JP2005520801A - ピロロピリミジン類 - Google Patents

Abstract

式Ｉのピロロピリミジン誘導体は、ホスホジエステラーゼVII阻害剤として作用し、骨粗しょう症、腫瘍、悪液質、アテローム硬化症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、真性糖尿病、炎症方法、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、心筋疾患およびAIDSを治療するために使用することができる：
【化１】

［上式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＸは、請求項１と同様に定義される］。

Description

本発明は、式Ｉの化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物に関する。

［上式中、
Ｘは、フェニルまたはＨｅｔであり、これらはそれぞれ、非置換か、またはＲ¹および／またはＲ²により一置換または多置換されており、
Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、互いに独立して、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、
もしくはＲ¹およびＲ²は一緒になって、−ＯＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり、
Ｒ³は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＨＢ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＢ、ＮＨＣＯＯＢ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨＢ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、
Ｒ⁴は、１から５個のＦおよび／またはＣｌ原子で置換されていてもよく、かつ／または、その中の１個または複数のＣＨ₂基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＡＣＯＯに代えられていてもよい、１０個までの炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキルまたはアルケニルであるか、または
３から７個までの炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、その中の１個または複数のＣＨ₂基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ、ＳＯ₂ＮＡ、ＮＨ、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＡＣＯＮＨ、ＮＡＣＯＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＡＣＯＯで置換されてもよく、
Ｒ⁵は、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’またはＨａｌであり、
ＡおよびＡ’はそれぞれ、互いに独立して、１０個までの炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキルまたはアルケニルであり、１から５個のＦおよび／またはＣｌ原子で置換されていてもよく、その中の１個または複数のＣＨ₂基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＮＨＣＯ、ＮＲ⁷ＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＲ⁷ＣＯＯで置換されてもよく、
もしくはＡおよびＡ’は一緒になって、３から７個の炭素原子を有するアルキレンであり、その中の１個または２個のＣＨ₂基が、ＣＨＲ⁷、ＣＨＲ⁷Ｒ⁸、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＮＨＣＯ、ＮＲ⁷ＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＲ⁷ＣＯＯで置換されてもよく、
Ｂは、それぞれ非置換であるか、Ｒ¹および／またはＲ²で一置換または多置換されているフェニルまたはＨｅｔであり、
Ｈｅｔは、非置換か、Ａ''、ＨａｌまたはＣＦ₃により一置換、ジ置換またはトリ置換されている、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５員または６員の芳香族複素環であり、
Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ、互いに独立して、５個までの炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキルまたはアルケニルであり、１から５個のＦおよび／またはＣｌ原子で置換されていてもよく、かつ／またはその中の１個または複数のＣＨ₂基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＨに代えられていてもよい、
Ａ''は、１から６個までの炭素原子を有するアルキルであり、かつ
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］。

ホスホジエステラーゼVII阻害剤としてのピロール誘導体は、例えば、WO01／32618号に開示されている。

本発明の目的は、価値ある特性を有する新規の化合物、特に、薬剤を製造するために使用することができる化合物を発見することであった。

式Ｉの化合物およびその塩は、非常に価値のある薬理学的特性を有し、忍容性が良好であることが判明した。特に、これらは、「Rolipram非感受性」ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ(PDE VII)の特異的阻害を示す。

式Ｉの化合物の生物活性は、例えばBr. J. Pharmacol. (1996)、118、1945-1958にM.A. Giembycz他により記載されたような方法により決定することができる。ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ(PDE VII)に対する本発明化合物の親和性は、そのＩＣ₅₀値(酵素活性の50％の阻害を達成するために必要とされる阻害剤の濃度)を測定することにより決定される。この決定を実施するために、Ｔリンパ球の代わりに、均質化されたＳＫ−Ｎ−ＳＨ神経芽細胞種細胞を使用し、ＣＩ−930を使用して、PDE III阻害を実施する。これは、選択的なPDE III阻害剤である(J.A. Bristol他、J.Med.Chem.1984、27(9)、1099−1101)。もしくは、ＳＫ−Ｎ−ＳＨを、ＨＵＴ−78に代え、ＣＩ−930の代わりに、トレクエンシン(trequensin)を用いて阻害を実施する(D. Ruppert他、Life Sci．31：2037、1982)。

式Ｉの化合物は、喘息性疾患を治療するために使用することができる。

抗喘息作用は、例えばT. Olsson、Acta allergologica 26、438-447(1971)の方法と同様に決定することができる。

ｃＡＭＰは、破骨細胞を阻害し、骨形成細胞を刺激するので(S. Kasugai他、M 681、およびK. Miyamoto、M 682、in Abstracts of The American Society for Bone and Mineral Research、18^th Annual Meeting、1996)、式Ｉの化合物は、骨粗しょう症を治療するために使用することができる。

さらに本発明化合物は、ＴＮＦα(腫瘍壊死因子)の産生に対して拮抗作用を示し、したがって、アレルギーおよび炎症疾患、例えば慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、真性糖尿病または潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患、移植拒絶反応、悪液質および敗血症の治療に適している。式Ｉの物質の抗炎症作用および、例えば、多発性硬化症または慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患を治療するためのその有効性は、N. Sommer他、Nature Medicine 1、244-248(1995)またはL. Sekut他、Clin.Exp.Immunol.100、126-132 (1995)の方法と同様に決定することができる。本発明化合物を、悪液質を治療するために使用することができる。抗悪液質作用は、悪液質のTNF依存モデルで試験することができる(P. Costelli他、J.Clin.Invest.95、2367 ff.(1995)；J.M. Argiles他、Med.Res.Rev.17、477 ff.(1997))。PDE VII阻害剤はさらに、腫瘍細胞の成長を阻害することができ、したがって、腫瘍治療に適している(PDE IV阻害剤では、例えば、D. Marko他、Cell Biochem. Biophys. 28、75 ff.(1988)参照)。

これらはさらに、敗血症を治療するために、および記憶疾患、アテローム硬化症、アトピー性皮膚炎およびAIDSを治療するために、さらにＴ細胞依存性疾患を治療するために使用することができる(L. Li他、Science、1999、283、848-851)。例えば、喘息、炎症疾患、真性糖尿病、アトピー性皮膚炎、乾癬、AIDS、悪液質、腫瘍成長または腫瘍転移の治療での、例えばPDE IV阻害剤の作用は、例えば、EP779291に記載されている。

式Ｉの化合物は、ヒトおよび動物用医薬品中で薬剤として活性な化合物として使用することができる。さらに、これらはさらなる薬剤として活性な化合物を調製するために、中間体として使用することができる。

さらに、本発明は、疾患を治療するために、式Ｉの７型ホスホジエステラーゼ阻害剤(PDE VII阻害剤)を使用することに、および式Ｉの化合物と他の薬剤との組合せに関する。

WO01／57025号を参照することができ、これは、PDE IV阻害剤として特殊なピリミジン誘導体、疾患を治療するためのその使用および他の薬剤との組合せを開示している。

したがって、本発明は特に、式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物を、ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する役割においてPDE VIIアイソザイムにより仲介される疾患または状態を患っている患者を治療するための薬剤を調製するために使用することを提供する。さらに本発明は、PDE VII阻害活性を有する化合物により抑制することができるか、影響を及ぼすことができる疾患を治療または予防するための式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩および溶媒和物に関する。

WO01／57025は、そこに記載されているPDE IV阻害剤と同様に、式Ｉの化合物の治療有効性を規定および証明するに十分なデータを提供しうる、様々なインビトロ(in vitro)アッセイおよび動物モデル実験を開示している。

式Ｉの化合物は、PDE VIIアイソザイムを阻害し、したがって、アイソザイムのPDE VIIファミリーは、すべての哺乳動物の生理で必須の役割を有するので、式Ｉの化合物は幅広い治療用途を有する。PDE VIIアイソザイムにより果たされる酵素的役割は、炎症誘発性白血球内でのアデノシン３',５'−一リン酸(cAMP)の細胞内加水分解である。次いで、cAMPは、体内で数多くのホルモンの作用を仲介し、結果として、PDE VIIの阻害は、様々な生理学的方法で重要な役割を有する。cAMP上昇に加えて、好酸球、好中球および単球中でのスーパーオキシド産生の阻害、脱顆粒、走化性および腫瘍壊死因子(TNF)放出を含む様々な炎症細胞応答に対するPDE阻害剤の効果を記載している広範な文献が、当技術分野には存在する。

式Ｉの化合物

［上式中、Ｒ⁵は、ＯＨである］は、式Ｉａのその互変異性体の形であってもよい

したがって、式Ｉの化合物は、式Ｉａの互変異性体も含む。

したがって本発明は、式Ｉの化合物に、ならびに
ａ）式II

[上式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは、請求項１と同様に定義される]の化合物を、式III
Ｒ⁶−ＣＯＯＨ ＩＩＩ
[上式中、Ｒ⁶は、請求項１と同様に定義される]の化合物と反応させることを特徴とする、式中のＲ⁵がＯＨである式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物を調製する、
ｂ）式ＩＶ

[上式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸは、請求項１と同様に定義される]の化合物を環化させることを特徴とする、式中のＲ⁵がＯＨである式Iの化合物およびその塩および溶媒和物を調製する、または
ｃ）式Ｖ

[上式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸは、請求項１と同様に定義される]の化合物を、式VI
Ｒ⁵−Ｈ ＶＩ
[上式中、Ｒ⁵は、前記と同様に定義される]の化合物と反応させることを特徴とする、式中のＲ⁵が、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ’である式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物を調製する、
および／または、式Ｉの塩基性化合物を酸で処理して、その塩の一種に変換するための方法に関する。

加えて、本発明は、これらの化合物の光学活性な形(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物との用語は、それらの相互引力により生じる本発明化合物への不活性溶剤分子の付加を意味している。溶媒和物は例えば、一水和物、二水和物またはアルコラートである。

薬剤として使用可能な誘導体との用語は例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味する。プロドラッグ誘導体との用語は例えば、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで変性されていて、生体内で迅速に分解されて、本発明による活性成分を放出する式Ｉの化合物を意味する。これらはさらに、例えばInt.J.Pharm.115、61-67(1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。

１個よりも多く存在するすべての基の意味はそれぞれ、相互に独立している。

ＡおよびＡ’は好ましくは、アルキル、さらに好ましくは、１〜５個のフッ素および／または塩素原子で置換されているアルキル、さらに好ましくは、アルケニルである。

前記の式中、アルキルは、好ましくは非分枝鎖であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または10個の炭素原子を、好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピル、さらに好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルであり、さらに、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルである。メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルが、特に好ましい。

Ａ''は好ましくは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル、さらに好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルである。メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルが、特に好ましい。

シクロアルキルは好ましくは、３〜７個の炭素原子を有し、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらに、シクロヘプチルであり、シクロペンチルが、特に好ましい。

アルケニルは好ましくは、ビニル、アリル、２−または３−ブテニル、イソブテニルまたはｓ−ブテニルであり；４−ペンテニル、イソペンテニルまたは５−ヘキセニルが特に好ましい。

アルキレンは好ましくは、非分枝鎖であり、好ましくは、メチレンまたはエチレン、さらに好ましくは、プロピレンまたはブチレンである。

Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、さらにＩである。

基Ｒ¹およびＲ²は、同じか、異なってよく、好ましくは、フェニル環の２位または４位に位置する。これらは例えば、相互に独立して、ＡまたはＨａｌであるか、一緒になってメチレンジオキシである。

しかしながら、これらはそれぞれ好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、さらに、フルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メトキシまたは１−フルオロ−、２−フルオロ−、１，２−ジフルオロ−、２，２−ジフルオロ−、１，２，２−トリフルオロ−または２，２，２−トリフルオロエトキシ、さらにフッ素または塩素である。

Ｒ¹は特に好ましくは、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはプロピルである。Ｒ²は特に好ましくは、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはプロピルである。

Ｘは好ましくは、Ｒ¹により一置換されているフェニル基であるか、非置換のＨｅｔである。Ｘは特に好ましくは、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−メチル−フェニル、３−クロロフェニルまたは４−クロロフェニルである。

Ｈｅｔは好ましくは例えば、非置換の２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに、好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、または１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イルである。

Ｒ³は好ましくは、例えばＣＯＯＡ''またはＣＯＯＨである。

Ｒ⁴は好ましくは、例えば、１〜５個のＦまたはＣｌ原子により置換されていてもよい１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する非分枝鎖または分枝鎖のアルキル、好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはプロピル、さらに好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ−ヘキシルである。メチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−デシルが、特に好ましい。

Ｒ⁵は好ましくは、ＣｌまたはＯＨである。

Ｒ⁶は好ましくは、Ｈである。

したがって、本発明は特に、前記の基の少なくとも１個が、前記の好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を以下のサブ式ＩａからＩｆによって表し、ここで、これらは、式Ｉに一致し、式中の詳細には記載されていない基は、式Ｉと同様に定義されるが、
式Ｉａ中、Ｘは、Ｒ¹により一置換されているフェニル基であるか、または非置換のＨｅｔであり；
式Ｉｂ中、Ｒ¹は、ＡまたはＨａｌであり；
式Ｉｃ中、Ｒ³は、ＣＯＯＡ''またはＣＯＯＨであり；
式Ｉｄ中、Ｒ⁴は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されていてもよい非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり；
式Ｉｅ中、Ｒ⁵は、ＣｌまたはＯＨであり；
式Ｉｆ中、Ｒ⁶は、Ｈであり；
式Ｉｇ中、Ｘは、Ｒ¹により一置換されているフェニル基であるか、または非置換のＨｅｔであり；
Ｒ¹は、ＡまたはＨａｌであり；
Ｒ³は、ＣＯＯＡ''またはＣＯＯＨであり；
Ｒ⁴は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されていてもよい非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり；
Ｒ⁵は、ＣｌまたはＯＨであり；
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、
ＡおよびＡ''はそれぞれ、互いに独立して、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されていてもよい非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、
および、その薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、さらに、あらゆる比でのこれらの混合物を含むことができる。

式Ｉの化合物およびそれらを調製するための出発原料は加えて、文献に記載されているような(例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な研究に)、知られていて、前記の反応に適している反応条件下で的確であることがそれ自体知られている方法により調製される。さらに、それ自体知られている変法をここでは使用することができるが、ここで詳細に挙げることはしない。

式Ｉの化合物は好ましくは、例えば、次の反応スキームに従い調製する：

「ＡＤ」は、式IIの化合物に対応する。ＨＣＯＯＨは、式IIIの化合物に対応する。

詳細には、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を、不活性溶剤の存在下または不在下に、約−20〜約150℃、好ましくは80〜120℃の温度で実施する。

適切な不活性溶剤は例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(diglyme)などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記の溶剤の混合物である。

式Iの化合物はさらに、例えば、式IVの化合物に対応する「ＡＥ」の環化と同様に調製することができる。

「ＡＥ」は、「ＡＤ」とギ酸との反応で中間体として生じる。「ＡＥ」をさらに、ワン−ポット反応で処理するか、単離して、続いて環化する。

式Vの化合物と式VIの化合物との反応を、反応時間、温度および溶剤に関して、式IIと式IIIの化合物との反応に関して記載したと同様の条件下に実施する。

さらに、例えば、ニトロ基を還元して(例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶剤中、ラネーニッケルまたはPd／炭素で水素化することにより)アミノ基にするか、シアノ基を加水分解して、ＣＯＯＨ基にすることにより、式Ｉの化合物中の基Ｘ、Ｒ³、Ｒ⁵および／またはＲ⁶を他の基Ｘ、Ｒ³、Ｒ⁵および／またはＲ⁶に変換することができる。さらに、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶剤中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、温度−60〜＋30℃で、遊離のアミノ基を、酸塩化物または無水物を使用する慣用の方法でアシル化するか、非置換または置換アルキルハロゲン化物を使用してアルキル化することができる。

水、水／THFまたは水／ジオキサン中、温度０〜100℃で、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して、エステル基をけん化させることができる。例えば塩化チオニルを使用して、カルボン酸を対応するカルボン酸塩化物に変換し、これを、カルボキサミドに変換することができる。さらに、知られている方法で水を除去することにより、カルボニトリルが得られる。

薬剤用の塩および他の形態
本発明による前記の化合物は、その最終的な非塩の形態で使用することができる。他方で、本発明は、これらの化合物を、当技術分野でよく知られている手順により、様々な有機および無機の酸および塩基に由来しうるその薬剤として許容される塩の形態で使用することに関する。式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩の形態は、大部分、慣用の手段により調製される。式Ｉの化合物が、カルボキシ基を含む場合には、その化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、その適切な塩を生じさせることができる。このような塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。さらに、式Ｉの化合物のアルミニウム塩も含まれる。式Ｉのある化合物では、これらの化合物を、薬剤として許容される有機および無機酸で処理することにより、酸付加塩を生じさせることができ、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素；他の鉱酸または、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などのその対応する塩；およびエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩；および他の有機酸および、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などのその対応する塩。したがって、式Ｉの化合物の薬剤として許容される酸付加塩には、これらに限らないが、次のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(galacterate、粘液酸から)、ガラクツロン酸塩(galacturonate)、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、セミコハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩。

さらに、本発明による化合物の塩基塩には、これらに限らないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれる。前記の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウムおよびアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが、好ましい。薬剤として許容される有機非毒性塩基に由来する式Ｉの化合物の塩には、これらに限らないが、１級、２級および３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)の塩が含まれる。

塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチル；硫酸ジ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；(Ｃ₁₀〜Ｃ₁₈)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；およびアリール(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの薬剤を使用して、４級化することができる。このような塩により、本発明による水溶性および油溶性化合物の両方を調製することができる。

前記の好ましい薬学的塩には、これらに限らないが、酢酸塩、ベシル酸塩(besylate)、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、セミコハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、スロマレイン酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれる。

慣用の方法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を得ることにより、式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することにより、有機塩基を再生することができる。各遊離塩基形態は、一定の範囲で、極性溶剤中での可溶性などの一定の物理的特性においてその個々の塩形態とは異なる；しかしながらその他の点では、塩は、本発明の目的に関しては、その個々の遊離塩基と同等である。

前記のように、式Ｉの化合物の薬剤として許容される塩付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属あるいは有機アミンなどの金属またはアミンと共に生じる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

慣用の方法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩を得ることにより、本発明の酸性化合物の塩基付加塩を調製する。慣用の方法で、塩形態と酸とを接触させて、遊離酸形態を単離することにより、遊離酸形態を再生することができる。遊離酸形態は、一定の範囲で、極性溶剤中での可溶性などの一定の物理的特性においてその個々の塩形態とは異なる；しかしながらその他の点では、塩は、本発明の目的に関しては、その個々の遊離塩基と同等である。

本発明による化合物が、このタイプの薬剤として許容される塩を形成しうる１個よりも多い基を含む場合、本発明は、複合塩もカバーする。典型的な複合塩形態の例には、これらに限らないが、酒石酸水素塩、二酢酸塩、ジフマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれる。

前記の観点から、本発明に関連して使用される「薬剤として許容される塩」との表現は、特に、この塩形態が、活性成分の遊離形態または以前に使用された活性成分の他の塩形態のいずれかに比較して、改善された薬物動態特性を備えた活性成分を提供する場合に、その塩の１種の形である式Ｉの化合物を含む活性成分を意味していることが分かる。その活性成分の薬剤として許容される塩形態が、以前には有されなかった望ましい薬物動態特性を備えた活性成分を初めて提供するか、体内でのその治療効果に関して、この活性成分の薬力学に対してプラスの効果を有することもある。

有利に影響を受けうる活性成分の薬物動態特性には例えば、吸収、分布、生体内変化および排出に直接的かつ積極的に作用しうる、細胞膜を介して活性成分が輸送される様式が含まれる。薬剤組成物を投与する方法は重要で、様々な解剖学的、生理学的および病理学的因子が厳密に生物学的利用性に影響を及ぼしうるが、活性成分の可溶性は通常、使用される特定の塩形態のタイプに依存している。さらに、活性成分の水溶液が、治療される患者の体内への活性成分の最も迅速な吸収を保証し、脂質溶液および懸濁液さらに固体剤形は、活性成分の迅速な吸収において劣ることは、当技術分野の専門家には、明白である。

式Ｉの活性成分の経口摂取が、安全性、簡便性および経済性の理由で、投与の最も好ましい方法であるが、このタイプの経口剤形の吸収は、極性などの物理的特性、胃腸粘膜の刺激による嘔吐、消化酵素および低ｐＨによる分解、食物または他の薬剤の存在下での不規則吸収または推進ならびに粘膜、腸内フローラまたは肝臓の酵素による代謝により、不利な影響を受けうる。異なる薬剤として許容される塩形態としての活性成分の処方物は、経口剤形の吸収に関連する前記の１つまたは複数の問題を克服または軽減する際に、有効でありうる。

本願明細書に記載の方法により調製される式Ｉの化合物は、有機合成の分野の化学者には熟知されている望ましい慣用の方法により、最後にそれが調製された反応混合物から分離することができる。分離された化合物を、既知の方法により精製することができる。例えば、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ、ゲルクロマトグラフィ、アフィニティクロマトグラフィ、分取薄層クロマトグラフィおよび溶剤抽出を含む分離および精製のための様々な方法および技術を使用することができる。

立体異性体
式Ｉに一致する化合物は、その構成原子が、同じ結合を有するにもかかわらず空間的に２つまたは３種の形式で配置されうるという性質を有することがある。結果として、これらの化合物は、立体異性体の形で存在する。シス／トランス異性は、立体異性の１つのタイプにすぎない。立体異性体が、重ね合わせることができない像および鏡像である場合には、これらは、キラリティーまたは左右像を有する鏡像異性体である。それというのも、１個または複数の不斉炭素原子が、これらを形成する構造中に存在するためである。鏡像異性体は、光学的に活性であり、したがって、区別可能である。それというのも、これらは、反対の方向だが、偏光面を同じ角度で回転するためである。

２個またはそれ以上の不斉炭素原子が、式Ｉの化合物中に存在する場合には、これらの炭素原子それぞれに、可能な配置が２つ存在する。２個の不斉炭素原子が存在する場合、例えば、４種の可能な立体異性体が存在する。さらに、これら４種の可能な立体異性体は、相互に異なる立体異性体の６種の可能な対に分類することができる。１個よりも多い不斉炭素を有する分子の対が、鏡像異性体であるためには、これらは、各不斉炭素原子の処で異なる配置を有さなければならない。鏡像異性体として関連のないこれらの対は、異なる立体化学的関係を有し、これは、ジアステレオマー関係として知られている。鏡像異性体ではない立体異性体は、ジアステレオ異性体として、往々にして、ジアステレオマーとして知られている。

式Iの化合物の立体化学のこれらのよく知られている態様のすべてが、本発明の一部と見なされる。したがって本発明は、立体異性体である式Iの化合物を、およびこれらが鏡像異性体である場合、個々の鏡像異性体、これらの鏡像異性体のラセミ混合物およびラセミ混合物で観察されるこれらの鏡像異性体の割合とは異なる割合のこれらの鏡像異性体を含む人工的、即ち合成混合物を含む。式Ｉの化合物が、ジアステレオマーである立体異性体を有する場合、この化合物は、個々のジアステレオマー、さらに望ましい割合でのこれらジアステレオマー２種またはそれ以上からなる混合物を含む。

以下は、説明に役立てることを目的としている：１個の不斉炭素原子が、式Iの化合物中に存在し、これが、その(−)(R)および(＋)(S)鏡像異性体をもたらしている場合、この化合物は、治療的に活性であり、下記の疾患および状態を治療または予防するために使用することができるすべての薬剤として許容される塩形態、プロドラッグおよび代謝産物を含む。式Ｉの化合物が、(−)(R)および(＋)(S)鏡像異性体の形で存在する場合、治療活性のすべて、実質的にすべて、または主な割合が、これらの鏡像異性体の一方のみに残るか、望ましくない副作用が、これらの鏡像異性体の一方のみに存在する場合には、この化合物はさらに、(＋)(S)鏡像異性体のみまたは(−)(R)鏡像異性体のみを含有する。これら２種の鏡像異性体の生物学的特性に実質的に差異が存在しない場合、式Ｉの化合物はさらに、ラセミ混合物または対応する割合の望ましい比での非ラセミ混合物として(＋)(S)鏡像異性体および(−)(R)鏡像異性体を一緒に含む。

存在する場合、式Ｉの化合物の鏡像異性体の対またはセットの特異的生物学的活性および／または物理的および化学的特性により、これらの鏡像異性体を一定の比で最終的な治療生成物を形成するために使用することが明白になる。以下は、説明に役立てることを目的としている：鏡像異性体の対が存在する場合、鏡像異性体は、90％(R)−10％(S)、80％(R)−20％(S)、70％(R)−30％(S)、60％(R)−40％(S)、50％(R)−50％(S)、40％(R)−60％(S)、30％(R)−70％(S)、20％(R)−80％(S)および10％(R)−90％(S)の比で使用することができる。存在する場合、式Ｉの化合物の様々な鏡像異性体の特性を評価した後に、最終治療生成物を形成する、特定の望ましい特性を有するこれらの鏡像異性体１種または複数の対応する量を、簡単な方法で決定することができる。

同位体
さらに、式Ｉの化合物は、その同位体標識された形態を含むことが意図されている。式Ｉの化合物の同位体標識された形態は、化合物の１個または複数の原子が、通常自然に生じる原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する１個または複数の原子に代えられているという事実を除いて、この本発明化合物と同一である。容易に市場で入手することができ、よく知られている方法により式Ｉの化合物に導入することができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆおよび³⁶Ｃｌが含まれる。前記の同位体および／または他の原子の同位体１個または複数を含有する式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは薬剤として許容される塩は、本発明の一部であることが意図されている。式Ｉの同位体標識された化合物は、数多くの有益な方法で使用することができる。例えば、例えば³Ｈ、¹⁴Ｃなどの放射性同位体がその中に導入されている同位体標識された式Ｉの化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、即ち、トリチウム(³Ｈ)および炭素-１４(¹⁴Ｃ)は、簡単な調製および優れた検出可能性により、特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素(²Ｈ)の式Ｉの化合物への導入は、この同位体標識化合物の高い代謝安定性により、治療的な利点を有している。比較的高い代謝安定性はそのまま、高いin vivo半減期または低い用量に反映され、これは大抵の場合、本発明の好ましい実施形態を示している。通常、本明細書の合成スキームおよび関連する記載、実施例部分、および調製部分に開示されている手順を、非同位体標識反応成分を、容易に入手可能な同位体標識された反応成分に代えて実施することにより、式Ｉの同位体標識された化合物を調製することができる。

一次運動性同位体効果(primary kinetic isotope effect)により、本発明化合物の酸化代謝を操作する目的で、重水素(²Ｈ)を式Ｉの化合物に導入することもできる。一次運動性同位体効果は、この同位体変化の後の共有結合形成に必要な基底エネルギーの変化によりもたらされる同位体核の変化に起因する化学反応に関する速度変化である。より重い同位体の変換は通常、化学結合のための基底エネルギーの低下をもたらし、したがって、律速性結合切断での速度の低下をもたらす。結合切断が、多生成物反応の配位に沿って鞍点領域で、またはその付近で生じる場合、生成物分布比を、かなり変えることができる。説明すると、重水素が交換不可能な位置で炭素原子に結合する場合、ｋ_M／ｋ_D＝２〜７の速度差が一般的である。この速度差が、酸化されやすい式Ｉの化合物にうまく適用されると、in vivoでのこの化合物のプロファイルが、劇的に変化して、改善された薬物動態特性がもたらされうる。

治療用薬剤を発見および開発する場合、当技術分野の専門家は、薬物動態パラメーターを最適化しつつ、望ましいin vitro特性を残すことを試みる。低い薬物動態プロファイルを有する多くの化合物は、酸化代謝を受けやすいと推測することは、合理的である。現在利用可能なin vitro肝ミクロソームアッセイにより、このタイプの酸化代謝の経過に関して有益な情報が得られ、これにより、このような酸化代謝に対する耐性を介して改善された安定性を有する式Iの重水素化化合物の合理的な設計が可能である。こうして、式Iの化合物の薬物動態プロファイルの著しい改善が得られ、これは、in vivo半減期(ｔ/２)、最大治療効果での濃度(Ｃ_max)、用量応答曲線(AUC)下の面積およびＦの上昇として；および低減したクリアランス、用量および原料費用として量的に表すことができる。

以下は、説明に役立てることを目的としている。酸化代謝が可能な複数の攻撃部位、例えば、ベンジルの水素原子および窒素原子に結合している水素原子を有する式Ｉの化合物は、水素原子のいくつか、大半またはすべてが、重水素原子により代えられているように、水素原子の様々な組合せが、重水素原子により代えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定により、酸化代謝に対する耐性の改善が改善される規模の好適で正確な決定が可能である。こうして、親化合物の半減期を、このタイプの重水素の水素交換の結果として100％まで広げることができることが決定される。

望ましくない毒性代謝産物を低減または除去するために、式Ｉの化合物での重水素−水素交換を使用して、出発化合物の代謝産物スペクトルを適切に変更することができる。例えば、毒性代謝産物が、酸化炭素−水素(Ｃ−Ｈ)結合の開裂を介して生じる場合、特有の酸化が、速度決定ステップではなくても、重水素化類似体は、望ましくない代謝産物の生成を著しく低減するか、または除くと、合理的に推測しうる。重水素−水素交換に関する従来技術での更なる情報は、例えば、Hanzlik他、J．Org．Chem．55、3992-3997、1990、Reider他、J．Org．Chem．52、3326-3334、1987、Foster、Adv．Drug Res．14、１-40、1985、Gillette他、Biochemistry 33 (10) 2927-2937、1994およびJarman他、Carcinogenesis 16(4)、683-688、1993で見ることができる。

治療用途
本発明はさらに、心筋疾患を治療するために、式Ｉの化合物を使用することに関する。

冠動脈性心疾患は、西欧諸国で最も多い死因である。冠血管が、非常に狭くなると、血流の低下が、心筋虚血をもたらしうる。先行する虚血期間の重度に応じて、再灌流の開始により、収縮性機能の長期低下または非可逆性損失により特徴付けられる可逆性または非可逆性に損傷された心筋をもたらす。影響を受けた心筋エリアのサイズに応じて、急性または慢性心不全が、進行しうる。

前記のケースでの特殊な臨床的問題は、ＰＴＣＡによる当初は成功する再灌流の後、ステント移植の後、血栓崩壊の後、または大動脈冠動脈バイパスの移植後に、再狭窄が進行することである。実験動物研究および臨床研究から、炎症方法は、前記の様々な心疾患で、即ち、冠動脈性心疾患自体、可逆的または非可逆的心筋虚血／再灌流損傷、急性または慢性心不全および、インステント再狭窄およびステントインステント再狭窄を含む再狭窄で、随時的な役割を有するという証拠が存在する。これらの炎症方法は、定住および浸入マクロファージ、さらに好中球およびＴＨ₁およびＴＨ₂ヘルパー細胞を必要とする。この白血球応答は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２およびＩＬ−６、さらに、ＩＬ−10およびＩＬ−13を伴う特徴的なサイトカインパターンを生じる(Pulkki KJ：Cytokines and cardiomyocyte death．Ann．Med．1997 29：339−343 Birks EJ、Yacoub MH：The role of nitric oxide and cytokines in heart failure．Coron．Artery．Dis．1997 8：389-402)。これらの種類の形成は、心筋虚血を伴うヒト患者で証明されている。動物モデルは、サイトカイン産生が末梢マクロファージおよび好中球の浸入と関連しており、これにより損傷がまだ無損傷の心筋へと広がりうることを示している。

しかしながら、サイトカイン応答での主な因子は、ＴＮＦ−αであり、これは、炎症性および前アポトーシス応答を組み合わせ、加えて、心筋細胞に対して直接的に負のイオノトロピック(ionotropic)効果を有する(Ceconi C、Curello S、Bachetti T、Corti A、Ferrari R：Tumor necrosis factor in congestive heart failure：a mechanism of disease for The new millennium? Prog．Cardiovasc．Dis．1998 41：25-30．Mann DL：The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function：a tale of two cytokines．J．Card．Fail．1996 2：S165-S172．Squadrito F、Altavilla D、Zingarelli B他：Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion damage．Eur．J．Pharmacol．1993 237：223-230)。

心筋梗塞の動物モデルで、ＴＮＦ−αが、再灌流相の間に迅速に放出されること(Herskowitz A、Choi S、Ansari AA、Wesselingh S：Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium．Am．J．Pathol．1995 146：419-428)およびデキサメタゾン(Arras M、Strasser R、Mohri M他：Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolisation and is antagonized by cyclosporine．Basic Res．Cardiol．1998 93：97-107)、シクロスポリンＡ(Arras M、Strasser R、Mohri M他：Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolisation and is antagonized by cyclosporine．Basic Res．Cardiol．1998 93：97-107．Squadrito F、Altavilla D、Squadrito G他：Cyclosporin−A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion damage in rats．Eur．J．Pharmacol．1999 364：159-168)またはクロリクロメン(cloricromene；Squadrito F、Altavilla D、Zingarelli B他：The effect of cloricromene，a coumarine derivative，on leukocyte accumulation，myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion damage．LifeSci．1993 53：341−355）などの薬剤の保護効果は、循環ＴＮＦ−αの低減を伴うことが判明している。

式ＩのPDE VII阻害剤は、マクロファージおよびＴ細胞サイトカイン産生の強力なアンタゴニストである。これらはさらに、Ｔ細胞の増殖を阻害する。したがってPDE VII阻害は、サイトカイン産生および炎症方法が原因として結びついている心筋疾患に有利な効果を有しうる。

本発明は、価値のある特性を有する化合物、特に、薬剤を調製するために使用することができる、新規の可能な使用を発見するという目的を有した。

式Ｉの化合物およびその塩はいずれも、極めて価値の高い薬理学的特性を有し、心筋疾患の治療で忍容性が良好であることが判明した。

本発明は好ましくは、式Ｉの化合物を、炎症および免疫の特徴を有する心筋疾患を治療するための薬剤を調製するために使用することを提案する。

本発明は最も好ましくは、式Ｉの化合物を、冠動脈性心疾患、可逆的または非可逆的心筋虚血／再灌流損傷、急性または慢性心不全ならびにインステント再狭窄およびステントインステント再狭窄を含む再狭窄を治療するための薬剤を調製するために使用することを提案する。

本発明は好ましくは、以下からなる群からの１種または複数の次の疾患、病的障害または状態を治療または予防するための薬剤を調製するために式Ｉの化合物を使用することを提案する：
あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、またはアトピー型喘息、非アトピー型喘息、アレルギー性喘息、アトピー性、気管支、ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理的疾患に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知または不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、職業喘息、細菌、カビ、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息および喘鳴小児症(wheezy infant syndrome)からなる群から選択される喘息；。

慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞症および気腫；
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患あるいは、喘息、塵肺、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を含むCOPD、肺気腫またはこれらに伴う呼吸困難、不可逆性進行性気道を特徴とするCOPD、成人型呼吸窮迫症候群(ARDS)および他の薬物療法の結果生じる気道過敏性の増悪からなる群から選択される閉塞性または炎症性気道疾患；
あらゆるタイプ、病因または病原の塵肺あるいは、アルミニウム沈着症またはボーキサイト従事者疾患、炭粉沈着症または坑夫喘息、石綿症または蒸気管取付け工喘息、石粉症または石綿症、ダチョウ羽毛からの埃を吸入することに起因する睫毛脱落、鉄粒子を吸入することに起因する鉄沈着症、珪肺または粉砕工(grinder)疾患、綿肺または綿粉喘息およびタルク肺からなる群から選択される塵肺；。

あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎あるいは、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択される気管支炎；
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張あるいは、円柱状気管支拡張、小嚢気管支拡張、紡錘状気管支拡張、毛管気管支拡張、嚢腫性気管支拡張、乾性気管支拡張および濾胞性気管支拡張からなる群から選択される気管支拡張；
あらゆるタイプ、病因または病原の季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎あるいは、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎および篩骨、前頭洞、上顎または蝶形骨洞炎からなる群から選択される副鼻腔炎：
あらゆるタイプ、病因または病原の慢性関節リウマチあるいは、急性関節炎、急性通風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎および脊椎骨関節炎からなる群から選択される慢性関節リウマチ；。

炎症を伴う通風、熱および疼痛；
あらゆるタイプ、病因または病原の好酸球関連病的障害あるいは、好酸球増加、好酸球増多性肺浸潤症、Loffier症候群、慢性好酸球肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含む肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎またはチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎(PAN)および全身壊死性脈管炎からなる群から選択される好酸球関連病的障害；
アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎あるいはアレルギーまたはアトピー性湿疹；
あらゆるタイプ、病因または病原の蕁麻疹あるいは、免疫仲介蕁麻疹、補体媒体蕁麻疹、蕁麻疹誘発性材料誘発蕁麻疹、物理的刺激誘発蕁麻疹、ストレス誘発蕁麻疹、真性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性水腫、コリン性蕁麻疹、染色体優勢形または後天性形の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹および丘疹状蕁麻疹からなる群から選択される蕁麻疹；
あらゆるタイプ、病因または病原の結膜炎あるいは、化学線結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎および春季結膜炎からなる群から選択される結膜炎；。

あらゆるタイプ、病因または病原のブドウ膜炎、ブドウ膜の全体または一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性(phacoantigenic)ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎および脈絡網膜炎；
乾癬；
あらゆるタイプ、病因または病原の多発性硬化症、あるいは一時性進行性硬化症および再発性弛張性(remitting)多発性硬化症からなる群から選択される多発性硬化症
あらゆるタイプ、病因または病原の自己免疫／炎症疾患あるいは、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病、全身エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬化腫、ウェーグナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、スティーブンジョンソン症候群、特発性熱帯性下痢、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病または１型真性糖尿病、前部ブドウ膜炎、肉芽腫性または後部ブドウ膜炎、乾性角角膜炎、流行性角角膜炎、広汎性間質性肺線維症または間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネフローゼ症候群を伴うか、伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化腎症、炎症／高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡および尋常性天疱瘡からなる群から選択される自己免疫／炎症疾患；。

臓器移植後の異物移植拒絶の予防；
あらゆるタイプ、病因または病原の炎症性腸疾患(IBD)あるいは、潰瘍性大腸炎(UC)、膠原性大腸炎、大腸ポリポーシス、経壁大腸炎およびクローン病(CD)からなる群から選択される炎症性腸疾患；
あらゆるタイプ、病因または病原の敗血症性ショックあるいは、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、ガン性悪液質およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染の結果としての悪液質からなる群から選択される敗血症性ショック；
肝損傷；
肺高血圧および低酸素誘発肺高血圧；
骨損失疾患、原発性骨粗しょう症および続発性骨粗しょう症；。

あらゆるタイプ、病因または病原の中枢神経形系の病的障害あるいは、うつ病、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存、動脈硬化性痴呆ならびにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、パーキンソン病、振戦麻痺および視床萎縮からなる群から選択される中枢神経形の病的障害；
感染、特に、ウイルスがその宿主中のＴＮＦ−α産生を増加させ、その複製または他の生体活性が不利な影響を受けるように、ウイルスが、宿主中のＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して過敏性であり、ＨＩＶ−Ａ、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス、ＣＭＶ、インフルエンザ、アデノウイルスならびに帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含むヘルペスウイルスからなる群から選択されるウイルスが含まれるウイルス感染；
特に、全身酵母および真菌感染の治療で選択され、これらに限らないが、ポリマイシン、例えば、ポリマイシンＢ(polymycin B)、イミダゾール、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾールおよびイトラナゾール(itranazole)およびアムホテリシン、例えば、アンホテリシンＢおよびリポソームアンホテリシンＢを含む薬剤と組み合わせて投与される、ＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに対して過敏性であるか、その宿主中でのＴＮＦ−α産生を誘発する酵母および真菌感染、例えば真菌性髄膜炎；
虚血性再灌流損傷、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染、エリテマトーデス、腎臓および尿管疾患、尿生殖器および胃腸障害および前立腺疾患。

特に、式Ｉの化合物は、(1)関節炎症、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊髄炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、皮膚炎およびクローン病を含む、炎症性疾患および状態、(2)喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患およびケイ肺を含む、呼吸疾患および状態、(3)敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、細菌による熱および筋肉痛、ウイルスまたは真菌感染およびインフルエンザを含む、感染疾患および状態、(4)自己免疫糖尿病、全身エリテマトーデス、ＧｖＨ反応、外来移植片の拒絶、多発性硬化症、乾癬およびアレルギー性鼻炎を含む、免疫疾患および状態ならびに(5)骨吸収疾患、再灌流損傷、感染または悪性腫瘍に続く悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群(AIDS)に続く悪液質、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染またはＡＩＤＳ関連症候群(ARC)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、１型真性糖尿病および白血病を含む他の疾患および状態の治療に適している。

本発明はさらに、式Ｉの化合物と、次からなる群から選択される１種または複数のメンバーとの組合せに関する：
(a)ジレウトン(Zileuton)、ABT-761、フェンロイトン(fenleuton)、テポキサリン(tepoxalin)、Abbott-79175、Abbott-85761、N-(５-置換)-チオフェン-２-アルキルスルホンアミド、２,６-ジ-ｔ-ブチルフェノールヒドラゾン、Zeneca ZD-2138を含むメトキシテトラヒドロピランの群、化合物SB-210661およびこれが属する群、L739,010を含むピリジニル-置換２-シアノナフタレン化合物の群、L-746,530を含む２-シアノ-キノリン化合物の群、MK-591、MK-886およびＢＡＹｘ1005を含むインドールおよびキノリンの群からなる群から選択されるロイコトリエン生合成阻害剤：５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)阻害剤および５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト；(b)L-651,392を含むフェノチアジン-３-オン化合物の群、CGS-25019cを含むアミジノ化合物の群、オンタゾラスト(ontazolast)を含むベンゾキサオラミン(benzoxaolamine)の群、ＢＩＩＬ284／260を含むベンゼンカルボキシミダミド(benzenecarboximidamide)の群ならびにザフィルルカスト(zafirlukast)、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast、MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast、CGP45715A)およびＢＡＹｘ7195が属する化合物群からなる群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄およびＬＴＥ₄のための受容体アンタゴニスト；(c)PDE IV阻害剤；(d)５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)阻害剤；または５-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト；(e)５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)のデュアル阻害剤および血小板活性化因子(PAF)のアンタゴニスト；(f)ＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄およびＬＴＥ₄アンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)；(g)セチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスイオラタジン(desioratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン(azelastine)およびクロロフェニルアミンを含む、抗ヒスタミンＨ、受容体アンタゴニスト；(h)胃保護Ｈ₂受容体アンタゴニスト；(i)プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリンを含む、うっ血除去用途で経口または局所で投与されるα₁-およびα₂-アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経様作動薬；j)５-リポキシゲナーゼ(５-ＬＯ)の阻害剤と組み合わせたα₁-およびα₂-アドレノセプターアゴニスト；(k)臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬；(l)メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートおよびピルブテロールを含む、β₁〜β₄アドレノセプターアゴニスト；(m)テオフィリンおよびアミノフィリンを含む、メチルキサンタニン；(n)クロモグリク酸ナトリウム；(o)ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト；(p)ＣＯＸ−１阻害剤(NSAID)；ロフェコキシブ(rofecoxib)を含むＣＯＸ−２選択的阻害剤および酸化窒素ＮＳＡＩＤ；(q)１型インスリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣物質；(r)シクレソニド(ciclesonide)；(s)プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド(budesonide)、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone)およびモメタゾンフロエート(mometasone furoate)を含む、低い全身副作用を有する吸入グルココルチコイド；(t)トリプターゼ阻害剤；(u)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト；(v)内因性炎症単位に対するモノクローナル抗体；(w)IPL576；(x)エタネルセプト(etanercept)、インフリキシマブ(infliximab)およびＤ２Ｅ７を含む、抗腫瘍壊死因子(TNFα)剤；(y)レフルノミド(leflunomide)を含む、ＤＭＡＲＤ；(z)ＴＣＲペプチド；(aa)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤；(bb)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(cc)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む、接着分子阻害剤；(dd)カテプシン；(ee)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(ff)グルコース６-リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(gg)キニンＢ₁およびＢ₂受容体アンタゴニスト；(hh)様々な親水性基を有するアウロチオ基の形の金；(ii)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；(jj)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；(kk)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；(ll)尿酸排泄薬、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；(mm)ビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む、抗腫瘍薬、特に細胞分裂抑制薬；(nn)成長ホルモン分泌を促進する薬；(oo)マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、即ち、ストロメリシン(stromelysin)、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、さらに、アグレカナーゼ、特に、コラゲナーゼ-１(ＭＭＰ-１)、コラゲナーゼ-２(ＭＭＰ-８)、コラゲナーゼ-３(ＭＭＰ-13)、ストロメリシン-１（ＭＭＰ-３）、ストロメリシン-２(ＭＭＰ-10)およびストロメリシン-３(ＭＭＰ-11)の阻害剤；(pp)形質転換成長因子(TGFβ)；(qq)血小板由来成長因子(PDGF)；(rr)線維芽細胞成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)；(ss)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)；(tt)カプサイシン；(uu)NKP−608C、SB233412(talnetant)およびD-4418からなる群から選択されるタキキニンＮＫ₁およびＮＫ₃受容体アンタゴニスト；および(vv)UT-77およびZD0892からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤。

本発明は、患者に望ましい治療最終結果を得るために、患者に併用投与(joint administration)するための式Ｉの化合物と１種または複数の付加的な治療薬との組合せに関する。第２番目などの治療薬は、前記の１種または複数の化合物であってよいか、当技術分野でよく知られていて、ここで特に詳細に記載されている１種または複数のPDE IV阻害剤であってよい。特に、第２番目などの治療薬は、治療薬の様々な群から選択する。これらの選択された組合せを、下記で詳細に記載する。

本発明に関連して、「併用投与」、「併用投与する(される)」および「〜と組み合わせて」との用語は、これが、式Ｉの化合物および１種または複数の他の治療薬に関する場合には、次を意味し、それに関し、それを含む：
(a)各成分が、ほぼ同時に患者にこれらの成分を放出する単一剤形として合せて処方される場合での、治療を必要とする患者へのこのタイプの化合物と治療薬との組合せの同時投与；
(b)各成分が、ほぼ同時に患者に摂取され、ほぼ同時に患者に成分が放出される別々の剤形として別々に処方されている場合での、治療を必要とする患者へのこのタイプの化合物と治療薬との組合せのほぼ同時投与；
(c)各成分が、摂取の間に明らかな時間間隔を伴う連続する時間で患者に摂取され、成分が、基本的に異なる時間に患者に放出される別々の剤形として相互に別々に処方されている場合での、治療を必要とする患者へのこのタイプの化合物と治療薬との組合せの連続投与；
(d)各成分が、成分を制御下に放出する単一剤形として合せて処方され、成分が、患者に、同時に、連続して、および／または重複して、同じ時間および／または異なる時間に摂取される場合での、治療を必要とする患者へのこのタイプの化合物と治療薬との組合せの連続投与。

ロイコトリエン生合成阻害剤：５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニストの組合せ
本発明による実施形態を成すために、１種または複数の式Ｉの化合物を、ロイコトリエン生合成阻害剤、即ち、５−リポキシゲナーゼ阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質アンタゴニストと組み合わせて使用する。５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)は、アラキドン酸を代謝する酵素の２つの群のうちの一方である。他の群は、シクロオキシゲナーゼ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２である。

５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質は、18ｋＤａのサイズを有する膜結合されたアラキドン酸結合タンパク質であり、これは、５−リポキシゲナーゼによる細胞中でのアラキドン酸の変換を刺激する。アラキドン酸は、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸(5-HPETE)に変換され、この経路は最終的に、炎症性ロイコトリエンの産生をもたらす；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質または酵素５−リポキシゲナーゼ自体のブロックはしたがって、この経路に有利に影響を及ぼすための望ましい手段である。これらの５−リポキシゲナーゼ阻害剤の１種は、ジロイトン(zileuton)である。式Ｉの化合物との治療的組合せの形成に適したロイコトリエン合成阻害剤の群には、次が含まれる：
(a)Ｎ−ヒドロキシウレア、Ｎ−アルキルヒドロキサミド酸、亜セレン酸塩、ヒドロキシベンゾフラン、ヒドロキシルアミンおよびカテコールを含む、レドックス活性剤、Ford-Hutchinson他「5-Lipoxygenase」、Ann．Rev．Biochem．63、383-417、1994；WeitzelおよびWendel、「Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone」、J．Biol．Chem．268、6288-92、1993；Bjornstedt他「Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide，which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron」、Biochemistry 35、8511-6、1996；およびStewart他、「Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors」、J．Med．Chem．40、1955-68、1997参照；
(b)in vitroでロイコトリエン合成を阻害することが判明しているアルキル化剤およびＳＨ基と反応する化合物；Larsson他、「Effects of 1-chloro-2,4,6-trinitrobenzene on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis」、Biochem．Pharmacol．55、863-71、1998参照；および
(c)５-リポキシゲナーゼの非レドックス阻害剤として作用する、チオピラノインドールおよびメトキシアルキルチアゾール構造をベースとする５-リポキシゲナーゼの拮抗阻害剤；Ford-Hutchinson他、Ibid.；およびHamel他、「Substituted(pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors-synthesis、biological profile and pharmacokinetics of L-739、010」、J．Med．Chem．40、2866-75、1997参照。

アラキドン酸ヒドロキシアメートが、５−リポキシゲナーゼを阻害するという観察は、下記に示されるようなＮ−ヒドロキシウレア誘導体ジロイトンおよびABT-761などの臨床的に使用可能な選択的５−リポキシゲナーゼ阻害剤の発見をもたらした：

他のＮ−ヒドロキシウレア化合物は、フェンロイトン(Abbott-76745)：である：

他のＮ−ヒドロキシウレア化合物は、Abbott-79175である：

Abbott-79175は、ジロイトンよりも長い作用期間を有する；Brooks他、J．Pharm．Exp．Therapeut 272 724、1995。

さらに他のＮ−ヒドロキシウレア化合物は、Abbott-85761である：

Abbott-85761は、均一で、物理的に安定で、実質的に単分散系の処方物のエアロゾル投与により、肺に輸送される；Gupta他、「Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor，Abbott-85761，in beagle dogs」、International Journal of Pharmaceutics 147、207-218、1997。

本発明による実施形態を形成するために、フェンロイトン、Abbott-79175、Abbott-85761またはその前記の誘導体のいずれかまたはテポキサリン(tepoxalin)誘導体を、式Ｉの化合物と組み合わせる。

５−ＬＯ生合成経路の解明以来、５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害することと、ペプチド−または非ペプチドロイコトリエン受容体のためのアンタゴニストを使用することのいずれがより有利であるかについての進行中のデータベースが存在している。５−リポキシゲナーゼの阻害剤がＬＴ受容体アンタゴニストよりも優れていると考えられる。それというのも、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は５−ＬＯ産物の全範囲の作用をブロックするが、一方、ＬＴアンタゴニストの作用はより狭いためである。それにもかかわらず、下記のように、本発明による実施形態は、式Ｉの化合物と、５−ＬＯ阻害剤とだけではなく、ＬＴアンタゴニストとの組合せも含む。前記のＮ−ヒドロキシウレアおよびヒドロキサム酸の群とは異なる化学構造を有する５−リポキシゲナーゼの阻害剤も同様に、式Ｉの化合物と組み合わされて、本発明による更なる実施形態を形成する。このタイプの様々な群の例には、次の式のＮ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミドが含まれる

［上式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ’は、メチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−オクチルまたはフェニルであり、かつ
Ｒは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＳＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃またはイソプロピルにより一置換または二置換されているｎ−ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロ−１−ナフチル、１−または２−ナフチルまたはフェニル]。好ましい化合物は、

である。

これらの化合物のより正確な記載は、Beers他、「N-(5-substituted)thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygenase」、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry 5(4)、779-786、1997に見られる。

５−リポキシゲナーゼ阻害剤の他の異なる群は、２，６−ジ−t−ブチルフェノールヒドラジンの群であり、これは、Cuadro他、「Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert．-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors」、Bioorganic ＆ medicinal Chemistry ６、173-180、1998に記載されている。このタイプの化合物は、次式に一致する

［上式中、
「Ｈｅｔ」は、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、４−フェニルピリミジン−２−イル、４，６−ジフェニルピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イル、４，６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−ブチルピリミジン−２−イル、４，６−ジブチルピリミジン−２−イルおよび４−メチル−６−フェニルピリミジン−２−イルである］。

Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミドまたは２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒドラゾンまたはその前記の誘導体のいずれかを、前記の式Ｉの化合物と組み合わせて、本発明による実施形態を形成する。

５−リポキシゲナーゼ阻害剤の更に別の群は、Zeneca ZD-2138が属するメトキシテトラヒドロピランの群である。

ZD-2138は、高度に選択的で、様々な種での経口投与で高度に活性であり、経口投与による喘息および慢性関節リウマチの治療で評価されている。ZD-2138およびその誘導体に関する更なる詳細は、Crawley他、J．Med．Chem．、35、2600、1992およびCrawley他、J．Med．Chem．36、295、1993年に記載されている。

５−リポキシゲナーゼ阻害剤の更に別の群は、SmithKline Beecham化合物SB-210661を含む群である。

さらに別の２種の５−リポキシゲナーゼ阻害剤の関連群には、Merck Frosstにより発見された様々なピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物および様々な２−シアノキノリン化合物が含まれる。これら２種の群の５−リポキシゲナーゼ阻害剤はそれぞれ、L-739,010およびL-746,530と称される：

L-739,010およびL-746,530に関する更なる詳細は、Dube他、「Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors：synthesis and biological profile of L-746,530」、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry ８、1255-1260、1998およびWO95／03309号(Friesen他)に示されている。

Zeneca ZD-2138を含むメトキシテトラヒドロピランの群または鉛化合物SB-210661および、L739,010を含む一連のピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物またはL-746,530を含む一連の２−シアノキノリン化合物が属する群あるいは前記の群のいずれかの前記の誘導体のいずれかを、式Ｉの化合物と組合せ、本発明による実施形態を形成する。

５−リポキシゲナーゼ酵素の他に、ロイコトリエン生合成で重要な役割を果たす他の内在物質は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)である。酵素５−リポキシゲナーゼの直接的な役割に対して、このタンパク質は、間接的な役割を有する。それにもかかわらず、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のアンタゴニストは、細胞中でのロイコトリエン合成を阻害するために使用され、そのままこれらは、式Ｉの化合物と組み合わせて使用され、したがって、本発明による実施形態を形成する。

５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に結合して、存在するアラキドン酸の内在貯留の利用をブロックする化合物は、インドールおよびキノリン構造から合成される：Ford-Hutchinson他、Ibid.,Rouzer他「WK-886，a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes」、J.Biol.Chem.265、1436-42、1990およびGorenne他、「[(R)-２-quinolin-２-yl-methoxy]phenyl」-2-cyclopentyl acetic acid」(BAY×1005)、a potent leukotriene synthesis inhibitor：effects on anti-IgE challenge in human airways」、J.Pharmacol.Exp.Ther.268、868-72、1994参照。

キフリポン(quiflipon)ナトリウムとの名称を有するＭＫ−５９１は、式

に一致する。

特異的化合物MK-591、IVIK-886およびBAY×1005を含む化合物の前記のインドールおよびキノリン群あるいは前記の群のいずれかの前記の誘導体のいずれかを、式Ｉの化合物と組み合わせて、本発明による実施形態を形成する。

ロイコトリエンＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄およびＬＴＥ₄のための受容体アンタゴニストとの組合せ
１種の式Ｉの化合物または複数の式Ｉの化合物を、ロイコトリエンＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄およびＬＴＥ₄の受容体アンタゴニストと組み合わせて使用する。炎症応答を仲介するという意味で、これらのロイコトリエンのうち最も重要なものは、ＬＴＢ₄およびＬＴＤ₄である。これらのロイコトリエンの受容体のためのアンタゴニストの群を、下記のパラグラフで記載する。

Ｌ−651,392を含む４−ブロモ−２，７−ジメトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オンは、ＬＴＢ₄に関する強力な受容体アンタゴニストであり、これらは、米国特許第4,939,145号(Guindon他)および米国特許第4845083号(Lau他)に記載されている。

CGS-25019cを含むアミジノ化合物の群は、米国特許第5,451,700号(MorrisseyおよびSuh)；米国特許第5,488,160号(Morrissey)および米国特許第5,639,768号(MorrisseyおよびSuh)に記載されている。これらのＬＴＢ₄の典型的な代表物は、下式で示されるGCS-25019cである。

ＬＴＢ₄アンタゴニストであるベンゾオキサオールアミン(benzoxaolamine)の群の１員であるオンタゾラスト(ontazolast)は、EP535521(Anderskewitz他)に記載されている：

同じグループの研究者がさらに、ＬＴＢ₄アンタゴニストであるベンゼンカルボキシイミドアミドの群を発見し、これらは、WO97／21670号(Anderskewitz他)およびWO98／11119号(Anderskewitz他)に記載されており、このうち、BIIL284/260が、典型的な代表物である。

ザフィルルカスト(zafirlukast)は、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄およびＬＴＥ₄受容体アンタゴニストであり、これは、Accolate(登録商標)の名称で市販されている。これは、複素環アミド誘導体の群に属し、米国特許第4,859,692号(Bernstein他)、米国特許第5,319,097号(HolohanおよびEdwards)、米国特許第5,294,636号(EdwardsおよびSherwood)、米国特許第5,482,963号、米国特許第5,583,152号(Bernstein他)および米国特許第5,612,367号(Timko他)に記載されている。

アブルカスト(ablukast)は、ＬＴＤ₄受容体アンタゴニストであり、これは、Ｒｏ２３−３５４４／００１との名称を有する。

モンテルカスト(montelukast)は、ＬＴＤ₄受容体アンタゴニストであり、これは、Singulair(登録商標)との名称で市販されており、米国特許第5,565,473号に記載されている。

他のＬＴＤ₄受容体アンタゴニストには、プランルカスト(pranlukast)、ベルルカスト(verlukast、MK-679)、ＲＧ−12525、Ｒｏ−245913、イラルカスト(iralukast、CGP 45715Ａ)およびＢＡＹ×７１９５が含まれる。

前記の、Ｌ−651,392を含む化合物のフェノチアジン−３−オン群、CGS-25019cを含むアミジノ化合物の群、オンタゾラストを含むベンゾオキサオールアミンの群、ＢＩＩＬ２８４／２６０により代表されるベンゼンカルボキシイミドアミドの群、ザフィルルカスト、アブルカストおよびモンテルカストを含む複素環アミド誘導体ならびにこれらが属する群の化合物あるいは前記の群のいずれかの前記の誘導体のいずれかを、式Ｉの化合物と組み合わせて、本発明による実施形態を形成する。

他の治療薬との組合せ
１種または複数の式Ｉの化合物を他の治療薬と、さらに非治療薬と一緒に使用し、したがって組合せは、本発明による更なる実施形態を形成し、本願明細書に記載の一連の様々な疾患、病的障害および状態すべての治療に適している。これらの実施形態は、１種または複数の式Ｉの化合物と共に、１種または複数の次の物質を含む：。

(a)PDE IVまたはVII阻害剤；
(b)５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)のアンタゴニスト；
(c)５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ）のデュアル阻害剤または血小板活性化タンパク質因子(PAF)のアンタゴニスト；
(d)ＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄およびＬＴＥ₄アンタゴニストを含む、ロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)；
(e)セチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェンアジン(fexofenadine)、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチンおよびクロルフェニラミンを含む、抗ヒスタミンＨ₁受容体アンタゴニスト；
(f)胃保護Ｈ₂受容体アンタゴニスト；。

(g)プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸メチルノルエピネフリンを含む、うっ血除去用途のために経口または局所投与されるα₁−およびα₂−アドレノセプターアゴニスト血管収縮神経交感神経様作動薬；
(h)５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)の阻害剤と組み合わせたα₁−およびα₂−アドレノセプターアゴニスト；
(i)臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンおよびテレンゼピン(telenzepine)を含む、抗コリン作動薬；
(j)メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール(salmeterol)、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロールおよびピルブテロールを含む、β₁−からβ₄−アドレノセプターアゴニスト；。

(k)テオフィリンおよびアミノフィリン；
(l)クロモグリク酸ナトリウム；
(m)ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト；
(n)ＣＯＸ−１阻害剤(ＮＳＡＩＤ)；ロフェコキシブ(rofecoxib)を含む、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、および酸化窒素ＮＳＡＩＤ；
(o)１型インスリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣物質；
(p)シクレソニド(ciclesonide)；
(q)プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン、アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone)およびフロ酸モメタゾン(mometasone furoate)を含む、低い全身副作用を有する吸入グルココルチコイド；。

(r)トリプターゼ阻害剤；
(s)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(t)内来性炎症単位に対するモノクローナル抗体；
(u)ＩＰＬ５７６；
(v)エタネルセプト(etanercept)、インフリキシマブ(infliximab)およびＤ２Ｅ７を含む、抗腫瘍壊死因子(ＴＮＦα)剤；
(w)レフルノミド(leflunomide)を含む、ＤＭＡＲＤ；
(x)ＴＣＲペプチド；
(y)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤；
(z)ＩＭＰＤＨ阻害剤；。

(aa)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む、付着分子阻害剤；
(bb)カテプシン；
(cc)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(dd)グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ee)キニンＢ₁およびＢ₂受容体アンタゴニスト；
(ff)様々な親水基を伴うアウロチオ基の形の金；
(gg)免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセート；
(hh)抗痛風薬、例えば、コルヒチン；
(ii)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えば、アロプリノール；
(jj)尿酸排泄薬、例えば、プロペネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(kk)ビンブラスチンおよびビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む、抗腫瘍薬、特に細胞分裂抑制薬；
(ll)成長ホルモン分泌を促進する薬；。

(mm)マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、即ち、ストロメリシン(stromelysin)、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、さらに、アグレカナーゼ、特に、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−13)、ストロメリシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメリシン−２(ＭＭＰ−10)およびストロメリシン−３(ＭＭＰ−11)の阻害剤；
(nn)形質転換成長因子(ＴＧＦβ)；
(oo)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(pp)線維芽細胞成長因子、例えば、塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(qq)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(rr)カプサイシン；
(ss)NKP-608C、SB233412(talnetant)；およびD-4418からなる群から選択されるタキキニンＮＫ₁およびＮＫ₃受容体アンタゴニスト；
(tt)UT-77およびZD0892からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；および
(uu)アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト。

薬剤組成物および処方物
下記の記載は、式Ｉの化合物を、所望ならば他の治療薬または非治療薬と共に、主に慣用の、薬剤として許容される賦形剤と組み合わせて、所定の患者のために利用される様々な投与経路に適しており、所定の患者がそのために治療されている疾患、病的障害または状態に適している剤形を形成する方法に関している。

本発明による薬剤組成物は、本発明による１種または複数の前記の阻害性化合物または前記のようなその薬剤として許容される塩を、薬剤として許容される賦形剤と共に、当技術分野の専門家によく知られているこのような賦形剤の特性および予測される行動にしたがい含有する。

単一剤形を形成するために賦形剤物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される患者および投与の特定の方法によって変動する。しかしながら、特定の患者のための一定の用量および治療レジームは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与期間、排泄速度、薬物の組合せおよび治療する医師の判断および治療される特定疾患の重度を含む様々な因子に左右されることは、明らかである。活性成分の量はさらに、場合によっては成分がそれと共に併合投与される治療または予防薬に左右されうる。

式Ｉの化合物は、酸、エステルまたは他の、記載の化合物が属する化合物の化学的群の形で使用することができる。これらの化合物を、様々な有機および無機酸ならびに塩基に由来する薬剤として許容される塩の形態で使用することも、本発明の範囲内である。好ましい化合物を含有する活性成分を往々にして、その塩のいずれかの形で使用される。これは特に、この塩形態が、活性成分の遊離形態または以前使用された活性成分の他の塩形態に比較して、改善された薬物動態特性を有する活性成分をもたらす場合である。活性成分の薬剤として許容される塩形態のみが、以前には有さなかった望ましい薬物動態特性を有する活性成分を提供し、かつ、体内での治療的活性に関してこの活性成分の薬力に対してプラスの作用を有する場合もある。

有利に影響を及ぼされうる活性成分の薬物動態特性には例えば、この活性成分の吸収、分布、生体内変化および排泄に直接的および決定的な効果を有しうる、活性成分が細胞膜を介して輸送される様式が含まれる。薬剤組成物の投与方法は重要で、様々な解剖学的、生理学的および病的態様が、生物学的利用率に決定的に影響を及ぼしうるが、活性成分の可溶性は通常、使用されるその特定の塩形態の性質に左右される。さらに、活性成分の水溶液が、治療される患者の体内への活性成分の最も早い吸収をもたらすが、一方、脂質溶液および懸濁液、さらに、固体剤形は、活性成分のより遅い吸収をもたらすことは、当技術分野の専門家には明らかである。式Ｉの活性成分の経口摂取が、安全性、簡便性および経済性の理由で投与で最も好ましい方法であるが、このタイプの経口剤形の吸収は、極性などの物理的特性、胃腸粘膜の刺激による嘔吐、消化酵素および低ｐＨによる分解、食物または他の薬剤の存在下での不規則吸収または推進ならびに粘膜、腸フローラまたは肝臓の酵素による代謝によって、不利な影響を受けうる。異なる薬剤として許容される塩形態としての活性成分の処方物は、経口剤形の吸収に関連する前記の１つまたは複数の問題を克服または軽減する際に、有効でありうる。

前記の好ましい薬学的塩には、これらに限らないが、酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、セミコハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれる。

式Ｉの化合物が、このタイプの薬剤として許容される塩を形成しうる１個よりも多い基を含む場合、本発明は、複合塩もカバーする。典型的な複合塩形態の例には、これらに限らないが、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれる。

本発明による薬剤組成物は、１種または複数の前記の阻害剤化合物または前記のようなその薬剤として許容される塩を、薬剤として許容される賦形剤と共に、当技術分野の専門家によく知られているこのような賦形剤の特性および予測される行動にしたがい含有する。

本発明に関する「賦形剤」との用語には、許容可能な希釈剤、担体、アジュバント、付形剤、可溶化剤、粘度調整剤、防腐剤および、有利な特性を有する最終薬剤組成物を得るために当技術分野の専門家によく知られている他の薬剤が含まれる。これらの賦形剤を詳述するために、本発明による薬剤組成物中で使用することができる薬剤として許容される賦形剤の簡単な概要を続け、その後に、様々なタイプの賦形剤のより詳細な記載を続ける。通常の賦形剤には、これらに限らないが、イオン交換組成物、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水素化パーム油、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムおよび亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマーおよび羊毛脂が含まれる。

特に、本発明による薬剤組成物中で使用される賦形剤には、添加剤の様々な群およびタイプが含まれ、これらは、次のパラグラフに主に記載されている群から独立に選択される。

酸性化およびアルカリ化剤を加えて、望ましいか、予め決定されたｐＨを得ることができる；これらは、酸性化剤、例えば、酢酸、氷酢酸、リンゴ酸およびプロピオン酸を含む。塩酸、硝酸および硫酸などの比較的強い酸も使用することができるが、あまり好ましくない。アルカリ化剤は例えば、エデトール(edetol)、炭酸カリウム、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。ジエタノールアミンおよびトロラミンなどの活性アミン基を含有するアルカリ剤を使用することもできる。

薬剤組成物が、有効圧力下にエアロゾルとして輸送されるべき場合、エアロゾル噴射剤が必要である。このような噴射剤には例えば、許容可能な、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびトリクロロモノフルオロメタンなどのクロロフルオロ炭素、窒素、ブタン、プロパン、イソブタンなどの揮発性炭化水素、あるいはこれらの混合物が含まれる。

薬剤組成物を、不利な状態を被っているか、細菌、カビまたは原虫による感染に皮膚をかかりやすくしている擦過傷または裂傷を受けている皮膚面に局所的に塗布する場合は、抗菌性、抗真菌性および抗原虫薬を含む抗菌物質を加える。抗菌物質には、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウムおよびソルビン酸などの化合物が含まれる。抗カビ剤には、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどの化合物が含まれる。

抗菌防腐剤を本発明による薬剤組成物に加えて、これを、通常は組成物の水性を侵すが、場合によっては油相中でも成長しうる有害なこともある微生物の成長に対して守る。したがって、水溶性および脂溶性の両方を有する防腐剤が望ましい。適切な抗菌防腐剤には、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキル、プロピオン酸塩、フェノキシエタノール、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ヒダントイン誘導体、４級アンモニウム化合物およびカチオンポリマー、イミダゾリジニルウレア、ジアゾリジニルウレアおよびエチレンジアミン四酢酸三ナトリウム(ＥＤＴＡ)が含まれる。防腐剤は、好ましくは全組成物に対して、約0.01重量％から約2.0重量％の量で使用する。

酸化防止剤を加えて、組成物自体の中に、またはそれらが使用される環境中に存在する酸化剤による損傷または分解から、薬剤組成物のすべての成分を保護するが、例えば、アノキソマー(anoxomer)、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、没食子酸オクチルおよび没食子酸ドデシル、メタ重亜硫酸ナトリウム、二酸化イオウおよびトコフェロールである。

緩衝剤物質を使用して、外部影響および組成物の成分の平衡シフトの作用から、いったん生じた組成物の望ましいｐＨを維持する。緩衝物質は、薬剤組成物を調製する分野の専門家に知られているもの、例えば、酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウムおよび酒石酸から選択することができる。

キレート剤は、薬剤組成物のイオン強度を維持するために役立ち；これらは、有害な化合物および金属と結合して、効率的に除去する。これらには例えば、エデト酸二カリウム、エデト酸二ナトリウムおよびＥＤＴＡが含まれる。

局所適用されうる本発明による皮膚活性剤；これらには例えば、ペプチド誘導体、酵母、パンテノール、ヘキシルレソルシノール、フェノール、塩酸テトラサイクリン、ラミン(lamin)およびカイネチンなどの創傷治癒剤；皮膚ガンを治療するためのレチノイド、例えば、レチノール、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン(acitretin)およびアロチノイド(arotinoid)、皮膚感染を治療するための穏やかな抗菌剤、例えば、レソルシノール、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル、エリスロマイシンおよびクリンダマイシン；体部白癬、足白癬、カンジダ症および癜風を治療するための抗カビ剤、例えば、グリセオフルビン、ミコナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾールおよびケトコナゾールなどのアゾールならびにナフチフィン(naftifine)およびテルフィナフィン(terfinafine)などのアリルアミン、皮膚の単純ヘルペス、帯状疱疹および水痘を治療するための抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル、ファムシクロビル(famciclovir)およびバラシクロビル(valacyclovir)、掻痒、アトピー性および接触皮膚炎を治療するための抗ヒスタミン剤、例えば、ジフェンヒドラミン、テルフェナジン(terfenadine)、アステルニゾール(asternizole)、ロラタジン(loratadine)、セチリジン(cetirizine)、アクリバスチン(acrivastine)およびテメラスチン(temelastine)、疼痛、刺激および痒みを緩和するための局所麻酔薬、例えば、ベンゾカイン、リドカイン、ジブカインおよび塩酸プラモキシン、疼痛および炎症を緩和するための局所鎮痛薬、例えば、サリチル酸メチル、カンフル、メントールおよびレソルシノール、感染を予防するための局所防腐薬、例えば、塩化ベンザルコニウムおよびヨウ化ポビドン、ならびにトコフェロール、酢酸トコフェロール、レチノイン酸およびレチノールなどのビタミン類およびその誘導体が含まれる。

分散剤および懸濁剤を、安定な処方物を調製する際に助剤として使用するが、これには例えば、ポリギーナン(poligeenan)、ポビドンおよび二酸化ケイ素が含まれる。

皮膚軟化剤は好ましくは、皮膚、特に過剰な水喪失により乾燥している皮膚を軟化および柔軟にする非油性および水溶性薬剤である。このような物質を局所適用のために、本発明による薬剤組成物と共に使用する；これらは例えば、炭化水素オイルおよびロウ、トリグリセリドエステル、アセチル化モノグリセリド、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀−脂肪酸のメチルおよび他のアルキルエステル、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀−脂肪酸、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀−脂肪族アルコール、ラノリンおよび誘導体、ポリエチレングリコール(200〜600)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ろうエステル、リン脂質およびステロールなどの多価アルコールエステル；水中油型エマルションを調製するための乳化剤；賦形剤、例えば、ラウロカプラムおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテル；湿潤剤、例えば、ソルビトール、グリセロールおよびヒアルロン酸；軟膏基剤、例えば、ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよびポロキサマー；浸透増強剤、例えば、ジメチルイソソルビド、ジエチルグリコールモノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびジメチルスルホキシド(DMSO)；防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、プロピルパラベン、安息香酸カリウムおよびチメロサールなどの４級アンモニウム化合物；シクロデキストリンを含む金属イオン遮閉剤、溶剤、例えば、アセトン、アルコール、抱水アミレン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセロール、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ゴマ油および精製水、安定剤、例えば、サッカリンカルシウムおよびチモール、界面活性剤、例えば、塩化ラピリウム(lapyrium)、ラウレス４、即ち、α−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)またはポリエチレングリコールモノドデシルエーテルが含まれる。

水中油型エマルションが本発明による薬剤組成物のベースを形成する場合には、乳化剤および増粘剤を含む乳化剤およびエマルション助剤を、水中油型エマルションを調製するために使用する。これらの乳化剤には例えば次のものが含まれる；Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀脂肪族アルコールおよびこれらの脂肪族アルコールと２〜20モルの酸化エチレンまたは酸化プロピレンとの縮合生成物、(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)アルキルフェノールと２〜20モルの酸化エチレンとの縮合生成物、エチレングリコールのモノ-およびジ-Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀脂肪酸エステル、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀脂肪酸モノグリセリド、ジエチレングリコール、ＭＷ200 6000を有するポリエチレングリコール、MW200〜3000を有するポリプロピレングリコールおよび特に、ソルビトール、ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビトール、ポリオキシエチレンソルビタン、親水性ろうエステル、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、モノ-およびジグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、エチレングリコールの混合モノ−およびジステアリン酸エステルおよびポリオキシエチレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロースなどの非イオン性乳化剤が含まれる。活性アミン基を含む乳化剤を使用することもできる：これらには通常、脂肪酸石鹸、例えば、Ｃ₁₀〜Ｃ₂₀脂肪酸のナトリウム、カリウムおよびトリエタノールアミン石鹸、(Ｃ₁₀〜Ｃ₃₀)アルカリ金属、アンモニウムまたは置換アンモニウムアルキル硫酸塩、(Ｃ₁₀〜Ｃ₃₀)−アルキルスルホン酸塩および(Ｃ₁₀〜Ｃ₅₀)アルキルエトキシエーテルスルホン酸塩などの陰イオン乳化剤が含まれる。他の適切な乳化剤には、ヒマシ油および水素化ヒマシ油、レシチンおよびアクリル酸のポリマーを伴う２−プロペン酸のポリマー(いずれも、スクロースおよび／またはペンタエリトリトールのアリルエーテルと架橋しており、様々な粘度を有し、商品名カルボマー910、934、934P、940、941および1342により同定される)が含まれる。活性アミン基を有する陽イオン乳化剤を使用することもでき、これには、４級アンモニウム、モルホリニウムおよびピリジニウム化合物をベースとするものが含まれる。同様に、ココベタイン(cocobetaine)、酸化ラウリルジメチルアミンおよびココイルイミダゾリン(cocoylimidazoline)などの活性アミン基を有する両性乳化剤を使用することができる。使用することができる乳化剤および増粘剤にはさらに、セチルアルコールおよびステアリン酸ナトリウムおよびオレイン酸、ステアリン酸およびステアリルアルコールなどのエマルション助剤が含まれる。

賦形剤には例えば、ラウロカプラムおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテルが含まれる。本発明による薬剤組成物を、局所的に塗布すべき場合には、浸透増強剤を使用することができ、これには例えば、ジメチルイソソルビド、ジエチルグリコールモノエチルエーテル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンおよびジメチルスルホキシド(DMSO)が含まれる。このような組成物は通常、軟膏基剤、例えば、ワセリン、ポリエチレングリコール、ラノリンおよび、界面活性剤または乳化剤としても役立つポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーであるポロキサマーを含む。

周囲の微生物による分解に対して本発明による薬剤組成物を保護するために、防腐剤を使用するが、これには例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキル、ヒダントイン誘導体、塩化セチルピリジニウム、モノチオグリセロール、フェノール、フェノキシエタノール、メチルパラゲン(methylparagen)、イミダゾリジニルウレア、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピルパラベン、４級アンモニウム化合物、特に、塩化ポリキセトニウム(polixetonium)などのポリマー、安息香酸カリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびチメロサールが含まれる。

本発明による薬剤組成物の安定性を改善するために、金属イオン遮閉剤を使用し；これらには例えば、様々な物質で包接化合物を形成することができ、様々な環サイズを有する天然環式オリゴ糖ファミリーであるシクロデキストリン、通常、それぞれα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンと称される１環当り６個、７個および８個のグルコース基を有するものが含まれる。適切なシクロデキストリンには例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、δ−シクロデキストリンおよびカチオン化(cationised)シクロデキストリンが含まれる。

本発明による薬剤組成物を調製する際に使用することができる溶剤には例えば、アセトン、アルコール、抱水アミレン水和物、ブチルアルコール、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセロール、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、イソステアリルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、鉱油、落花生油、リン酸、ポリエチレングリコール、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ゴマ油および精製水が含まれる。

使用に適した安定剤には例えば、サッカリンカルシウムおよびチモールが含まれる。

所望の粘度および所望の取扱い特性を有する処方物を提供するために、局所適用のための処方物中では通常、増粘剤を使用する；これらには例えば、セチルエステルろう、ミリスチルアルコール、パラフィン、合成パラフィン、乳化ワックス、微結晶ろう、漂白ろうおよび黄ろうが含まれる。

様々な所望の特性を有する本発明による薬剤組成物を得、達成される結果を改善するために、糖が往々にして使用され；これには例えば、グルコース、キシロース、フルクトース、レオース(reose)、リボース、ペントース、アラビノース、アロース、タロース、アルトロース、マンノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、エリトロース、グリセルアルデヒドまたはこれらの組合せなどの単糖、二糖および多糖が含まれる。

安定性を有する本発明による多成分薬剤組成物を得、これらの組成物の存在する特性を増強し、かつ新規な望ましい特性を有する組成物を得るために、界面活性剤を使用する。界面活性剤を、水の界面張力を低減するための湿潤剤、消泡剤として、かつ乳化剤、分散剤および浸透増強剤として使用し；これらには例えば、塩化ラピリウム(lapyrium)、ラウレス４、即ち、α−ドデシル−ω−ヒドロキシ−ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)またはポリエチレングリコールモノドデシルエーテル、ラウレス９、即ち、１分子当り平均９個の酸化エチレン基を有するポリエチレングリコールモノドデシルエーテルの混合物、モノエタノールアミン、ノンオキシノール(nonoxynol)−４、−９および−10、即ち、ポリエチレングリコールモノ(ｐ−ノニルフェニル)エーテル、ノンオキシノール15、即ち、α−(ｐ−ノニルフェニル)−ω−ヒドロキシペンタデカ(オキシエチレン)、ノンオキシノール30、即ち、α−(ｐ−ノニルフェニル)−ω−ヒドロキシトリアコンタ(hydroxytriaconta)(オキシエチレン)、ポロキサレン、即ち、ポリエチレンポリプロピレングリコールタイプ、ＭＷ＝約3000の非イオン性ポリマー、軟膏基剤の検討で前記したポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル(8)、(40)および(50)、即ち、ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−オクタデカノエート、ポリオキシル(10)オレイルエーテル、即ち、ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)、α−[(Z)−９−オクタデセニル−ω−ヒドロキシ−、ポリソルベート20、即ち、ソルビタン、モノドデカノエート、ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)、ポリソルベート40、即ち、ソルビタン、モノヘキサデカノエート、ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)、ポリソルベート60、即ち、ソルビタン、モノオクタデカノエート、ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)、ポリソルベート65、即ち、ソルビタン、トリオクタデカノエート、ポリ(オキシ−１,２−エタンジイル)、ポリソルベート80、即ち、ソルビタン、モノ−９−モノデセノエート、ポリ(オキシ-１,２−エタンジイル)、ポリソルベート85、即ち、ソルビタン、トリ−９−オクタデセノエート、ポリ(オキシ-１,２−エタンジイル)、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンおよびトリステアリン酸ソルビタンが含まれる。

本発明による薬剤組成物は、当技術分野の平均的な専門家によく知られているような極めて簡単な方法で調製することができる。本発明による薬剤組成物が、簡単な水溶液または他の溶剤中の溶液である場合には、全組成物の様々な成分を、主として簡便な考慮により決定された望ましい実際的な順序で組み合わせる。水には低い可溶性を有するが、水と同じ補助的溶剤には十分な可溶性を有する成分はすべて、この補助的溶剤に溶かし、その後、この補助的溶液を、賦形剤の水含分に加えて、この中に溶けた物質を水中に溶かす。この分散方法または溶解方法を支持するために、界面活性剤を使用することもできる。

本発明による薬剤組成物が、エマルションの形である場合には、薬剤組成物の成分を、次の一般的な手順に従い組み合わせる。連続水相を初めに、約60℃〜約95℃、好ましくは約70℃〜約95℃の範囲の温度に加熱するが、この際、使用される温度の選択は、水中油型エマルションを形成する成分の物理的および化学的特性に依存している。連続水相が選択された温度に達したらすぐに、この段階で加えられるべき最終組成物の成分を、激しく攪拌しながら水と混合し、その中に分散させる。ついで、この水の温度を、ほぼ当初のレベルまで戻し、その後、次のステップを形成する組成物の成分を、穏やかに攪拌しながら組成物混合物に加え、混合を、初めの２つのステップの成分に応じて約５〜約60分、好ましくは約10〜約30分継続する。次いで、組成物混合物を、放置して、または積極的に約20℃〜約55℃に冷却して、更なる成分を残りのステップで加え、その後、組成物全体で当初決定された濃度に達するに十分な水を加える。

本発明では、薬剤組成物は、滅菌注射用製剤、例えば、注射用の水性またはオイルベースの滅菌懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁媒体を使用して、当技術分野で知られている技術に従い処方することができる。滅菌注射用製剤は、非経口的に許容される非毒性希釈剤または溶剤中の、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液の形の注射用滅菌溶液または懸濁液であってもよい。使用可能な許容される成分および溶剤には、水、リンガー液および等張食塩水液が含まれる。加えて、滅菌安定化オイルが通常、溶剤または懸濁媒体として使用される。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含む穏やかな安定化オイルを使用することができる。オリーブ油またはヒマシ油などの薬剤として許容される天然オイルのような、特に、そのポリオキシエチラートの形のオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射可能液を調製するために適している。これらのオイル溶液または懸濁液は、Ｒｈ、ＨＣｌＸまたは同様のアルコールなどの長鎖アルコールを希釈剤または分散剤として含有してもよい。

本発明による薬剤組成物は、これらに限らないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む経口許容される剤形で、経口投与することができる。経口用錠剤の場合によく使用される賦形剤には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常加えられる。カプセル形での経口投与の場合に使用可能な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水溶液を経口使用すべき場合には、活性成分を、乳化剤および懸濁媒体と組み合わせる。望ましい場合には、一定の甘味剤、香料または染料を加えることもできる。しかしながら、本発明による薬剤組成物は、直腸投与のための座薬の形で投与することもできる。このような座薬は、室温では固体だが、直腸温度では液体で、したがって、直腸内では溶融して、薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することにより製造することができる。これらの物質には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングルコールが含まれる。

特に、局所適用しやすい領域または臓器が、眼疾患、皮膚疾患または下部腸管の疾患を含む治療ターゲットである場合に、本発明による薬剤組成物を、局所投与することもできる。適切な局所処方物は容易に、これらの領域または臓器のために調製することができる。

下部腸管のための局所適用は、前記のように直腸座薬処方物として、または適切な浣腸処方物の形で行うことができる。局所的に活性な経皮パッチも同様に使用することができる。

局所適用のために、薬剤組成物を、１種または複数の賦形剤中に懸濁または溶解されている活性成分を含む適切な軟膏として処方することができる。本発明による化合物を局所投与するための賦形剤には、これらに限らないが、鉱油、パラフィンオイル、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。しかしながら、薬剤組成物は、１種または複数の薬剤として許容される賦形剤中に懸濁または溶解されている活性成分を含む適切なローションまたはクリームとして処方することもできる。適切な賦形剤には、これらに限らないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート、セチルエステルろう、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

本発明の化合物が進行する薬剤組成物にはさらに、前記のようなPDE VII活性の変調に仲介されるか、それに随伴する疾患、病的障害および状態を処置または予防するために必要な治療的に有効な量の、式Ｉの化合物を含む活性成分が、全身投与に適した剤形で提供されているものが含まれる。このタイプの薬剤組成物は、(1)動脈内、真皮内、経皮、皮下、筋肉内、脊髄内、くも膜下または静脈内での注射または注入(ここで、活性成分は：(a)溶液中に溶けた物質の形であるか、(b)適切な乳化剤を含有する、エマルションの不連続相の形で、または注射または注入されると、相が逆転する転相を伴う不連続相の形で存在するか、(c)適切な懸濁媒体を有する、懸濁液中のコロイドまたはマイクロカプセル内の懸濁された固体として存在する)、(2)組成物が、活性成分を貯蔵し、続いて、これを、遅延、持続または制御放出の形で全身分布のために放出するデポーとしての、適切な体組織または体腔への注射または注入、(3)適切な体組織または体腔への、適切な固体形での薬剤組成物の点滴注入、吸入または吹送(ここで、活性成分は：(a)遅延、持続または制御放出の形での活性成分の放出を保証する組成物の固体インプラントとして存在する、(b)肺に吸入される粒子組成物の形で存在する、(c)望ましい場合には、遅延、持続または制御放出の形で活性成分を放出しうる、適切な体組織または体腔に送り込まれる粒子組成物の形で存在する)、または(4)活性成分を経口輸送するための適切な固体または液体の形での薬剤組成物の摂取(ここで、活性成分は固体剤形の形で、または(b)液体剤形の形で存在する)により輸送するために適した液体形態で活性成分を含む。

前記の薬剤組成物の個々の剤形には、以下のものが含まれる：(1)室温では固体だが、体温では溶融して、保持している活性成分を周囲体組織に徐々に放出し、そこで、活性成分が吸収され、有効な全身投与へと輸送される基剤を含む、特殊なタイプのインプラントとしての座薬、(2)(a)遅延放出経口錠剤、カプセル、カプレット、ロゼンジ、トローチおよび多粒子、(b)胃での放出および吸収を防いで、治療される患者の胃から遠位への輸送を可能にする、腸溶被覆錠剤およびカプセル、(c)24時間までの期間に亙る制御下での活性成分の全身輸送をもたらす長期放出経口錠剤、カプセルおよび多粒子、(d)迅速崩壊性錠剤、(e)カプセル封入された溶液、(f)経口ペースト、(g)治療される患者の食物に導入された顆粒および(h)溶液、懸濁液、エマルション、逆エマルション、エリキシル、抽出物、チンキおよび濃縮物からなる群から選択される液体経口剤形からなる群から選択される固体経口剤形。

本発明の化合物が進行する薬剤組成物にはさらに、前記のようなPDE VII活性の変調に仲介されるか、それに随伴する疾患、病的障害および状態を治療または予防するために必要な治療的に有効な量の、本発明による化合物を含有する活性成分は、治療される患者に局所投与するために適した剤形で提供されるものを含み、この際、このタイプの薬剤組成物は、(1)動脈内、関節内、軟骨内(intrachondrially)、肋骨内面、膀胱内、真皮内または経皮、線維束内(intrafasicularly)、靭帯内、髄内(intramedularly)、筋肉内、鼻腔内、神経内、眼球内、即ち、眼投与、骨内、骨盤内、心膜内、脊髄内、胸骨内、滑液包内、足根骨内またはくも膜下での注射または注入(さらに、この局所部位での活性成分の遅延、放出、制御放出または持続放出を保証する成分を含み、ここで、活性成分は：(a)溶液中に溶けた物質の形であるか、(b)適切な乳化剤を含有する、エマルションの不連続相の形で、または相が注射または注入で逆転する転相を伴う不連続相の形で存在するか、(c)適切な懸濁媒体を有する、懸濁液中のコロイドまたはマイクロカプセル形内の懸濁された固体として存在する)、または(2)組成物が、活性成分を貯蔵し、続いて、これを、遅延、持続または制御放出の形で局所部位に放出し、組成物がさらに、活性成分が主として局所的に作用し、僅かな全身到達をもたらすことを保証する成分を含有するか、薬剤組成物が、阻害剤ｂを次の方法で輸送するための適切な固体形の活性成分を含有する、局所部位に活性成分を放出するためのデポーとしての注射または注入：(3)活性成分が：(a)場合によって遅延、持続または制御放出で、組成物が固体部位に活性成分を放出する、局所部位にインプラントされる組成物の固体インプラント、(b)肺を含む局所部位に吸入される粒子状組成物または(c)組成物が、些少な全身到達で活性成分が主に局所的に作用し、場合によって、活性成分を局所的に、遅延、持続または制御放出の形で放出することを保障する成分を含有する、局所部位に吹送られる粒子状組成物で存在する、この局所部位での点滴注入、吸入または吹送により、活性成分を輸送するために適した液体形態で活性成分を含有する。眼科使用では、薬剤組成物は、等張性の、ｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の超微粉砕懸濁液として、または好ましくは塩化ベンジルアルコニウムのような、防腐剤を伴うか伴わない等張性の、ｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の溶液として処方されていてもよい。もしくは、眼科使用では、薬剤組成物は、ワセリンなどの軟膏中に処方されてもよい。

本発明による薬剤組成物は、ネブライザー、乾燥粉末吸入器または分取吸入器を使用する鼻用エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。このような組成物は、薬剤処方でよく知られている技術により調製することができ、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用率を改善するための吸収促進剤、フルオロ炭化水素および／または他の慣用の可溶化剤または分散剤を伴う食塩水中の溶液の形で調製することができる。

既に記載したように、本発明による式Ｉの化合物は、治療される患者に全身的に、適切な液体形態中の薬剤組成物の形で、注射または注入により投与することができる。正しく処方された薬剤組成物を、これが注射または注入されるとただちに、治療される患者の全身および臓器系すべてに浸透させることができる様々な部位または臓器系が患者の体内には存在する。注射は、通常はシリンジにより関連組織へと押し込まれる薬剤組成物の一回用量である。最もよくあるタイプの注射は、筋肉内、静脈内および皮下用である。対照的に、注入は、関連組織への薬剤組成物の漸進的導入である。最もよくあるタイプの注入は、静脈内用である。他のタイプの注射または注入には、動脈内、皮内、経皮(皮下を含む)または脊髄内、特に、くも膜下用が含まれる。これらの液体薬剤組成物中で、活性成分は、溶液に溶けた物質の形であってよい。これは、このような組成物の最も一般的かつ最も好ましいタイプであるが、水中へのかなり良好な可溶性を有する活性成分の塩の形態を必要とする。水(または食塩水)がさらに、このような組成物のための最も好ましい溶剤である。場合によって、過飽和溶液を使用することができるが、これらは、安定性の問題を示し、したがって、毎日使用するには実際的ではない。

場合によっては起こるように、水への必要な可溶性を有する形で好ましい化合物を得ることができない場合に、液体の小さい液滴、不連続または内相、およびそれには不混和性の第２液、連続層または内相からなる分散液であるエマルションを調製することは、当技術分野の平均的な専門家の技術の範囲内である。これら２種の液体は、薬剤として許容される乳化剤により乳化状態に保持される。活性成分が、水不溶性油である場合には、これを、これが不連続相をその中で形成するエマルションで投与することができる。活性成分が、水不溶性であるが、水不混和性溶剤に溶解しうる場合には、エマルションを同様に使用することができる。活性成分は、大抵、いわゆる水中油型エマルションの不連続または内相として使用されるが、通常、油中水型エマルションと称される、転相を伴うエマルションの不連続または内相として使用することもできる。この場合、活性成分は、水に可溶性で、単純な水溶液として投与することができる。しかしながら、転相を伴うこのタイプのエマルションは、血液などの水性媒体に注射または注入されると逆転し、水溶液の使用に比べて、この水性媒体への活性成分のより迅速かつ効果的な分散という利点をもたらす。当技術分野でよく知られている薬剤として許容される適切な乳化剤を使用して、相転を伴うエマルションを調製する。

活性成分が、限られた水溶性を有する場合、これを、薬剤として許容される適切な懸濁媒体を使用して調製された懸濁液中のコロイド状または微細形の懸濁固体として投与することもできる。活性成分を含有する懸濁固体は、遅延放出、持続放出または制御放出組成物として処方することもできる。

全身投与は大抵、液体の注射または注入により実施されるが、固体として活性成分を輸送することが有利であるか、必要でありさえする多くの状況が存在する。固体の全身投与は、活性成分を含有する適切な固体形の薬剤組成物の点滴注入、吸入または吹送により実施される。活性成分の点滴注入は、適切な体組織または体腔に組成物の固体インプラントを挿入することを必要としうる。このインプラントは、固体活性成分の粒子がその中に分散しているか、液体活性成分の液滴または単離セルが場合によってはその中に含まれていてよい生体親和性および生体侵食性(bioerodible)材料からなるマトリックスを含んでよい。このマトリックスは、どのような場合にも、体で分解され、完全に吸収されなければならない。マトリックスの組成は好ましくは、数カ月などの長期間に亙る活性成分の制御放出、持続放出または遅延放出を提供するように選択される。

「インプラント」の用語は通常、活性成分を含有する固体薬剤組成物に関し、これに対して、「デポー」の用語は通常、適切な体組織または適切な体腔に貯留されていて、したがって、徐々に周囲組織および臓器へと移動し、最終的に、かつ場合によって、全身的に分布するレザバーまたはプールを形成する活性成分を含有する液体薬剤組成物を示している。しかしながら、これらの区別は、当技術分野で常に厳密に扱われるとは限らず、したがって、本発明の範囲は、液体インプラントおよび固体デポー、さらにそれぞれの場合で固体および液体混合形に及ぶ。座薬は、インプラントの１タイプと見なすことができる。それというのも、これらは、室温では固体だが、患者の体温で溶融して、それと共に、患者の体の周囲組織へと提供されている活性成分を徐々に放出する基剤を含有し、周囲組織で、活性成分は吸収され、さらに輸送されて、全身的に投与されるためである。

全身投与は、粉末、即ち、活性成分を含有する粒子状組成物の吸入または吹送により実施することもできる。例えば、粒子状処方物のエアロゾルを形成するための慣用の装置を使用して、粉末の形の活性成分を肺に吸入させることができる。簡単な粉付けにより、または、粒子状処方物のエアロゾル形成のための慣用の装置を使用して、粒子状処方物としての活性成分を、吹送により、即ち、ブローまたは、その他には分散により、適切な体組織または体腔に投与することもできる。これらの粒子状組成物も同様に、よく知られている原理およびよく知られている材料を用いて処方して、遅延放出、持続放出または制御放出を伴う活性成分を得ることができる。

本発明による活性成分が液体または固体形で使用される全身投与の他の手段には、経皮、鼻腔内および眼投与経路が含まれる。特に、薬剤輸送で知られている技術により製造される経皮パッチを製造し、治療される患者の皮膚に施与しすると、活性成分は、その処方された可溶性特性によって、表皮を介し、患者の皮膚の皮層へと移動し、そこで、患者の全身循環の一部として吸収されて、最終的に、所望の長期間に亙る活性成分の全身分布をもたらす。これらはまた、皮膚の表皮層下に、即ち、治療される患者の皮膚の表皮と真皮との間に設置されたインプラントを含む。このようなインプラントを、この輸送技術で頻繁に使用されるよく知られている原理および材料で処方し、制御放出、持続放出または遅延放出の原理に従い患者の全身循環へと活性成分が輸送されるように、製造することができる。このタイプの表皮下(皮下)インプラントも、経皮パッチと同様に使用することができ、同様の有効輸送をもたらすが、但し、パッチが患者の皮膚の一番外側の層の上で露出している結果としての分解、損傷または偶発的な除去を被ることはない。

好ましい化合物を含有する薬剤組成物の前記の記載では、同等の表現「投与」、「〜の投与」、「投与すること」および「〜を投与する」は、これらの薬剤組成物に関して用いられている。本発明に関連して、これらの表現は、治療を必要とする患者が、本発明による薬剤組成物を本願明細書に記載の投与方法により与えられることを意味しており、この際、活性成分は、患者でのPDE VII活性の変調により仲介されるか、それに随伴する疾患、病的障害または状態を処置するために適している好ましい化合物またはプロドラッグ、その誘導体または代謝産物である。したがって本発明は、患者に投与すると、利用可能な好ましい化合物を直接的または間接的に作りうる他の化合物まで拡大される。このような化合物は、プロドラッグとして知られており、好ましい化合物のこのようなプロドラッグ形を調製するために、多数の確立された手順が存在する。

PDE VII活性の変化により仲介されるか、それに随伴する疾患、病的障害または状態を処置または予防するために有効な化合物の用量または投与量は、阻害剤の性質、患者の体格、治療の目的、治療される病理の性質、各ケースで使用される薬剤組成物および治療医師の観察および結論などの様々な因子に左右される。

経口投与形、例えば、錠剤またはカプセルでは、式Ｉの化合物の適切な用量は、１日当り活性成分約0.1μg／体重kgから活性成分約50.0mg／体重kg、好ましくは、１日当り活性成分約5.0μg／体重kgから活性成分約5.0mg／体重kg、さらに好ましくは、１日当り活性成分約10.0μg／体重kgから活性成分約1.0mg／体重kg、さらに好ましくは、１日当り活性成分約20.0μg／体重kgから活性成分約0.5mg／体重kgである。

投与形が、気管支および肺に局所的に、例えば、粉末吸入器またはネブライザーにより投与される場合、化合物の適切な用量は、１日当り活性成分約0.001μg／体重kgから活性成分約10.0mg／体重kg、好ましくは、１日当り活性成分約0.5μg／体重kgから活性成分約0.5mg／体重kg、さらに好ましくは、１日当り活性成分約1.0μg／体重kgから活性成分約0.1mg／体重kg、さらに好ましくは、１日当り活性成分約2.0μg／体重kgから活性成分約0.05mg／体重kgである。

前記のように、10kgから100kgの通常の体重によって、使用することができる毎日経口投与の範囲を説明するために、式Ｉの化合物の適切な用量は、１日当り、好ましい化合物を含有する活性成分約1.0〜10.0μgから500.0〜5000.0mg、好ましくは、１日当り、好ましい化合物を含有する活性成分約50.0〜500.0μgから50.0〜500.0mg、さらに好ましくは、１日当り、好ましい化合物を含有する活性成分約100.0〜1000.0μgから10.0〜100.0mg、およびさらに好ましくは、１日当り、好ましい化合物を含有する活性成分約200.0〜2000.0μgから約5.0〜50.0mgである。これらの用量範囲は、特定の患者での１日当りの活性成分の全用量を示している。用量を投与する１日当りの回数は、異化およびクリアランスのその速度、さらに、治療効果に必要な、患者内での活性成分の最低および最適血漿レベルまたは他の体液レベルに反映される活性成分の半減期などの薬理学的および薬物動態因子に左右される。

１日当りの用量回数および投与される１回用量当りの活性成分の量を決定する際には、数多くの他の要素を考慮しなければならない。このような他の要素は特に、治療される患者の特定の応答である。例えば、肺へのエアロゾル吸入を介して、局所投与で喘息を治療または予防するために、活性成分を使用する場合には、分取装置の作動、即ち、吸入器の「パフ」からなる１回から４回用量を１日当りに投与するが、各用量は、活性成分約50.0μg〜約10.0mgを含有する。

本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比でのこれらの混合物、および望ましい場合には、賦形剤および／またはアジュバントを含有する薬剤に関する。

本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比でのこれらの混合物、および少なくとも１種の他の薬剤活性成分を含有する薬剤に関する。

本発明はさらに、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比でのこれらの混合物、および
（ｂ）有効量の他の薬剤活性成分
からなる別々のパックを含むセット(キット)に関する。

このセットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの適切な容器を備えている。このセットは例えば、それぞれ、有効量の式Ｉの化合物および／またはその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比でのこれらの混合物、および有効量の他の薬剤活性成分を、溶解した形または凍結乾燥された形で含有する別々のアンプルを備えていてもよい。

前記および後記の温度はすべて、℃で示されている。後記の実施例では、「通例の後処理」とは、必要な場合には水を加え、必要な場合には、最終生成物の構成に応じてｐＨを２〜10に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィにより、および／または結晶化により精製することを意味している。

質量分析(ＭＳ)：ＥＩ(電子衝撃イオン化)Ｍ⁺
ＦＡＢ(高速原子衝撃)(Ｍ＋Ｈ)⁺。

実施例１
１．１ 亜硝酸ナトリウム0.68ｇの水(20ml)溶液を、ｐ−トルイジン1.05ｇの濃ＨＣｌ(2.4ml)溶液に０℃で滴加する。この溶液は、塩酸４−メチルフェニルジアゾニウム1.51ｇを含有し、これを、そのまま反応させる。

１．２ マロノニトリル30ｇ、酢酸アンモニウム3.3ｇおよび酢酸4mlを、２−(イソブチリル)酢酸エチル(「ＡＡ」)55ｇのトルエン(210ml)溶液に加え、この混合物を水分離器中、130℃で１時間沸騰させる。通例の後処理により、４,４−ジ−シアノ−３−イソプロピルブテ−３−エン酸エチル(「ＡＢ」)41.0ｇが得られる；0.4mbarで沸点95〜99℃。

１．３ 酢酸ナトリウム3.45ｇを、「ＡＢ」2.0gのエタノール(52g)溶液に加え、混合物を10分間攪拌し、０℃に冷却し、塩酸４−メチルフェニルジアゾニウム1.51ｇを、この冷溶液に加える。この混合物を０℃でさらに１時間攪拌する。アンモニア溶液を使用して、混合物をアルカリ性にし、通例の後処理に掛けると、５−シアノ−６−イミノ−４−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸エチル(「ＡＣ」) 3.1gがオイルとして得られる。

１．４ 亜鉛粉末4.1ｇを少量ずつ、「ＡＣ」3.1gの酢酸(100％、38ml)溶液に加える。この混合物をさらに１時間攪拌し、濾過し、少量の氷酢酸および少量のジクロロメタンで洗浄する。水400mlを濾液に加え、混合物をさらに30分間攪拌し、生成物を分離し、水で洗浄すると、乾燥の後に、５−アミノ−４−シアノ−３−イソプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル(「ＡＤ」)2.6gが得られる；融点156℃。

１．５ 「ＡＤ」800mgのギ酸(98〜100％、12ml)溶液を105℃で2時間攪拌する。溶剤を分離し、残留物をイソプロパノールから結晶化させると、５−イソプロピル−４−オキソ−７−ｐ−トリル−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル600mgが得られる。

５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−(３−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル、
５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル、
５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−(２−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル、
５−アミノ−４−シアノ−３−プロピル−１−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル、
５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル、
５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル、
５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−(２−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル、
５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル、
５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−(２−チエニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルと、ギ酸との同様の反応により、次の化合物：
５−メチル−４−オキソ−７−(３−クロロフェニル)−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
５−メチル−４−オキソ−７−(２−クロロフェニル)−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
５−メチル−４−オキソ−７−(２−フルオロフェニル)−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
５−プロピル−４−オキソ−７−(２−クロロフェニル)−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
５−メチル−４−オキソ−７−(４−クロロフェニル)−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
５−メチル−４−オキソ−７−ｐ−トリル−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
５−メチル−４−オキソ−７−(２−クロロフェニル)−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル、
５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル、
５−メチル−４−オキソ−７−(２−チエニル)−４,７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸メチル
が得られる。

下記の実施例は、薬剤組成物に関する：
実施例Ａ：注射用バイアル
式Ｉの活性成分100ｇおよびリン酸水素二ナトリウム５ｇを含む２回蒸留水(3l)溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ 6.5に調節し、滅菌濾過し、注射用バイアルに移し、滅菌条件下に凍結乾燥させ、滅菌条件下に密閉する。各注射用バイアルは、活性成分５mgを含有する。

実施例Ｂ：座薬
式Ｉの活性成分20ｇの混合物を、ソーヤレシチン100ｇおよびココアバター1400ｇと共に溶融し、金型に注ぎ、放置して冷却させる。各座薬は、活性成分20mgを含有する。

実施例Ｃ：液剤
２回蒸留水 940ml中で、式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ 9.38ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・12Ｈ₂Ｏ 28.48ｇおよび塩化ベンズアルコニウム 0.1gから、溶液を調製する。ｐＨを6.8に調整し、溶液を１ｌにし、放射線照射により滅菌する。この溶液は、点眼液の形で使用することができる。

実施例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分500ｍｇを、無菌条件下にワセリン99.5ｇと混合する。

実施例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１kg、ラクトース４kg、馬鈴薯デンプン1.2kg、タルク0.2kgおよびステアリン酸マグネシウム0.1kgからなる混合物を慣用の方法で加圧して、各錠剤が活性成分10mgを含有するような錠剤を得る。

実施例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を、実施例Ｅと同様に加圧し、次いで慣用の方法で、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで被覆する。

実施例Ｇ：カプセル
慣用の方法で、各カプセルが活性成分20mgを含有するように、式Ｉの活性成分２kgを硬質ゼラチンカプセルに導入する。

実施例Ｈ：アンプル
式Ｉの活性成分１kgの２回蒸留水(60l)溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下に凍結乾燥させ、滅菌条件下に密閉する。各アンプルは、活性成分10mgを含有する。

Claims (23)

1. 式Ｉの化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物
   

   

   
   
   ［上式中、
   Ｘは、フェニルまたはＨｅｔであり、これらはそれぞれ、非置換、またはＲ¹および／またはＲ²により一置換または多置換されており、
   Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ互いに独立して、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'またはＨａｌであり、
   もしくはＲ¹およびＲ²は一緒になって、−ＯＣＨ₂Ｏ−または−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−であり、
   Ｒ³は、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＨＢ、ＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＢ、ＮＨＣＯＯＢ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＢ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨＢ、ＣＯＮＡＡ'またはＨａｌであり、
   Ｒ⁴は、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子で置換されていてもよく、および／または、その中の１個または複数のＣＨ₂基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＡＣＯＯに代えられていてもよい、10個までの炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキルまたはアルケニルであるか、または
   その中の１個または複数のＣＨ₂基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ、ＳＯ₂ＮＡ、ＮＨ、ＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＡＣＯＮＨ、ＮＡＣＯＮＡ、ＮＨＣＯ、ＮＡＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＡＣＯＯに代えられていてもよい、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、
   Ｒ⁵は、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'またはＨａｌであり、
   Ｒ⁶は、Ｈ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ'またはＨａｌであり、
   ＡおよびＡ'はそれぞれ互いに独立して、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子で置換されていてもよく、その中の１個または複数のＣＨ₂基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＮＨＣＯ、ＮＲ⁷ＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＲ⁷ＣＯＯに置換されていてもよい、10個までの炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキルまたはアルケニルであり、
   もしくはＡおよびＡ'は一緒になって、その中の１個または２個のＣＨ₂基が、ＣＨＲ⁷、ＣＨＲ⁷Ｒ⁸、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＮＨ、ＮＲ⁷、ＮＨＣＯ、ＮＲ⁷ＣＯ、ＮＨＣＯＯまたはＮＲ⁷ＣＯＯに代えられていてもよい、３〜７個の炭素原子を有するアルキレンであり、
   Ｂは、それぞれ非置換であるか、Ｒ¹および／またはＲ²で一置換または多置換されているフェニルまたはＨｅｔであり、
   Ｈｅｔは、非置換か、Ａ''、ＨａｌまたはＣＦ₃により一置換、二置換または三置換されている、１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する５員または６員の芳香族複素環であり、
   Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ、互いに独立して、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子で置換されていてもよいか、かつ／またはその中の１個または複数のＣＨ₂基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂またはＮＨに代えられていてもよい、５個までの炭素原子を有する分枝鎖または非分枝鎖アルキルまたはアルケニルであり、
   Ａ''は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、かつ
   Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］。
2. Ｘが、Ｒ¹により一置換されているフェニル基、または非置換のＨｅｔである、請求項１に記載の化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物。
3. Ｒ¹が、ＡまたはＨａｌである、請求項１または２に記載の化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物。
4. Ｒ³が、ＣＯＯＡ''またはＣＯＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項または複数項に記載の化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物。
5. Ｒ⁴が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されていてもよい非分枝鎖または分枝鎖のアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項または複数項に記載の化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物。
6. Ｒ⁵が、ＣｌまたはＯＨである、請求項１〜５のいずれか一項または複数項に記載の化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物。
7. Ｒ⁶が、Ｈである、請求項１〜６のいずれか一項または複数項に記載の化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物。
8. Ｘが、Ｒ¹により一置換されているフェニル基、または非置換のＨｅｔであり、
   Ｒ¹が、ＡまたはＨａｌであり、
   Ｒ³が、ＣＯＯＡ''またはＣＯＯＨであり、
   Ｒ⁴が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されていてもよい非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、
   Ｒ⁵が、ＣｌまたはＯＨであり、
   Ｒ⁶が、Ｈであり、
   Ｈｅｔが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルまたはピリミジニルであり、
   ＡおよびＡ''がそれぞれ、互いに独立して、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、１〜５個のＦまたはＣｌ原子で置換されていてもよい非分枝鎖または分枝鎖のアルキルであり、
   Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載の化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物。
9. ５−イソプロピル−４−オキソ−７−ｐ−トリル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
   ５−メチル−４−オキソ−７−（３−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
   ５−メチル−４−オキソ−７−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
   ５−メチル−４−オキソ−７−（２−フルオロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
   ５−プロピル−４−オキソ−７−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
   ５−メチル−４−オキソ−７−（４−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
   ５−メチル−４−オキソ−７−ｐ−トリル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル、
   ５−メチル−４−オキソ−７−（２−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル、
   ５−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル、
   ５−メチル−４−オキソ−７−（２−チエニル）−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル
   からなる群からの請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる割合でのこれらの混合物。
10. ホスホジエステラーゼVII阻害剤としての、請求項１〜９のいずれか一項または複数項に記載の式Ｉの化合物。
11. ＰＤＥ VII阻害活性を有する化合物により撲滅されうるか、または影響を受けうる疾患を治療または予防するための、請求項１〜９のいずれか一項または複数項に記載の式Ｉの化合物およびその薬剤として許容される塩および溶媒和物。
12. ａ）式ＩＩ
    

    

    
    
    [上式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは、請求項１と同様に定義される]の化合物を、式III
    Ｒ⁶−ＣＯＯＨ ＩＩＩ
    [上式中、Ｒ⁶は、請求項１と同様に定義される]の化合物と反応させることを特徴とする、式中のＲ⁵がＯＨである式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物を調製するため、または
    ｂ）式IV
    

    

    
    [上式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸは、請求項１と同様に定義される]の化合物を環化させることを特徴とする、式中のＲ⁵がＯＨである式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物を調製するため、または
    ｃ）式Ｖ
    

    

    
    [上式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁶およびＸは、請求項１と同様に定義される]の化合物を、式VI
    Ｒ⁵−Ｈ ＶＩ
    [上式中、Ｒ⁵は、前記と同様に定義される]の化合物とを反応させ、および／または式Ｉの塩基性化合物を酸で処理して、その塩の１種に変換することを特徴とする、式中のＲ⁵が、ＯＡ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ₂Ａ、ＳＯ₂ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＨＡ、ＳＯ₂ＡＡ'、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨ₂、ＮＨＡ、ＮＡＡ'、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ₂、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡＡ'である式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物を調製するための方法。
13. 請求項１〜９のいずれか一項または複数項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、あらゆる割合でのこれらの混合物ならびに、望ましい場合には賦形剤および／またはアジュバントを含有する、薬剤。
14. ヒト好酸球の活性化および脱顆粒を調節する役割におけるＰＤＥ VIIアイソザイムに起因する疾患または障害を患っている患者を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜９のいずれか一項または複数項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の使用。
15. アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬および他の皮膚疾患、炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、真性糖尿病または潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患、骨粗しょう症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍成長または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム硬化症およびAIDSを撲滅するための薬剤を調製するための、請求項１〜９のいずれか一項または複数項に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容される塩または溶媒和物の請求項１４に記載の使用。
16. 次の群からなる１種または複数の疾患、病的障害および状態を処置または予防するための薬剤を調製するための、請求項１〜９に記載の式Ｉの化合物の請求項１４または１５に記載の使用：
    あらゆるタイプ、病因または病原の喘息、またはアトピー型喘息、非アトピー型喘息、アレルギー性喘息、アトピー性、気管支、ＩｇＥ仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理的疾患に起因する内因性喘息、環境因子に起因する外因性喘息、未知または不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、職業喘息、細菌、カビ、原虫またはウイルス感染に起因する感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、喘鳴小児症からなる群から選択される喘息；
    慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞症および気腫；
    あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患あるいは、喘息、塵肺、好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎を含むCOPD、肺気腫またはこれらに伴う呼吸困難、不可逆性進行性気道を特徴とするCOPD、成人型呼吸窮迫症候群(ARDS)および他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪からなる群から選択される閉塞性または炎症性気道疾患；
    あらゆるタイプ、病因または病原の塵肺あるいは、アルミニウム沈着症またはボーキサイト従事者疾患、炭粉沈着症または坑夫喘息、石綿症または蒸気管取付け工喘息、石粉症または石綿症、ダチョウ羽毛からの埃を吸入することに起因する睫毛脱落、鉄粒子を吸入することに起因する鉄沈着症、珪肺または粉砕工(grinder)疾患、綿肺または綿粉喘息およびタルク肺からなる群から選択される塵肺；
    あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎あるいは、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染型喘息気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌性気管支炎および小胞性気管支炎からなる群から選択される気管支炎；
    あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張あるいは、円柱状気管支拡張、嚢胞状気管支拡張、紡錘状気管支拡張、毛管気管支拡張、嚢腫性気管支拡張、乾性気管支拡張および濾胞性気管支拡張からなる群から選択される気管支拡張；
    あらゆるタイプ、病因または病原の季節性アレルギー性鼻炎または通年性アレルギー性鼻炎または副鼻腔炎あるいは、化膿性または非化膿性副鼻腔炎、急性または慢性副鼻腔炎および篩骨、前頭洞、上顎または蝶形骨洞炎からなる群から選択される副鼻腔炎：
    あらゆるタイプ、病因または病原の慢性関節リウマチあるいは、急性関節炎、急性通風性関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎および脊椎骨関節炎からなる群から選択される慢性関節リウマチ；
    炎症を伴う通風、熱および疼痛；
    あらゆるタイプ、病因または病原の好酸球関連病的障害あるいは、好酸球増加、好酸球増多性肺浸潤症、ロフィエ(Loffier)症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性肺好酸球増多症、気管支アスペルギルス症、アスペルギルス腫、好酸球を含む肉芽腫、アレルギー性肉芽腫性脈管炎またはチャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎(PAN)および全身壊死性脈管炎からなる群から選択される好酸球関連病的障害；
    アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎あるいはアレルギーまたはアトピー性湿疹；
    あらゆるタイプ、病因または病原の蕁麻疹あるいは、免疫仲介蕁麻疹、補体媒体蕁麻疹、蕁麻疹誘発性材料誘発蕁麻疹、物理的刺激誘発蕁麻疹、ストレス誘発蕁麻疹、真性蕁麻疹、急性蕁麻疹、慢性蕁麻疹、血管性水腫、コリン性蕁麻疹、染色体優勢形または後天性形の寒冷蕁麻疹、接触蕁麻疹、巨大蕁麻疹および丘疹状蕁麻疹からなる群から選択される蕁麻疹；
    あらゆるタイプ、病因または病原の結膜炎あるいは、照射性結膜炎、急性カタル性結膜炎、急性接触感染性結膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、慢性カタル性結膜炎、化膿性結膜炎および春季結膜炎からなる群から選択される結膜炎；
    あらゆるタイプ、病因または病原のブドウ膜炎、ブドウ膜の全体または一部の炎症、前部ブドウ膜炎、虹彩炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、水晶体抗原性(phacoantigenic)ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎および脈絡網膜炎；
    乾癬；
    あらゆるタイプ、病因または病原の多発性硬化症、あるいは一時性進行性硬化症および再発性弛張性(remitting)多発性硬化症からなる群から選択される多発性硬化症
    あらゆるタイプ、病因または病原の自己免疫／炎症疾患あるいは、自己免疫血液学的疾患、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少性紫斑病、全身エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬化腫、ウェーグナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活性肝炎、重症筋無力症、スティーブンジョンソン症候群、特発性熱帯性下痢、自己免疫炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病または１型真性糖尿病、前部ブドウ膜炎、肉芽腫性または後部ブドウ膜炎、乾性角膜炎、流行性角膜炎、広汎性間質性肺線維症または間質性肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、乾癬性関節炎、ネフローゼ症候群を伴うか伴わない腎炎、急性腎炎、特発性ネフローゼ症候群、微小変化腎症、炎症／高増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、良性家族性天疱瘡、紅斑性天疱瘡、落葉状天疱瘡および尋常性天疱瘡からなる群から選択される自己免疫／炎症疾患；
    臓器移植後の異物移植拒絶の予防；
    あらゆるタイプ、病因または病原の炎症性腸疾患(IBD)あるいは、潰瘍性大腸炎(UC)、膠原性大腸炎、大腸ポリポーシス、経壁大腸炎およびクローン病(CD)からなる群から選択される炎症性腸疾患；
    あらゆるタイプ、病因または病原の敗血症性ショックあるいは、腎不全、急性腎不全、悪液質、マラリア性悪液質、下垂体性悪液質、尿毒症性悪液質、心臓性悪液質、副腎性悪液質またはアジソン病、ガン性悪液質およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)の感染の結果としての悪液質からなる群から選択される敗血症性ショック；
    肝損傷；
    肺高血圧および低酸素誘発肺高血圧；
    骨損失疾患、原発性骨粗しょう症および二次骨粗しょう症；
    あらゆるタイプ、病因または病原の中枢神経形の病的障害あるいは、うつ病、パーキンソン病、学習および記憶障害、遅発性ジスキネジア、薬物依存、動脈硬化性痴呆ならびにハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振せん麻痺および視床萎縮に伴う痴呆からなる群から選択される中枢神経系の病的障害；
    感染、特に、ウイルスがその宿主中のＴＮＦ−α産生を増加させ、その複製または他の生体活性が不利な影響を受けるように、ウイルスが、宿主中のＴＮＦ−αのアップレギュレーションに対して過敏性であり、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス、ＣＭＶ、インフルエンザ、アデノウイルスならびに帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを含むヘルペスウイルスからなる群から選択されるウイルスが含まれるウイルス感染；
    特に、全身酵母および真菌感染の治療で選択され、これらに限らないが、例えば、ポリマイシンＢ(polymycin B)、イミダゾール、例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾール、トリアゾール、例えばフルコナゾールおよびイトラナゾール(itranazole)およびアムホテリシン、例えば、アンホテリシンＢおよびリポソームアンホテリシンＢを含む薬剤と組み合わせて投与される、ＴＮＦ−αによるアップレギュレーションに対して過敏性であるか、その宿主中でのＴＮＦ−α産生を誘発する酵母および真菌感染、例えば真菌性髄膜炎；
    虚血性再灌流損傷、自己免疫糖尿病、網膜自己免疫、慢性リンパ性白血病、ＨＩＶ感染、エリテマトーデス、腎臓および尿管疾患、尿生殖器および胃腸障害および前立腺疾患。
17. (１)関節炎症、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊髄炎、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、皮膚炎およびクローン病を含む、炎症性疾患および状態、(２)喘息、急性呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症疾患、気管支炎、慢性閉塞性気道疾患およびケイ肺を含む、呼吸疾患および状態、(３)敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、細菌による熱および筋肉痛、ウイルスまたは真菌感染およびインフルエンザを含む、感染疾患および状態、(４)自己免疫糖尿病、全身エリテマトーデス、ＧｖＨ反応、外来移植片の拒絶、多発性硬化症、乾癬およびアレルギー性鼻炎を含む、免疫疾患および状態ならびに(５)骨吸収疾患、再灌流損傷、感染または悪性腫瘍に続く悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群(AIDS)に続く悪液質、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染またはＡＩＤＳ関連症候群(ARC)、ケロイド形成、瘢痕組織形成、１型真性糖尿病および白血病を含む他の疾患および状態を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜９に記載の式Ｉの化合物の請求項１４、１５または１６に記載の使用。
18. 心筋疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜９に記載の式Ｉの化合物の請求項１７に記載の使用。
19. 炎症性および免疫学的特性を有する心筋疾患を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜９に記載の式Ｉの化合物の請求項１８に記載の使用。
20. 冠動脈性心疾患、可逆的または非可逆的心筋虚血／再灌流損傷、急性または慢性心不全および、インステント再狭窄およびステントインステント再狭窄を含む再狭窄を治療するための薬剤を調製するための、請求項１〜９に記載の式Ｉの化合物の請求項１９に記載の使用。
21. 請求項１〜９に記載の式Ｉの化合物と１種または複数の次の群からのメンバーとの組合せ：
    （ａ）ジレウトン、ABT−761、フェンロイトン、テポキサリン、Abbott−79175、Abbott−85761、Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド、２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒドラゾン、Zeneca ZD−2138、SB−210661、ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物Ｌ739,010、２−シアノ−キノリン化合物L−746,530、インドールおよびキノリン化合物ＭＫ−591、ＭＫ−886およびBAYx1005からなる群から選択されるロイコトリエン生合成阻害剤：５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤および５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト；
    （ｂ）フェノチアジン−３−オン化合物Ｌ−651,392、アミジノ化合物CGS−25019c、ベンゾキサオラミン化合物オンタゾラスト、ベンゼンカルボキシミダミド化合物BIIL284／260、化合物ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(ＭＫ−679)、ＲＧ−12525、Ｒｏ−245913、イラルカスト(CGP45715A)およびBAYx7195が属する化合物群からなる群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤおよびＬＴＥ₄のための受容体アンタゴニスト；
    （ｃ）ＰＤＥ IVまたはVII阻害剤；
    （ｄ）５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト；
    （ｅ）５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)のデュアル阻害剤および血小板活性化因子(PAF)のアンタゴニスト；
    （ｆ）ＬＴＢ₄、ＬＴＣ₄、ＬＴＤ₄およびＬＴＥ₄アンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)；
    （ｇ）セチリジン(cetirizine)、ロラタジン(loratadine)、デスイオラタジン(desioratadine)、フェキソフェナジン(fexofenadine)、アステミゾール(astemizole)、アゼラスチン(azelastine)およびクロロフェニルアミンを含む、抗ヒスタミンＨ₁、受容体アンタゴニスト；
    （ｈ）胃保護Ｈ₂受容体アンタゴニスト；
    （ｉ）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリンからなる群から選択される、うっ血除去用途で経口または局所で投与されるα₁−およびα₂−アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経様作動薬；
    （ｊ）前記(ａ)に記載の１種または複数の５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)の阻害剤と組み合わされた、前記(ｉ)に記載のα₁−およびα₂−アドレノセプターアゴニスト；
    （ｋ）臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬；
    （ｌ）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレートおよびピルブテロールからなる群から選択される、β₁〜β₄アドレノセプターアゴニスト；
    （ｍ）テオフィリンおよびアミノフィリン；
    （ｎ）クロモグリク酸ナトリウム；
    （ｏ）ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニスト；
    （ｐ）ＣＯＸ−１阻害剤(NSAID)および酸化窒素NSAID；
    （ｑ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤ロフェコキシブ；
    （ｒ）１型インスリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣物質；
    （ｓ）シクレソニド；
    （ｔ）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾンおよびモメタゾンフロエートからなる群から選択される、低い全身副作用を有する吸入グルココルチコイド；
    （ｕ）トリプターゼ阻害剤；
    （ｖ）血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト；
    （ｗ）内因性炎症単位に対するモノクローナル抗体；
    （ｘ）ＩＰＬ５７６；
    （ｙ）エタネルセプト、インフリキシマブおよびＤ２Ｅ７からなる群から選択される、抗腫瘍壊死因子(ＴＮＦα)剤；
    （ｚ）レフルノミドからなる群から選択される、ＤＭＡＲＤ；
    （ａａ）ＴＣＲペプチド；
    （ｂｂ）インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤；
    （ｃｃ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；
    （ｄｄ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む、接着分子阻害剤；
    （ｅｅ）カテプシン；
    （ｆｆ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
    （ｇｇ）グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；
    （ｈｈ）キニンＢ₁およびＢ₂受容体アンタゴニスト；
    （ｉｉ）様々な親水性基を有するアウロチオ基の形の金；
    （ｊｊ）シクロスポリン、アザチオプリンおよびメトトレキセートからなる群から選択される、免疫抑制剤；
    （ｋｋ）コルヒチンからなる群から選択される、抗痛風薬；
    （ｌｌ）アロプリノールからなる群から選択される、キサンチンオキシダーゼ阻害剤；
    （ｍｍ）プロペネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロンからなる群から選択される、尿酸排泄薬；
    （ｎｎ）ビンブラスチンおよびビンクリスチンからなる群から選択される細胞分裂抑制薬である、抗腫瘍薬；
    （ｏｏ）成長ホルモン分泌を促進する薬；
    （ｐｐ）ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、アグレカナーゼ、特に、コラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメリシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメリシン−２(ＭＭＰ−10)およびストロメリシン−３(ＭＭＰ−11)からなる群から選択される、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の阻害剤；
    （ｑｑ）形質転換成長因子(ＴＧＦβ)；
    （ｒｒ）血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
    （ｓｓ）塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)からなる群から選択される、線維芽細胞成長因子；
    （ｔｔ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
    （ｕｕ）カプサイシン；
    （ｖｖ）ＮＫＰ−608Ｃ、SB233412(talnetant)およびＤ−4418からなる群から選択される、タキキニンＮＫ₁およびＮＫ₃受容体アンタゴニスト；
    （ｗｗ）ＵＴ−７７およびＺＤ−０８９２からなる群から選択される、エラスターゼ阻害剤および
    （ｘｘ）アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト。
22. 請求項１〜９のいずれか一項または複数項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比でのこれらの混合物ならびに少なくとも１種のその他の薬剤活性成分を含有する、薬剤。
23. （ａ）有効量の、請求項１〜９のいずれか一項または複数項に記載の式Ｉの化合物および／またはその薬剤として使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体ならびにあらゆる比でのこれらの混合物、および
    （ｂ）有効量の他の薬剤活性成分
    からなる別々のパックを含むセット(キット)。