, R2, R3, V, W, X, B 및 L은 화학식 I, II 및 III에서 정의된 바와 같다.
알킬은, 분지 또는 미분지된, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 알킬이고, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이며, 예를 들어 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 프로필, 더 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 n-헥실이다. 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-데실이다.
사이클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3 내지 7이고, 바람직하게는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸, 더 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 또한 사이클로헵틸; 특히 바람직하게는 사이클로펜틸이다.
알켄일은 바람직하게는 비닐, 알릴, 2- 또는 3-부텐일, 이소부텐일, 2차-부텐일; 또한 바람직하게는 4-펜텐일, 이소펜텐일 또는 5-헥센일이다.
알킬렌은 분지되지 않은 것이 바람직하고, 메틸렌 또는 에틸렌, 또한 바람직하게는 프로필렌 또는 부틸렌이다.
알킬렌사이클로알킬은 예를 들어 사이클로헥실메틸 또는 사이클로펜틸에틸이다.
탄소수 1 내지 6의 알킬은, 분지 또는 미분지된, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알킬이며, 예를 들어 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 프로필, 더 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 n-헥실이다. 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-펜틸, n-헥실이다.
Hal은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 또한 I이다.
라디칼 R1 및 R2는 동일하거나 상이하며, 페닐 고리의 3- 또는 4-위치가 바람직하다. 이들은 예를 들어, 상호 독립적으로 H, 하이드록실, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2CH3, F, Cl, Br 또는 I이거나, 함께 메틸렌디옥시이다. 그러나, 이들은 각각 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 또는 선택적으로 플루오로-, 디플루오로- 또는 트리플루오로메톡시 또는 1-플루오로-, 2-플루오로-, 1,2-디플루오로-, 2,2-디플루오로-, 1,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시가 바람직하다.
다른 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알콕시이다.
알콕시는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알콕시이며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이다.
다른 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알콕시이다.
알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 또는 헥속시이다.
R1은 특히 바람직하게는 에톡시, 벤질옥시, F, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 또한 디플루오로메톡시 또는 사이클로알콕시, 예를 들어 사이클로펜톡시이다.
R2는 특히 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, F 또는 에틸, 또한 디플루오로메톡시 또는 사이클로알콕시, 예를 들어 사이클로펜톡시이다. R2 는 보다 특히 바람직하게는 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-이소프로폭시 또는 3-사이클로펜틸옥시이다.
R3은 바람직하게는 H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7)(A"'R 7) 또는 CO-NR10-Het, 특히 바람직하게는 H 또는 A"R7이다.
다른 실시형태에서, R3은 바람직하게는 예를 들어, H, COOH, CO-CH2-NAA', CO-CH2-CH2-NAA', CO-CH2-NHA' 또는 CO-CH2-CH2-NHA'이다.
R3'는 특히 바람직하게는 H이다.
X는 바람직하게는 N 또는 CH, 보다 특히 바람직하게는 N이다.
B는 방향족 이소사이클릭 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 플루오렌일 또는 비페닐, 또는 헤테로사이클릭 라디칼이며, 상기 라디칼은 비치환되거나 R4, R5 및/또는 R6로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며, 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 바람직하게는 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭이다.
B는 바람직하게는, 각각 불포화되거나 R4, R5 및/또는 R6로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일,이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이다.
더 바람직한 실시형태에서, B는 각각 불포화되거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA'
또는 로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일,이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이다.
더 바람직한 실시형태에서, B는 비치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일 또는 피라진일이다.
R4, R5 및 R6는 바람직하게는 H이다.
R7은 바람직하게는 H, COOH, NHA 또는 NAA', 보다 특히 바람직하게는 H이다.
R8은 바람직하게는 R11, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬 또는 탄소수 4 내지 8의 알킬렌-사이클로알킬이다.
R9는 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 보다 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
Y는 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다.
A 및 A'는 바람직하게는 각각 상호 독립적으로, 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬, 또는 각각 상호 독립적으로 아릴 또는 Het이다.
A" 및 A"'는 바람직하게는 상호 독립적으로: 부재하거나, 한개의 CH2기가 NH 또는 NR9로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌이다. 또는 A' 및 A"는 바람직하게는 함께 CH2기가 NH 또는 NR9로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 7의 알킬렌사슬이다.
아릴은 예를 들어, 비치환된 페닐, 나프틸, 플루오렌일 또는 비페닐, 또한 바람직하게는 각각 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 플루오르, 염소, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 니트로, 시아노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 디메틸술폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 나프틸, 플루오렌일 또는 비페닐이다.
Het는 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티엔일, 1-, 2- 또는 3-피롤일, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딘일, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는-5-일, 1,2,4-트리아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다진일, 피라진일, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌일, 4- 또는 5-이소인돌일, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 5- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-시놀린일, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸린일, 5- 또는 6-퀴녹살린일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤즈-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게는 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일이다.
헤테로사이클릭 라디칼은 또한 일부 또는 완전히 수소화될 수도 있다.
Het는 또한 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 트테라하이드로-2- 또는 -3-티엔일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤일, 1-, 2- 또는 3-피롤리딘일, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딘일, 2-, 3- 또는 4-모르폴린일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피란일, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다진일, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미딘일, 1-, 2- 또는 3-피페라진일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, -2-, -3-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-3,4-디하이드로-2H-벤즈-1,4-옥사진일, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 -6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디하이드로벤조퓨란일 또는 2,3-디하이드로-2-옥소-퓨란일이 될 수 있다.
다른 실시형태에서, Het는 특히 바람직하게는 비치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일, 이속사졸린일,옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일, 보다 특히 바람직하게는 피리딜이다.
더 바람직한 실시형태에서, Het는 카르보닐 산소, OH 또는 OA로 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이다. 이 때 Het는 특히 바람직하게는 예를 들어, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소-피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프롤락탐-1-일(=2-옥소아제판-1-일), 2-하이드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자비사이클로[2.2.2]-옥탄-3-온-2-일, 보다 특히 바람직하게는 2-옥소피페리딘-1-일이다.
n은 바람직하게는 0 또는 1이다.
다른 실시형태에서, Het 는 보다 특히 바람직하게는, 탄소수 1 내지 6의 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 라디칼이다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 주어진 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 몇가지 바람직한 화합물의 그룹은, 화학식 I에 따르고 더 상세히 언급하지 않은 라디칼은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같은 하기 화학식 Ia 내지 In의 화합물, 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물로 나타낼 수 있다.
Ia에서, R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알콕시이고;
Ib에서, R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, F, Cl, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 또는 사이클로헵틸옥시이고;
Ic에서, R1 및 R2는 각각 상호독립적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로펜틸옥시 또는 F이고;
Id에서 R1은 4-메톡시 또는 4-에톡시이고,
R2는 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-이소프로폭시 또는 3-사이클로펜틸옥시이고;
Ie에서, R3은 H 또는 A"R7이고;
If에서, X는 N 또는 CH이고;
Ig에서, B는 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 이소사이클릭 또는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리이고;
Ih에서, B는 각각 비치환되거나 R4, R5 및/또는 R6로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일,이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이고;
Ii에서, B는 각각 비치환되거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA', 또는 로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일,이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이고;
Ij에서, B는 비치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일 또는 피라진일이고;
Ik에서, R1 및 R2는 상호 독립적으로 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이 알콕시이고,
X는 N 또는 CH이고,
R3은 H 또는 A"R7이고,
A" 및 A"'는 각각 상호 독립적으로 부재하거나, 한개의 CH2기가 NH 또는 NR9로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌이고,
A" 및 A"'는 함께 선택적으로, 한개의 CH2기가 NH 또는 NR9로 치환될 수 있는, 탄소수 2 내지 7의 알킬렌 사슬이고,
B는 각각 비치환되거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA',
또는 로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일,이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이고,
R7은 H, COOH, NHA 또는 NAA'이고,
R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
A 및 A'는 각각 상호 독립적으로, 1 내지 7개의 H원자가 F 및/또는 Cl로 치환될수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;
Il에서, R1은 4-메톡시 또는 4-에톡시이고,
R2는 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-이소프로폭시 또는 3-사이클로펜틸옥시이고,
X는 N이고,
R3은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
B는 각각 비치환되거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA',
또는 로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일,이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이고,
R7은 H이고,
R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
A 및 A'는 각각 상호 독립적으로, 1 내지 7개의 H원자가 F 및/또는 Cl로 치환될수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고;
Im에서, R1은 4-메톡시 또는 4-에톡시이고,
R2는 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-이소프로폭시 또는 3-사이클로펜틸옥시이고,
X는 N이고,
R3은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
V는 H,H이고,
W는 O이고,
B는 비치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일 또는 피라진일이고;
In에서, R1은 4-메톡시 또는 4-에톡시이고,
R2는 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-이소프로폭시 또는 3-사이클로펜틸옥시이고,
X는 N이고,
R3은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
V는 H,H이고,
W는 O이고,
B는 비치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일 또는 피라진일이거나,
비치환되거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA',
또는 로 일치환될 수 있는 페닐이고,
A 및 A'는 각각 상호 독립적으로, 1 내지 7개의 H원자가 F 및/또는 Cl로 치환될수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조를 위한 출발물질은 또한, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해, 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 또한 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 변형법도 사용될 수 있다.
화학식 II 또는 III의 화합물에서, R1, R2, R3, X 및 B는 지시된 의미, 특히 지시된 바람직한 의미를 가진다.
화학식 II의 출발물질 중 몇가지는 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우에는 그자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 III의 출발물질 중 몇가지는 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우에는 그자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
필요시, 상기 출발물질은 이를 반응 혼합물로부터 분리하지 않고 대신 화학식 I의 화합물로 즉시 전환시킴으로써 그 자리에서 형성될 수도 있다. 반면에, 순차적 반응을 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
상세하게, 약 -20 내지 약 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라-클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드; 카본 디술파이드; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 III의 화합물에서, L은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 변형된 OH, 예를 들어 활성화된 에스테르, 이미다졸라이드 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-틀릴술포닐옥시)이다. 전형적인 아실화 반응에서 카르복실기를 활성화하기 위한 이러한 타입의 라티칼이 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재되어 있다. 활성화된 에스테르는 유리하게는 예를 들어 HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드를 첨가하여 원위치에서 형성된다.
에스테르는 예를 들어 아세트산을 사용하거나, 물 , 물/THF 또는 물/디옥산 중에서 NaOH 또는 KOH를 사용하여 0 내지 100°의 온도에서 비누화할 수 있다.
유리 아미노 및/또는 히드록실기는 또한 통상적인 방법으로 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 아실화하거나, 비치환 또는 치환된 알킬 할로겐화물을 사용하여 알킬화하거나, CH2-C(=NH)-OEt와, 유리하게는 예를 들어 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 -60 내지 +30°의 온도에서 반응시킬 수 있다.
또한, 예를 들어,
i) 에테르 또는 에스테르의 분해,
ii) OH기의 알킬화 또는 아실화,
iii) 알데하이드 및 착체 하이드라이드와 반응시킴으로써 아미노기의 환원적 알킬화,
iv) 아미노기와 말로노니트릴과의 반응
v) 니트로기의 아미노기로의 환원(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 라니 니켈 또는 Pd/탄소 상에서 수소화함으로써),
vi) 시아노기의 테트라졸기로의 전환,
vii) 알콜과 반응시킴으로써 카르복실기의 비누화, 및/또는
viii) 가수소분해 조건 하에서 니트로기를 알킬화하여 알킬화된 아민의 공급을 통해, 하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3 및/또는 B를 하나 이상의 다른 라디칼 R1, R2, R3 및/또는 B로 전환시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수도 있다.
약제학적 염 및 다른 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종적인, 비-염의 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 이 기술분야에서 주지된 방법으로 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래될 수 있는, 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 이들 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태는 대부분 통상적인 방법으로 제조된다. 화학식 I의 화합물이 카르복실기를 포함하는 경우, 화합물을 적당한 염기와 반응시켜 대응하는 염기-부가 염을 제조함으로써 이의 적합한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기의 예로는, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화 바륨 및 수산화 칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 예를 들어 칼륨 에톡사이드 및 나트륨 프로폭사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드; 및 예를 들어 피페리딘, 디-에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 다양한 유기 염기가 있다. 화학식 I의 화합물의 알루미늄염도 포함된다. 화학식 I의 특정 화합물의 경우, 이들 화합물을, 예를 들어 염화 수소, 브롬화 수소, 또는 요오드화 수소와 같은 할로겐화 수소; 다른 무기산 및 술포네이트, 니트레이트, 포스페이트 등과 같은 이의 대응하는 염; 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴술포네이트; 및 다른 유기산 및 아세테이트, 타르트레이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등과 같은 이의 대응하는 염 등의 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산과 반응시킴으로써 산-부가 염을 형성시킬 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산-부가염에는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로전포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트(galacterate)(점액산 유래), 갈락투로네이트(galacturonate), 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트(hippurate), 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트(isethionate), 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로전포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 올레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐-프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트가 포함되며 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 상기 염 중, 암모늄; 알칼리 금속 염 나트륨 및 칼륨 및 알칼리 토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래한 화학식 I의 화합물의 염에는, 일차, 이차 및 삼차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민(벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 라이신, 메그루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘,폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬(theobromine), 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민(트로메타민)이 포함되며 이에 제한되지 않는다.
염기성 질소- 함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3차-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 (C1-C4)알킬 할로겐화물; 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디(C1-C4)알킬 술페이트; 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 (C10-C18)알킬 할라이드; 및 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아릴(C1-C4)알킬 할라이드 등의 화합물을 사용하여 4차화할 수 있다. 이러한 염으로 본 발명에 따른 수-용성 및 유-용성 화합물을 모두 제조할 수 있다.
상기된 바람직한 약제학적 염은 아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히부레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마니드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 염기성 화합물의 산-부가 염은, 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 얻어 제조한다. 유리 염기는, 염 형태를 염과 접촉시키고 유리 염기를 분리함으로써 통상적인 방법으로 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는, 이의 각 염 형태와, 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성 면에서 특정한 정도로 다르다; 그러나, 이와 달리, 염은 본 발명의 목적을 위해 이의 각 유리 염기 형태에 상당한다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가 염은, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과 같은 금속 또는 아민, 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직함 금속은, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명의 산성 화합물의 염기-부가 염은, 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방법으로 염을 얻어 제조한다. 유리 산 형태는, 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산 형태를 분리함으로써 통상적인 방법으로 재생시킬 수 있다. 유리 산 형태는, 이의 각 염 형태와, 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성 면에서 특정한 정도로 다르다; 그러나, 이와 달리, 염은 본 발명의 목적을 위해 이의 각 유리 산 형태에 상당한다.
본 발명에 따른 화합물이, 이러한 형태의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 기를 포함한다면, 다중 염도 본 발명에 포함된다. 전형적인 다중 염 형태의 예로는, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드가 포함되며 이에 제한되지 않는다.
상기된 견지에서, 여기 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은, 특히, 이 염 형태가, 이전에 사용되었던 유리 형태의 활성 성분 또는 다른 임의의 염의 형태의 활성 성분에 비해 개선된 약물동력학적 특성을 활성 성분에 제공한다면, 화학식 I의 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 성분을 의미한다는 것을 알 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 활성성분은 또한 먼저 활성 성분에 이전에는 갖지 못한 바람직한 약물동력학적 특성을 제공할 수 있고, 신체에서의 약제학적 효능 면에서 이러한 활성 성분의 약물동력학에 긍정적인 효과까지도 가질 수 있다.
유리하게 작용할 수 있는 활성 성분의 약물동력학적 특성에는, 예를 들어 이 활성 성분이 세포막을 통해 이동되어, 차례로 이 활성 성분의 흡수, 분포, 생체내변환 및 분비에 직접적 또는 긍정적으로 작용할 수 있는 방식이 포함된다. 약제학적 조성물의 투여 방법이 중요하며, 다양한 해부학적, 생리학적 및 병리학적 인자가 생체이용율에 중요하게 작용할 수 있지만, 활성 성분의 용해도는 일반적으로 사용되는 특정한 염 형태의 타입에 따라 결정된다. 또한, 활성 성분의 수용액은, 활성 성분이 치료 환자의 신체에 가장 빠르게 흡수될 수 있도록 하며, 지질 용액 및 현택액과 고체 투여 형태는 활성 성분이 덜 빠르게 흡수된다는 것은 당업자에게 명백하다.
화학식 I의 활성 성분을 경구 섭취하는 것이 안전성, 평리성 및 경제성의 이유로 가장 바람직한 투여 방법이지만, 이러한 타입의 경구 투여 형태가 흡수되면, 극성과 같은 물리적 특성에 의해 역으로 작용하여, 위장 점막의 자극, 소화 효소 및 낮은 pH에 의한 열화, 음식 또는 다른 약물의 존재 하에서의 불규칙한 흡수 또는 추진(propulsion), 및 점막, 장내 세균 또는 간의 효소에 의한 물질대사로 인해 구토가 일어날 수 있다. 활성성분을 다른 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 조성하면, 경구 투여 형태의 흡수와 관련하여 하나 이상의 상기된 문제를 효과적으로 극복 또는 완화시킬 수 있다.
본명세서에 기재된 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물은, 유기 합성 분야에서 화학자에게 익숙한 임의의 바람직한 통상적인 방법에 의해 궁극적으로 제조되는 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 분리된 화합물은 공지된 방법으로 정제할 수 있다. 분리 및 정제에, 예를 들어 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 이온-교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피, 예비 박막 크로마토그래피 및 용매 추출을 포함하는 다양한 방법 및 기술을 사용할 수 있다.
입체이성질체
화학식 I에 따른 화합물은, 이의 구성 원자가 동일한 결합을 가짐에도 불구하고 둘 이상의 방식으로 공간 배치 가능한 성질을 가질 수 있다. 결과적으로, 이들 화합물은 입체 이성질체의 형태로 존재한다. 시스/트랜스 이성(isomerism)은 단지 한가지 형태의 입체이성이다. 입체이성질체가 포개질 수 없는 상 및 거울상인 경우에, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 이를 형성하는 구조 내에 존재하므로, 이들은 키랄성 또는 핸디드니스(handedness)를 갖는 거울상이성질체이다. 거울상 이성질체는 광학활성이며, 이에 따라 이들은 편광면을 동일한 범위로 회전시키되 반대방향으로 회전시키므로 구별될 수 있다.
둘 이상의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이들 탄소 각각에 두가지 배치가 가능하다. 예를 들어, 두개의 비대칭 탄소 원자가 존재하면, 네 입체이성질체가 존재할 수 있다. 또한, 이러한 네가지로 가능한 입체이성질체는 서로 다른, 여섯 가능한 입체이성질체 쌍으로 나뉠 수 있다. 하나 이상의 비대칭 탄소를 갖는 분자 한 쌍이 거울상이성질체가 되기 위해서는, 이들은 각 비대칭 탄소에서 다른 배치를 가져야 한다. 거울상이성질체로서 관련되지 않은 이러한 쌍들은 다른 입체화학적 관계를 가지며, 이는 부분입체 이성질체 관계로 알려져 있다. 거울상이성질체가 아닌 입체 이성질체는 부분입체이성질체(diastereoisomer, 보다 일반적으로는 diastereomer라 함)로 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 입체화학의 이들 잘 알려진 면은 모두 본 발명의 부분으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 범위 내에 입체이성질체인 화학식 I의 화합물이 포함되며, 이들이 거울상이성질체인 경우, 개별 거울상이성질체, 상기 거울상이성질체의 라세믹 혼합물, 및 라세믹 혼합물에서 발견된 이들 거울상이성질체의 비율과 서로 다른 이들 거울상이성질체의 비율을 포함하는 인공적, 즉, 합성된 혼합물이 포함된다. 화학식 I의 화합물이 부분입체이성질체인 입체이성질체를 포함하여 이루어지는 경우, 이들 화합물에 임의의 둘 이상의 이들 부분입체이성질체의 원하는 비율의 혼합물 뿐만 아니라 개별 부분입체이성질체가 포함된다.
이하는 설명을 위한 것이다: 단일 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, 이의 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체가 생성되며, 치료적으로 활성이며 본 명세서에 추가로 기재된 질병 및 상태의 치료 및 예방에 사용되는, 이의 모든 약제학적으로 허용가능한 염 형태, 프로드러그 및 대사산물이 이 화합물에 포함된다. 화학식 I의 화합물이 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상이성질체의 형태로 존재할 경우, 치료적 활성의 모든, 실적적으로 모든, 또는 우세한 부분이 이들 거울상이성질체 중 하나에만 존재하거나, 또는 원치 않은 부작용이 이들 거울상이성질체 중 하나에만 존재할 경우, (+)(S) 거울상이성질체 단독으로, 또는 (-)(R) 거울상이성질체 단독으로 이 화합물에 포함된다. 두 가지 거울상이성질체의 생물학적 특성 간에 실질적으로 차이가 없는 경우, 화학식 I의 화합물에는 또한, 해당 배합량의 임의의 원하는 비율의 라세믹 혼합물로서 또는 비-라세믹 혼합물로서 (+)(S) 거울상이성질체와 (-)(R) 거울상이성질체가 함께 포함된다.
존재하는 경우, 화학식 I의 화합물의 한 쌍 또는 세트의 특정한 생물학적 활성 및/또는 물리적 및 화학적 특성 때문에, 이들 거울상이성질체를 특정 비율로 사용하여 최종 치료 생성물을 형성시킬 수 있다. 이하는 설명을 위한 것이다: 한 쌍의 거울상이성질체가 존재할 경우, 거울상 이성질체는 90% (R) - 10% (S), 80% (R) - 20% (S), 70% (R) - 30% (S), 60% (R) - 40% (S), 50% (R) - 50% (S), 40% (R) - 60% (S), 30% (R) - 70% (S), 20% (R) - 80% (S), 및 10% (R) - 90% (S)의 비율로 사용될 수 있다. 이들이 존재하는 경우-화학식 I의 화합물의 다양한 거울상이성질체의 특성을 평가한 후, 최종 치료 생성물을 형성하는 특정한 바람직한 특성을 갖는 하나 이상의 이들 거울상이성질체의 해당량을 간단한 방법으로 확인할 수 있다.
동위원소
또한, 화학식 I의 화합물은 이의 동위원소-표지된 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 동위원소-표지된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가, 일반적인 자연 발생 원자의 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 치환되었다는 사실 외에는, 이 화합물과 동일하다. 상업적으로 쉽게 입수가능하고, 주지된 방법으로 화학식 I의 화합물에 넣을 수 있는 동위원소의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31 P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이 각각 포함된다. 하나 이상의 상기 동위원소 및/또는 다른 원소의 다른 동위원소 중 하나 이상을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 이의 프로드러그, 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부이다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물을 다수의 유리한 방법으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 3H 또는 14C와 같은 방사성동위원소가 포함된 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물이 약제 및/또는 기질 조직 분포 어세이에 적합하다. 이들 방사성동위원소, 즉 삼중수소(3H) 및 탄소-14(14C)가, 제조가 용이하고 검출가능성이 탁월하므로 특히 바람직하다. 중(heavier) 동위원소, 예를 들어 중수소(2H)를 화학식 I의 화합물에 포함시키면, 이 동위원소-표지된 화합물은 물질대사 안정성이 높기 때문에, 치료학적 장점을 갖는다. 높은 물질대사 안정성은, 직접적으로 생체내 반감기 증가 또는 투여용량 감소로 이어지며, 이는 대부분의 환경 하에서 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타낸다. 화학식 I의 방사성-표지된 화합물은 일반적으로, 비-동위원소-표지된 반응물을 쉽게 이용가능한 동위원소-표지된 반응물로 대체하여, 본 명세서 본문 중 실시예 일부와 제조방법 일부의 합성식 및 관련 설명에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
중수소(2H)는 또한, 일차 동력학적 동위원소 효과에 의해 화합물의 산화성 물질대사를 조절할 목적으로 화학식 I의 화합물에 포함시킬 수 있다. 일차 동력학적 동위원소 효과는, 동위원소 핵의 교환에 기인하며, 차례로 이 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 바닥 상태 에너지의 변화로 인한 화학 반응 속도의 변화이다. 중 동위원소의 교환으로 인해 일반적으로 화학 결합을 위한 바닥 상태 에너지가 낮아지고, 이에 따라 속도를 제한하는 결합이 깨져 속도가 감소하게 된다. 다수-생성물(multi-product) 반응의 좌표(coordinate)를 따라 안점(saddle-point) 영역 내 또는 이 근방에서 결합이 깨지면, 생성물 분포 비율이 실질적으로 바뀔 수 있다. 설명하면: 중수소가 교환불가능한 위치의 탄소 원자에 결합되는 경우에, kM/kD=2 내지 7의 속도 차가 일반적이다. 이러한 속도 차가, 쉽게 산화되는 화학식 I의 화합물에 성공적으로 적용되면, 이러한 화합물의 생체내 프로파일은 급격하게 변형될수 있으며, 그 결과 약물동력학적 특성이 개선될 수 있다.
치료제를 발견 및 개발하는 경우에, 당업자는 생체외 특성을 바람직하게 유지하면서 약물동력학적 파라미터를 최적화하고자 시도한다. 약물동력학적 프로파일이 열등한 많은 화합물들이 쉽게 산화성 물질대사 가능하다는 가정은 합리적이다. 생체외에서, 현재 이용가능한 간 마이크로솜 어세이는 이러한 형태의 산화성 물질대사 과정에 대한 유용한 정보를 제공하며, 차례로 이러한 산화성 물질대사에 대한 내성을 통해 안정성이 개선된 화학식 I의 중수소화된 화합물의 비율 설계가 가능하도록 한다. 이를 통해, 화학식 I의 화합물의 약물동력학적 프로파일의 상당한 개선이 얻어지며, 생체내 반감기(t/2), 최대 치료 효과(Cmax) 농도, 용량 반응 곡선(AUC) 하의 면적, 및 F의 증가의 견지에서; 및 클리어런스, 용량 및 물질 비용 감소의 견지에서 정량적으로 표현될 수 있다.
이하에서는 상기된 것을 설명한다: 예를 들어 벤질의 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자와 같은 산화성 물질대사를 위한 다수의 잠재적인 공격 부위를 갖는 화학식 I의 화합물은, 수소 원자의 다양한 조합이 중수소 원자로 대체되어 이들 수소 원자 중 일부, 대부분 또는 모두가 중수소 원자로 대체되는 일련의 유사체로서 제조된다. 반감기를 측정하면, 산화성 물질대사에 대한 내성 증진이 개선되는 범위를 정확하고 유리하게 결정할 수 있다. 이러한 방식으로, 이러한 형태의 중수소-수소 교환의 결과로서 모 화합물(parent compound)의 반감기가 100%까지 연장될 수 있음이 확인된다.
화학식 I의 화합물의 중수소-수소 교환을 또한 이용하여, 출발 물질의 대사산물의 범위를 유리하게 변형시켜, 원하지 않는 독성 대사산물을 없애거나 줄일 수 있다. 예를 들어, 산화성 산소-수소(C-H) 결합이 깨져 독성 대사물질이 생성되는 경우, 특정 산화가 속도-결정 단계가 아니라 하더라도, 중수소화된 유사체가 원하지 않는 대사물질의 생산을 크게 감소시키거나 생성시키지 않을 것임을 합리적으로 추측할 수 있다. 또한, 중수소-수소 교환에 대한 이 기술분야의 상태에 대한 다른 정보는 예를 들어 문헌(Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993)에서 찾을 수 있다.
치료 적용
본 발명은 또한 심근 질환을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
관상 심장 질환은 서방 세계의 가장 일반적인 사망 원인이다. 관상 혈관이 위태롭게 좁아지면, 혈류감소로 인해 심근 허혈이 일어날 수 있다. 리퍼퓨전의 개시 결과, 이전의 허혈 기간의 심각도에 따라, 수축 기능의 비가역적 손실 또는 장기간의 저하를 특징으로 하는 심근의 가역적 또는 비가역적 손상이 일어난다. 영향받은 심근 영역의 크기에 따라, 급성 또는 만성 심부전이 발생할 수 있다.
상기된 경우의 특히 임상적인 문제는, PTCA로 초기에 성공적으로 리퍼퓨전한 후, 심지어 스텐트 이식 후, 혈전용해 후 또는 대동맥 바이패스의 이식 후 재발협착증이 발생하는 것이다. 실험적 동물 연구 및 임상적 연구로부터, 염증 과정이 상기된 다양한 심장 질환, 즉 관상 심장 질환 자체, 가역적 또는 비가역적 심근 허혈/리퍼퓨전 손상, 급성 또는 만성 심부전, 및 스텐트-내(in-stent) 재발협착증 및 스텐트-내-스텐트(stent-in-stent) 재발협착증을 포함하는 재발협착증에 뜻하지 않은 역할을 한다는 증거가 있다. 이들 염증 과정은, 상재성 및 침습성 마크로파지와 호중구 및 TH1 및 TH2 헬퍼 세포를 포함한다. 이 백혈구 반응은 TNF-α, IL-1β, IL-2 및 IL-6과, IL-10 및 KL-13를 포함하는 특징적인 시토킨 패턴을 낳는다(Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death. Ann. Med. 1997 29:339-343, Birks EJ. Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron. Artery. Dis. 1997. 8:389-402).
이들 종의 형성은 인간 심근 허혈 환자에게서 증명되었다. 동물 모델은, 시토킨 생성이 말초 마크로파지 및 호중구의 침습과 상관관계가 있어, 아직 손상되지 않은 심근으로 손상이 확산되도록 한다는 것을 보여준다.
그러나, 시토킨 반응의 주 요인은, 염증 및 전-자멸사(pro-apoptotic) 반응을 결합시키고, 추가적으로 심근세포에 미치는 직접적인 부정적인 이오노트로픽(ionotropic) 효과를 갖는 TNF-α이다(Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium? Prog. Cardiovasc. Dis. 1998 41:25-30.
Mann DL: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines. J. Card. Fail. 1996 2: S165-S172.
Squadrito F. Altavilla D, Zingarelli B. et al: Tumor necrosis factor involvement in nyocardial ischaemia-reperfusion damage. Eur. J. Pharmacol. 1993 237:223-230).
심근 경색의 동물 모델에서, TNF-α가 리퍼퓨전 상동안 빠르게 방출되고(Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium. Am. J. Pathol. 1995 146:419-428), 덱사메타손(Arras M. Strasser R, Mohri M. et al: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolisation and is antagonised by cyclosporine, Basic. Res. Cardiol. 1998 93:97-107), 사이클로스포린 A(Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: Tumor mecrosis factor-alpha is expressed by by monocytes/macrophages following cardiac microembolisation and is antagonised by cyclosporine, Basic. Res. Cardiol. 1998 93:97-107. Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al: Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion damage in rats. Eur. J. Pharmacol. 1999 364:159-168) 또는 클로리크로멘(Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al: The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion damage. Life Sci. 1993 53:341-355)과 같은 약제의 보호 효과가 순환하는 TNF-α의 감소를 수반하는 것으로 나타났다.
화학식 I의 PDE IV 저해제는 마크로파지 및 T-세포 시토킨 생산의 유력한 길항제이다. 이들은 또한 T-세포의 증식을 저해한다. 따라서, PDE IV 저해는, 시토킨 생산 및 염증 과정과 뜻하지 않게 연관되어 있는 심근 질환에 유리한 효과를 갖는다.
바람직한 PDE IV 저해제는, PDE III 저해제 및 이전의 PDE IV 저해제 롤리프람에 비해, 대부분의 심혈관 질환의 치료에서 투여용량 제한의 원인이 되는 혈행동태적 부작용을 갖지 않는다.
본 발명은 유용한 특성, 특히 약제 제조에 사용가능한 특성을 갖는 신규한 잠재적 용도를 찾아내는 것을 목적으로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염은 모두 매우 유용한 약리학적 특성을 가지며, 심근 질환의 치료에 면역관용이 우수한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 바람직하게는, 염증 및 면역학적 특성을 갖는 심근 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제안한다.
본 발명은 매우 바람직하게는, 관상 심장 질환, 가역적 또는 비가역적 심근 허혈/리퍼퓨전 손상, 급성 또는 만성 심부전, 및 스텐트-내 재발협착증 및 스텐트-내-스텐트 재발협착증을 포함하는 재발협착증의 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제안한다.
본 발명은,
모든 타입, 병인 또는 병리의 천식, 즉 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성 기관지의 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 전형적인(true) 천식, 병리생리 장애로 인한 내인성 천식, 환경적 요인으로 인한 외인성 천식, 원인이 알려지지 않거나 명백하지 않은 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지염성 천식, 기종 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원생류 또는 바이러스 감염으로 인한 전염성 천식, 비-알레르기성 천식, 초기 천식, 및 헐떡거리는 유아 증후군로 구성되는 그룹에서 선택되는 천식;
만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소형 기도 폐색, 및 기종;
모든 타입, 병인 또는 병리의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 즉 천식, 진폐증, 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐병(COPD), 이와 관련된 만성 기관지염, 폐기종 또는 호흡곤란을 포함하는 COPD, 비가역적 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 및 다른 약물 치료에 따른 기도 반응성항진성 악화로 구성되는 그룹에서 선택되는 폐색성 또는 염증성 기도 질병;
모든 타입, 병인 또는 병리의 진폐증, 즉 알루미늄증 또는 보크사이트 작업자의 질환, 탄분증 또는 광부 천식, 석면증 또는 기선공 천식(steam-fifters' asthema), 석분증 또는 수석 질환, 타조 깃털 먼지의 흡입으로 인한 프틸로시스(ptilosis), 철 입자의 흡입으로 인한 철증, 규폐증 또는 그라인더 질환(grinders' disease), 면폐증 또는 면-먼지 천식, 및 활성 진폐증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 진폐증;
모든 타입, 병인 또는 병리의 기관지염, 즉 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키딕(arachidic) 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 증식성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄상구균 기관지염, 및 소포성 기관지염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 기관지염;
모든 타입, 병인 또는 병리의 기관지확장증, 즉 원통 기관지확장증, 소낭 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세관 기관지확장증, 낭종성 기관지확장증, 건성 기관지확장증, 및 여포성 기관지확장증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 기관지확장증;
계절적인 알레르기성 비염, 또는 사철 계속되는 알레르기성 비염, 또는 모든 타입, 병인 또는 병리의 정맥두염, 즉 화농성 또는 비화농성 정맥두염, 급성 또는 만성 정맥두염, 및 사상, 전두, 상악 또는 접형골의 정맥두염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 정맥두염;
모든 타입, 병인 또는 병리의 류마티즘성 관절염, 즉 급성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 만성 염증성 관절염, 변성 관절염, 전염성 관절염, 라임 관절염, 증식성 관절염, 건선 관절염, 및 척추 관절염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 류마티즘성 관절염;
염증과 관련된 통풍, 및 열병 및 통증;
모든 타입, 병인 또는 병리의 호산구-관련 병리학적 질병, 즉 호산구 증가증, 폐 침윤 호산구 증가증, 로피어(Loffier's) 증후군, 만성 호산구성 폐렴, 열대성 폐 호산구 증가증, 기관지폐렴성 아스퍼질러스증, 아스퍼질러스종, 호산구를 포함하는 육아종, 알레르기성 육아종 맥관염 또는 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 다발성 동맥염 노도사(nodosa)(PAN), 및 전신성 괴사 맥관염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 호산구-관련 질병;
아토피성 피부염, 또는 알레르기성 피부염, 또는 알레르기성 또는 아토피성 습진;
모든 타입, 병인 또는 병리의 두드러기, 즉 면역-매개 두드러기, 보체-매개 두드러기, 두드러기 발생 물질-유도 두드러기, 물리적 자극인자-유도 두드러기, 스트레스유도 두드러기, 특발성 두드러기, 급성 두드러기, 만성 두드러기, 혈관부종, 콜린성 두드러기, 상염색체 우성 형태 또는 획득 형태의 감기 두드러기, 접촉성 두드러기, 거대 두드러기, 및 구진 두드러기로 구성되는 그룹에서 선택되는 두드러기;
모든 타입, 병인 또는 병리의 결막염, 즉 화학선 결막염, 급성 카타르성 결막염, 급성 전염성 결막염, 알레르기성 결막염, 아토피성 결막염, 만성 카타르성 결막염, 화농성 결막염, 및 봄 결막염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 결막염;
모든 타입, 병인 또는 병리의 포도막염, 즉 포도막의 모두 또는 일부의 염증, 전방 포도막염, 홍채염, 모양체염, 홍채모양체염, 육아종 포도막염, 비육아종 포도막염, 수정체항원 포도막염, 후부 포도막염, 맥락막염, 및 맥락망막염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 포도막염;
건선;
모든 타입, 병인 또는 병리의 다발성 경화증, 즉 1차 진행성 다발성 경화증, 및 재발성 완화 다발성 경화증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 다발성 경화증;
모든 타입, 병인 또는 병리의 자가면역/염증성 질환, 즉 자가면역 혈액학적 질병, 용혈성 빈혈증, 무형성 빈혈증, 순수한(pure) 적혈구 빈혈증, 특발성 혈소판감소 자반병, 전신성 낭창 홍반(erythematosus), 다연골염, 공피증, 웨그너 육아종증, 피부근염, 활동성 활성 간염, 근무력증 그라비스(gravis), 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 내분비 옵타모퍼시(opthamopathy), 그레이브스병, 유육종증, 폐포염, 만성 과민증 간질성폐렴, 1차 담즙 간경변, 소아 당뇨병 또는 진성 당뇨병 타입 1, 전방 포도막염, 육아종 또는 후부 포도막염, 건성각결막염, 상피 건성각결막염, 광범성 간질성 폐 섬유증 또는 간질성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방광 섬유증, 건선 관절염, 신증 증후군 유무의 사구체신염, 급성 사구체신염, 특발성 신증 증후군, 극소 변화 신증, 염증성/과증식 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 양성 가족성 수포창, 홍반 수포창, 엽상 수포창, 및 심상 수포창으로 구성되는 그룹에서 선택되는 자가면역/염증성 질환;
장기 이식에 따른 동종이계 이식 거부의 예방;
모든 타입, 병인, 또는 병리의 염증성 장 질환(IBD), 즉 궤양성 대장염(UC), 교원질 대장염, 대장염 폴리포사(polyposa), 경벽 대장염, 및 크론 질환(CD)으로 구성되는 그룹에서 선택되는 염증성 장 질환;
모든 타입, 병인 또는 병리의 폐혈증성 쇼크, 즉 신부전, 급성 신부전, 악액질, 말라리아성 악액질, 하수체성 악액질, 요독증 악액질, 심장 악액질, 신장상 악액질 또는 애디슨 질환, 암 악액질, 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염으로 인한 악액질로 구성되는 그룹에서 선택되는 폐혈증성 쇼크;
간 손상;
폐 고혈압, 및 산소압저하-유도 폐 고혈압;
뼈 손실 질환, 1차 골다공증, 및 2차 골다공증;
모든 타입, 병인 또는 병리의 중추신경계의 병리학적 질병, 즉 우울증, 파킨슨 병, 학습 및 기억 손상, 지발성 디스키네시아, 약물 의존, 동맥경화성 치매, 및 헌팅톤 무도병, 윌슨병, 마비 아지탄스(agitans) 및 시상 위축을 수반하는 치매로 구성되는 그룹에서 선택되는 중추신경계의 병리학적 질병;
감염, 특히 바이러스가 이들의 숙주의 TNF-α 생성을 증가시키거나 이들의 숙주의 TNF-α 상향조절(upregulation)에 민감하게 반응하여, 역으로 이의 복제물 또는 다른 생명 활동물이 들어차는, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3으로 구성되는 그룹에서 선택되는 바이러스를 포함하는 바이러스, 사이토메갈로바이러스, CMV, 인플루엔자, 아데노바이러스, 및 헤르페스 대상포진 및 헤르페스 심플렉스를 포함하는 헤르페스 바이러스의 감염;
이들의 숙주에서 TNF-α에 의한 상향조절에 민감하게 반응하거나 TNF-α의 생성을 이끄는 효모 및 진균류의 감염, 예를 들어 진균류 뇌막염, 특히 폴리마이신, 예를 들어 폴리마이신 B, 이미다졸, 예를 들어 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 케토코나졸, 트리아졸, 예를 들어 플루코나졸 및 이트라나졸, 및 암포테리신, 예를 들어 암포테리신 B 및 리포좀 암포테리신 B를 포함하되 이에 제한되지 않는 전신성 효모 및 진균류 감염의 치료를 위해 선택한 다른 약물과 함께 투여되는 경우;
국소빈혈-리퍼퓨전(reperfusion) 손상, 자가면역 당뇨병, 망막 자가면역, 만성 림프구 백혈병, HIV 감염, 낭창 홍반, 신장 및 수뇨관 질환, 비뇨생식기 및 위장 질병, 및 전립선 질환,
으로 구성되는 질환, 질병 및 상태의 그룹 중 하나 이상을 치료 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제안한다.
특히, 바람직한 화합물은 (1) 관절 염증, 류마티즘성 관절염, 류마티즘성 척추염, 골관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 만성 사구체신염, 피부염, 및 크론 질환을 포함하여 이루어지는 염증성 질환 및 상태, (2) 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환, 기관지염, 만성 폐색성 기도 질환, 및 규폐증을 포함하여 이루어지는 호흡성 질환 및 상태, (3) 박테리아, 바이러스 또는 진균류 감염으로 인한 폐혈증, 폐혈증성 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성, 폐혈증, 독성 쇼크 증후군, 열병 및 근육통, 및 인플루엔자를 포함하여 이루어지는 전염성 질환 및 상태, (4) 자가면역 당뇨병, 전신성 낭창 홍반, GvH 반응, 타가이식 거부, 다발성 경화증, 건선 및 알레르기성 비염을 포함하여 이루어지는 면역 질환 및 상태, (5) 뼈 흡수 질환, 리퍼퓨전 손상, 감염 또는 악성종양에 따른 2차 악액질, 인간 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염, 또는 AIDS 관련 합병증(ARC)에 따른 2차 악액질, 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 타입 1 진성 당뇨병, 및 백혈병을 포함하여 이루어지는 다른 질환 및 상태의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 상기된 화학식 I의 화합물과, 다음과 같이 구성된 그룹:
(a) 류코트리엔 생합성 저해제: 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된) 티오펜-2-알킬술폰아미드로 구성되는 그룹에서 선택된 5-리폭시게나제(5-LO) 저해제 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제;
2,6-디-3차-부틸페놀 하이드라존;
제네카 ZD-2138호를 포함하는 메톡시테트라하이드로피란류;
화합물 SB-210661 및 이것이 속하는 류; L 739,010이 속하는 피리디닐-치환된 2-시아노나프타펜 화합물류; L-746,530이 속하는 2-시아노퀴놀린 화합물류; MK-591, MK-886, 및 BAY×1005이 속하는 인돌 및 퀴놀린 화합물류; (b) L-651,392가 속하는 화합물의 페노티아진-3-온 화합물 류; CGS-25019c가 속하는 아미디노 화합물류; 온타졸라스트가 속하는 벤족사올라민류; BIIL 284/260이 속하는 벤젠카르복시미드아미드류; 자피르류카스트, 아블루카스트, 몬테류카스트, 프란류카스트, 베르류카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라류카스트(CGP-45715A) 및 BAY×7195가 속하는 화합물류로 구성되는 그룹에서 선택되는 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4용 수용체 길항제; (c) PDE IV 저해제; (d) 5-리폭시게나제(5-L0) 저해제; 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (e) 5-리폭시게나제(5-LO)의 이중 저해제 및 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제; (f) LTB4, LTC4, 및 LTE4 의 길항제를 포함하는 류코트리엔 길항제(LTRAs); (g) 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아제라스틴, 및 클로르페니라민을 포함하는 항히스타민제 H, 수용체 길항제; (h) 위보호성 H2 수용체 길항제; (i) 프로필 헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 및 에틸노레핀에프린 하이드로클로라이드를 포함하는, 소염제 용도로 경구 또는 국부 투여된 α1- 및 α2-아드레노셉터(adrenoceptor) 작용물질 혈관수축신경의 교감신경흥분제; (j) 5-리폭시게나제(5-LO) 저해제와 조합된 α1- 및 α2-아드레노셉터 작용물질; (k) 이프라트로피움 브로마이드; 티오트로피움 브로마이드; 옥시트로피움 브로마이드; 피렌제핀; 및 텔렌제핀을 포함하는 항콜린작용제; (l) 에타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤을 포함하는 β1- 내지 β4 아드레노셉터 작용물질; (m) 테오필린 및 아미노필린을 포함하는 메틸크산타닌; (n) 나트륨 크로모글리케이트; (o) 무스카린성 수용체(M1, M2 및 M3) 길항제; (p) COX-1 저해제(NSAIDs); 로페콕시브를 포함하는 COX-2 선택성 저해제; 및 산화질소 NSAIDs; (q) 인슐린-유사 성장 인자 타입 I(IGF-1) 유사체; (r) 시클레소나이드; (s) 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는, 전신성 부작용이 감소된 흡입 글루코코티코이드; (t) 트립타제 저해제; (u) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; (v) 내생 염증성 실체에 대해 활성인 모노클로날 항체; (w) IPL 576; (x) 에타네르셉트, 인플릭시맵, 및 D2E7을 포함하는 항종양 괴사 인자(TNFα) 약제; (y) 레플루노마이드를 포함하는 DMARDs; (z) TCR 펩타이드; (aa) 인터류킨 전환 효소(ICE) 저해제; (bb) IMPDH 저해제; (cc) VLA-4 길항제를 포함하는 유착 분자 저해제; (dd) 카텝신; (ee) MAP 키나제 저해제; (ff) 글루코스-6 포스페이트 디하이드로게나제 저해제; (gg) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; (hh) 다양한 친수성 기와 함께 오로티오기(aurothio group) 형태의 금; (ii) 면역억제제, 예를 들어 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트; (jj) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친; (kk) 크산틴 옥시다제 저해제, 예를 들어 알로푸리놀; (ll) 요산뇨증 약제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존, 및 벤즈브로마론; (mm) 항종양제, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카(vinca) 알칼로이드를 포함하는 세포분열저지성 약물; (nn) 성장 호르몬 분비촉진제; (oo) 기질 메탈로프로테아제(MMPs) 저해제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제, 및 젤라티나제, 및 애그레카나제(aggrecanase); 특히 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스트로멜리신-2(MMP-10), 및 스트로멜리신-3(MMP-11); (pp) 형질전환 성장 인자(TGFβ); (qq) 혈소판-유도 성장 인자(PDGF); (rr) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF); (ss) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); (tt) 캡사이신; (uu) NKP-608C; SB233412(탈네턴트(talnetant)); 및 D-4418로 구성되는 그룹에서 선택되는 타치키닌 NK1 및 NK3 수용체 길항제; 및 (vv) UT-77 및 ZD-0892로 구성되는 그룹에서 선택되는 엘라스타제 저해제.
본 발명은, 화학식 I의 화합물과 특히 원하는 치료적 목적 및 결과를 얻기 위하여 환자에게 공동-투여되는 하나 이상의 추가적 치료제와의 조합물에 관한 것이다. 두번째의 치료제는 상기된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 본 기술분야에 공지되어 있으며 본 명세서에 상세히 기재되어 있는 하나 이상의 PDE IV 저해제가 될 수도 있다. 보다 일반적으로, 두번째의 치료제는 다른 류의 치료제로부터 선택된다. 이러한 선택된 조합에 대해서는 이하에 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료제에 적용되는 경우, 용어들 "공동-투여", "공동-투여된", 및 "와 조합"은 이하를 의미하고자 하는 것이고, 이를 참조 및 포함한다:
(a) 이러한 성분들이 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 단일 투여 형태로 함께 조성되는 경우, 치료가 필요한 환자에게 이러한 형태의 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합물을 동시에 투여.
(b) 이러한 성분들이, 환자가 실질적으로 동시에 섭취하는 개별 투여 형태로 서로 분리되어 조성되고, 이 때 상기 성분들은 상기 환자에게 실질적으로 동시에 방출되는 경우, 치료가 필요한 환자에게 이러한 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합물을 실질적으로 동시에 투여.
(c) 이러한 성분들이, 각 섭취 간에 큰 시간 간격을 두고 환자가 연속하여 섭취하는 개별 투여 형태로 서로 분리되어 조성되며, 이 때 상기 성분들은 상기 환자에게 실질적으로 다른 시간에 방출되는 경우, 치료가 필요한 환자에게 이러한 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합물을 순차적으로 투여.
(d) 이러한 성분들이, 환자가 동시 및/또는 다른 시간에 동시, 연속, 및/또는 중복 섭취하는 조절된 방식으로 상기 성분들이 방출되는 단일 투여 형태로 함께 조성되는 경우, 치료가 필요한 환자에게 이러한 화합물(들) 및 치료제(들)의 조합물을 순차적으로 투여.
류코트리엔 생합성 저해제: 5-리폭시게나제(5-LO) 저해제 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제와의 조합물
본 발명에 따른 실시형태를 형성하기 위하여, 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 류코트리엔 생합성 저해제, 즉 5-리폭시게나제 저해제 및/또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 길항제와 조합하여 사용한다. 5-리폭시게나제(5-LO)는 아라키돈산을 신진대사시키는 두 그룹의 효소 중 하나로, 다른 그룹은 사이클로옥시게나제, COX-1 및 COX-2이다.
5-리폭시게나제 활성화 단백질은 5-리폭시게나제에 의한 세포 아라키돈산의 전환을 자극하는, 18kDa 막-결합된 아라키도네이트-결합 단백질이다. 아라키돈산은 5-하이드로페록시코사테트라엔산(5-HPETE)으로 전환되고, 이 경로를 통해 결국 염증성 류코트리엔이 생성된다; 결과적으로 5-리폭시게나제 활성화 단백질 또는 5-리폭시게나제 효소 자체를 차단하면 이 경로에 유리하게 간섭하기 위한 바람직한 목적이 제공된다. 하나의 이러한 5-리폭시게나제 저해제로는 질류톤이 있다. 화학식 I의 화합물과 치료 조합물을 형성하기에 유용한 류코트리엔 합성 저해제류에는 하기된 것들이 있다:
(a) N-하이드록시우레아; N-알킬하이드록사미드산; 셀레나이트; 하이드록시벤조퓨란; 하이드록시아민; 및 카테콜을 포함하는 산화환원반응-활성제; 문헌들(Ford-Hutchinson et al, "5-Lipoxygenase," Ann. Rev. Biochem. 63, 383-417, 1994; Weitzel and Wendel, "Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via peroxide tone," J. Biol. Chem. 268, 6288-92, 1993; Bjornstedt et al. "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron," Biochemistry 35, 8511-6, 1996; and Stewart et al., "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors," J. Med. Chem. 40, 1955-68, 1997)을 참조;
(b) SH기와 반응하는 알킬화제 및 화합물은 시험관내 류코트리엔 합성을 저해하는 것으로 밝혀졌다; 문헌(Larsson et al., "Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis," Biochem. Pharmacol. 55, 863-71, 1998) 참조; 및
(c) 5-리폭시게나제의 비-산화환원반응 저해제로 작용할 수 있는, 티오피라노인돌 및 메톡시알킬 티아졸 구조에 기초한 5-리폭시게나제의 경쟁적(competitive) 저해제; 문헌(Ford-Hutchinson et al., Ibid.; and Hamel et al., "Substituted(pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors-synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739, 01 0," J.Med.Chem. 40, 2866-75, 1997) 참조.
아라키도노일 하이드록사메이트가 5-리폭시게나제를 저해한다는 것을 관찰함으로써, N-하이드록시우레아 유도체 질류톤 및 ABT-761:
질류톤
ABT-761
과 같은 임상적으로 유용한 선택성 5-리폭시게나제 저해제를 발견하게 되었다.
다른 N-하이드록시우레아 화합물은 펜류톤(Abbott-76745):
펜류톤
이 있다.
다른 N-하이드록시우레아 화합물은 Abbott-79175:
Abbott-79175
이 있다.
Abbott-79175는 질류톤보다 작용기간이 길다; 문헌(Brooks et al., J.Pharm. Exp. Therapeut 272 724, 1995.) 참조.
또다른 N-하이드록시우레아 화합물은 Abbott-85761:
Abbott-85761
가 있다.
Abbott-85761는 균질하고 물리적으로 안정하며 거의 단일분산된 조성물을 에어로졸 투여함으로써 폐에 전달된다: 문헌(Gupta. et al., "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs," International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218, 1997.) 참조.
펜류톤, Abbott-79175, Abbott-85761 또는 이들 또는 테폭살린 유도체의 상기된 유도체 중 어느것을 화학식 I의 화합물과 조합하여 본 발명의 실시형태를 얻는다.
5-LO 생합성 경로가 설명됨에 따라, 5-리폭시게나제 효소를 저해하는 것이 더 유리한지 또는 펩티도- 또는 비-펩티도 류코트리엔 수용체에 길항작용하는 것이 더 유리한지에 관해 토론이 진행되어 왔다. 5-리폭시게나제 저해제가 전범위의 5-LO 생성물의 작용을 차단하는 반면 LT-길항제는 보다 좁은 효과를 나타내므로, 5-리폭시게나제 저해제가 LT-수용체 길항제보다 더 나은 것으로 생각된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 실시형태는 하기된 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 LT-길항제 및 5-LO 저해제와의 조합물을 포함한다. 상기된 N-하이드록시우레아 및 하이드록삼산류와 다른 화학적 구조를 갖는 5-리폭시게나제 저해제를 또한 화학식 I의 화합물과 조합 사용하여 본 발명의 다른 실시형태를 얻는다. 이러한 다른 류의 예로는 하기식의 N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드:
(단, 상기 식에서,
X는 O 또는 S이고; R'는 메틸, 이소-프로필, n-부틸, n-옥틸 또는 페닐이고; R은 n-펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 테트라하이드로-1-나프틸, 1- 또는 2-나프틸, 또는 Cl, F, Br, CH3, SCH3, SO2CH3, CF3 또는 이소-프로필로 일- 또는 이-치환된 페닐)가 있다. 바람직한 화합물은 다음과 같다.
이들 화합물의 추가적 설명은 문헌(Beers et al., "N-(5-substituted)thiopene-2-alkyisulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase," Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779-786, 1997)에서 찾을 수 있다.
별개의 다른 류의 5-리폭시게나제 저해제는 문헌(Cuadro et al., "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert.-butylphemo hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors," Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173-180, 1998)에 기재되어 있는 2,6-디-3차-부틸페놀 하이드라존류이다. 이런 형태의 화합물을 다음과 같이 나타낸다:
(단, 상기 식에서,
"Het"는 벤족사졸-2-일; 벤조티아졸-2-일; 피리딘-2-일; 피라진-2-일; 피리미딘-2-일; 4-페닐피리미딘-2-이; 4,6-디페닐피리미딘-2-일; 4-메틸-피리미딘-2-일; 4,6-디메틸피리미딘-2-일; 4-부틸피리미딘-2-일; 4,6-디부틸피리미딘-2-일; 및 4-메틸-6- 페닐피리미딘-2-일이다)
N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드 또는 2,6-디-3차-부틸페놀 하이드라존 또는 이의 상기 유도체 중 어느 것을 상기 화학식 I의 화합물과 조합하여 본 발명의 실시형태를 얻는다.
별개의 다른 류의 5-리폭시게나제 저해제는 제네카 ZD-2138:
ZD-2138
이 속하는 메톡시테트라-하이드로피란류이다.
ZD-2138는 다수의 종에서 고도로 선택성 및 고도로 경구 활성이며, 천식 및 류마티즘성 관절염의 치료에 경구투여를 통해 평가되었다. ZD-2138 및 이의 유도체에 관해서는 문헌(Crawley et al., J. Med. Chem., 35, 2600, 1992; 및 Crawley et al., J. Med. Chem. 36, 295, 1993)에 상세하게 개시되어 있다.
별개의 다른 류의 5-리폭시게나제 저해제는 스미스클린 비캠(SmithKline Beecham) 화합물 SB-210661이 속하는 것이다.
별개의 다른 관련된 두 5-리폭시게나제 저해제류는 머크 프로스트(Merck Frosst)가 발견한 다양한 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 및 다양한 2-시아노퀴놀린 화합물을 포함하여 이루어진다. 이들 두 5-리폭시게나제 저해제류는 L-739,010 및 L-746,530으로 각각 예시된다:
L-739,010
L-746,530
L-739,010 및 L-746,530에 관해서는 문헌(Dube et al., "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530," Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1255-1260, 1998; and in WO 95/03309(Friesen et al.))에 상세히 개시되어 있다.
제네카 ZD-2138을 포함하는 메톡시테트라하이드로피란류, 또는 리드 화합물 SB-210661 및 이것이 속하는 류, 또는 L739,010이 속하는 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 종류, 또는 L-746,530이 속하는 2-시아노퀴놀린 화합물 종류, 또는 상기된 류의 어느것 중 상기 유도체의 어느 것을 상기된 바람직한 화합물과 조합하여 본 발명의 실시형태를 얻는다.
5-리폭시게나제 효소 외에, 류코트리엔의 생합성에 중요한 역할을 하는 다른 내생 약제로 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP)이 있다. 5-리폭시게나제 효소의 직접적인 역할과 대조적으로, 이 단백질은 간접적인 역할을 한다. 그럼에도 불구하고, 5-리폭시게나제 활성화 단백질의 길항제를 사용하여 류코트리엔의 세포 합성을 저해하고, 이와 같이, 화학식 I의 화합물과 조합 사용하여 본 발명의 실시형태를 얻는다.
5-리폭시게나제 활성화 단백질에 결합함으로써, 존재하는 아라키돈산 내생 풀의 이용을 차단하는 화합물을 인돌 및 퀴놀린 구조로부터 합성하였다; 문헌(Ford-Hutchinson et al., Ibid.; Rouzer et al. "WK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverse the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes," J. Biol. Chem. 265, 1436-42, 1990; and Gorenne et al., "{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid}(BAYx1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways," J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868-72, 1994.)을 참조한다.
퀴플리폰 나트륨인 MK-591는 다음과 같이 나타낸다:
MK-591
상기된 인돌 및 퀴놀린류 화합물 및 이들이 속하는 특정 화합물 MK-591, IVIK-886, 및 BAY×1005, 또는 상기된 류의 어느것 중 상기된 유도체의 어느것을 화학식 I의 화합물과 조합하여 본 발명의 실시형태를 얻는다.
류코트리엔 LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 및 LTE 4 에 대한 수용체 길항제와의 조합물
화학식 I의 화합물 또는 다수의 화학식 I의 화합물을 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와 조합하여 사용한다. 매개 염증성 반응의 견지에서 이들 류코트리엔 중 LTB4 및 LTD4 이 가장 중요하다. 이들 류코트리엔의 수용체에 대한 길항제류는 하기 문단에서 설명한다.
L-651,392를 포함하는 4-브로모-2,7-디에메톡시-3H-페놀티아진-3-온은, US 4,939,145(Guindon et al.) 및 US 4,845,083(Lau et al.)에 기재되어 있는 LTB4 에 대한 효능있는 수용체 길항제이다.
L-651,392
CGS-25019c를 포함하는 아미디노 화합물류는 US 5,451,700(Morrissey and Suh); US 5,488,160(Morrissey); US 5,639,768(Morrissey and Suh)에 기재되어 있다. 이러한 LTB4 길항제의 대표적인 예는 이하의 CGS-25019c이다.
CGS-25019c
LTB4 길항제인 벤족사올아민류 중 하나, 온타졸라스트는 EP 535 521(Anderskewitz et al)에 기재되어 있다.
온타졸라스트
동일한 그룹의 연구자들은 또한 WO97/21670(Anderskewitz et al.); 및 WO98/11119(Anderskewitz et al.)에 기재된, LTB4 길항제인 벤젠카르복시미드아미드류를 발견하였으며, 이는 BIIL 284/260으로 예시된다:
BIIL 284/260
자피르류카스트는 아콜레이트(Accolate)라는 상품명으로 시판되는 LTC4, LTD4 및 LTE4 수용체 길항제이다. 이는 US 4,859,692(Bernstein et al.); US 5,319,097(Holohan and Edwards); US 5,294,636(Edwards and Sherwood); US 5,482,963; US 5,583,152(Bernstein et al.); US 5,612,367(Timko et al.)에 기재된 헤테로사이클릭 아미드 유도체류에 속한다.
자피르류카스트
아블류카스트는 Ro 23-3544/001이라고 하는 LTD4 수용체 길항제이다;
아블류카스트
몬테류카스트는 싱귤레어(Singulair)라는 상품명으로 시판되고 US 5,565,473에 기재되어 있는 LTD4 수용체 길항제이다;
몬테큐라스트
LTD4에 대한 다른 수용체 길항제에는 프란류카스트, 베르류카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라류카스트(CGP 45715A) 및 BAY×7195가 포함된다.
L-651,392를 포함하는 상기된 페노티아진-3-온류 화합물, CGS-25019c를 포함하는 아미디노 화합물류, 온타졸라스트를 포함하는 벤족사올아민류, BIIL 284/260으로 예시되는 벤젠카르복시미드아미드류, 자피르류카스트를 포함하는 헤테로-사이클릭 아미드 유도체, 아블류카스트 및 몬테류카스트 및 이들이 속하는 화합물류, 또는 상기된 류 중 어느것의 상기된 유도체의 어느것을 화학식 I의 화합물과 조합하여 본 발명의 실시형태를 얻는다.
다른 치료제와의 조합물
하나 이상의 화학식 I의 화합물을 다른 치료제 및 비-치료제와 함께 사용하여, 본 발명의 다른 실시형태이며, 본 명세서에 기재된 다수의 다른 질환, 병리학적 질병, 및 상태의 치료에 유용한 조합물을 얻는다. 상기 실시형태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물과, 하나 이상의 하기된 것을 함께 포함하여 이루어진다:
(a) PDE IV 저해제;
(b) 5-리폭시게나제(5-LO) 저해제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제;
(c) 5-리폭시게나제(5-LO)의 이중 저해제 및 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제;
(d) LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4의 길항제를 포함하는 류코트리엔 길항제(LTRAs);
(e) 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아제라스틴 및 클로르페니라민을 포함하는 항히스타민제 H1 수용체 길항제;
(f) 위보호 H2 수용체 길항제;
(g) 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 및 메틸노레피네프린 하이드로클로라이드를 포함하는, 소염제 용도로 경구 또는 국부 투여된 α1- 및 α2-아드레노셉터 작용물질 혈관수축신경 교감신경흥분제 ;
(h) 5-리폭시게나제(5-LO) 저해제와 조합한 α1- 및 α2-아드레노셉터 작용물질;
(i) 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피윰 브로마이드, 피렌제핀, 및 텔렌제핀을 포함하는 항콜린작용제;
(j) 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤을 포함하는 β1- 내지 β4 아드레노셉터 작용물질;
(k) 테오필린 및 아미노필린;
(l) 나트륨 크로모글리케이트;
(m) 무스카린성 수용체(M1, M2 및 M3) 길항제;
(n) COX-1 저해제(NSAIDs); 로페콕시브를 포함하는 COX-2 선택성 저해제; 및 산화질소 NSAIDs;
(o) 인슐린-유사 성장 인자 타입 I(IGF-1) 유사체;
(p) 시클레소나이드;
(q) 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는, 전신성 부작용이 감소된 흡입 글루코코티코이드;
(r) 트립타제 저해제;
(s) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제;
(t) 내생 염증성 실체에 대해 활성인 모노클로날 항체;
(u) IPL 576;
(v) 에타네르셉트, 인플릭시맵, 및 D2E7을 포함하는 항종양 괴사 인자(TNFα) 약제;
(w) 레플루노마이드를 포함하는 DMARDs;
(x) TCR 펩타이드;
(y) 인터류킨 전환 효소(ICE) 저해제;
(z) IMPDH 저해제;
(aa) VLA-4 길항제를 포함하는 유착 분자 저해제;
(bb) 카텝신;
(cc) MAP 키나제 저해제;
(dd) 글루코스-6 포스페이트 디하이드로게나제 저해제;
(ee) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제;
(ff) 다양한 친수성 기와 함께 오로티오기 형태의 금;
(gg) 면역억제제, 예를 들어 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트;
(hh) 항-통풍제, 예를 들어 콜히친;
(ii) 크산틴 옥시다제 저해제, 예를 들어 알로푸리놀;
(jj) 요산뇨증 약제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존, 및 벤즈브로마론;
(kk) 항종양제, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카(vinca) 알칼로이드를 포함하는 세포분열저지성 약물;
(ll) 성장 호르몬 분비촉진제;
(mm) 기질 메탈로프로테아제(MMPs), 즉 스트로멜리신, 콜라게나제, 및 젤라티나제, 및 애그레카나제; 특히 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스트로멜리신-2(MMP-10), 및 스트로멜리신-3(MMP-11)의 저해제;
(nn) 형질전환 성장 인자(TGFβ);
(oo) 혈소판-유도 성장 인자(PDGF);
(pp) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF);
(qq) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF);
(rr) 캡사이신;
(ss) NKP-608C; SB233412(탈네턴트(talnetant)); 및 D-4418로 구성되는 그룹에서 선택되는 타치키닌 NK1 및 NK3 수용체 길항제;
(tt) UT-77 및 ZD-0892로 구성되는 그룹에서 선택되는 엘라스타제 저해제; 및
(uu) 아데노신 A2a 수용체 길항제.
약제학적 조성물 및 제제
이하의 설명은, 화학식 I의 화합물이, 필요시 다른 치료제 또는 비-치료제와 함께, 대부분의 통상적인 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합되어, 어떤 주어진 환자에게 사용되는 상이한 투여 경로에 적합하고, 주어진 환자가 치료받는 질환, 병리학적 질병 또는 상태에 적절한 투여 형태를 형성하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 어떤 하나 이상의 상기된 저해 화합물이나 또한 상기된 바와 같은 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 관련분야에서 주지된 부형제의 특성 및 원하는 성질에 따라 약제학적으로 허용가능한 이러한 부형제와 함께 포함하여 이루어진다.
단일 투여형태를 제조하기 위하여 부형제 물질과 조합가능한 활성 성분의 양은 치료하는 숙주, 및 특정 투여 모드에 따라 결정된다. 그러나, 어떤 특정한 환자의 특정 투여 및 치료 투약계획은 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여시간, 배설 속도, 병용 약물, 및 치료 의사의 판단 및 치료하는 특정 질환의 경중을 포함하는 다양한 인자에 따라 결정된다. 활성 성분의 양은 또한, 존재한다면, 이 성분이 함께 공동-투여되는 치료 또는 예방 약제에 따라 결정된다.
화학식 I의 화합물은, 기재된 화합물이 속하는 산, 에스테르 또는 다른 화학적 화합물류의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 이들 화합물을 다양한 유기 및 무기 산 및 염기로부터 유래한 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 형태로 사용하는 것도 본 발명의 범위에 속한다. 바람직한 화합물을 포함하여 이루어지는 활성 성분은 이의 염의 형태로 많이 사용되며, 특히 이 때 상기 염의 형태는, 상기 활성 성분의 유리 형태 또는 전에 이용된 상기 활성 성분의 다른 염의 형태에 비해, 상기 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여한다. 상기 활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태는 또한, 활성 성분에 이전에는 없었던 바람직한 약물동력학적 특성을 부여하고, 신체의 치료 활성과 관련하여 상기 활성 성분의 약동학에 긍정적으로 작용할 수도 있다.
유리하게 작용할 수 있는 활성 성분의 약물동력학적 특성에는, 예를 들어 이 활성 성분이 세포막을 가로질러 수송되고, 차례로 상기 활성 성분의 흡수, 분배, 생체내변화 및 분비에 직접적 및 긍적적으로 작용할 수 있는 방식이 포함된다. 약제학적 조성물의 투여 경로가 중요하고, 다양한 해부학적, 생리학적 및 병리학적 인자가 생체이용율에 중요하게 작용할 수 있지만, 활성 성분의 용해도는 일반적으로, 이것이 이용되는, 이의 특정한 염 형태의 특징에 따라 결정된다. 또한, 당업자가 이해하는 바와 같이, 활성 성분의 수용액은 치료 환자의 신체에 활성 성분을 가장 빠르게 흡수시키며, 지질 용액 및 현탁액과 고체 투여 형태는 활성 성분을 보다 덜 빠르게 흡수시킨다. 화학식 I의 활성 성분의 경구 섭취는 안전성, 편리성 및 경제성의 이유로 가장 바람직한 투여 경로이지만, 극성과 같은 물리적 특성, 위장 점막의 자극으로 인한 구토, 소화 효소 및 낮은 pH에 의한 열화, 음식 또는 다른 약제의 존재 하에서의 불규칙한 흡수 또는 추진, 및 점막 효소에 의한 신진대사, 장 세균군 또는 간에 의해 이러한 경구 투여 형태의 흡수가 불리할 수 있다. 상기 활성 성분의 다른 약제학적으로 허용가능한 염 형태로의 제제는, 경구 투여 형태의 흡수와 관련있는 상기된 하나 이상의 문제들을 해결하거나 줄이는데 효과적일 수 있다.
상기 바람직한 약제학적 염에는, 바람직한 염에는 아세테이트, 베실레이트, 사이트레이트, 류마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 나이트레이트, 올레이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 범위에는, 화학식 I의 화합물이 이러한 형태의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 기를 포함하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염 형태를 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는 예를 들어 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리하이드로클로라이드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 하나 이상의 상기된 저해 화합물 또는 역시 상기된 바와 같은 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 관련분야에서 주지되어 있는 부형제의 특성 및 원하는 성질에 따라 약제학적으로 허용가능한 이러한 부형제와 함께 포함하여 이루어진다.
본 명세서에 사용되는 "부형제"라는 용어에는 허용가능한 희석제, 담체, 보조제, 성분, 용해 보조제, 점도 조절제, 방부제 및 최종 약제학적 조성물에 유리한 특성을 제공하는 당업자에게 주지된 다른 약제가 포함된다. 이러한 부형제를 설명하기 위하여, 본 발명의 약제학적 조성물에 사용가능한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 이하에 대략 요약한 후, 다양한 형태의 성분에 대해 보다 상세히 설명한다. 전형적인 부형제에는 이온 교환 조성물, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 야채 지방산의 일부 글리세라이드 혼합물, 수소화된 야자유, 물, 염 또는 전해질, 예를 들어 프롤라민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연염, 콜로이드상 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 및 양모 지방이 포함되지만 이에 결코 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용된 부형제는 더 특히, 필수적으로 하기 문단에 기재된 것들로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되는 다양한 류 및 종의 첨가제를 포함하여 이루어진다.
산성화 및 알칼리화제를 첨가하여 원하거나 미리 정해진 pH를 얻는다; 이는 예를 들어 아세트산, 빙초산, 말레산, 및 프로피온산과 같은 산성화제를 포함하여 이루어진다. 염산, 질산 및 황산과 같은 강산을 사용할 수 있으나 덜 바람직하다. 알칼리화제에는 예를 들어 에데톨, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 보레이트, 나트륨 카르보네이트 및 나트륨 하이드록사이드가 포함된다. 디에탄올아민 및 트롤아민과 같은 활성 아민 그룹을 포함하는 알칼리화제도 사용할 수 있다.
큰 압력 하의 에어로졸로서 약제학적 조성물을 전달하고자 하는 경우에는 에어로졸 추진제가 필요하다. 이러한 추진제에는 예를 들어 디클로로-디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 및 트리클로로모노플루오로메탄과 같은 허용가능한 클로로플루오로카본, 또는 부탄, 프로판, 이소부탄 또는 이의 혼합물과 같은 휘발성 하이드로카본이 포함된다.
피부를 박테리아, 진균 또는 원생류에 의해 감염되기 쉽도록 하는 불리한 상태 또는 지속된 찰과상 또는 벤상처를 가질 것으로 보이는 피부영역에 약제학적 조성물이 국부 적용되는 경우에는, 항박테리아, 항진균 및 항원생류 약제를 포함하는 항균제를 적용한다. 항균제에는 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐-수은 아세테이트, 칼륨 소르베이트 및 소르브산과 같은 화합물이 포함된다. 항진균제에는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 나트륨 벤조에이트와 같은 화합물이 포함된다.
수상을 일반적으로 침범하되 경우에 따라 조성물의 유상에서 성장할 수도 있는 잠재적으로 유해한 미생물의 성장에 대해 이들을 보호하기 위하여, 본 발명의 약제학적 조성물에 항균 방부제를 첨가한다. 따라서, 수용성 및 지용성을 모두 갖는 방부제가 바람직하다. 적당한 항균 방부제에는 예를 들어 알킬 p-하이드록시벤조에이트, 프로피오네이트 염, 페녹시에탄올, 메틸파라벤 나트륨, 프로필파라벤 나트륨, 나트륨 디하이드로아세테이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 하이단토인 유도체, 4차 암모늄 화합물 및 양이온성 중합체, 이미다졸리딘일 우레아, 디아졸리딘일 우레아, 및 트리나트륨 에틸렌디아민 테트라아세테이트(EDTA)가 포함된다. 방부제는 전체 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 2.0 중량%의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
조성물 자체 내에 또는 이들이 사용되는 환경에 존재하는 산화제에 의한 손상 또는 분해로부터 약제학적 조성물의 성분 모두를 보호하기 위하여, 예를 들어, 아녹소머, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 차아인산, 칼륨 메타비술파이트, 프로필, 옥틸 및 도데실 갈레이트, 나트륨 메타비술파이트, 이산화황, 및 토코페롤과 같은 항산화제를 첨가한다.
외부 영향의 작용 및 조성물 성분의 평형 이동로부터 일단 확립된 조성물의 원하는 pH를 유지하기 위하여 완충 물질을 사용한다. 완충 물질은 약제학적 조성물의 제조에 숙련된 당업자에게 익숙한 완충 물질들, 예를 들어 칼슘 아세테이트, 칼륨 메타포스페이트, 인산 이수소칼륨, 및 타르타르산에서 선택할 수 있다.
킬레이트화제는 약제학적 조성물의 이온 세기 유지하는 역할을 한다; 이들은, 해로운 화합물 및 금속에 결합하여 효과적으로 제거한다. 이들에는, 예를 들어 이칼륨 에데테이트, 이나트륨 에데테이트 및 EDTA가 포함된다.
이들을 국부 적용하려는 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물에 피부병학적으로 활성인 약제를 첨가하는데, 예를 들어 펩티드 유도체, 효모, 펜텐올, 헥실레조르신올, 페놀, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 라민 및 키네틴과 같은 상처 치유제, 피부암 치료용 레티노이트, 예를 들어 레티놀, 트레티노인, 니소트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴, 및 아로티노이드, 피부 감염 치료용 약한 항박테리아제, 예를 들어 레조르신올, 살리실산, 벤조일 퍼옥사이드, 에리트로마이신-벤조일 퍼옥사이드, 에리트로마이신, 및 클린다마이신, 체부백선, 족부백선, 칸디다증 및 어루러기 치료용 항진균제, 예를 들어 그리세오풀빈, 미코나졸, 에코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 및 케토코나졸과 같은 아졸, 및 나프티핀 및 테르피나핀과 같은 알릴아민, 피부 단순포진, 대상포진 및 수두 치료용 항바이러스제, 예를 들어 아사이클로비르, 팜시클로비르, 및 발라사이클로비르, 가려움증, 아토피성 및 접촉성 피부염 치료용 항히스타민, 예를 들어 디펜하이드라민, 테르펜아딘, 아스테르니졸, 로라타딘, 세티리진, 아크리바스틴, 및 테메라스틴, 통증, 염증 및 가려움 완화용 국부 마취제, 예를 들어 벤조카인, 리도카인, 디부카인 및 프라목신 하이드로클로라이드, 통증 및 염증 완화용 국부 진통제, 예를 들어 메틸 살리실레이트, 캄포르, 멘톨, 및 레조르신올, 감염 예방용 국부 소독제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드 및 포비돈-리딘, 및 비타민 및 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 레틴산 및 레티놀과 같은 이의 유도체가 포함된다.
안정한 조성물을 제조하기 위한 보조제로서 분산 및 현탁제가 사용되며, 예를 들어 폴리기난, 포비돈, 및 실리콘 디옥사이드가 포함된다.
연화제는 바람직하게는 비-유성 및 수용성 약제이며, 피부, 특히 과도한 수분손실로 인해 건조해진 피부를 부드럽게 하고 안정시킨다. 이러한 물질은 국부 적용하려는 본 발명의 약제학적 조성물과 함께 사용된다; 이들에는, 예를 들어 하이드로카본 오일 및 왁스, 트리글리세라이드 에스테르, 아세틸화된 모노글리세라이드, C10-C20 지방산의 메틸 및 다른 알킬 에스테르, C10-C20 지방산, C10-C20 지방 알콜, 라놀린 및 유도체, 폴리에틸렌 글리콜(200-600)과 같은 폴리하이드릭 알콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 왁스 에스테르, 포스포리피드, 및 스테롤; 오일-인-워터(oil-in-water) 에멀젼 제조용 유화제; 부형제, 예를 들어 라우로카프람 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 습윤제, 예를 들어 소르비톨, 글리세린 및 히알루론산; 연고 기재, 예를 들어 바셀린, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 및 폴록사머; 침투 개선제, 예를 들어 디메틸 이소소르바이드, 디에틸-글리콜 모노에틸에테르, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 및 디메틸술폭사이드(DMSO); 방부제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 알킬 p-하이드록시벤조에이트, 하이단토인 유도체, 세틸피리디늄 클로라이드, 프로필파라벤, 칼륨 벤조에이트와 같은 4차 암모늄 화합물, 및 티메로살; 사이클로덱스트린을 포함하여 이루어지는 격리제, 용매, 예를 들어 아세톤, 알콜, 아밀렌 하이드레이트, 부틸 알콜, 옥수수유, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세롤, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 이소스테아릴 알콜, 메틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 광물유, 땅콩유, 인산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 참기름, 및 정제수; 안정화제, 예를 들어 칼슘 사카레이트 및 티몰, 계면활성제, 예를 들어 라피리움 클로라이드, 라우레트 4, 즉 α-도데실-ω-하이드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일) 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르가 포함된다.
유화 및 증점제 및 유화 보조제를 포함하는 유화제는, 이들이 본 발명의 약제학적 조성물의 기재를 형성하는 경우 오일-인-워터 에멀젼을 제조하기 위해 사용한다. 이러한 유화제에는 예를 들어 C10-C20 지방 알콜, 및 2 내지 20몰의 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드와 이들 지방 알콜과의 축합 생성물, 2 내지 20몰의 에틸렌 옥사이드와 (C6-C12)알킬 페놀과의 축합 생성물, 에틸렌 글리콜의 모노- 또는 디-C10-C20 지방산 에스테르, C10-C20 지방산 모노글리세라이드, 디에틸렌 글리콜, MW200 6000의 폴리에틸렌 글리콜, MW200-3000의 폴리프로필렌 글리콜, 및 특히 소르비톨, 소르비탄, 폴리옥시-에틸렌 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 친수성 왁스 에스테르, 세토스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 라놀린 알콜, 콜레스테롤, 모노- 및 디-글리세라이드, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜의 혼합된 모노- 및 디스테아릭 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 비-이온성 유화제가 포함된다.
활성 아민 기를 포함하는 유화제를 사용할 수도 있다; 이들에는, 예를 들어 C10-C20 지방산의 나트륨, 칼륨 및 트리에탄올아민 비누, 알칼리 금속, 암모늄 또는 치환된 암모늄(C10-C30) 알킬 술페이트, (C10-C30)알킬 술포네이트, 및 (C10-C50)알킬 에톡시 에테르 술포네이트 등의 일반적으로 지방산 비누와 같은 음이온성 유화제가 포함된다. 다른 적합한 유화제에는 피마자유 및 수소화 피마자유, 레시틴, 및 다양한 점도를 가지며 제품명 카르보머 910, 934, 934P, 940, 941 및 1342인, 수크로스 및/또는 펜타에리스리톨의 알릴 에테르와 모두 가교결합된, 아크릴산의 중합체와의 2-프로펜산의 중합체가 포함된다. 활성 아민 기를 갖는 양이온성 유화제도 사용할 수 있으며, 4차 암모늄, 모르폴리늄 및 피리디늄 화합물에 기초한 것들이 포함된다. 유사하게, 코코베타인, 라우릴 디메틸아민 옥사이드 및 코코일이미다졸린과 같은 활성 아민 기를 갖는 양성(amphoteric) 유화제를 사용할 수 있다. 사용가능한 유화제 및 증점제에는 세틸 알콜 및 나트륨 스테아레이트, 및 올레산, 스테아르산 및 스테아릴 알콜과 같은 에멀젼 보조제도 포함된다.
부형제에는 예를 들어 라우로카프람 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르가 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 국부적용하려는 경우, 침투 개선제를 사용할 수 있으며, 여기에는 예를 들어 디메틸 이소소르바이드, 디에틸 글리콜 모노에틸에테르, 1-도데실아자사이클로헵탄-2-온, 및 디메틸술폭사이드(DMSO)가 포함된다. 이러한 조성물에는 또한 일반적으로 연고 기재, 예를 들어 바셀린, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 및 폴록사머가 포함되며, 이는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체이고, 계면활성제 또는 유화제로 작용할 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물을 주변 미생물의 분해 공격에 대해 보호하기 위하여 방부제를 사용하며, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 알킬 p-하이드록시벤조에이트, 히단토인 유도체, 세틸피리디늄 클로라이드, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 메틸파라겐, 이미다졸리딘일 우레아, 나트륨 디하이드로아세테이트, 프로필파라벤, 4차 암모늄 화합물, 특히 폴리세토늄 클로라이드, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 나트륨 프로피오네이트, 및 티메로살과 같은 중합체가 포함된다.
격리제는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 안정성을 개선하기 위하여 사용된다. 이들에는, 예를 들어 다양한 물질과 포함 착체를 형성할 수 있는 천연 사이클릭 올리고사카라이드계이고 고리 크기가 변화되는(고리마다 6, 7 및 8 글루코스 라디칼을 갖는 것을 각각 일반적으로 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로-덱스트린이라 한다) 사이클로덱스트린이 포함된다. 적당한 사이클로덱스트린에는, 예를 들어 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린, δ-사이클로덱스트린 및 양이온화된 사이클로덱스트린이 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조에 사용가능한 용매에는 예를 들어 아세톤, 알콜, 아밀렌 하이드레이트, 부틸 알콜, 옥수수유, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세롤, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 이소스테아릴 알콜, 메틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 광물유, 땅콩유, 인산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 참기름, 및 정제수가 포함된다.
사용하기 적합한 안정화제에는 예를 들어 칼슘 사카레이트 및 티몰이 포함된다.
증점제는 원하는 점도 및 원하는 취급 특성을 제공하기 위하여 일반적으로 국부 적용용 제제에 사용된다; 이들에는, 예를 들어 세틸 에스테르 왁스, 미리스틸 알콜, 파라핀, 합성 파라핀, 유화 왁스, 미세결정질 왁스, 표백 왁스 및 황색 왁스가 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 다양한 원하는 특성을 제공하고 얻어지는 결과를 개선하기 위하여 당류가 많이 사용된다; 이들에는, 예를 들어 글루코스, 크실로스, 프럭토스, 레오스, 리보스, 펜토스, 아라비노스, 알로스, 탈로스, 알트로스, 만노스, 갈락토스, 락토스, 수크로스, 에리스로스, 글리세르알데히드, 또는 이의 조합물과 같은 모노사카라이드, 디사카라이드 및 폴리사카라이드가 포함된다.
본 발명에 따른 다중-성분 약제학적 조성물에 안정성을 제공하고, 이들 조성물의 존재하는 특성을 개선하고, 상기 조성물에 바람직한 새 특성을 제공하기 위하여 계면활성제를 사용한다. 계면활성제는 습윤제, 물의 표면 장력을 감소시키는 항발포제로서 및 유화제, 분산제 및 침투 증진제로서 사용한다; 이들에는, 예를 들어 라피리움 클로라이드, 라우레트 4, 즉 α-도데실-ω-하이드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일) 또는 폴리-에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 라우레트 9, 즉 분자당 평균 9 에틸렌 옥사이드 기를 갖는 폴리-에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르의 혼합물, 모노에탄올아민, 노녹시놀 -4, -9 및 -10, 즉 폴리에틸렌 글리콜 모노(p-노닐페닐) 에테르, 노녹시놀 15, 즉 α-(p-노닐페닐)-ω-하이드록시펜타-데카(옥시에틸렌), 노녹시놀 30, 즉 α-(p-노닐페닐)-ω-하이드록시트리아콘타(옥시에틸렌), 폴록살렌, 즉 폴리에틸렌폴리프로필렌 글리콜 타입, MW=약 3000의 비이온성 중합체, 상기 연고 기재에 대한 논의에서 언급한 폴록사머, 폴리옥실 (8), (40) 및 (50) 스테아레이트, 즉 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-하이드로-ω-하이드록시-, 옥타데카노에이트, 폴리옥실 (10) 올레일 에테르, 즉 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-[(Z)-9-옥타데세닐-ω-하이드록시-, 폴리소르베이트 20, 즉 소르비탄, 모노도데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 폴리소르베이트 40, 즉 소르비탄, 모노헥사데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 폴리소르베이트 60, 즉 소르비탄, 모노옥타데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일),폴리소르베이트 65, 즉 소르비탄, 트리옥타데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 폴리소르베이트 80, 즉 소르비탄, 모노-9-모노데세노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 폴리소르베이트 85, 즉 소르비탄, 트리-9-옥타데세노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 소르비탄 트리올레이트, 및 소르비탄 트리스테아레이트가 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 당업자에게 주지된 매우 단순한 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 단순한 수용액 또는 다른 용매 용액인 경우, 전체 조성물의 다양한 성분들을 어떤 실질적인 순서로 조합하되, 원칙적으로 편리성을 고려하여 실시한다. 수용성이 감소되었으나 물과 동일한 보조 용매 중에 적당한 용해성을 갖는 성분은, 이 보조 용매 중에 모두 용해시킬 수 있으며, 이후에 보조 용액을 부형제의 물 부분에 첨가하여 그 속에 용해된 물질을 물에 용해시킨다. 이러한 분산 과정 또는 용해 과정을 돕기 위하여 계면활성제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물이 에멀젼 형태인 경우, 약제학적 조성물의 성분은 다음의 일반적인 절차에 따라 조합된다. 연속 수상을 우선 약 60°내지 약 95℃, 바람직하게는 약 70°내지 약 95℃의 온도로 가열하는데, 이러한 사용 온도는 오일-인-워터 에멀젼을 형성하는 성분의 물리적 및 화학적 특성에 따라 선택된다. 연속 수상이 이의 선택된 온도에 도달하자마자, 이 단계에서 첨가하려는 최종 조성물 성분을 격렬히교반하면서 물과 혼합하고 이에 분산시킨다. 이어서, 물의 온도를 이의 원래 수준 정도로 되돌린 후, 다음 단계를 형성하는 조성물의 성분을 적당히 교반하면서 조성물 혼합물에 첨가하고, 처음 두 단계의 성분에 따라 약 5 내지 약 60분, 바람직하게는 약 10 내지 약 30분동안 계속 혼합한다. 그리고나서, 남은 단계에 추가 성분들을 첨가할 수 있도록 조성물 혼합물을 수동 또는 능동적으로 약 20°내지 약 55℃로 냉각시킨 후, 전체 조성물의 처음 미리 정해진 농도에 도달하도록 물을 충분히 첨가한다.
본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은, 예를 들어 주사용 살균 수-계 또는 유-계 현탁액과 같은 살균 주사제 형태가 될 수 있다. 이 현택액은 적당한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 본 기술분야에서 공지된 기술에 따라 조성할 수 있다. 살균 주사 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액 형태의, 비-독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사용 살균액 또는 현탁액이 될 수도 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 성분 및 용매에는, 물, 링거액 및 등장 식염수가 있다. 또한, 통상적으로 살균, 안정화된 오일을 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 어떤 자극이 적은 안정화된 오일을 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은, 특히 폴리옥시에틸레이트 형태의, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약제학적으로 허용가능한 오일처럼 주사가능물질의 제조에 적합하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 Rh, HClX 또는 유사한 알콜과 같은 장쇄 알콜을 희석제 또는 분산제로서 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 캅셀, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하되 이에 제한되지 않는 어떤 경구 허용가능한 투여 형태로 경구 투여할 수 있다. 경구 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 부형제에는 락토스 및 콘스타치가 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 일반적으로 첨가된다. 캅셀 형태로 경구투여하는 경우, 유용한 희석제에는 락토스 및 건조된 콘스타치가 포함된다. 수용액을 경구 사용하는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁 매질과 조합한다. 필요시, 어떤 감미제, 향미제 또는 염료를 첨가할 수도 있다. 그러나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 좌제는 약제를 실온에서 고체이고 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조할 수 있으며, 이에 따라 직장 내에서 용해되어 약물이 방출된다. 이러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 특히 눈의 질환, 피부 질환, 또는 저부 위장관 질환을 포함하여 국부 적용으로 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관이 치료 표적인 경우에 국부 투여될 수도 있다. 적당한 국부 제제는 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 쉽게 제조된다.
저부 위장관에 대한 국부 적용은 상기된 바와 같은 직장 좌제 제제, 또는 적당한 관장제 제제 형태로 가능하다. 국부적으로 활성인 경피 패치를 사용할 수도 있다.
국부 적용을 위해, 약제학적 조성물을 하나 이상의 부형제에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고로 제제화할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 국부 투여용 부형제에는 광물유, 파라핀유, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되며 이에 제한되지 않는다. 그러나, 약제학적 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제에 현탁 또는 용해된 활성성분을 포함하는 적당한 로션 또는 크림으로 제제화할 수도 있다. 적당한 부형제에는 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 20-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물이 포함되며 이에 제한되지 않는다.
본 발명이 확대된 약제학적 조성물에는, 본 명세서에 기재된 바와 같은, PDE IV 활성의 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환, 병리학적 질병 및 상태를 치료하거나 예방하기 위해 필요한 화학식 I의 화합물을 포함하여 이루어지는 치료에 유효량의 활성성분이 전신 투여에 적합한 투여 형태로 제공되어 있는 조성물이 포함된다. 이러한 형태의 약제학적 조성물은 활성 성분을 하기된 바를 통해 전달하기 위한 적당한 액체 형태로 포함한다:
(1) 상기 활성 성분이 (a) 용액에 용해된 물질의 형태이거나, (b) 이러한 형태의 에멀젼이 적당한 유화제를 포함하는, 에멀젼의 불연속 상 또는, 주입 또는 주사시에 상이 전화하는, 상이 가역적인 에멀젼의 불연속 상으로 존재하거나, (c) 적당한 현탁 매질을 포함하는 현탁액에 콜로이드 또는 미세-미립자 형태의 현탁된 고체로서 존재하는 것을 특징으로 하는, 동맥내, 피내, 경피, 피하, 근육내, 척수내, 초내 또는 정맥내 주사 또는 주입,
(2) 조성물이 활성 성분을 저장한 후, 이를 전신에 분포하도록 지연, 지속 또는 조절 방출 형태로 방출하는 것을 특징으로 하는, 저류조로서의 적당한 신체 조직 또는 강으로 주사 또는 주입,
(3) 활성 성분이: (a) 상기 활성 성분을 지연, 지속 또는 조절 방출의 형태로 방출하는 조성물의 고체 이식제로 존재하거나, (b) 폐에 흡입되는 미립자 조성물로 존재하거나, 또는 (c) 필요시 조성물이 활성 성분을 지연, 지속, 또는 조절 방출의 형태로 방출할 준비가 되어 있는, 적당한 신체 조직 또는 강으로 불어넣어지는 미립자 조성물로 존재하는 것을 특징으로 하는, 적당한 고체 형태의 약제학적 조성물의 적당한 신체 조직 또는 강에 점적, 흡입 또는 취입, 또는
(4) 활성 성분이 (a) 고체 투여 형태로 존재하거나, 또는 (b) 액체 투여 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 활성 성분의 경구 전달을 위한 적당한 고체 또는 액체 형태로의 섭취.
상기 약제학적 조성물의 개별 투여 형태에는, (1) 실온에서 고체지만 환자의 체온에서 녹는 기재를 포함하여 이루어져, 신체의 주변 조직으로 함유되는 활성성분을 느리게 방출하고, 이 때 활성 성분은 흡수 및 수송되어 전신 투여 작용을 나타내는, 특정 타입의 이식제로서의 좌제, (2) (a) 지연-방출 경구 정제, 캅셀, 캐플릿, 마름모꼴 정제, 트로키제, 및 다중미립자, (b) 위에서의 방출 및 흡수를 예방하여 치료 환자의 위로부터 멀리 전달 가능한 장-제피정 및 캅셀, (c) 24시간까지의 기간에 걸쳐 조절된 방식으로 활성 성분을 전신 전달하는 지속-방출 경구 정제, 캅셀 및 다중미립자, (d) 급속(fast)-용해 정제, (e) 캡슐화된 용액, (f) 경구 페이스트, (g) 치료 환자의 음식에 넣는 과립, 및 (h) 용액, 현탁액, 에멀젼, 역 에멀젼, 일릭서제, 추출물, 팅크제, 및 농축액으로 구성되는 그룹에서 선택된 액체 경구 투여 형태로 구성되는 그룹에서 선택되는 고체 경구 투여 형태가 포함된다.
본 발명이 확대되는 약제학적 조성물에는 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 PDE IV 활성의 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환, 병리학적 질병 및 상태를 치료하거나 예방하기 위하여 요구되는 본 발명에 따른 화합물을 포함하여 이루어지는 치료적 유효량의 활성 성분이, 치료환자에게 국부투여하기 적합한 투여 형태로 제공되어 있는 조성물이 포함되며, 이러한 형태의 약제학적 조성물은
(1) 활성 성분을 상기 국부 부위로 지연 방출, 조절 방출, 또는 지속 방출하는 성분을 또한 포함하고 이 때 활성 성분이 (a) 용액에 용해된 물질의 형태이거나, (b) 이러한 형태의 에멀젼이 적당한 유화제를 포함하는, 에멀젼의 불연속 상 또는, 주사 또는 주입시에 상이 전화하는, 상이 가역적인 에멀젼의 불연속 상으로 존재하거나, 또는 (c) 적당한 현탁 매질을 포함하는 현탁액 내에 콜로이드 또는 미세미립자 형태로 현탁된 고체로서 존재하는 것을 특징으로 하는, 동맥내, 관절내, 연골내, 늑골내, 낭내, 피내 또는 경피, 섬유속내, 인대내, 수내, 근육내, 비강내, 신경내, 안내, 즉 눈 투여, 골내, 골반내, 심막내, 척수내, 흉골내, 활액내, 족근골내, 또는 초내 주사 또는 주입, 또는
(2) 조성물이 활성성분을 저장한 후, 이를 국부 부위에 지연 방출, 지속 방출 또는 조절 방출의 형태로 방출하고, 상기 조성물은 또한, 상기 활성 성분이 전신 도달(carryover) 활성이 거의 없이 국부적으로 주로 작용하는 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는, 활성 성분을 국부 부위에 전달하기 위한 저류조로서 주사 또는 주입의 형태로 활성성분을 전달하기에 적합한 액체 형태로 포함하는 것을 특징으로 하거나,
또는 약제학적 조성물은, 활성 성분을: (3) 상기 활성 성분이: (a) 이 국부 부위에 이식되는, 선택적으로 상기 활성 성분을 상기 국부 부위에 지연 방출, 지속 방출 또는 조절 방출의 형태로 방출하는 조성물의 고체 이식제로, (b) 폐도 포함하는 국부 부위에 흡입되는 미립자 조성물로, 또는 (c) 국부 부위에 불어넣어지는 미립자 조성물로 존재하고, 조성물이 상기 활성 성분이 국부적으로 주로 작용하고 전신 도달 활성이 크지 않도록 하는 성분을 포함하고, 선택적으로 상기 활성 성분을 국부적으로 지연 방출, 지속 방출 또는 조절 방출의 형태로 방출하는 것을 특징으로 하는, 상기 국부 부위로의 점적, 흡입 또는 취입 방법에 의해 저해제를 전달하기 위한 적당한 고체 형태로 포함하는 것을 특징으로 한다. 눈에 사용하기 위해, 약제학적 조성물은 등장의, pH 조정된 살균 식염수 내에 미크론화된 현탁액로서, 또는 바람직하게는, 등장의, pH 조정된 살균 식염수 내의 용액으로서, 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제가 있거나 없이 제제화할 수 있다. 선택적으로, 눈에 사용하기 위해, 약제학적 조성물을 바셀린과 같은 연고 내에 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 네뷸라이저, 건조 분말 흡입기 또는 디스펜싱(dispensing) 흡입기를 사용하여 비강 에어로졸 또는 흡입 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제 분야에 주지된 기술에 따라 제조하며, 벤질 알콜 또는 다른 적당한 방부제, 생체 이용률을 개선하기 위한 흡수개선제, 하이드로플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 용해 또는 분산제를 사용하는 식염수 용액의 용액 형태로 제조할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 적합한 액체 형태의 약제학적 조성물 형태로서 주사 또는 주입을 통해 치료 환자에게 전신 투여할 수 있다. 환자의 체내에는, 적절히 제제화된 약제학적 조성물이 주사 또는 주입되자마자, 치료 환자의 전신 및 기관계 모두에 스며들 수 있도록 하는 다양한 부위 및 기관계가 있다. 주사는 관련 조직에 일반적으로 주사기로 투여되는 단일 투여량의 약제학적 조성물이다. 가장 일반적인 주사 타입은 근육내, 정맥내, 및 피하이다. 대조적으로, 주입은 약제학적 조성물이 관련 조직에 점진적으로 도입된다. 가장 일반적인 주입 타입은 정맥내이다. 다른 주사 또는 주입 타입은 동맥내, 피내, 또는 경피(피하 포함), 또는 척수내, 특히 초내를 포함한다. 이들 액체 약제학적 조성물에서, 활성 성분은 용액에 용해된 물질의 형태가 될 수 있다. 이것이 이러한 조성물의 가장 일반적이고 가장 바람직한 타입이지만, 무리없이 우수한 수용성을 갖는 염 형태의 활성 성분이 요구된다. 물(또는 식염수)이 이러한 조성물에 가장 바람직한 용매이다. 경우에 따라, 과포화된 용액을 사용할 수 있으나, 안정성의 문제가 있어 매일 사용하기에는 비실용적이 다.
때때로 발생할 수 있는 것과 같이, 바람직한 화합물을 필요한 정도의 수용성을 갖는 형태로 얻는 것이 불가능한 경우, 당업자는, 이와 혼화될 수 없는, 연속 또는 외부 상인 제 2 액체에서, 불연속 또는 내부 상인 액체의 드롭렛(small droplets) 분산액인 에멀젼을 제조한다. 약제학적으로 허용가능한 유화제를 사용하여 유화된 상태로 두 액체를 유지한다. 따라서, 활성 성분이 물에 용해되지 않는 오일인 경우, 이를 불연속 상을 이루는 에멀젼으로 투여할 수 있다. 또한, 활성 성분이 물에 용해되지 않으나 물과 혼화될 수 없는 용매 중에 용해될 수 있는 경우에는, 에멀젼을 사용할 수 있다. 활성 성분은 가장 일반적으로 물-내-오일 에멀젼이라고 하는 불연속 또는 내부 상으로 사용되지만, 일반적으로 오일-내-물 에멀젼이라고 하는 상 전화(phase inversion) 에멀젼의 불연속 또는 내부 상으로 사용될 수도 있다. 이 때, 활성 성분은 수용성이고 단일 수용액으로 투여될 수 있다. 그러나, 이런 형태의 상 전화 에멀젼은 주사 또는 주입시에 혈액과 같은 수성 매질로 전화되고, 수용액을 사용하는 것보다 수성 매질 내에 활성 성분을 보다 신속하고 효과적으로 분산시키는 장점을 제공한다. 상 전화 에멀젼은 이 기술분야에서 주지된 적당한 약제학적으로 허용가능한 유화제를 사용하여 제조한다.
활성 성분이 제한된 수용성을 갖는 경우, 이는 적당하고 약제학적으로 허용가능한 현탁 매질을 사용하여 제조되는 현탁액 안에, 콜로이드 또는 미세 분리 형태로 현탁된 고체로서 투여될 수도 있다. 활성 성분을 포함하는 현탁된 고체는 지연 방출, 지속 방출 또는 조절 방출 조성물로서 제제화될 수도 있다.
전신성 투여는 액체의 주사 또는 주입으로 실시되는 경우가 가장 많지만, 고체로서 활성 성분을 전달하는 것이 유리하거나 이것이 필요한 경우도 많다.
고체의 전신성 투여는 활성 성분을 포함하는 적당한 고체 형태의 약제학적 조성물을 점적, 흡입 또는 취입함으로써 실시한다. 활성 성분의 점적은 적당한 신체 조직 또는 강 속으로 조성물의 고체 이식제를 넣어 실시할 수 있다. 이식제는, 고체 활성 성분의 입자가 분산되어 있거나, 아마도 액체 활성 성분의 드롭렛 또는 분리 세포가 포함될 수 있는 생체 적합성 및 생체 침식가능성 물질의 매트릭스를 포함하여 이루어질 수 있다. 이 매트릭스는 가능한 경우 언제나 신체에서 파괴되어 완전히 흡수되어야 한다. 매트릭스 조성물은 또한 장기간에 걸쳐, 몇달까지도 활성 성분을 조절 방출, 지속 방출, 또는 지연 방출하도록 선택되는 것이 바람직하다.
"이식제"이라는 용어는 대부분 활성 성분을 포함하는 고체 약제학적 조성물을 의미하는 반면, "저류조"라는 용어는 일반적으로 활성성분을 포함하는 액체 약제학적 조성물을 의미하며, 이는 어떤 적당한 신체 조직 또는 적당한 신체 강에 넣어져, 주변 조직 및 기관으로 천천히 이동하여 최종적으로는 결국 전신에 분포되는 저장소 또는 풀을 형성한다. 그러나, 이들 특징이 이 기술분야에서대로 항상 엄밀하게 고수되는 것은 아니며, 따라서 본 발명의 범위가 액체 이식제 및 고체 저류조와, 각각에 대해 혼합된 고체 및 액체 형태까지 연장된다. 좌제는 실온에서 고체지만 환자의 체온에서 녹는 기재를 포함하여 이루어지므로 이식제 타입으로 간주할 수 있으며, 따라서 환자 신체의 주변 조직으로 제공되는 활성 성분을 느리게 방출하고, 이 때 활성 성분은 흡수 및 멀리 수송되어 전신 투여된다.
전신 투여는 분말, 즉 활성 성분을 포함하는 미립자 조성물의 흡입 또는 취입으로 실시될 수도 있다. 예를 들어, 분말 형태의 활성 성분은 미립자 제제의 에어로졸 형성을 위한 통상적인 장치를 사용하여 폐에 흡입될 수 있다. 미립자 제제로서의 활성 성분을, 단순한 가루 살포를 통해서나 미립자 제제의 에어로졸 형성을 위한 통상적인 장치를 사용하여 적당한 신체 조직 또는 강에 취입으로 투여, 즉 불어넣거나 이와 달리 분산시킬 수 있다. 이들 미립자 조성물은 주지된 원리 및 공지된 물질에 따라 제제화되어 활성 성분을 지연 방출, 지속 방출, 또는 조절 방출할 수도 있다.
본 발명에 따른 활성 성분을 액체 또는 고체 형태로 사용할 수 있는 다른 전신 투여 수단은, 경피, 비강 내 및 눈의 경로를 포함한다. 특히, 주지된 약물 전달 기술에 비해 경피 패치를 제조하여 치료 환자의 피부에 적용한 후, 이의 조성된 용해도 특성 때문에 활성 성분은 표피를 통해, 이것이 환자의 일반적인 혈행의 일부로서 흡수되는 환자피부의 피부층으로 이동하여, 최종적 및 궁극적으로 활성성분을 원하는 장기간에 걸쳐 전신 분포시킬 수 있다. 또한, 이는 피부의 표피층 밑, 즉 치료 환자 피부의 표피 및 피부 사이에 놓이는 이식제도 포함한다. 이러한 이식제는 이러한 전달 기술에서 자주 사용되는 주지된 주성분 및 물질에 따라 제제화되며, 활성 성분이 조절 방출, 지속 방출 또는 지연 방출의 원리에 따라 환자의 전신 혈행에 전달되는 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 형태의 표피하(상피하) 이식제는, 패치가 환자 피부의 최외층 상에 노출되어 열화, 손상 또는 우발적 제거되는 일 없이, 경피 패치만큼 용이하게 사용될 수 있으며, 동일한 효과적 전달을 제공한다.
바람직한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 상기 설명에서, 상기 약제학적 조성물에 대하여 대등한 표현인 "투여", "의 투여" 및 "투여하는"이 사용되었다. 이와 관련하여, 이들 표현은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 본 명세서에 기재된 어떤 투여 방법을 통해 치료가 필요한 환자에게 제공하는 것을 의미하며, 이 때 활성성분은 상기 환자의 PDE IV 활성의 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환, 병리학적 질병 또는 상태를 치료하기에 적합한 바람직한 화합물 또는 프로드러그, 유도체 또는 이의 대사산물이다. 따라서, 본 발명은 환자에게 투여시 바람직한 화합물을 직간접적으로 유용하게 만들 수 있는 어떤 다른 화합물까지 확대된다. 이러한 화합물은 프로드러그로 알려져있으며, 이러한 프로드러그 형태의 바람직한 화합물을 제조하기 위하여 다수의 확립된 방법이 있다.
PDE IV 활성의 조절에 의해 매개되거나 이와 관련된 질환, 병리학적 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위하여 효과적인 화합물의 투여량 및 용량은, 저해제 성질, 환자의 사이즈, 치료 목적, 치료하려는 병리의 성질, 각 경우에 사용되는 약제학적 조성물, 담당의의 관찰 및 결론과 같은 다양한 인자에 따라 결정된다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀과 같은 경구 투여 형태의 경우, 화학식 I 의 화합물의 적당한 투여량은 일일 체중 kg당 활성 성분 약 0.1㎍ 내지 약 50.0mg, 바람직하게는 일일 체중 kg당 활성 성분 약 5.0㎍ 내지 약 5.0mg, 더 바람직하게는 일일 체중 kg당 활성 성분 약 10.0㎍ 내지 약 1.0mg, 및 가장 바람직하게는 일일 체중 kg당 활성 성분 약 20.0㎍ 내지 약 0.5mg이다.
투여 형태가 기관지 및 폐에 분말 흡입기 또는 네뷸라이저를 사용하여 국부 투여되는 경우, 화합물의 적당한 투여량은 일일 체중 kg 당 활성 성분 약 0.001㎍ 내지 약 10.0mg, 바람직하게는 일일 체중 kg당 활성 성분 약 0.5㎍ 내지 약 0.5mg, 더 바람직하게는 일일 체중 kg당 활성 성분 약 1.0㎍ 내지 약 1.0mg, 및 가장 바람직하게는 일일 체중 kg당 활성 성분 약 2.0㎍ 내지 약 0.05mg이다.
상기된 바와 같이 사용되는 일일 경구 투여량 범위를 설명하기 위하여 10kg 및 100kg의 대표 체중을 사용하면, 화학식 I의 화합물의 적당한 투여량은 일일 바람직한 화합물을 포함하여 이루어지는 활성 성분 약 1.0-10.0㎍ 내지 약 500.0-5000.0mg, 바람직하게는 일일 바람직한 화합물을 포함하여 이루어지는 활성 성분 약 50.0-500.0㎍ 내지 약 50.0-500.0mg, 더 바람직하게는 일일 바람직한 화합물을 포함하여 이루어지는 활성 성분 약 100.0-1000.0㎍ 내지 약 10.0-100.0mg, 및 가장 바람직하게는 일일 바람직한 화합물을 포함하여 이루어지는 활성 성분 약 200.0-2000.0㎍ 내지 약 5.0-50.0mg이다. 이들 투여량 범위는 특정 환자에 대한 일일 활성 성분 총 투여량을 나타낸다. 투여량의 일일 투여 횟수는, 활성 성분의 분해 대사 및 제거 속도를 반영하는 활성 성분의 반감기와 같은 약리학적 및 약력학적 인자와, 치료 효능을 위해 필요한, 환자의 활성 성분의 최소 및 최적 혈장 수준 또는 다른 체액 수준에 따라 결정된다.
일일 투여 횟수 및 투여되는 투여량당 활성 성분의 양을 결정할 때에는 많은 다른 인자도 고려해야 한다. 이러한 다른 인자는 특히 치료 환자의 특정 반응이다. 따라서, 예를 들어 활성 성분이 폐 속으로의 에어로졸 흡입을 통해 국부투여되어, 천식의 치료 또는 예방에 사용되는 경우, 분산 장치의 발동작용, 즉 흡입기의 "내뿜기"로 구성되는 1 내지 4 투여량을, 활성성분 약 50.0㎍ 내지 약 10.0mg을 포함하는 각 투여량으로 각 일에 투여한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물 및, 필요시 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및
(b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성된 세트(키트)에 관한 것이다.
이 세트는 박스, 개별 병, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함하여 이루어진다. 세트는 예를 들어 각각 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 추가적인 약제 활성 성분을 용해 또는 동결건조된 형태로 포함하는 개별 앰플을 포함하여 이루어진다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 다음 실시예에서 "통상의 반응 마무리"란 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 산물의 구성에 따라 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리해내고, 유기상을 황산나트륨으로 건조, 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다.
질량 분광분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB(고속 원자 충격)(M+H)+
실시예 1
1.1 4.3g의 m-클로로퍼벤조산(m-chloroperbenzoic acid)을 100㎖의 DCM 중의 3.5g의 메틸 4-메틸-2-피리딘-2-일티아졸-5-카르복실레이트 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 더 교반한다. 통상의 반응마무리하여, 2.1g의 메틸 4-메틸-2-(1-옥시피리딘)-2-일티아졸-5-카르복실레이트("AA")를 얻는다.
1.2 50㎖의 물 및 50㎖의 메탄올 중의 2.1g의 "AA"의 용액 및 3.4㎖의 수산화나트륨의 용액을 실온에서 3시간동안 교반한다. 통상의 반응마무리하여, 1.7g의 4-메틸-2-(1-옥시피리딘)-2-일티아졸-5-카르복실산("AB") HPLC-MS m/e 237을 얻는다.
1.3 1.7g의 "AB" 및 20㎖의 티오닐 클로라이드를 2시간동안 환류한다. 티오닐 클로라이드를 제거하고, 1.8g의 4-메틸-2-(1-옥시피리딘)-2-일티아졸-5-카르보닐 클로라이드("AC")를 얻는다.
1.4 278mg의 "AC"를 6㎖의 DCM 중의 300mg의 3-(3-사이클로-펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진 및 1g의 피페리디노메틸-폴리스티렌의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반한다. 중합체를 제거하고, 여과액을 Genevac(회전 증발기)에서 증발시켜, 508mg의 1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(1-옥시피리딘-2-일)티아졸-5-일]메탄온("AD"), HPLC-MS m/e 493을 얻는다.
"AD"
"AC"와
3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진,
3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진의 유사한 반응을 통해,
1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메톡시-2-(1-옥시피리딘-2-일)티아졸-5-일]메탄온, HPLC-MS m/e 467;
1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메톡시-2-(1-옥시피리딘-2-일)티아졸-5-일]메탄온, HPLC-MS m/e 453을 얻는다.
실시예 2
1㎖의 피리딘을 20㎖의 DCM 중의 1.1g의 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진의 용액에 첨가한후, 1.2g의 4-메틸-2-피리딘-3-일티아졸-5-카르보닐 클로라이드, 하이드로클로라이드("BA")를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반한다. 통상의 반응마무리하여, 1.7g의 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-3-일티아졸-5-일)메탄온을 얻는다.
유사한 반응을 통하여 화합물
1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-3-일티아졸-5-일)메탄온,
1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-3-일티아졸-5-일)메탄온을 얻는다.
실시예 3
실시예 2와 유사하게, 1.1g의 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진을 1.2g의 4-메틸-2-피리딘-2-일티아졸-5-카르보닐 클로라이드, 하이드로클로라이드("BB")와 반응시켜 화합물 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일티아졸-5-일)메탄온(1.5g)을 얻는다.
유사한 반응을 통하여 화합물
1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일티아졸-5-일)메탄온,
1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일티아졸-5-일)메탄온을 얻는다.
실시예 4
실시예 2와 유사하게, 300mg의 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진을 307mg의 4-메틸-2-피라진-2-일티아졸-5-카르보닐 클로라이드("BC")와 반응시켜 화합물 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피라진-2-일티아졸-5-일)메탄온(484mg, HPLC-MS m/e 438)을 얻는다.
"BC"와
3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진,
3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진의 유사한 반응을 통해,
1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피라진-2-일티아졸-5-일)메탄온, HPLC-MS m/e 452;
1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메톡시-2-피라진-2-일티아졸-5-일)메탄온, HPLC-MS m/e 478을 얻는다.
실시예 5
실시예 2와 유사하게, 1.04g의 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진을 1.08g의 4-메틸-2-티오펜-2-일티아졸-5-카르보닐 클로라이드("CA")와 반응시켜 화합물 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일티아졸-5-일)메탄온(1.54g)을 얻는다.
유사한 반응을 통하여 화합물
1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일티아졸-5-일)메탄온,
1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일티아졸-5-일)메탄온을 얻는다.
실시예 6
실시예 2와 유사하게, 3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진과
4-메틸-2-페닐티아졸-5-카르보닐 클로라이드,
4-메틸-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-카르보닐 클로라이드,
4-메틸-2-(4-BOC-아미노페닐)티아졸-5-카르보닐 클로라이드의 반응을 통해,
화합물 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-페닐티아졸-5-일]메탄온,
1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]메탄온,
1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(4-BOC-아미노페닐)티아졸-5-일]메탄온을 얻는다.
실시예 7
7.1 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(4-BOC-아미노페닐)티아졸-5-일]메탄온으로부터의 BOC기를 HCl/디옥산을 사용하여 제거하여, 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(4-아미노페닐)티아졸-5-일]메탄온("DA")을 얻는다.
7.2 270mg의 "DA"를 10㎖의 물 중의 0.6㎖의 25% HCl의 용액에 첨가한다. 혼합물을 -2°로 냉각하고, 48.3mg의 NaNO2를 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 교반한다. 43.5mg의 말로노니트릴을 이어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반한다. 혼합물을 포화 아세트산 나트륨 용액을 사용하여 pH 5로 조정하고, 침전된 물질을 여과해내고, 물로 세척하고, 16시간동안 50°에서 건조시킨다. 등몰량의 메탄올 중의 0.5N KOH 를 여과액에 첨가하고 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정한다.
수율: 230mg의 화합물
2-[(4-{5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-카르보닐]-4-메틸티아졸-2-일}페닐)하이드라조노]말로노니트릴("DB")
"DB"
7.3 4㎖의 DMF 중의 500mg의 "DB", 66mg의 염화암모늄, 81mg의 나트륨 아지드, 및 촉매량의 리튬 클로라이드의 용액을 120°에서 24시간동안 교반한다. 통상적인 방법으로 반응마무리를 실시한 후, 건조된 결정을 매탄올 중에 재용해시킨다. 메탄올 중의 등량의 KOH를 첨가한다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르를 잔류물에 첨가한다.
수율: 460mg의 화합물
2-[(4-{5-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-카르보닐]-4-메틸티아졸-2-일}페닐)하이드라조노]-2-(1H-테트라졸-5-일)-아세토니트릴, 칼륨 염
유사한 반응으로 화합물
2-[(4-{5-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-카르보닐]-4-메틸티아졸-2-일}페닐)하이드라조노]-2-(1H-테트라졸-5-일)아세토니트릴,
2-[(4-{5-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-카르보닐]-4-메틸티아졸-2-일}페닐)하이드라조노]-2-(1H-테트라졸-5-일)아세토니트릴을 얻는다.
실시예 I: T-세포의 증식에 미치는 화학식 I의 화합물의 효과
말초 혈액 단핵구(PBMCs)를 림포프레프(Lymphoprep) 구배법으로 건강한 공여자의 혈액으로부터 분리한다. 각 웰에서, 200,000 PBMCs를 96-웰 플랫-베이스 미량역가 플레이트 중에 5일동안 37℃에서 5%의 열-비활성화된 인간 혈청(AB 풀) 및 10% CO2를 사용하여 RPMI 1640 배양 배지에서 배양한다. PBMC 시료의 T-세포를 모노클로날 항체를 사용하여 CD3에 대해 선택적으로 자극한다. 배양액을, 처리하지 않은 대조구를 포함하여, 삼중으로 제조한다.
화학식 I의 화합물을 10-2 M 농도의 DMSO 중에 용해시키고, 배양 배지로 희석한다. 대조구 배양액을 저해제 농도에 대응하는 DMSO로 처리한다. 3H-티미딘을 배양액에 어세이 종료 18시간 전에 첨가한다. 이어서, 베타 카운터를 사용하여 세포내 방사능 흡수를 측정한다.
세번 이상의 개별 실험의 값을 저해제가 없는 대조구의 % 저해(평균±SFN)로 계산한다. 이들 값으로부터 IC50 값을 계산한다.
실시예 II: 인간 말초 혈액 단핵구의 시토킨 제조에 미치는 화학식 I의 화합물의 효과
말초 혈액 단핵구(PBMCs)를 림포프레프 구배법으로 건강한 공여자의 혈액으로부터 분리한다. 각 웰에서, 200,000 PBMCs를 96-웰 플랫-베이스 미량역가 플레이트 중에 37℃에서 5%의 열-비활성화된 인간 혈청(AB 풀) 및 10% CO2를 사용하여 RPMI 1640 배양 배지에서 배양한다. 배양액을, 처리하지 않은 대조구를 포함하여, 삼중으로 제조한다. DMSO 중의 화학식 I의 화합물 용액을 10-2 M 농도로 제조하고, 배양 배지로 희석한다. 대조구 배양액을 저해제 농도에 대응하는 DMSO로 처리한다.
세가지 개별 실험으로부터의 배양 상등액을 풀하여(pooled), 상등액 내 시토킨 활성을 시판 ELISA 시험 키트를 사용하여 측정한다.
데이터는 화합물이 없는 대조구의 % 저해/자극으로 계산하고, 이로부터 IC50 값 또는 자극동안의 EC50 값을 결정한다.
실시예 A: 주사용 바이알
화학식 I의 활성 성분 100g과 제2 인산나트륨 5g의 용액을 이차 증류수 3ℓ중에서 2N의 염산을 사용하여 pH 6.5로 조절한 다음, 멸균 여과하고, 주사용 바이알에 충전하고, 멸균 조건하에 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 화합물을 5mg 함유하는 주사용 바이알을 얻었다.
실시예 B: 좌제
화학식 I의 활성 성분 20g의 혼합물을 소야 레시틴 100g 및 코코아 버터 1400g과 함께 용융시킨 후 몰드에 붓고 냉각시켰다. 활성 화합물을 20mg 함유하는 좌제를 얻었다.
실시예 C: 액제
화학식 I의 활성 성분 1g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38g, Na2HPO4 ㆍ12H20 28.48g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1g을 이차 증류수 940㎖중에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조절하고, 1ℓ로 채우고, 조사에 의해 멸균 처리하였다. 이 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고제
화학식 I의 활성 성분 500mg을 무균 조건하에서 와셀린 99.5g과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
화학식 I의 활성 성분 1kg, 락토오스 4kg, 감자전분 1.2kg, 탈크 0.2kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10mg을 함유하도록 통상의 방법으로 압착하여 정제를 제조하였다.
실시예 F: 제피정
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착하고, 이어서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제로 이루어진 제피물을 사용하여 통상의 방법으로 제피하였다.
실시예 G: 캅셀제
경질 젤라틴 캅셀에 화학식 I의 활성 성분 2kg을 각 캅셀이 활성 화합물 20mg을 함유하도록 통상의 방법으로 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
실시예 H: 앰플
화학식 I의 활성 성분 1kg을 이차 증류수 60ℓ중에 용해시킨 용액을 멸균여과하고, 앰플에 충전하고, 멸균 조건하에서 동결 건조하고, 멸균 방법으로 밀봉하였다. 활성 성분을 10mg 함유하는 앰플을 얻었다.

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (단, 상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 H, OH, OR8, -SR8, -SOR 8, -SO2R8 또는 Hal이고,
    R1 및 R2는 함께 선택적으로 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O-이고,
    R3 및 R3'는 각각 상호 독립적으로 H, A"R7, COA"R7, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON(A"R7)(A"'R7), CONR10Het, NH 2, NHA"R7, N(A"R7)(A"'R7), NCOA"R7 또는 NCOOA"R7이고,
    V 및 W는 산소 또는 수소 치환체이되, V가 O이면 W는 H,H이고, 역으로도 성립하고,
    B는 비치환되거나 R4, R5 및/또는 R6로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 방향족 이소사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼이고,
    X는 N 또는 CR3'이고,
    R4, R5 및 R6는 각각 상호 독립적으로 H, A"R7, OH, OA"R 7, NO2, NH2, NHA"R7, N(A"R7)(A"'R7), NHCOA"R7, NHCOOA"R7, NHCONH2, NHCONHA"R7, NHCON(A"R7)(A"'R7), Hal, COOH, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON(A"R7 )(A"'R7), 또는 이고,
    R7은 H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NCOA, NCOOA, OH 또는 OA이고,
    R8은 A, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 8의 알킬렌사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알켄일이고,
    R9는, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe, NEt 및/또는 -CH=CH-기로 치환될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬, 탄소수 4 내지 8의 알킬렌 사이클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알켄일이고,
    Y는 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9로 치환될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 8의 알켄일렌이고,
    A 및 A'는 각각 상호 독립적으로, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9로 치환될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 탄소수 2 내지 8의 알켄일이거나, 아릴 또는 Het이고,
    A 및 A'는 함께 선택적으로, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NR9, NCOR9 또는 NCOOR9으로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 7의 알킬렌 사슬이고,
    A" 및 A"'는 각각 상호 독립적으로 부재하거나, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9로 치환될 수 있거나 및/또는 1 내지 7개의 H 원자가 F 및/또는 Cl로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 알킬렌, 탄소수 2 내지 8의 알켄일렌, 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬렌이고,
    A" 및 A"'는 함께 선택적으로, 하나, 둘 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NR9, NCOR9 또는 NCOOR9으로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 7의 알킬렌 사슬이고,
    아릴은 각각 비치환되거나, Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2 , CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10) 2, NR10SO2A, COR10, SO2N(R10)2 또는 S(O)mR11에 의해 일, 이 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸, 플루오렌일 또는 비페닐이고,
    R10은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    R11은 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    Het는, 비치환되거나, 카르보닐 산소, Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2, CN, COOR10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R 10)2, NR10SO2R11, COR10, SO2 NR10 및/또는 S(O)mR11로 일치환, 이치환될 수 있는, 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 가지는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리이고,
    Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고,
    m은 0, 1 또는 2이다) 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 알콕시인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, F, Cl, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 또는 사이클로헵틸옥시인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 상호 독립적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로펜틸옥시 또는 F인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  5. 제 1 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 4-메톡시 또는 4-에톡시이고,
    R2는 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-이소프로폭시 또는 3-사이클로펜틸옥시인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  6. 제 1 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R3은 H 또는 A"R7인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  7. 제 1 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 N 또는 CH인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  8. 제 1 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    B는 1 또는 2개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 이소사이클릭 또는 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  9. 제 1 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    B는 각각 비치환되거나 R4, R5 및/또는 R6로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일,이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  10. 제 1 내지 제 9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    B는 각각 비치환되거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA',
    또는 로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일,이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  11. 제 1 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서,
    B는 비치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일 또는 피라진일인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  12. 제 1 내지 제 11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2는 상호 독립적으로 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이 알콕시이고,
    X는 N 또는 CH이고,
    R3은 H 또는 A"R7이고,
    A" 및 A"'는 각각 상호 독립적으로 부재하거나, 한개의 CH2기가 NH 또는 NR9로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌이고,
    A" 및 A"'는 함께 선택적으로, 한개의 CH2기가 NH 또는 NR9로 치환될 수 있는, 탄소수 2 내지 7의 알킬렌 사슬이고,
    B는 각각 비치환되거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA'로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일, 이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이고,
    R7은 H, COOH, NHA 또는 NAA'이고,
    R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    A 및 A'는 각각 상호 독립적으로, 1 내지 7개의 H원자가 F 및/또는 Cl로 치환될수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  13. 제 1 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 4-메톡시 또는 4-에톡시이고,
    R2는 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-이소프로폭시 또는 3-사이클로펜틸옥시이고,
    X는 N이고,
    R3은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    B는 각각 비치환되거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA', 또는 로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일, 퓨릴, 피롤일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일,이속사졸린일, 옥사졸린일, 티아졸린일, 피라졸린일, 이미다졸린일, 나프틸, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 시놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일 또는 퀴녹살린일이고,
    R7은 H이고,
    R9는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    A 및 A'는 각각 상호 독립적으로, 1 내지 7개의 H원자가 F 및/또는 Cl로 치환될수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  14. 제 1 내지 제 13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 4-메톡시 또는 4-에톡시이고,
    R2는 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-이소프로폭시 또는 3-사이클로펜틸옥시이고,
    X는 N이고,
    R3은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    V는 H,H이고,
    W는 O이고,
    B는 비치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일 또는 피라진일인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  15. 제 1 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은 4-메톡시 또는 4-에톡시이고,
    R2는 3-메톡시, 3-에톡시, 3-프로폭시, 3-이소프로폭시 또는 3-사이클로펜틸옥시이고,
    X는 N이고,
    R3은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    V는 H,H이고,
    W는 O이고,
    B는 비치환된 피리딜, 피리딜 N-옥사이드, 티엔일 또는 피라진일이거나,
    비치환되거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA', 또는 로 일치환될 수 있는 페닐이고,
    A 및 A'는 각각 상호 독립적으로, 1 내지 7개의 H원자가 F 및/또는 Cl로 치환될수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬인 화합물 및 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  16. 제 1항에 있어서,
    a) 1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(1-옥시피리딘-2-일)티아졸-5-일]메탄온,
    b) 1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(1-옥시피리딘-2-일)티아졸-5-일]메탄온,
    c) 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(1-옥시피리딘-2-일)티아졸-5-일]메탄온,
    d) 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-3-일티아졸-5-일)메탄온,
    e) 1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-3-일티아졸-5-일)메탄온,
    f) 1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-3-일티아졸-5-일)메탄온,
    g) 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일티아졸-5-일)메탄온,
    h) 1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일티아졸-5-일)메탄온,
    i) 1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피리딘-2-일티아졸-5-일)메탄온,
    j) 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피라진-2-일티아졸-5-일)메탄온,
    k) 1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피라진-2-일티아졸-5-일)메탄온,
    l) 1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-피라진-2-일티아졸-5-일)메탄온,
    m) 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일티아졸-5-일)메탄온,
    n) 1-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일티아졸-5-일)메탄온,
    o) 1-[3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-(4-메틸-2-티오펜-2-일티아졸-5-일)메탄온,
    p) 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)메탄온,
    q) 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일]메탄온,
    r) 1-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-일]-1-[4-메틸-2-(4-아미노페닐)티아졸-5-일]메탄온,
    s) 2-[(4-{5-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-카르보닐]-4-메틸티아졸-2-일}페닐)하이드라조노]말로노니트릴,
    t) 2-[(4-{5-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-4H-피리다진-1-카르보닐]-4-메틸티아졸-2-일}페닐)하이드라조노]-2-(1H-테트라졸-5-일)아세토니트릴로 구성되는 그룹으로부터의 화학식 I의 화합물 및, 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물.
  17. 포스포디에스테라제 IV 저해제로서의 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  18. a) V가 H,H이고 W가 O인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (단, 상기 식에서,
    R1 및 R2는 제 1항에서 정의된 바와 같다)을 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    (단, 상기 식에서,
    L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 작용기적으로 변형된 OH기이고,
    R3, X 및 B는 제 1항에서 정의된 바와 같다)과 반응시키되, 존재하는 임의의 다른 OH 및/또는 아미노기는 보호하고, 이어서 필요시, 보호기를 제거하고,
    및/또는
    b) 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 라디칼, R1, R2, R3 및/또는 B를
    i) 에테르 또는 에스테르의 분해,
    ii) OH기의 알킬화 또는 아실화,
    iii) 아미노기의 환원적 알킬화,
    iv) 아미노기와 말로노니트릴과의 반응
    v) 시아노기의 테트라졸기로의 전환을 통해 하나 이상의 다른 라디칼 R1, R2, R3 및/또는 B로 전환시키거나,
    및/또는 화학식 I의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물의 제조 방법.
  19. 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 필요시 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하는 약제.
  20. 인간 호산구의 탈과립화 및 활성화를 조절하는 역할을 하는 PDE IV 이소자임으로 인한 질환 또는 질병을 갖는 환자를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  21. 제 20항에 있어서,
    알레르기성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 다른 피부 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 예를 들어 류마티즘성 관절염, 다발성 경화증, 크론 질환, 진성 당뇨병 또는 궤양성 대장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 아테롬성 동맥경화증 및 AIDS의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  22. 제 20항 또는 제 21항에 있어서,
    모든 타입, 병인 또는 병리의 천식, 즉 아토피성 천식, 비-아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성 기관지의 IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태성 천식, 전형적인(true) 천식, 병리생리 장애로 인한 내인성 천식, 환경적 요인으로 인한 외인성 천식, 원인이 알려지지 않거나 명백하지 않은 본태성 천식, 비-아토피성 천식, 기관지염성 천식, 기종 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원생류 또는 바이러스 감염으로 인한 전염성 천식, 비-알레르기성 천식, 초기 천식, 및 헐떡거리는 유아 증후군로 구성되는 그룹에서 선택되는 천식;
    만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소형 기도 폐색, 및 기종;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 폐색성 또는 염증성 기도 질환, 즉 천식, 진폐증, 만성 호산구성 폐렴, 만성 폐색성 폐병(COPD), 이와 관련된 만성 기관지염, 폐기종 또는 호흡곤란을 포함하는 COPD, 비가역적 진행성 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 및 다른 약물 치료에 따른 기도 반응성항진성 악화로 구성되는 그룹에서 선택되는 폐색성 또는 염증성 기도 질병;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 진폐증, 즉 알루미늄증 또는 보크사이트 작업자의 질환, 탄분증 또는 광부 천식, 석면증 또는 기선공 천식(steam-fifters' asthema), 석분증 또는 수석 질환, 타조 깃털 먼지의 흡입으로 인한 프틸로시스(ptilosis), 철 입자의 흡입으로 인한 철증, 규폐증 또는 그라인더 질환(grinders' disease), 면폐증 또는 면-먼지 천식, 및 활성 진폐증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 진폐증;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 기관지염, 즉 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키딕(arachidic) 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 증식성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄상구균 기관지염, 및 소포성 기관지염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 기관지염;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 기관지확장증, 즉 원통 기관지확장증, 소낭 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세관 기관지확장증, 낭종성 기관지확장증, 건성 기관지확장증, 및 여포성 기관지확장증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 기관지확장증;
    계절적인 알레르기성 비염, 또는 사철 계속되는 알레르기성 비염, 또는 모든 타입, 병인 또는 병리의 정맥두염, 즉 화농성 또는 비화농성 정맥두염, 급성 또는 만성 정맥두염, 및 사상, 전두, 상악 또는 접형골의 정맥두염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 정맥두염;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 류마티즘성 관절염, 즉 급성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 만성 염증성 관절염, 변성 관절염, 전염성 관절염, 라임 관절염, 증식성 관절염, 건선 관절염, 및 척추 관절염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 류마티즘성 관절염;
    염증과 관련된 통풍, 및 열병 및 통증;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 호산구-관련 병리학적 질병, 즉 호산구 증가증, 폐 침윤 호산구 증가증, 로피어(Loffier's) 증후군, 만성 호산구성 폐렴, 열대성 폐 호산구 증가증, 기관지폐렴성 아스퍼질러스증, 아스퍼질러스종, 호산구를 포함하는 육아종, 알레르기성 육아종 맥관염 또는 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 다발성 동맥염 노도사(nodosa)(PAN), 및 전신성 괴사 맥관염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 호산구-관련 질병;
    아토피성 피부염, 또는 알레르기성 피부염, 또는 알레르기성 또는 아토피성 습진;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 두드러기, 즉 면역-매개 두드러기, 보체-매개 두드러기, 두드러기 발생 물질-유도 두드러기, 물리적 자극인자-유도 두드러기, 스트레스유도 두드러기, 특발성 두드러기, 급성 두드러기, 만성 두드러기, 혈관부종, 콜린성 두드러기, 상염색체 우성 형태 또는 획득 형태의 감기 두드러기, 접촉성 두드러기, 거대 두드러기, 및 구진 두드러기로 구성되는 그룹에서 선택되는 두드러기;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 결막염, 즉 화학선 결막염, 급성 카타르성 결막염, 급성 전염성 결막염, 알레르기성 결막염, 아토피성 결막염, 만성 카타르성 결막염, 화농성 결막염, 및 봄 결막염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 결막염;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 포도막염, 즉 포도막의 모두 또는 일부의 염증, 전방 포도막염, 홍채염, 모양체염, 홍채모양체염, 육아종 포도막염, 비육아종 포도막염, 수정체항원 포도막염, 후부 포도막염, 맥락막염, 및 맥락망막염으로 구성되는 그룹에서 선택되는 포도막염;
    건선;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 다발성 경화증, 즉 1차 진행성 다발성 경화증, 및 재발성 완화 다발성 경화증으로 구성되는 그룹에서 선택되는 다발성 경화증;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 자가면역/염증성 질환, 즉 자가면역 혈액학적 질병, 용혈성 빈혈증, 무형성 빈혈증, 순수한(pure) 적혈구 빈혈증, 특발성 혈소판감소 자반병, 전신성 낭창 홍반(erythematosus), 다연골염, 공피증, 웨그너 육아종증, 피부근염, 활동성 활성 간염, 근무력증 그라비스(gravis), 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 내분비 옵타모퍼시(opthamopathy), 그레이브스병, 유육종증, 폐포염, 만성 과민증 간질성폐렴, 1차 담즙 간경변, 소아 당뇨병 또는 진성 당뇨병 타입 1, 전방 포도막염, 육아종 또는 후부 포도막염, 건성각결막염, 상피 건성각결막염, 광범성 간질성 폐 섬유증 또는 간질성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방광 섬유증, 건선 관절염, 신증 증후군 유무의 사구체신염, 급성 사구체신염, 특발성 신증 증후군, 극소 변화 신증, 염증성/과증식 피부 질환, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉성 피부염, 양성 가족성 수포창, 홍반 수포창, 엽상 수포창, 및 심상 수포창으로 구성되는 그룹에서 선택되는 자가면역/염증성 질환;
    장기 이식에 따른 동종이계 이식 거부의 예방;
    모든 타입, 병인, 또는 병리의 염증성 장 질환(IBD), 즉 궤양성 대장염(UC), 교원질 대장염, 대장염 폴리포사(polyposa), 경벽 대장염, 및 크론 질환(CD)으로 구성되는 그룹에서 선택되는 염증성 장 질환;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 폐혈증성 쇼크, 즉 신부전, 급성 신부전, 악액질, 말라리아성 악액질, 하수체성 악액질, 요독증 악액질, 심장 악액질, 신장상 악액질 또는 애디슨 질환, 암 악액질, 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염으로 인한 악액질로 구성되는 그룹에서 선택되는 폐혈증성 쇼크;
    간 손상;
    폐 고혈압, 및 산소압저하-유도 폐 고혈압;
    뼈 손실 질환, 1차 골다공증, 및 2차 골다공증;
    모든 타입, 병인 또는 병리의 중추신경계의 병리학적 질병, 즉 우울증, 파킨슨 병, 학습 및 기억 손상, 지발성 디스키네시아, 약물 의존, 동맥경화성 치매, 및 헌팅톤 무도병, 윌슨병, 마비 아지탄스(agitans) 및 시상 위축을 수반하는 치매로 구성되는 그룹에서 선택되는 중추신경계의 병리학적 질병;
    감염, 특히 바이러스가 이들의 숙주의 TNF-α 생성을 증가시키거나 이들의 숙주의 TNF-α 상향조절(upregulation)에 민감하게 반응하여, 역으로 이의 복제물 또는 다른 생명 활동물이 들어차는, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3으로 구성되는 그룹에서 선택되는 바이러스를 포함하는 바이러스, 사이토메갈로바이러스, CMV, 인플루엔자, 아데노바이러스, 및 헤르페스 대상포진 및 헤르페스 심플렉스를 포함하는 헤르페스 바이러스의 감염;
    이들의 숙주에서 TNF-α에 의한 상향조절에 민감하게 반응하거나 TNF-α의 생성을 이끄는 효모 및 진균류의 감염, 예를 들어 진균류 뇌막염, 특히 폴리마이신, 예를 들어 폴리마이신 B, 이미다졸, 예를 들어 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 케토코나졸, 트리아졸, 예를 들어 플루코나졸 및 이트라나졸, 및 암포테리신, 예를 들어 암포테리신 B 및 리포좀 암포테리신 B를 포함하되 이에 제한되지 않는 전신성 효모 및 진균류 감염의 치료를 위해 선택한 다른 약물과 함께 투여되는 경우;
    국소빈혈-리퍼퓨전(reperfusion) 손상, 자가면역 당뇨병, 망막 자가면역, 만성 림프구 백혈병, HIV 감염, 낭창 홍반, 신장 및 수뇨관 질환, 비뇨생식기 및 위장 질병, 및 전립선 질환,
    의 그룹으로부터의 하나 이상의 질환, 질병 및 상태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  23. 제 20항, 21항 또는 22항에 있어서,
    (1) 관절 염증, 류마티즘성 관절염, 류마티즘성 척추염, 골관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 만성 사구체신염, 피부염, 및 크론 질환을 포함하여 이루어지는 염증성 질환 및 상태; (2) 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증성 질환, 기관지염, 만성 폐색성 기도 질환, 및 규폐증을 포함하여 이루어지는 호흡성 질환 및 상태; (3) 박테리아, 바이러스 또는 진균류 감염으로 인한 폐혈증, 폐혈증성 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 폐혈증, 독성 쇼크 증후군, 열병 및 근육통, 및 인플루엔자를 포함하여 이루어지는 전염성 질환 및 상태; (4) 자가면역 당뇨병, 전신성 낭창 홍반, GvH 반응, 타가이식 거부, 다발성 경화증, 건선 및 알레르기성 비염을 포함하여 이루어지는 면역 질환 및 상태; 및 (5) 뼈 흡수 질환; 리퍼퓨전 손상; 감염 또는 악성종양에 따른 2차 악액질; 인간 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염, 또는 AIDS 관련 합병증(ARC)에 따른 2차 악액질; 켈로이드 형성; 흉터 조직 형성; 타입 1 진성 당뇨병; 및 백혈병을 포함하는 그 밖의 질환 및 상태의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  24. 제 20항에 있어서,
    심근 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 제 24항에 있어서,
    염증 및 자가면역 특성을 갖는 심근 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  26. 제 20항에 있어서,
    관상 심장 질환, 가역적 또는 비가역적 심근 허혈/리퍼퓨전 손상, 급성 또는 만성 심부전, 및 스텐트-내 재발협착증 및 스텐트-내-스텐트 재발협착증을 포함하는 재발협착증의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. (a) 류코트리엔 생합성 저해제: 질류톤, ABT-761, 펜류톤, 테폭살린, 애보트-79175, 애보트-85761, N-(5-치환된) 티오펜-2-알킬술폰아미드, 2,6-디-3차-부틸페놀 하이드라존, 제네카 ZD-2138, SB-210661, 피리디닐-치환된 2-시아노나프타펜 화합물 L-739,010, 2-시아노퀴놀린 화합물 L-746,530, 인돌 및 퀴놀린 화합물 MK-591, MK-886, 및 BAY×1005로 구성되는 그룹에서 선택되는 5-리폭시게나제(5-LO) 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제;
    (b) 페놀티아진-3-온 화합물 L-651,392, 아미디노 화합물 CGS-25019c, 벤족사졸라민 화합물 온타졸라스트, 벤젠카르복시미드아미드 화합물 BIIL 284/260, 화합물 자피르류카스트, 아블류카스트, 몬테류카스트, 프란류카스트, 베르류카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라류카스트(CGP-45715A) 및 BAY×7195로 구성되는 그룹에서 선택되는 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4용 수용체 길항제;
    (c) PDE IV 저해제;
    (d) 5-리폭시게나제(5-L0) 저해제; 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP)의 길항제;
    (e) 5-리폭시게나제(5-LO)의 이중 저해제 및 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제;
    (f) LTB4, LTC4, LTD4 및 LTE4 길항제의 류코트리엔 길항제(LTRAs);
    (g) 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아제라스틴, 및 클로르페니라민을 포함하는 항히스타민제 H1 수용체 길항제;
    (h) 위보호성 H2 수용체 길항제;
    (i) 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 및 에틸노레핀에프린 하이드로클로라이드로 구성되는 그룹에서 선택되는, 소염제 용도로 경구 또는 국부 투여된 α1- 및 α2-아드레노셉터(adrenoceptor) 작용물질 혈관수축신경의 교감신경흥분제;
    (j) (a)에서 상기된 하나 이상의 5-리폭시게나제(5-LO) 저해제와 조합된 (i)에 상기된 바와 같은 α1- 및 α2-아드레노셉터 작용물질;
    (k) 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀, 및 텔렌제핀을 포함하는 항콜린작용제;
    (l) 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 및 피르부테롤로 구성되는 그룹에서 선택되는 β1- 내지 β4 아드레노셉터 작용물질;
    (m) 테오필린 및 아미노필린;
    (n) 나트륨 크로모글리케이트;
    (o) 무스카린성 수용체(M1, M2 및 M3) 길항제;
    (p) COX-1 저해제(NSAIDs), 및 산화질소 NSAIDs;
    (q) COX-2 선택성 저해제 로페콕시브;
    (r) 인슐린-유사 성장 인자 타입 I(IGF-1) 유사체;
    (s) 시클레소나이드;
    (t) 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 및 모메타손 푸로에이트로 구성되는 그룹에서 선택되는, 전신성 부작용이 감소된 흡입 글루코코티코이드;
    (u) 트립타제 저해제;
    (v) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제;
    (w) 내생 염증성 실체에 대해 활성인 모노클로날 항체;
    (x) IPL 576;
    (y) 에타네르셉트, 인플릭시맵, 및 D2E7로 구성되는 그룹에서 선택되는 항종양 괴사 인자(TNFα) 약제;
    (z) 레플루노마이드로 구성되는 그룹에서 선택되는 DMARDs;
    (aa) TCR 펩타이드;
    (bb) 인터류킨 전환 효소(ICE) 저해제;
    (cc) IMPDH 저해제;
    (dd) VLA-4 길항제를 포함하는 유착 분자 저해제;
    (ee) 카텝신;
    (ff) MAP 키나제 저해제;
    (gg) 글루코스-6 포스페이트 디하이드로게나제 저해제;
    (hh) 키닌 B1 및 B2 수용체 길항제;
    (ii) 다양한 친수성 기와 함께 오로티오기 형태의 금;
    (jj) 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트로 구성되는 그룹에서 선택되는 면역억제제;
    (kk) 콜히친으로 구성되는 그룹에서 선택되는 항-통풍제;
    (ll) 알로푸리놀로 구성되는 그룹에서 선택되는 크산틴 옥시다제 저해제;
    (mm) 프로베네시드, 술핀피라존, 및 벤즈브로마론으로 구성되는 그룹에서 선택되는 요산뇨증 약제;
    (nn) 빈블라스틴 및 빈크리스틴으로 구성되는 그룹에서 선택되는 세포분열저지성 약제인 항종양제;
    (oo) 성장 호르몬 분비촉진제;
    (pp) 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티니제, 애그레카나제, 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스트로멜리신-2(MMP-10), 및 스트로멜리신-3(MMP-11)으로 구성되는 그룹에서 선택되는 기질 메탈로프로테아제(MMPs)의 저해제;
    (qq) 형질전환 성장 인자(TGFβ);
    (rr) 혈소판-유도 성장 인자(PDGF);
    (ss) 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF)로 구성되는 그룹에서 선택되는 섬유아세포 성장 인자;
    (tt) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF);
    (uu) 캡사이신;
    (vv) NKP-608C, SB233412(탈네턴트(talnetant)), 및 D-4418로 구성되는 그룹에서 선택되는 타치키닌 NK1 및 NK3 수용체 길항제;
    (ww) UT-77 및 ZD-0892로 구성되는 그룹에서 선택되는 엘라스타제 저해제; 및
    (xx) 아데노신 A2a 수용체 작용물질로 구성되는 그룹 중 하나 이상과 함께 제 1항 내지 제 16항 중의 어느한 항에 따른 화합물의 조합물.
  28. 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
  29. (a) 유효량의 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체와, 이의 모든 비율의 혼합물, 및
    (b) 유효량의 추가적인 약제 활성 성분의 개별 팩으로 구성된 세트(키트).
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