KR20050008817A - 아릴 옥심 - Google Patents
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Abstract
화학식 I 의 아릴 옥심 유도체는 포스포디에스테라제 IV 억제제로서 작용하고, 골다공증, 종양, 악액질, 죽상경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 염증 반응, 알레르기, 천식, 자가면역 질환, 심근 질환 및 AIDS 의 치료에 사용될 수 있다:
[화학식 I]
(식 중, R1, R2, R3, X 및 B 는 특허청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다).
Description
프로게스테론 수용체 리간드로서의 1-벤조일테트라히드로피리다진은 예를 들어, 문헌 {J. Med. Chem.38, 4878 (1995)} 에 기재되어 있다. 또다른 아릴알카노일피리다진은 예를 들어, EP 0 922 036, EP 1 124 809 또는 WO 01/04099 에 개시되어 있다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히 약제의 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견하고자 하는 목적을 가졌다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 매우 유용한 약리학적 특성을 가졌으며 양호하게 허용되는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I 의 화합물은 세포내 cAMP 증가와 관련된 선택적 포스포디에스테라제 IV 억제를 나타낸다 (N. Sommer et al., Nature Medicine,1, 244-248 (1995)). PDE IV 억제는 예를 들어, 문헌 (C.W. Davis in Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984)) 과 유사하게 검출될 수 있다. 포스포디에스테라제 IV 에 대한 본 발명에 따른 화합물의 친화도는 이의 IC50값 (효소 활성의 50% 억제를 달성하는데필요한 상기 억제제의 농도) 을 측정함으로써 결정된다.
본 발명에 따른 화합물은 천식 질환의 치료에 사용될 수 있다. PDE IV 억제제의 항천식 작용은 예를 들어, 문헌 {T.J. Torphy et al. in Thorax, 46, 512-523 (1991)} 에 기재되어 있고, 예를 들어, 문헌 {T. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971)} 의 방법으로 확인될 수 있다.
cAMP 는 파골세포를 억제하고 골형성 세포를 자극하기 때문에 (S. Kasugai et al., M 681, and K. Miyamoto, M 682, in Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research, 18thAnnual Meeting, 1996), 본 발명에 따른 화합물은 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 상기 화합물은 TNF (종양 괴사 인자) 의 생성에 대해 길항 작용을 나타내므로 알레르기성 및 염증성 질환, 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 다발성경화증, 크론씨병, 당뇨병 또는 궤양결장염, 이식 거부 반응, 악액질 및 패혈증의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 물질의 항염증 작용 및 예를 들어, 다발성경화증 및 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 대한 이의 유효성은 문헌 {N. Sommer et al., Nature Medicine 1, 244-248 (1995), 또는 L. Sekut et al., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-1 32 (1995)} 의 방법과 유사하게 확인될 수 있다.
상기 화합물은 악액질의 치료에 사용될 수 있다. 항악액질 작용은 악액질의 TNF-의존 모델에서 시험될 수 있다 (P. Costelli et al., J. Clin. Invest.95, 2367ff. (1995); J.M. Argiles et al., Med. Res. Rev. 17, 477 ff. (1997)).
PDE IV 억제제는 또한 종양 세포의 성장을 억제하므로 종양 치료법에 적합하다 (D. Marko et al., Cell Biochem. Biophys.28, 75 ff. (1998)). 종양의 치료에서의 PDE IV 억제제의 작용은 특히 예를 들어, WO 95 35 281, WO 95 17 399 또는 WO 96 00 215 에 기재되어 있다.
PDE IV 억제제는 패혈증 모델에서 사망률을 예방할 수 있으므로 패혈증의 치료법에 적합하다 (W. Fischer et al., Biochem. Pharmacol. 45, 2399ff. (1993)).
또한, 이는 기억 장애, 죽상경화증, 아토피성 피부염 및 AIDS 의 치료에도 사용될 수 있다.
천식, 염증성 질환, 당뇨병, 아토피성 피부염, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이의 치료에서의 PDE IV 억제제의 작용은 예를 들어, EP 77 92 91 에 기재되어 있다.
화학식 I 의 화합물은 인간 및 동물의 의약에서 약제 활성 성분으로 사용될 수 있다. 이는 또한 추가 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 질병의 치료를 위한 화학식 I 의 제 4 형 포스포디에스테라제 억제제 (PDE IV 억제제) 의 용도에 관한 것이고 다른 약제와 화학식 I 의 화합물의 조합물에 관한 것이다.
질병의 치료를 위한 이의 용도 및 다른 약제와의 조합물에 대해서는, PDE IV 억제제로서 특정 피리민 유도체를 개시하고 있는 WO 01/57025 를 참조한다.
따라서, 본 발명은 특히, 인간 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절하는 이의 역할에 있어서 PDE IV 동종효소 (isozyme) 에 의해 매개되는 질병 또는 상태로 고통받는 환자의 치료용 약제의 제조를 위한 위한, 화학식 I 의 화합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
WO 01/57025 는, 화학식 I 의 화합물의 치료적 유용성을 한정 및 입증하기에 충분한 데이터를 제공할 수 있는 다양한 시험관내 분석 및 동물 모델 실험을 개시하고 있다.
화학식 I 의 화합물은 PDE IV 류의 동종효소가 모든 포유류의 생리학에서 수행하는 본질적 역할로 인해, PDE IV 동종효소를 억제하므로 광범위한 치료 적용에 적합하다. PDE IV 동종효소에 의해 수행되는 효소의 역할은 전-염증성 (pro-inflammatory) 백혈구 내에서의 아데노신 3',5'-모노포스페이트 (cAMP) 의 세포내 가수분해이다. cAMP 는 차례로, 체내의 수많은 호루몬의 효과를 매개하는 책임을 지고, 그 결과, PDE IV 억제는 다양한 생리적 과정에 중요한 역할을 한다. cAMP 상승 뿐만 아니라, 또한 과산화물 (superoxide) 생성의 억제, 탈과립화, 호산구, 호중구 및 단핵구에서의 종양 괴사 인자 (TNF) 방출 및 주화성을 포함하는 다양한 염증성 세포 반응에 대한 PDE 억제제의 효과를 기재하고 있는 방대한 문헌이 당 분야에 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체에 관한 것이다:
(식 중,
R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, H, OH, OR8, -SR8, -SOR8, -S02R8또는 Hal 이고,
R1및 R2는 이와 달리 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 이고,
R3은 H, A"R7, COA"R7, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON(A"R7)(A"'R7), CONR10Het, NH2, NHA"R7, N(A"R7)(A"'R7), NCOA"R7또는 NCOOA"R7이고,
B 는 치환되지 않거나 R4, R5및/또는 R6에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 방향족 이소시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼이고,
X 는 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NA"R7로 대체될 수 있고, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐렌이고,
R4, R5, R6은 각각, 서로 독립적으로, H, A"R7, OH, OA"R7, NO2, NH2, NHA"R7, N(A"R7)(A"'R7), NHCOA"R7, NHCOOA"R7, NHCONH2, NHCONHA"R7, NHCON(A"R7)(A"'R7), Hal, C00H, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON(A"R7)(A"'R7),
이고,
R7은 H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NCOA, NCOOA,OH 또는 OA 이고,
R8은 A, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 8 의 알킬렌시클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐이고,
R9는 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe, NEt 에 의해 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고/있거나, 1 개의 H 원자가 R7에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 8 의 알킬렌시클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐이고,
Y 는 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9에 의해 대체될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐렌이고,
A, A' 은 각각, 서로 독립적으로, 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐, 또는 아릴 또는 Het 이고,
A 및 A' 은 이와 달리 함께 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO,SO2, NH, NR9, NCOR9또는 NCOOR9에 의해 대체될 수 있는 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌 사슬이고,
A", A"' 은 각각, 서로 독립적으로, 부재이거나, 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌, 탄소수 2 내지 8 의 알케닐렌 또는 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬렌이고,
A" 및 A"' 은 이와 달리 함께 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NR9, NCOR9또는 NCOOR9에 의해 대체될 수 있는 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌 사슬이고,
아릴은 각각 치환되지 않거나 Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2, CN, C00R10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10)2, NR10SO2A, COR10, SO2N(R10)2또는 S(O)mR11에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 비페닐이고,
R10은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,
R11은 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,
Het 는 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2, CN,C00R10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10)2, NR10S02R11, COR10, S02NR10및/또는 S(0)mR11에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,
m 은 0, 1 또는 2 이다).
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 및 화학식 I 의 화합물 및 이의 염 및 용매화물의 제조 방법에 관한 것으로서,
a) 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키고, 이어서, 필요시, 보호기를 제거하거나:
(식 중, X, R1및 R2는 특허청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다)
(식 중, R3및 B 는 특허청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같고, 단, 존재하는 임의의 또다른 OH 및/또는 아미노기는 보호된다),
또는
b) 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시키고, 이어서, 필요시, 보호기를 제거하거나:
(식 중, R1및 R2는 특허청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다),
(식 중, L 은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 관능적으로 개질된 OH 기이고, R3, X 및 B 는 특허청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같고, 단, 존재하는 임의의 또다른 OH 및/또는 아미노기는 보호된다),
또는
c) 하기 화학식 VI 의 화합물을 하기 화학식 VII 의 화합물과 반응시키고, 이어서, 필요시, 보호기를 제거하거나:
(식 중, X, R1및 R2는 특허청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같고, L 은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 관능적으로 개질된 OH 기이다),
(식 중, R3및 B 는 특허청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같고, 단, 존재하는 임의의 또다른 OH 및/또는 아미노기는 보호된다),
또는
d) i) 에테르 또는 에스테르를 분해하고,
ii) OH 관능기를 알킬화하거나 아실화하고,
iii) 아미노기를 환원적으로 알킬화하고,
iv) 아미노기를 말로노니트릴과 반응시키고,
v) 시아노기를 테트라졸기로 전환시킴으로써, 화학식 I 의 화합물에 있는 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3및/또는 B 를 하나 이상의 다른 라디칼 R1, R2, R3및/또는 B 로 전환시키는 것을 특징으로 하고/하거나, 화학식 I 의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 모든 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상이성질체, E/Z 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 및 수화물 및 용매화물의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물의 용매화물이라는 용어는, 이의 상호 인력으로 인해 형성된 상기 화합물에 대한 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 용매화물은 예를 들어, 모노히드레이트 또는 디히드레이트이다.
약학적으로 이용가능한 유도체라는 용어는 예를 들어, 본 발명에 다른 화합물의 염 및 소위 전구약물 (prodrug) 화합물을 의미하는 것을 생각된다. 전구약물 유도체라는 용어는 예를 들어, 알킬 또는 아실기, 당류 또는 올리고펩티드로 개질되고 유기체 내에서 신속히 분해되어 본 발명에 따른 활성 성분을 방출하는 화학식 I 의 화합물을 의미하는 것으로 생각된다. 이는 또한 예를 들어, 문헌 {Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)} 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 중합체를 포함한다.
하기의 약어들이 또한 이하에 사용된다:
Ac 아세틸
BOC tert-부톡시카르보닐
CBZ 또는 Z 벤질옥시카르보닐
DCCI 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
EDCI N-에틸-N,N'-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드
Et 에틸
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
Me 메틸
MBHA 4-메틸벤즈히드릴아민
Mtr 4-메톡시-2,3,6-트리메틸페닐술포닐
HONSu N-히드록시숙신이미드
OBut tert-부틸 에스테르
Oct 옥타노일
OMe 메틸 에스테르
OEt 에틸 에스테르
POA 페녹시아세틸
TFA 트리플루오로아세트산
Trt 트리틸 (트리페닐메틸).
1 회를 초과하여 나오는 모든 라디칼의 의미는 각 경우 서로 독립적이다.
상기 및 하기에서, 별도의 언급이 없을 경우, 라디칼 R1, R2, R3, X, B 및 L 은 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 에서 정의한 바와 같다.
탄소수 1 내지 10 의 알킬은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 의 알킬이고, 직쇄 또는 분지쇄이고 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 n-헥실이다. 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-데실이 특히 바람직하다.
시클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3 내지 7 이고 바람직하게는 시클로프로필 또는 시클로부틸, 또한 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또한 시클로헵틸이고; 시클로펜틸이 특히 바람직하다.
알케닐은 바람직하게는 비닐, 알릴, 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐 또는 sec-부테닐이고; 또한 4-펜테닐, 이소펜테닐 또는 5-헥세닐이 바람직하다.
알킬렌은 바람직하게는 분지쇄이고 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 또한 바람직하게는 프로필렌 또는 부틸렌이다.
알킬렌시클로알킬은 예를 들어, 시클로헥실메틸 또는 시클로펜틸에틸이다
탄소수 1 내지 6 의 알킬은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬이고, 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 프로필, 또한 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 n-헥실이다. 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이 특히 바람직하다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 또한 I 이다.
라디칼 R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 바람직하게는 페닐 고리의 3- 또는 4-위치에 존재한다. 이들은 예를 들어, 서로 독립적으로, H, 히드록실, -S-CH3, -SO-CH3, -S02CH3, F, Cl, Br 또는 I 이거나, 함께 메틸렌디옥시이다. 그러나, 이들은 바람직하게는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 벤질옥시, 또는 이와 달리 플루오로, 디플루오로- 또는 트리플루오로메톡시 또는 1-플루오로-, 2-플루오로, 1,2-디플루오로-, 2,2-디플루오로, 1,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.
또다른 구현예에서, R1및 R2는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알콕시이다.
알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, ㅍ펜톡시 또는 헥속시이다.
R1은 특히 바람직하게는 에톡시, 벤질옥시, F, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 또한 디플루오로메톡시 또는 시클로알콕시, 예를 들어, 시클로펜톡시이다. R1은 매우 특히 바람직하게는 4-메톡시이다.
R2는 특히 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 3-프로폭시, F 또는 에틸, 또한 디플루오로메톡시 또는 시클로알콕시, 예를 들어, 시클로펜톡시이다. R2는 매우 특히 바람직하게는 3-에톡시 또는 3-프로폭시이다.
R3은 바람직하게는 H, A"R7, CON(A"R7)(A"'R7) 또는 CO-NR10-Het 이다. R3은 매우 특히 바람직하게는 H, COOH, CO-CH2-NAA', CO-CH2-CH2-NAA', CO-CH2-NHA', CO-CH2-CH2-NHA', 1-메틸피페라진-4-일카르보닐, 1-메틸피페라진-4-일카르보닐, 1-메틸피페리딘-4-일-N-메틸아미노카르보닐이다.
X 는 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌, 특히 바람직하게는 메틸렌이다.
B 는 바람직하게는 각각 치환되지 않거나 R4, R5및/또는 R6에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이다.
또다른 바람직한 구현예에서, B 는 각각 치환되지 않거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA',
에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이다.
또다른 바람직한 구현예에서, B 는 치환되지 않거나 OR10, NO2또는
에 의해 일치환된 페닐, 또는 비치환 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이다.
R4는 바람직하게는 H, OR10, NO2또는, 또한 바람직하게는 NH2또는 NHCOOA"R7이다.
R5및 R6는 바람직하게는 H 이다.
R7는 바람직하게는 H, COOH, NHA 또는 NAA' 이다.
R8은 바람직하게는 R11, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬 또는 탄소수 4 내지 8 의 알킬렌시클로알킬이다.
R9는 바람직하게는 탄소수 1 내지 10 의 알킬, 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 5 의 알킬이다.
Y 는 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다.
A, A' 은 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 F 및/또는 Cl 에 의해 대체되거는 탄소수 1 내지 10 의 알킬이거나, 각각 서로 독립적으로 아릴 또는 Het 이다.
A", A"' 은 바람직하게는 각각, 서로 독립적으로, 부재이거나 하나의 CH2기가 NH 또는 NR9으로 대체되는 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌이다. A", A"' 은 바람직하게는 이와 달리 함께 하나의 CH2기가 NH 또는 NR9으로 대체되는 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌이다.
아릴은, 예를 들어, 비치환 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 비페닐이고, 또한 바람직하게는 각각 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 불소, 염소, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 니트로, 시아노, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 술폰아미도, 메틸술폰아미도, 에틸술폰아미도, 프로필술폰아미도, 부틸술폰아미도, 디메틸술폰아미도, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 아미노카르보닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 비페닐이다.
Het 는 예를 들어, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀일, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤즈-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4- 또는 -5-일 또는 2,1,3-벤족사디아졸-5-일이다.
헤테로시클릭 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
따라서, Het 는 또한 예를 들어, 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, 2-, 4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀일, 1,2,3,4-테트라히드로-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀일, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디히드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디히드로벤조푸란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소메틸렌디옥시)페닐 또는 이와 달리 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디히드로벤조푸라닐 또는 2,3-디히드로-2-옥소푸라닐일 수 있다.
또다른 구현예에서, Het 는 특히 바람직하게는 비치환 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐, 매우 특히 바람직하게는 피리딜이다.
또다른 바람직한 구현예에서, Het 는 카르보닐 산소, OH 또는 OA 에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 및/또는 O 원자를 갖는 모노시클릭 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리이다. 여기에서, Het 는 특히 바람직하게는, 예를 들어, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1H-피리딘-1-일, 3-옥소모르폴린-4-일, 4-옥소-1H-피리딘-1-일, 2,6-디옥소피페리딘-1-일, 2-옥소피페라진-1-일, 2,6-디옥소피페라진-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 3-옥소-2H-피리다진-2-일, 2-카프롤락탐-1-일 (=2-옥소아제판-1-일), 2-히드록시-6-옥소피페라진-1-일, 2-메톡시-6-옥소피페라진-1-일, 2-아자비시클로[2.2.2]-옥탄-3-온-2-일, 매우 특히 바람직하게는 2-옥소피페리딘-1-일이다.
또다른 구현예에서, Het 는 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있는 1 내지 2 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 라디칼이다.
따라서, 상기 화합물은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 제시된 바람직한 의미 중 하나를 갖는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체 이성질체 및 E/Z 이성질체의 일부 바람직한 그룹들은 하기의 하부 화학식 (sub-formulae) 1a 내지 1k 로 표현될 수 있으며, 이는 화학식 I 과 일치하고 자세히 명시되지 않은 라디칼은 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖지만,
Ia 에서,
R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알콕시이고;
Ib 에서,
R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, H, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, F, Cl, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 시클로헵틸옥시이고;
Ic 에서,
R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로펜틸옥시 또는 F 이고;
Id 에서,
R1은 4-메톡시이고,
R2는 3-에톡시 또는 3-프로폭시이고;
Ie 에서,
R3는 H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7)(A"'R7) 또는 CO-NR10-Het 이고;
If 에서,
X 는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고;
Ig 에서,
B 는 바람직하게는 각각 치환되지 않거나 R4, R5및/또는 R6에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐,티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이고;
Ih 에서,
B 는 각각 치환되지 않거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA',
에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이고;
Ii 에서,
B 는 치환되지 않거나 OR10, NO2또는
에 의해 일치환되는 페닐, 또는 비치환 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고;
Ij 에서,
R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알콕시이고,
X 는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고,
R3은 H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7)(A"'R7) 또는 CO-NR10-Het 이고,
A", A"' 은 각각, 서로 독립적으로, 부재이거나 하나의 CH2기가 NH 또는 NR9으로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌이고,
A", A"' 은 이와 달리 함께 하나의 CH2기가 NH 또는 NR9으로 대체될 수 있는 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌이고,
B 는 치환되지 않거나 OR10, NO2,
, NH2또는 NHCOOA"R7에 의해 일치환되는 페닐, 또는 비치환 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고,
R7 은 H, COOH, NHA 또는 NAA' 이고,
R9 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,
R10 은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,
A, A' 은 각각, 서로 독립적으로, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬이고,
Het 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 라디칼이고,
Ik 에서,
R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알콕시이고,
X 는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고,
R3은 H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7)(A"'R7) 또는 CO-NR10-Het 이고,
A", A"' 은 각각, 서로 독립적으로, 부재이거나 하나의 CH2기가 NH 또는NR9으로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌이고,
A", A"' 은 이와 달리 함께 하나의 CH2기가 NH 또는 NR9으로 대체될 수 있는 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌이고,
B 는 치환되지 않거나 OR10, NO2,
또는,
NH2또는 NHCOOA"R7에 의해 일치환되는 페닐, 또는 비치환 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고,
R7 은 H, COOH, NHA 또는 NAA' 이고,
R9 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,
R10은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,
A, A' 은 각각, 서로 독립적으로, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬이고,
Het 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 라디칼이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제조를 위한 출발물질은, 또한, 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서) 에 기재된 바와 같이 그 자체로 공지된 방법에 의해 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건하에서 정확하게 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본원에서 상세히 언급되지 않은 변형법이 또한 사용될 수 있다.
화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII 의 화합물에서, R1, R2, R3, X 및 B 는 지시된 의미, 특히 지시된 바람직한 의미를 가진다.
화학식 II 의 출발 물질 중 일부는 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않을 경우, 이들은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 III 의 출발 물질 중 일부는 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않을 경우, 이들은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
바람직하다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 대신 화학식 I 의 화합물로 즉시 전환되도록 하기 위해 그 자리에서 형성될 수 있다. 반면에, 순차적 반응을 수행할 수도 있다.
화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시킴으로써 얻어질 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 예를 들어, 하기의 반응식에 따라 제조된다:
상세하게는, 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에, 약 -20 내지 약 150°, 바람직하게는 20 내지 100°의 온도에서, 화학식 II 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시킨다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
화학식 I 의 화합물은 또한 화학식 IV 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시켜 수득될 수 있다. 화학식 IV 의 일부 출발 물질은 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우, 이는 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 V 의 일부 출발 물질은 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않은 경우, 이는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 V 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 개질된 OH 기, 예컨대, 활성화된 에스테르, 이미다졸라이드 및 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10 의 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 이다. 전형적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼은 문헌 (예를 들면, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [유기 화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준 작업서) 에 기재되어 있다. 활성화된 에스테르는 유리하게는 예를 들어, HOBt 또는 N-히드록시숙신이미드를 첨가함으로써 형성될 수 있다.
반응은 화학식 II 의 화합물의 화학식 III 의 화합물과의 반응에 대해 상술한 바와 같은 온도에서 및 용매 중에서 수행된다.
화학식 I 의 화합물은 또한 화학식 VI 의 화합물을 화학식 VII 의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 화학식 VI 의 일부 출발 물질은 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않을 경우, 이는 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 VII 의 일부 출발 물질은 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않을 경우, 이는 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 VI 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 개질된 OH 기, 예컨대, 활성화된 에스테르, 이미다졸라이드 및 탄소수 1 내지 6 의 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10 의 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 이다.
반응은 화학식 II 의 화합물의 화학식 III 의 화합물과의 반응에 대해 상술한 바와 같은 온도에서 및 용매 중에서 수행된다.
화학식 I 의 화합물은 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리하여 그의 기능성 유도체로 중 하나로부터 화학식 I 의 화합물을 유리해냄으로써 바람직하게 수득될 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해에 바람직한 출발 물질은, 화학식 I과 일치하지만 하나 이상의 유리 아미노 및/또는 히드록실기 대신 대응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 포함하는 물질, 바람직하게 N 원자에 결합된 H 원자 대신 아미노-보호기를 가진 물질, 특히 HN 기 대신 R' 이 아미노-보호기인 R'-N 기를 가진 물질, 및/또는 히드록실기의 H 원자 대신 히드록실 보호기를 가진 물질, 예를 들어, 화학식 I 과 일치하지만 -COOH 대신 R" 이 히드록실-보호기인 -COOR" 기를 가진 물질이다.
바람직한 출발 화합물은 또한 대응하는 아미디노 화합물로 전환될 수 있는 옥사디아졸 유도체이다.
또한, 다수의-동일하거나 서로 다른-보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 화합물의 분자에 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 다를 경우, 그들은 많은 경우 선택적으로 분해될 수 있다.
"아미노-보호기" 라는 용어는 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호 (차단) 하는 데 적합하지만, 분자내 다른 곳에서 원하는 화학 반응이 수행된 후 제거하기 쉬운 기에 관한 것이다. 그러한 기로서 전형적인 것은, 특히, 비치환 또는, 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 원하는 반응 (또는 반응 일련단계) 후에 제거되기 때문에, 이들의 형태와 크기는 중요하지 않다; 그러나, 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8 이 바람직하다. "아실기"라는 용어는 본 방법과 관련하여 최광의의 의미로 이해되어야 한다. 그것은, 지방족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실산 또는 술폰산, 및 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기에서 유래된 아실기를 포함한다. 그러한 아실기의 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 및 톨루일과 같은 아로일; POA와 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC (tert-부톡시-카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC와 같은 아르알콕시카르보닐; 및 Mtr과 같은 아릴술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이 있다.
또한 "히드록실 보호기" 라는 용어는 일반적 용어로 공지되어 있으며 화학 반응에 대해 히드록실기를 보호하기에 적합하지만 분자 내의 다른 위치에서 원하는 화학 반응을 수행한 후 쉽게 제거할 수 있는 기에 관한 것이다. 이러한 형태의 일반적인 기는 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬, 아로일 또는 아실기, 또한 알킬기이다. 히드록실 보호기는 원하는 화학 반응 또는 일련 반응 후에 다시 제거되기 때문에 이의 특성 및 크기는 중요하지 않으며; 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10 을 갖는 기가 바람직하다. 히드록실 보호기의 예로는 특히, 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이 있으며, 이중 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
화학식 I 의 화합물은-사용된 보호기에 따라-예를 들어, 강산, 유리하게 TFA 또는 과염소산, 또한 염산 또는 황산과 같은 다른 강한 무기산, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산을 사용하여, 이의 기능성 유도체로부터 유리해낼 수 있다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수 있으나, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게, 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복실산, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소, 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 등과 같은 유기 용매 및 물이다. 상기 용매의 혼합물이 또한 적합하다. TFA는 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하고, 과염소산은 아세트산과 70% 과염소산의 9:1 비율의 혼합물 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 분해를 위한 반응 온도는 유리하게 약 0 내지 약 50°이며, 바람직하게 15 내지 30°(실온)이다.
예를 들어, 15 내지 30°에서 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하거나 디옥산 중의 약 3 내지 5N HCl을 사용하여 BOC, Obut 및 Mtr 기를 바람직하게 분해할 수 있고, 15 내지 30°에서 DMF 중의 약 5 내지 50% 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 용액을 사용하여 FMOC 기를 분해할 수 있다.
가수소분해에 의해 제거될 수 있는 보호기 (예를 들어 CBZ, 벤질 또는 아미디노기의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리) 는, 예를 들어, 촉매 (예를 들어, 유리하게 탄소 등의 지지체 상의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매) 의 존재하에수소로 처리하여 분해될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 상기 제시된 것들, 특히, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, DMF와 같은 아미드이다. 가수소분해는 일반적으로 약 0 내지 100°의 온도와 약 1 내지 200 bar의 압력, 바람직하게 20 내지 30° 및 1 내지 10 bar에서 수행된다. CBZ기의 가수소분해는, 예를 들어, 메탄올 중의 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 20 내지 30°에서 메탄올/DMF 중의 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트(수소 대신)를 사용하여 성공적으로 수행할 수 있다.
적합한 불활성 용매의 예로는, 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화된 탄화수소; 메탄올, 탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이 있다.
0 내지 100°의 온도에서, 물, 물/THF 또는 물/디옥산 중의 NaOH 또는 KOH를사용하여, 에스테르를 비누화할 수 있다.
또한 유리 아미노 및/또는 히드록실기는, 유리하게는 디클로로메탄 또는 THF 와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, -60 내지 +30°의 온도에서, 산 클로라이드 또는 무수물을 사용한 통상의 방법으로 아실화하거나 치환되지 않거나 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화하거나 CH3-C(=NH)-OEt 와 반응시킬 수 있다.
또한, 예를 들어,
i) 에테르 또는 에스테르를 분해하고,
ii) OH 관능기를 알킬화하거나 아실화하고,
iii) 알데히드 및 착물 히드리드와 반응시켜 아민을 환원적으로 알킬화하고,
iv) 아민기를 말로노니트릴과 반응시키고,
v) 니트로기를 아미노기로 환원시키고 (예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서의 라니 니켈 또는 Pd/탄소 상에서의 수소화에 의해),
vi) 시아노기를 테트라졸기로 전환시키고,
vii) 알콜과 반응시켜 카르복실기를 에스테르화하고/하거나,
viii) 가수소분해 조건 하에서 니트로기를 알킬화하여, 알킬화 아민을 생성함으로써, 하나 이상의 라디칼(들) R1, R2, R3및/또는 B 를 하나 이상의 다른 라디칼 R1, R2, R3및/또는 B 로 전환시켜, 화학식 I 의 화합물을 다른 화학식 I 의 화합물로 전환시킬 수 있다.
약학적 염 및 다른 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종적인 비(非)염 형태로 사용될 수 있다. 반면에, 본 발명은 또한 이러한 화합물을 당 분야에 공지된 절차에 의해 다양한 유기 및 무기 산으로부터 유도될 수 있는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 것을 포함한다. 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 대부분 통상적 수단에 의해 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유할 경우, 이 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 이의 적합한 염을 형성하여 대응하는 염기-부가염을 생성할 수 있다. 이러한 염기의 예로는, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어, 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 다양한 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민이 있다. 또한 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염이 포함된다. 특정한 화학식 I 의 화합물의 경우, 이러한 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기 산, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소와 같은 수소 할라이드; 다른 무기산 및 이의 대응하는 염, 예컨대, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 다른 유기산 및 이의 대응하는 염, 예컨대, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리하여 산-부가염을 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는, 이에 제한되지는 않지만 하기의 것들이 포함된다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락테레이트 (점액산으로부터의), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로젠포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트 및 프탈레이트.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 염기 염에는, 이에 제한되지는 않지만, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철 (III), 철 (II), 리튬, 마그네슘, 망간 (III), 망간 (II), 칼륨, 나트륨 및 아연염이 포함된다. 상술한 염들 중에서, 암모늄; 알칼리 금속 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비독성 염기로부터 유도된 화학식 I 의 화합물의 염에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 1차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 자연적으로 발생한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브롬, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)-메틸아민 (트로메타민) 의 염이 포함된다.
염기성 질소 함유 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어, 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어, 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 제제를 사용하여 4차화 (quaternise) 될 수 있다. 이러한 염은 본 발명에 따른 수용성 및 유용성 (oil-soluble) 화합물 모두의 제조를 가능하게 한다.
상술한 바람직한 약학적 염에는, 이에 제한되는 것은 아니나. 아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 힙푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함된다.
화학식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시켜 통상의 방식으로 염을 형성함으로써 제조된다. 유리 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리함으로써 통상의 방법으로 재생성될 수 있다. 유리 염기 형태는 특정한 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 내에서의 용해도가 이의 대응하는 염 형태와 특정한 정도로 상이하지만; 다른 점에서, 상기 염은 본 발명의 목적에 있어서의 이의 개별적 유리 염기 형태와 동등하다.
언급한 바와 같이, 화학식 I 의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속, 또는 유기 아민과 함께 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 다른 산성 화합물의 염기-부가 염은, 유리 산 형태를 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시켜 통상의 방식으로 염을 형성함으로써 제조된다. 유리 산은 염 형태를 산과 접촉시키고 유리 산을 단리함으로써 통상의 방법으로 재생성될 수 있다. 유리 산 형태는 특정한 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 내에서의 용해도가 이의 대응하는 염 형태와 특정한 정도로 상이하지만; 다른 점에서, 상기염은 본 발명의 목적에 있어서의 이의 개별적 유리 산 형태와 동등하다.
본 발명에 따른 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 초과의 기를 포함할 경우, 본 발명은 또한 복수의 염을 포함한다. 전형적인 복수 염 형태에는, 이에 제한되지는 않으나, 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 이나트륨 및 트리히드로클로라이드가 포함된다.
상기 관점에서, 본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한 염" 이라는 표현은, 특히, 이러한 염 형태가 종래 사용된 활성 성분의 유리 형태 또는 활성 성분의 임의의 다른 염 형태에 비해 개선된 약동학 특성을 갖는 활성 성분을 제공할 경우, 화학식 I 의 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 의도된다는 것을 알 수 있다. 이는 또한, 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태만이 종래의 방법에서 제공되지 않았으며, 심지어 체내에서 치료 활성에 대해 이러한 활성 성분의 약동학에 대한 긍정적인 효과를 나타낼 수 있는, 바람직한 약동학 특성을 갖는 활성 성분을 제공하는 경우일 수도 있다.
유리한 영향을 받을 수 있는 활성 성분의 약동학 특성에는, 예를 들어, 이러한 활성 성분이 세포막을 통해 운송되는 방식이 포함되며, 이는 차례로, 이러한 활성 성분의 흡수, 분포, 생체내 변화 및 분비에 대해 직접적이고 긍정적인 효과를 나타낼 수 있다. 약학 조성물의 투여 방법이 중요하고 다양한 해부학적, 생리적 및 병리학적 측면이 생체이용가능성에 중요한 영향을 미칠 수 있지만, 활성 성분의 용해도는 대개 사용되는 이의 특정 염 형태의 성질에 의존한다. 또한 당업자에게는 활성 성분의 수용액이 치료되는 환자의 체내로의 활성 성분의 가장 빠른 흡수를 제공하고, 지질 용액 및 현탁액, 또한 고형 투여 형태는 활성 성분을 덜 빠르게 흡수시킨다는 것이 명백하다.
화학식 I 의 활성 성분의 경구 섭취는 안전성, 편이성 및 경제성의 이유로 가장 바람직한 투여 방법이지만, 이러한 유형의 경구 투여 형태의 흡수는 극성, 위장관 점막의 자극으로 인한 구토, 소화 효소에 의한 붕해 및 낮은 pH, 음식 또는 다른 약제의 존재하에서의 불규칙적 흡수 또는 추진 (propulsion), 및 점막, 장내 균상 (intestinal flora), 또는 간의 효소에 의한 대사와 같은 물리적 특성에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있다. 상이한 약학적으로 허용가능한 염 형태로서의 활성 성분의 제형화는 경구 투여 형태의 흡수와 관련한 하나 이상의 상술한 문제를 극복하거나 경감시키는 데 효과적일 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 제조된 화학식 I 의 화합물은, 유기 합성 분야의 화학자에게 익숙한 임의의 바람직한 통상의 방법에 의해 최종적으로 제조되는 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 분리된 화합물은 공지의 방법으로 정제될 수 있다. 예를 들어, 증류, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 이온-교환 크로마토그래피, 겔 크로마토그래피, 친화 크로마토그래피, 예비 박층 크로마토그래피 및 용매 추출을 포함하는 다양한 방법 및 기술이 분리 및 정제에 사용될 수 있다.
입체이성질체
화학식 I 에 상응하는 화합물은 동일 결합을 가짐에도 불구하고, 그의 구성원자가 2 개 이상의 방향으로 공간적으로 배열될 수 있는 특성을 가질 수 있다.결과적으로, 상기 화합물은 입체 이성질체의 형태로 존재한다. 시스/트랜스 이성질현상은 단지 입체이성질현상의 한 유형에 불과하다. 입체이성질체가 포개어질 수 없는 상 및 거울상일 경우, 하나 이상의 비대칭 탄소 원자가 이를 형성하는 구조 내에 존재하기 때문에 이는 키랄성 또는 손편향성 (handedness)을 갖는 거울상이성질체이다. 거울상이성질체는 광학적으로 활성이므로, 이는 편광된 광선의 평면을 동일한 정도로 회전하지만 반대 방향으로 회전하기 때문에 구별가능하다.
화학식 I 의 화합물에 두 개 이상의 비대칭 탄소 원자가 존재할 경우, 두 개의 가능한 배열이 이러한 각각의 탄소 원자에 존재한다. 두개의 비대칭 탄소 원자가 존재할 경우, 예를 들어 4 개의 가능한 입체이성질체가 존재한다. 또한, 이러한 4 개의 가능한 입체이성질체는 서로 상이한 6 쌍의 가능한 입체이성질체로 분할될 수 있다. 거울상이성질체가 되는 하나 이상의 비대칭 탄소를 갖는 한 쌍의 분자를 위해, 이는 각각의 비대칭 탄소에서 상이한 배열을 가져야 한다. 거울상이성질체로서 거동하지 않는 이러한 쌍은 상이한 입체화학 관계를 가지며, 이는 부분입체이성질체 관계로 알려져 있다. 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체는 부분입체이성질체로 알려져 있다.
이러한 모든 화학식 I 의 화합물의 입체 화학의 주지된 측면은 본 발명의 부분인 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명은 입체이성질체인 화학식 I 의 화합물, 및 이것이 거울상이성질체인 경우, 각각의 거울상 이성질체, 이러한 거울상이성질체의 라세믹 혼합물, 및 라세믹 혼합물에서 관찰된 이러한 거울상이성질체의비율과 상이한 비율의 이러한 거울상이성질체를 포함하는 인공적, 즉 합성 혼합물을 포함한다.
하기는 설명을 위해 의도된 것이다: 한 개의 비대칭 탄소원자가 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상 이성질체를 초래하는 화학식 I 의 화합물 내에 존재하는 경우에, 상기 화합물은, 약학적으로 활성이고 본원에 추가로 기술되는 질환 및 상태를 치료 또는 예방하는데 유용한, 모든 약학적으로 허용가능한 염 형태, 전구약물 및 대사물질을 포함한다. 화학식 I 의 화합물이 (-)(R) 및 (+)(S) 거울상 이성질체의 형태로 존재하는 경우에는, 치료적 활성의 모든, 실질적으로 모든 또는 우세한 부분이 상기 거울상 이성질체의 오직 한 쪽에 잔류하거나 또는 목적되지 않은 부작용이 상기 거울상 이성질체의 오직 한 쪽에 잔류하는 경우에, 상기 화합물은 또한 (+)(S) 거울상 이성질체 단독 또는 (-)(R) 거울상 이성질체 단독을 포함한다. 2 개의 거울상 이성질체의 생물학적 특성 간에 필수적으로 차이가 존재하지 않는 경우에, 화학식 I 의 상기 화합물은 또한 (+)(S) 거울상 이성질체 및 (-)(R) 거울상 이성질체를 함께 상응하는 부분의 임의로 목적된 비율로 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물로 포함한다.
화학식 I 화합물의 한 쌍 또는 한 세트 (set) 의 거울상 이성질체의 특이적 생물학적 활성 및/또는 물리적 및 화학적 특성- 존재하는 경우에 -은 상기 거울상 이성질체를 특정 비율로 사용하여 최종 치료적 산물을 형성하는 것을 자명하도록 만들 수 있다. 하기는 예시를 하기 위함이다: 한 쌍의 거울상 이성질체가 존재하는 경우에, 거울상 이성질체는 90% (R) - 10% (S), 80% (R) - 20% (S), 70% (R)- 30% (S), 60% (R) - 40% (S), 50% (R) - 50% (S), 40% (R) - 60% (S), 30% (R) - 70% (S), 20% (R) - 80% (S), 및 10% (R) - 90% (S) 의 비율로 사용될 수 있다. 화학식 I 화합물의 각종 거울상 이성질체-존재하는 경우에-의 특성을 평가한 후에, 최종 치료적 산물을 형성하는 특정의 목적된 특성을 갖는 상기 거울상 이성질체 중 하나 이상의 상응하는 함량을 간단한 방식으로 측정할 수 있다.
동위원소
추가로, 화학식 I 의 화합물은 그의 동위원소 표식된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I 화합물의 동위원소 표식 형태는, 상기 화합물의 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 발생하는 원자의 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체되었다는 사실을 제외하고는 상기 화합물과 동일하다. 주지의 방법으로 화학식 I 화합물로 혼입될 수 있는 용이하게 시판되는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면,2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl 각각이 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 하나 이상을 함유하는 화학식 I 의 화합물, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 일부분인 것으로 의도된다. 화학식 I 의 동위원소 표식 화합물은 다수의 유용한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 방사선 동위원소, 예컨대,3H 또는14C 가 혼입된 화학식 I 의 동위원소 표식된 화합물은, 예를 들면, 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석용으로 적합하다. 상기 방사선 동위원소, 즉,삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 가 간단한 제조 및 우수한 탐지성에 기인하여 특히 바람직하다. 고중량 동위원소, 예를 들면 중수소 (2H) 를 화학식 I 의 화합물 내로 도입하는 것은 상기 동위원소 표식 화합물의 보다 높은 물질대사 안정성에 기인한 치료적 잇점을 갖는다. 보다 높은 물질대사 안정성은 증가된 생체 내 반감기 또는 보다 낮은 복용량으로 나타나고, 이는 대부분의 환경 하에서 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낸다. 통상적으로, 화학식 I 의 동위원소 표식 화합물은 본원 내의 실시예 부분 및 제제 부분에서의 합성 개요도 및 관련 설명에 개시된 방법을 수행하고, 용이하게 이용 가능한 동위원소 표식 반응물로 비동위원소 식별 반응물을 대체하여 제조될 수 있다.
중수소 (2H) 는 1 차 동역학적 동위원소 효과의 방식으로 화합물의 산화성 물질대사를 처리하기 위한 목적으로 화학식 I 의 화합물 내로 혼입될 수 있다. 1 차 동역학적 동위원소 효과는 동위원소의 핵 교환으로부터 초래되는 화학 반응 속도의 변화이고, 이는, 차례로, 상기 동위원소 교환 후의 공유 결합에 필요한 바닥 상태 에너지에서의 변화에 의해 초래된다. 고중량 동위원소의 교환은 통상적으로 화학 결합의 바닥 상태 에너지를 저하시켜, 속도를 한정하는 결합 분쇄에서 속도를 감소시킨다. 결합 분쇄가 복수 생성물 반응의 좌표에 따른 안장점 (saddle-point)에서 또는 인접부에서 발생하는 경우에, 생성물의 분포 비율이 실질적으로 변할 수 있다. 설명을 위해서: 중수소가 비교환성 위치에서 탄소 원자에 결합되는 경우에, kM/kD=2-7 의 속도차가 대표적이다. 상기 속도 차이가산화되기 쉬운 화학식 I 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우에, 생체 내 상기 화합물의 프로파일은 현저하게 변형될 수 있고, 이는 향상된 약동학적 특성을 초래한다.
치료제를 발견하고 개발하는 경우에, 당업자는 바람직한 시험관 내 특성을 보유하면서 약동학 파라미터를 최적화하기 위한 시도를 한다. 불량한 약동학 프로파일을 갖는 다수의 화합물이 산화성 물질대사에 민감한 것으로 당연히 추측된다. 현재 이용가능한 시험관 내 간 미소체 분석은 상기 유형의 산화성 물질대사 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하고, 차례로, 이는 상기 산화성 물질대사에 대한 저항성을 통한 향상된 안정성을 갖는 화학식 I 의 중수소화된 화합물의 합리적 설계를 허용한다. 따라서, 화학식 I 화합물의 약동학 프로파일에 있어서 상당한 향상이 수득되고, 생체 내 반감기 (t/2), 최대 치료 효과 농도 (Cmax), 복용량 반응 곡선 하에서의 면적 (AUC) 및 F 의 증가 측면에서; 및 재고 (clearance), 복용량 및 물질 비용의 감소 측면에서 정량적으로 표현될 수 있다.
하기는 상기를 예시하기 위함이다: 산화성 물질대사에 대한 잠재적 공격 부위, 예를 들면 벤질성 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 화학식 I 의 화합물이 수소 원자의 각종 조합을 상기 수소 원자의 일부, 대부분 또는 전부가 중수소 원자로 대체되도록 중수소 원자로 대체하는 일련의 방식과 유사하게 제조된다. 반감기 측정은 산화성 물질대사에 대한 저항성의 향상 정도를 유리하고, 정확하게 측정할 수 있도록 한다. 상기 방식으로, 모 (parent) 화합물의반감기가 상기 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100 % 까지 확장될 수 있다는 것을 측정한다.
화학식 I 의 화합물 내의 중수소-수소 교환은 또한 목적되지 않은 독성 물질대사물을 감소시키거나 또는 제거하기 위한 개시 화합물의 물질대사물 스펙트럼의 유리한 변형을 달성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 독성 물질대사물이 산화성 탄소-수소 (C-H) 결합 분쇄를 통하여 발생하는 경우에, 특정 산화가 속도 결정 단계가 아닌 경우에도, 중수소화된 유사체가 원치 않은 물질대사물의 생성을 크게 저하시키거나 또는 제거할 것으로 합리적으로 추측될 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 기술 상태에 대한 추가적 정보가, 예를 들면 [Hanzlik 등, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990], [Reider 등, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14,1-40,1985], [Gillette 등, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994] 및 [Jarman 등, Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993]에서 발견될 수 있다.
치료적 적용
본 발명은 또한 심근 질환을 치료하기 위한 화학식 I 화합물의 용도에 관련된 것이다.
관상동맥성심장질환 (Coronary heart disease) 은 서방 세계에서 가장 빈번한 사인이다. 심장 혈관이 심하게 좁아지는 경우에, 혈유량의 감소는 심근 허혈을 초래한다. 재관류의 개시는, 진행된 허혈 기간의 심각성에 의존하여, 가역적 또는 비가역적으로 손상된 심근을 초래하고, 이는 장기간 지속되는 압박 또는비가역적인 수축 기능의 손실을 특징으로 한다. 영향을 받은 심근 부위의 크기에 따라, 급성 또는 만성 심부전이 발현될 수 있다.
전술한 경우에서, 특정의 임상적 문제는 PTCA 에 의한 성공적인 초기 재관류, 스텐트 (stent) 이식, 혈전 용해 또는 대동맥관동맥회로 이식 후의 재협착 (restenosis)의 발현이다. 실험적 동물 연구 및 임상 연구로부터, 염증 반응이 전술한 각종 심장 질환, 즉, 심장 동맥성 심질환 그자체, 가역적 또는 비가역적 심근 허혈/재관류 손상, 급성 또는 만성 심부전 및 인(in)-스텐트 재협착 및 스텐트-인-스텐트 재협착을 포함하는 재협착에 있어서 임시적 역할을 수행한다는 증거가 존재한다. 상기 염증 반응에는 상주 및 침입 대식구 뿐만 아니라, 호중구 및 TH1및 TH2헬퍼 (helper) 세포가 포함된다. 상기 백혈구 반응은 TNF-α, IL-1β, IL-2 및 IL-6 뿐만 아니라, IL-10 및 IL-13 을 포함하는 특징적 시토킨 패턴을 생성한다 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death. Ann.Med. 199729: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron.Artery.Dis. 1997 8: 389-402).
상기 종 (species) 의 형성은 심근 허혈을 갖는 인간 환자에게서 나타났다. 동물 모델은 시토킨 생성이, 아직 손상되지 않은 심근에 피해를 전파하는 것을 가능하게 하는, 주변 대식구 및 호중구의 침입과 연관된 것을 나타낸다.
그러나, 시토킨 반응에서의 주요 인자는 TNF-α이고, 이는 염증 및 전세포자멸성 반응을 결합시키고, 추가로, 심장 근육에 대한 직접적인 음이온통로조절 효과를 갖는다 (Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium? Prog. Cardiovasc. Dis. 1998 41:25-30.
Mann DL: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure 15 and function: a tale of two cytokines. J. Card. Fail. 1996 2: S165-S1 72. Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et al: Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion damage. Eur. J. Pharmacol. 1993 237: 223-230).
심근 경색증의 동물 모델에서 TNF-α가 재관류 상태 동안 빠르게 방출되고 (Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postischemic/ reperfused myocardium. Am. J. Pathol. 1995 146:419-428), 약물, 예컨대, 덱사메타손 (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolisation and is antagonised by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol. 199893:97-107), 시클로스포린 A (Arras M, Strasser R, Mohri M, et al: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macorphages following cardiac microembolisation and is antagonised by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol. 199893:97-1 07. Squadrito F, Altavilla D, Squadrito G, et al: cyclosporin-A reduces Ieukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion damage in rats. Eur. J. Pharmacol. 1999 364:159-168) 또는 클로이크로멘 (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, et at: The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myocardial necorsis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion damage. Life Sci. 199353:341-355)의 보호 효과가 순환하는 TNF-α의 감소를 수반한다는 것을 나타낸다.
화학식 I 의 PDE IV 억제제는 대식구 및 T-세포 시토킨 생성의 잠재적 길항제이다. 상기는 또한 T 세포의 증식을 억제한다. 따라서, PDE IV 억제는 통상적으로 시토킨 생성 및 염증 반응에 연관된 심근 질환에 이로운 효과를 가질 수 있다.
PDE III 억제제 및 초기 PDE IV 억제제인 롤리프람에 비해, 바람직한 PDE IV 억제제는 대부분의 심혈관 장애의 치료에서 투여량을 제한시키는 혈류동역학적 부작용이 없다.
본 발명은 유용한 특성을 갖는 화합물, 특히, 약제의 제조에 사용될 수 있는 것의 신규한 잠재적 용도를 발견하고자 하는 목적을 가졌다.
화학식 I 의 화합물 및 그의 염 모두가 매우 유용한 약리학적 특성을 가지고, 심근 질환의 치료에 있어서 양호하게 허용되는 것을 발견하였다.
본 발명은 바람직하게는, 염증 및 면역학적 특징을 갖는, 심근 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도를 제안한다.
가장 바람직하게는, 본 발명은 관상동맥성 심장 질환, 가역적 또는 비가역적 심근 허혈/재관류 손상, 급성 또는 만성 심부전증, 및 인-스텐트 (in-stent) 재협착 및 스텐트-인-스텐트 (stent-in-stent) 재협착을 포함하는 재협착의 치료를 위한 약물 제제용 화학식 I 화합물의 용도를 제안한다.
본 발명은 바람직하게는 하기로 이루어지는 군으로부터의 하나 이상의 질환, 병리적 장애 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 예방용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제안한다:
모든 유형, 병인, 또는 발병기전의 천식, 또는 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성, IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태 천식, 진성 천식, 병리생리적 저해에 의해 야기되는 내인 천식, 환경 요인에 의해 야기되는 외인 천식, 알려지지 않거나 불명확한 원인의 본태 천식, 비아토피성 천식, 기관지염성 천식, 기종성 천식, 운동 유도성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 감염성 천식, 비알레르기성 천식, 초기 천식 및 씨근거리는 (wheezy) 유아 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 천식;
만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄 및 공기증;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 또는 천식; 진폐증, 만성 호산구성 폐렴; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염을 포함하는 COPD, 폐 공기증 또는 그와 관련된 호흡곤란, 비가역적인 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 다른 약제 치료로 인한 기도 과민의 악화로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 진폐증, 또는 알루미늄증, 규탄증 (천식), 석면증, 석분증 (chalicosis), 타조 깃털로부터 먼지를 흡입하여 유발되는 첩모탈락증, 철 입자의 흡입에 의해 유발되는 철침착증, 규소폐증, 면폐증 또는 목화-먼지 진폐증 및 탈크 진폐증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 진폐증;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 또는 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드 기관지염, 카타르 기관지염, 크루프성 기관지염, 건조 기관지염, 감염성 천식성 기관지염, 증식 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄상구균 기관지염; 및 소포성 기관지염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기관지염;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 또는 원통형 기관지확장증, 낭상 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세관 기관지확장증, 낭종 기관지확장증, 건조 기관지확장증 및 소포 기관지확장증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기관지확장증;
계절 알레르기성 비염, 또는 무계절 알레르기성 비염, 또는 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 굴염, 또는 고름 또는 비고름 굴염, 급성 또는 만성 굴염 및 벌집뼈, 이마, 윗턱, 또는 나비 굴염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 굴염;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 류마티스 관절염, 또는 급성 관절염, 급성 통풍 관절염, 원발성 만성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 라임 관절염, 진행성 관절염, 건선성 관절염 및 척추 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 류마티스 관절염;
염증과 관련된 통증, 통풍, 및 열;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 호산구 관련 병리적 장애, 또는 호산구증가증, 폐 침윤 호산구증가증, 뢰플러 (Loeffler) 증후군, 만성 호산구성 폐렴, 열대성 폐 호산구증가증, 기관지폐렴성 아스페르길루스증, 아스페르길루스증, 호산구 함유 육아종, 알레르기성 육아종 맥관염 또는 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 결절다발 동맥염 (PAN) 및 전신 괴사 혈관염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 호산구 관련 병리적 장애;
아토피성 피부염, 알레르기성 피부염 또는 알레르기성 또는 아토피성 습진;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 두드러기, 또는 면역매개 두드러기, 보체매개 두드러기, 두드러기 유발성 물질 유도 두드러기, 물리적 자극 유도 두드러기, 스트레스 유도 두드러기, 특발성 두드러기, 급성 두드러기, 만성 두드러기, 혈관부종, 콜린성 두드러기, 상염색체 우성 형태의 또는 후천성 형태의 한랭 두드러기, 접촉성 두드러기, 거인 두드러기 및 구진 두드러기로 이루어지 군으로부터 선택되는 두드러기;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 결막염, 또는 광선 결막염, 급성 카타르 결막염, 급성 접촉성 결막염, 알레르기성 결막염, 아토피성 결막염, 만성 카타르 결막염, 고름 결막염 및 봄철 결막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결막염;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 포도막염, 또는 포도막 전부 또는 일부의 염증, 앞포도막염, 홍채염, 섬모체염, 홍채섬모체염, 육아종 포도막염, 비육아종 포도막염, 파코안티제닉 (phacoantigenic) 포도막염, 후포도막염, 맥락막염 및 맥락망막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포도막염;
건선;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 다발성 경화증, 또는 원발성 진행성 다발성 경화증 및 재발 완화형 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다발성 경화증;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 자가면역/염증성 질환, 또는 자가면역 혈액학적 장애, 용혈성 빈혈, 무형성 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈, 특발성 혈소판감소 자색반, 전신 홍반성 루푸스, 다발성연골염, 경화증, 웨그너 (Wegner) 육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 근육무력증, 스티븐스-존슨 (Stevens-Johnson) 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장질환, 궤양결장염, 크론병, 내분비 눈병증, 바세도우 (Basedow) 병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙성 간경변, 소아 당뇨병 또는 제 1 형 당뇨병, 앞포도막염, 육아종포도막염 또는 후포도막염, 건조결막염 건성, 유행성 건조결막염, 미만성 간질성 폐 섬유증 또는 간질성 폐 섬유증, 폐경화, 낭종 섬유증, 건선성 관절염, 콩팥 증후군을 동반하거나 동반하지 않은 사구체신염, 급성 사구체신염, 특발성 콩팥 증후군, 최소변화 신장병증, 염증성/과다증식성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부병, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 양성 가족 천포창, 홍반천포창, 낙엽천포창 및 보통천포창으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역/염증성 질환;
장기 이식 후의 외래 이식 거부 반응의 예방;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 염증성 장질환 (IBD), 또는 궤양결장염 (UC), 콜라겐성 결장염, 폴립성 결장염, 전층 결장염 및 크론병 (CD)으로 이루어진군으로부터 선택되는 염증성 장질환;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 패혈쇼크, 또는 신부전증, 급성 신부전증, 악액질, 말라리아 악액질, 뇌하수체 악액질, 요독 악액질, 심장 악액질, 부신 악액질 또는 애디슨병, 암 악액질 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 감염에 의한 결과로서의 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되는 패혈쇼크;
간 손상;
폐 고혈압 및 저산소증-유도 폐 고혈압;
골 손실 질환, 원발성 골다공증 및 속발성 골다공증;
모든 유형, 병인 또는 발병기전의 중추신경계의 병리적 장애, 또는 우울증, 파킨슨병, 학습 및 기억 장애, 지연운동이상증, 약물 의존, 동맥경화성 치매, 및 헌팅턴 무도병을 수반하는 치매, 윌슨병, 진전마비 및 시상위축으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계의 병리적 장애;
감염, 특히 바이러스성 감염으로서, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스, CMV, 인플루엔자, 아데노바이러스, 및 띠헤르페스 및 단순헤르페스를 포함하는 헤르페스 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스를 포함하는, 상기 바이러스가 그의 숙주 내에 TNF-α의 생성을 증가시키거나, 상기 바이러스가 그의 숙주 내의 TNF-α의 상향 조절에 민감하여 그의 복제 또는 다른 생명 활동이 부정적으로 영향을 받는 감염;
효모 및 진균 감염으로서, 상기 효모 및 진균이 그의 숙주 내에서 TNF-α에 의한 상향 조절에 민감하거나 또는 TNF-α생성을 유도해내는 감염, 예를 들면, 특히, 전신 효모 및 진균 감염의 치료를 위해 선택한, 폴리마이신, 예를 들면 폴리마이신 B, 이미다졸, 예를 들면 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 케토코나졸, 트리아졸, 예를 들면 플루코나졸 및 이트라나졸, 및 암포테리신, 예를 들면 암포테리신 B 및 리포좀성 암포테리신 B 를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 약제화 함께 투여되는 경우의 진균 수막염;
허혈-재관류 손상, 자가면역 당뇨병, 망막 자가면역, 만성 림프구성 백혈병, HIV 감염, 홍반성루푸스, 신장 및 요관 질환, 병리적 비뇨생식 및 위장관 장애, 및 전립선 질환.
특히, 화학식 I 의 화합물은 (1) 관절 염증, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 염증성 장질환, 궤양결장염, 만성 사구체신염, 피부염 및 크론병을 포함하는 염증성 질환 및 상태; (2) 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증 질환, 기관지염, 만성 폐쇄성 기도 질환 및 규소폐증을 포함하는 기도 질환 및 상태; (3) 패혈증, 패혈쇼크, 내독소성 쇼크, 그람음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염에 기인한 열 및 근육통, 및 인플루엔자를 포함하는 감염성 질환 및 상태; (4) 자가면역 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, GvH 반응, 외래 이식 거부 반응, 다발성 경화증, 건선 및 알레르기성 비염을 포함하는 면역 질환 및 상태; 및 (5) 골 흡수 질환, 재관류 손상, 감염 또는 암에 대한 속발성 악액질, AIDS 에 대한 속발성 악액질, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 또는 AIDS 관련 합병증 (ARC), 켈로이드 형성, 흉터조직 형성, 제 1 형 당뇨병 및 백혈병을 포함하는 기타 질환 및 상태의 치료에 적합하다.
추가로, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 요소 (member) 와 화학식 I 화합물의 조합물에 관한 것이다:
(a) 류코트리엔 생합성 억제제: 질레우톤, ABT-761, 펜레우톤, 테폭살린, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-치환)-티오펜-2-알킬술폰아미드, 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존, Zeneca ZD-2138 을 포함하는 메톡시테트라히드로피란 부류, 화합물 SB-210661 및 그것이 속하는 부류, L 739,010 을 포함하는 피리디닐-치환된 2-시아노-나프탈렌 화합물 부류, L-746,530 을 포함하는 2-시아노-퀴놀린 화합물 부류, MK-591, Mk-886 및 BAY x 1005 를 포함하는 인돌 및 퀴놀린 화합물 부류로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제 및 5-리폭시게나아제 활성 단백질 (FLAP) 길항제; (b) L-651,392 를 포함하는 페노티아진-3-온 화합물 부류, CGS-25019c 를 포함하는 아미디노 화합물 부류, 온타졸라스트를 포함하는 벤족사올아민 부류, BIIL 284/260 을 포함하는 벤젠카르복시미드아미드 부류, 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY ×7195 가 속하는 화합물 부류로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4에 대한 수용체 길항제; (c) PDE IV 억제제; (d) 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제; 또는 5-리폭시게나아제 활성 단백질 (FLAP) 길항제; (e) 5-리폭시게나아제 (5-LO) 의 이중 억제제 및 혈소판 활성 인자 (PAF)의 길항제; (f) LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4길항제를 포함하는 류코트리엔 길항제 (LTRA); (g) 세티리진, 로라타딘, 데시오라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니르아민을 포함하는, 항히스타민 H1수용체 길항제; (h) 위보호성 H2수용체 길항제; (i) 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 자일로메타졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드를 포함하는, 충혈제거제 용도로 경구적 또는 국부적으로 투여되는 α1- 및 α2-아드레노셉터 아고니스트 혈관수축신경 교감신경흥분제; (j) 5-리폭시게나아제 (5-LO)의 억제제와 조합된 α1- 및 α2-아드레노셉터 아고니스트; (k) 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 및 텔렌제핀을 포함하는 항콜린제; (l) 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤을 포함하는 β1- 내지 β4- 아드레노셉터 아고니스트; (m) 테오필린 및 아미노필린을 포함하는 메틸-크산타닌; (n) 나트륨 크로모글리케이트; (o) 무스카린 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제; (p) COX-1 억제제 (NSAID); 로페콕시브를 포함하는 COX-2 선택적 억제제 및 질소 산화물 NSAID; (q) 인슐린 유사 성장 인자 제 1 형 (IGF-1) 유사체; (r) 시클레소나이드; (s) 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 퓨로에이트을 포함하는, 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입 글루코코르티코이드; (t) 트립타아제 억제제; (u) 혈소판 활성 인자 (PAF) 길항제; (v) 내인성 염증 본체에 대한 단일클론성 항체; (w) IPL 576; (x) 에타네르셉트, 인플릭시마브 및 D2E7 를 포함하는 항종양 괴사 인자 (TNFα) 제제; (y) 레플루노미드를 포함하는 DMARD; (z) TCR 펩티드; (aa) 인터루킨 전환 효소 (ICE) 억제제; (bb) IMPDH 억제제; (cc) VLA-4 길항제를 포함하는 부착 분자 억제제; (dd) 카텝신; (ee) MAP 키나아제 억제제; (ff) 글루코스 6-포스페이트 탈수소화제 억제제; (gg) 키닌 B1및 B2수용체 길항제; (hh) 각종 친수성기와 함께 아우로티오기 형태의 금; (ii) 면역억제제, 예를 들면 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트; (jj) 항통풍제, 예를 들면 콜키신; (kk) 크산틴 옥시다아제 억제제, 예를 들면 알로푸리놀; (ll) 요산배설촉진제, 예를 들면 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론; (mm) 항종양제, 특히, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 포함하는 항유사분열 약물; (nn) 성장 호르몬 분비 촉진제; (oo) 매트릭스 (matrix) 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나아제 및 젤라티나아제 뿐만 아니라 아그레카나아제, 특히, 콜라게나아제-1 (MMP-1), 콜라게나아제-2 (MMP-8), 콜라게나아제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11); (pp) 생체전환 성장 인자 (TGFβ); (qq) 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF); (rr) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들면 기초 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (ss) 과립구 대식구 콜로니 (colony) 촉진 인자 (GM-CSF); (tt) 카프사이신; (uu) NKP-608C, SB233412 (탈네탄트) 및 D-4418 로 이루어진 군으로부터 선택되는 타키키닌 Nk1및 NK3수용체 길항제; 및 (vv) UT-77 및 ZD-0892 로 이루어진 군으로부터 선택되는 엘라스타아제 억제제.
본 발명은, 특히 목적된 치료적 최종 결과를 수득하기 위하여 환자에게 결합 투여하기 위한, 하나 이상의 추가적 치료제와 화학식 I 화합물의 조합물에 관한 것이다. 제 2 등의 치료제는 또한 전술한 바와 같은 화합물 중 하나 이상, 또는 당업계에 공지되고 본원에서 더욱 상세히 기술된 PDE IV 억제제 중 하나 이상일 수 있다. 특히, 제 2 등의 치료제는 상이한 부류의 치료제로부터 선택된다. 상기 선택된 조합물은 하기에 더욱 상세히 기술된다.
본 발명의 내용에서, "결합 투여", "결합적으로 투여된" 및 "조합되어" 란 용어는, 이것이 화학식 I 의 화합물 및 다른 치료제 중 하나 이상을 지칭하는 경우에, 하기를 의미 및 지칭하고 포함한다:
(a) 상기 화합물이 필수적으로 동시에 상기 성분을 환자에게 방출하는 단일 투여 형태로 연합되어 제형되는 겅우에, 치료를 요하는 환자에게 상기 유형의 화합물(들)과 치료제(들) 조합물의 동시 투여;
(b) 상기 화합물이 필수적으로 동시에 환자에게 복용되는 분리된 투여 형태로 별개로 제형되고, 상기 성분이 필수적으로 동시에 상기 환자에게 방출되는 경우, 치료를 요하는 환자에게 상기 유형의 화합물(들)과 치료제(들) 조합물의 필수적인 동시 투여;
(c) 상기 성분이 각각의 복용 사이에 명확한 시간 간격을 두고 연속적으로환자에게 복용되는 분리된 투여 형태로 서로 별개로 제형되고, 상기 성분이 필수적으로 상이한 시간에 환자에게 방출되는 경우, 치료를 요하는 환자에게 상기 유형의 화합물(들)과 치료제(들) 조합물의 연속적 투여; 및
(d) 상기 성분이 조절된 방식으로 상기 성분을 방출하는 단일 투여 형태로 연합되어 제형되고, 상기 성분이 동시에, 연속적으로 및/또는 동시에 중복하여 및/또는 상이한 시간에 환자에게 복용되는 경우, 치료를 요하는 환자에게 상기 유형의 화합물(들)과 치료제(들) 조합물의 연속적 투여.
류코트리엔 생합성 억제제: 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제 및 5-리폭시게나아제 활성 단백질 (FLAP) 길항제의 조합물
본 발명에 따른 구현예를 형성하기 위하여, 하나 이상의 화학식 I 의 화합물(들)이 류코트리엔 생합성 억제제, 즉, 5-리폭시게나아제 억제제 또는 5-리폭시게나아제 활성 단백질 길항제와 조합되어 사용된다. 5-리폭시게나아제 (5-LO)는 아라키돈산을 물질대사시키는 2개 군 효소 중 하나이고, 나머지 군은 시클로옥시게나아제, COX-1 및 COX-2 이다.
5-리폭시게나아제 활성 단백질은 5-리폭시게나아제에 의한 세포 중 아라키돈산의 전환을 촉진하는 크기 18 kDa 의 막경계, 아라키도네이트 결합 단백질이다. 아라키돈산은 5-히드로퍼옥시에이코사테트라에노산 (5-HPETE)으로 전환되고, 상기 경로는 최종적으로 염증성 류코트리엔의 생성을 초래하고; 따라서, 5-리폭시게나아제 활성 단백질 또는 효소 5-리폭시게나아제 그 자체의 블로킹 (blocking)은 상기 경로에 이로운 영향을 주기 위한 바람직한 목적을 나타낸다. 상기 5-리폭시게나아제 억제제 중 하나는 질레우톤이다. 화학식 I 의 화합물과의 치료적 조합물 형성에 적합한 류코트리엔 합성 억제제 부류는 하기를 포함한다:
(a) N-히드록시우레아, N-알킬히드록사미드산, 셀레나이트, 히드록시벤조퓨란, 히드록실아민 및 카테콜을 포함하는 산화환원 활성 성분 ([Ford-Hutchinson 등, "5-리폭시게나아제,", Ann. Rev. Biochem.63, 383-15 417,1994]; [Weitzel and Wendel, "Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone", J. Biol. Chem. 268, 6288-92, 1993]; [Bjornstedt 등, "Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxy-genase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron", Biochemistry 35, 8511-6,1996]; 및 [Stewart 등, "Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors", J. Med. Chem. 40,1955-68,1997] 참조);
(b) SH 기와 반응하는 알킬화제 및 화합물이 시험관 내에서 류코트리엔 합성을 억제한다는 것을 발견하였다 ([Larsson 등, "Effects of 1-클로로-2,4,6-trinitrobenzen on 5-lipoxygenase activity and cellular leukotriene synthesis", Biochem. Pharmacol. 55, 863-71, 1998] 참조); 및
(c) 5-리폭시게나아제의 비산화환원 억제제로서 작용하는 티오피라노인돌 및 메톡시알킬 티아졸 구조에 기반한 경쟁적 5-리폭시게나아제 억제제 ([Ford-Hutchinson 등, Ibid.]; 및 [Hamel 등, "substituted (pyridylmethoxy)naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenaseinhibitors - synthesis, biological profile and pharmacokinetics of L-739,01 0", J. Med. Chem. 40, 2866-75, 1997] 참조).
아라키돈산 히드록시아메이트가 5-리폭시게나아제를 억제한다는 관찰은 임상적으로 유용한 선택적 5-리폭시게나아제 억제제, 예컨대, N-히드록시우레아 유도체 질레우톤 및 ABT-761 의 발견을 이끌었고, 이는 하기에 제시된다:
또다른 N-히드록시우레아 화합물은 펜레우톤이다 (Abbott-76745):
또다른 N-히드록시우레아 화합물은 Abbott-79175 이다:
Abbott-79175 는 질레우톤보다 더욱 오랜 작용 지속성을 갖는다; [Brooks 등, J. Pharm. Exp. Therapeut 272 724,1995].
또다른 N-히드록시우레아 화합물은 Abbott-85761 이다:
Abbott-85761 은 균질성이고, 물리적으로 안정하고, 실질적으로 단분산인 제형의 에어로졸 투여로 폐로 전달된다 [Gupta 등, "Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott- 85761, in beagle dogs", International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218,1997].
본 발명에 따른 구현예의 형성을 위해, 펜레우톤, Abbott-79175, Abbott-85761 또는 그의 전술한 유도체 및 테폭살린 유도체 중 임의의 것이 화학식 I 의 화합물과 조합된다.
5-LO 생합성 경로의 설명에 기인하여, 5-리폭시게나아제 효소를 억제하는 것 또는 펩티도- 또는 비-펩티도류코트리엔 수용체에 대한 길항제를 사용하는 것 중어느것이 보다 유리한지에 관해 논쟁이 진행 중에 있다. 5-리폭시게나아제 억제제는 5-LO 생성물의 전 범위의 작용을 블로킹하는 반면, LT 길항제의 작용은 더욱 좁으므로, 5-리폭시게나아제가 LT 수용체 길항제에 비해 우월한 것으로 사료된다. 그럼에도 불구하고, 5-LO 억제제 뿐만 아니라, LT 길항제와의 화학식 I 화합물의 조합물이 본 발명에 따른 구현예에 하기에 기술된 바와 같이 포함된다. 전술한 N-히드록시우레아 및 히드록삼산 부류와 상이한 화학적 구조를 갖는 5-리폭시게나아제 억제제는 또한 화학식 I 화합물과 조합되어 본 발명에 따른 추가적 구현예를 형성한다. 상이한 부류의 상기 유형의 예는 하기 화학식의 N-(5-치환)-티오펜-2-알킬술폰아미드를 포함한다:
(식 중, X 는 0 또는 S 이고; R' 는 메틸, 이소프로필, n-부틸, n-옥틸 또는 페닐이고, R 은 n-펜틸, 시클로헥실, 페닐, 테트라히드로-1-나프틸, 1- 또는 2-나프틸, 또는 Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3, 또는 이소프로필로 일치환된 또는 이치환된 페닐이다). 바람직한 화합물은 하기의 화합물이다:
상기 화합물의 더욱 명확한 설명은 [Beers 등, "N-(5-substituted) thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-lipoxygeflas", Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779-786, 1997]에서 발견된다.
5-리폭시게나아제 억제제의 또다른 상이한 부류는 [Cuadro 등, "Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry 6,173-180, 1998]에 기재된 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존 부류이다. 상기 유형의 화합물은 하기 화학식에 따른다:
(식 중, "Het" 은 벤즈옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-2-일, 4-페닐피리미딘-2-일, 4,6-디페닐피리미딘-2-일, 4-메틸피리미딘-2-일, 4,6-디메틸피리미딘-2-일, 4-부틸피리미딘-2-일, 4,6-디부틸피리미딘-2-일 및 4-메틸-6-페닐피리미딘-2-일이다).
N-(5-치환)-티오펜-2-알킬술폰아미드 또는 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존 또는 그의 전술한 유도체 중 임의의 것을 전술한 화학식 I 의 화합물과 조합하여 본 발명에 따른 구현예를 형성한다.
추가의 상이한 5-리폭시게나아제 억제제 부류는 하기 Zeneca ZD-2138 이 속하는 메톡시-테트라히드로피란 부류이다:
ZD-2138 은 매우 선택적이고, 각종 종 내에 구강 투여시 매우 활성이고, 구강 투여에 의한 천식 및 류마티스 관절염의 치료에서 평가되었다. ZD-2138 및 그의 유도체에 관한 더욱 상세한 설명은 [Crawley 등, J. Med. Chem., 35, 2600,1992], 및 [Crawley 등, J. Med. Chem. 36, 295,1993] 에서 제공된다.
5-리폭시게나아제 억제제의 또다른 상이한 부류는 SmithKline Beecham 화합물 SB-210661 을 포함하는 것이다:
2 개의 추가로 상이하고 연관된, 5-리폭시게나아제 억제제의 부류는 Merck Frosst 에 의해 발견된 각종 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 및 각종 2-시아노퀴놀린 화합물을 포함한다. 상기 2 부류의 5-리폭시게나아제 억제제는L-739,010 및 L-746,530 으로 각각 예시된다:
L-739,010 및 L-746,530 에 관한 추가의 상세한 설명은 [Dube 등, "Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530", Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1255-1260, 1998], 및 WO 95/03309 (Friesen 등)에서 제공된다.
Zeneca ZD-2138 을 포함하는 메톡시테트라히드로피란 부류, 또는 납 화합물 SB-210661 및 이것이 속하는 부류, 또는 L 739,010 을 포함하는 일련의 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 또는 L-746,530 을 포함하는 일련의 2-시아노퀴놀린 화합물, 또는 전술한 부류 중 임의의 것의 전술한 유도체 중 임의의 것이 화학식 I 의 화합물과 조합되어, 본 발명에 따른 구현예를 형성한다.
5-리폭시게나아제 효소이외에, 류코트리엔 생합성에 있어서 중대한 역할을 하는 다른 내인성 물질은 5-리폭시게나아제 활성 단백질 (FLAP)이다. 효소인 5-리폭시게나아제의 직접적 역할에 비하여, 상기 단백질은 간접적 역할을 갖는다. 그럼에도 불구하고, 5-리폭시게나아제 활성 단백질의 길항제가 세포 내에서 류코트리엔 합성을 억제하기 위하여 사용되고, 상기와 같이, 이는 또한 화학식 I 의 화합물과 조합되어 사용되어, 본 발명에 따른 구현예를 형성한다.
5-리폭시게나아제 활성 단백질에 결합되어, 존재하는 아라키돈산의 내인성 풀 (pool) 의 이용을 블로킹하는 화합물이 인돌 및 퀴놀린 구조로부터 합성되었다([Ford-Hutchinson 등, Ibid., Rouzer 등, "WK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ionophore-challenged leukocytes", J. Biol. Chem. 265,1436-42,1990], 및 [Gorenne 등, "{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl 아세트산} (BAY ×1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways", J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 868-72, 1994] 참조).
퀴플리폰 나트륨으로 명명되는 MK-591 은 하기 화학식을 따른다:
특수한 화합물 MK-591, IVIK-886 및 BAY ×1005 를 포함하는, 화합물의 전술한 인돌 및 퀴놀린 부류, 또는 전술한 부류 중 임의의 것의 전술한 유도체 중 임의의 것이 화학식 I 화합물과 조합되어 본 발명에 따른 구현예를 형성한다.
류코트리엔 LTB
4
, LTC
4
, LTD
4
및
LTE
4
에 대한 수용체 길항제와의 조합물
화학식 I 의 화합물 및 복수의 화학식 I 의 화합물(들)이 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4에 대한 수용체 길항제와 조합되어 사용된다. 염증성 반응을 매개하는 것에 관하여 상기 류코트리엔 중 가장 유의미한 것은 LTB4및 LTD4이다. 상기 류코트리엔의 수용체에 대한 길항체의 부류는 하기 단락에 기술된다.
L-651,392 를 포함하는 4-브로모-2,7-디메톡시-3H-페노티아진-3-온은 US 4,939,145 (Guindon 등) 및 US 4,845,083 (Lau 등)에 기재된 LTB4에 대한 잠재적수용체 길항제이다:
CGS-25019c 를 포함하는 아미디노 화합물 부류는 US 5,451,700 (Morrissey 및 Suh); US 5,488,160 (Morrissey), 및 US 5,639,768 (Morrissey 및 Suh)에 기재되어 있다. 상기 LTB4길항제의 전형적인 대표 물질은 하기에 제시되는 CGS-25019c 이다:
LTB4길항제인 벤족사올아민 부류의 일원인 온토졸라스트는 EP 535 521 (Anderskewitz 등)에 기재되어 있다:
온토졸라스트
동일 집단의 연구자는 또한 LTB4길항제인 벤젠카르브복시미드아미드의 부류를 발견하였고, 이는 WO 97/21670 (Anderskewitz 등) 및 WO 98/11119 (Anderskewitz 등)에 기재되어 있고, 그 중 BIIL 284/260 이 통상적인 대표체이다:
BIIL 284/260
자피르루카스트는 상품명 Accolate로 시판되는 LTC4, LTD4및 LTE4수용체 길항제이다. 이는 US 4,859,692 (Bernstein 등), US 5,319,097 (Holohan 및 Edwards), US 5,294,636 (Edwards 및 Sherwood), US 5,482,963, US 5,583,152 (Bernstein 등), 및 US 5,612,367 (Timko 등)에 기재되어 있는 헤테로고리형 아미드 유도체 부류에 속한다:
자피르루카스트
아블루카스트는 Ro 23-3544/001 의 호칭을 수반하는 LTD4수용체 길항제이다:
아블루카스트
몬텔루카스트는 상품명 Singulair로 시판되는 LTD4수용체 길항제이고, US 5,565,473 에 기재되어 있다:
몬텔루카스트
다른 LTD4수용체 길항제에는 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY ×7195 가 포함된다.
전술한, L-651,392 를 포함하는, 화합물의 페노티아진-3-온 부류, CGS-25019c 를 포함하는 아미디노 화합물 부류, 온타졸라스트를 포함하는 벤족사올아민 부류, 자피르루카스트를 포함하는, BIIL 284/260, 헤테로고리형 아미드 유도체로 분류되는 벤젠카르복시미드아미드 부류, 아블루카스트 및 몬텔루카스트 및 상기가 속하는 화합물 부류, 또는 전술한 부류 중 임의의 것의 유도체 중 임의의 것을 화학식 I 화합물과 조합하여 본 발명에 따른 구현예를 형성한다.
다른 치료제와의 조합물
하나 이상의 화학식 I 의 화합물이 다른 치료제 뿐만 아니라 비치료제와 함께 사용되어, 본 발명에 따른 추가적 구현예이고, 본원에 기술된 일련의 상이한 질환, 병리적 장애 및 상태 전체의 치료에 유용한 조합물을 형성한다. 상기 구현예에는 하기 물질 중 하나 이상과 함께 하나 이상의 화학식 I 의 화합물이 포함된다:
(a) PDE IV 억제제;
(b) 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나아제 활성 단백질 (FLAP)의 길항제;
(c) 5-리폭시게나아제 (5-LO)의 이중 억제제 또는 혈소판 활성 인자 (PAF)의 길항제;
(d) LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4길항제를 포함하는, 류코트리엔 길항제 (LTRA);
(e) 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니르아민을 포함하는 항히스타민 H1수용체 길항제;
(f) 위보호성 H2수용체 길항제;
(g) 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 자일로메타졸린 히드로클로라이드 및 메틸노르에피네프린 히드로클로라이드를 포함하는, 충혈제거제 용도로 경구적으로 또는 국부적으로 투여되는 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 작용제 혈관수축신경 교감신경흥분제;
(h) 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제와 조합된 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 작용제;
(i) 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 및 텔레제핀을 포함하는 항콜린제;
(j) 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 사부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤을 포함하는 β1- 내지 β4-아드레날린 수용체 작용제;
(k) 테오필린 및 아미노필린;
(l) 나트륨 크로모글리케이트;
(m) 무스카린 수용체 (Ml, M2 및 M3) 길항제;
(n) COX-1 억제제 (NSAID); 로페콕시브 및 질소 산화물 NSAID 를 포함하는 COX-2 선택적 억제제;
(o) 인슐린 유사 성장 인자 제 1 형(IGF-1) 유사체;
(p) 시클레소나이드;
(q) 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 퓨로에이트을 포함하는, 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입 글루코코르티코이드;
(r) 트립타아제 억제제;
(s) 혈소판 활성 인자 (PAF) 길항제;
(t) 내인성 염증성 본체에 대한 모노클로날 항체;
(u) IPL 576;
(v) 에타네르셉트, 인플릭시마브 및 D2E7 를 포함하는 항종양 괴사 인자 (TNFα) 제제;
(w) 레플루노미드 를 포함하는 DMARD;
(x) TCR 펩티드;
(y) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제;
(z) IMPDH 억제제;
(aa) VLA-4 길항제를 포함하는 부착 분자 억제제;
(bb) 카텝신;
(cc) MAP 키나아제 억제제;
(dd) 글루코스 6-포스페이트 탈수소화제 억제제;
(ee) 키닌 B1및 B2수용체 길항제;
(ff) 각종 친수성 기와 함께 아우로티오 형태의 금;
(gg) 면역억제제, 예를 들면 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트;
(hh) 항통풍제, 예를 들면 콜키신;
(ii) 크산틴 옥시다아제 억제제, 예를 들면 알로푸리놀;
(jj) 요산배설촉진제, 예를 들면 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론
(kk) 항종양제, 특히 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 포함하는 항유사분열 약물;
(ll) 성장 호르몬 분비 촉진제;
(mm) 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나아제 및 젤라티나아제 뿐만 아니라 아그레카나아제, 특히, 콜라게나아제-1 (MMP-1), 콜라게나아제-2 (MMP-8), 콜라게나아제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11);
(nn) 전환 성장 인자 (TGFβ);
(oo) 혈소판유래 성장 인자 (PDGF);
(pp) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들면 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF);
(qq) 과립구 대식구 콜로니 촉진 인자 (GM-CSF);
(rr) 캡사이신;
(ss) NKP-608C; SB-233412 (탈네탄트); 및 D-4418 로 이루어진 군으로부터 선택되는 타키키닌 NK1및 NK3수용체 길항제;
(tt) UT-77 및 ZD-0892 로 이루어진 군으로부터 선택되는 엘라스타아제 억제제; 및
(uu) 아데노신 A2a 수용체 작용제.
약학 조성물 및 제형
하기의 설명은, 필요한 경우 다른 치료제 또는 비치료제와 함께, 화학식 I 의 화합물을 통상적인 약학적으로 허용가능한 첨가제와 조합하여, 임의의 주어진 환자에 대하여 이용되고 환자가 치료받을 예정인 질환, 병리적 장애 또는 상태에 적절한 상이한 경로의 투여에 적합한 투여 형태를 형성하는 방식에 관련된 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은, 당업자에게 주지된 첨가제의 특성 및 예상되는 특징에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께, 본 발명에 따른 전술한 억제제성 화합물, 또는 역시 전술한 바와 같은 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 임의의 하나 이상을 함유한다.
단일 투여 형태를 형성하기 위하여 첨가 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 함량은 치료받는 환자 및 특정 투여 방법에 의존하여 변한다. 그러나, 특정 환자에 대한 일정한 복용량 및 치료 계획은, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 음식물, 투여 시간, 배설율, 약물 조합 및 치료 의사의 결정 및 치료받는 특정 질환의 심각성을 포함하는 각종 인자에 의존한다는 것이 명백하다. 활성 성분 함량은 또한 상기 성분이 결합 투여되는 치료제 또는 예방제에 의존할 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 산, 에스테르, 또는 기재된 화합물이 속하는 화합물의 다른 화학적 부류 형태로 사용될 수 있다. 상기 화합물을 각종 유기 및 무기산및 염기로부터 유래된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 것은 또한 본 발명의 범주 내이다. 바람직한 화합물을 함유하는 활성 성분은, 특히 그의 염 형태가 유리 형태의 활성 성분 또는 선행 기술에 사용된 또다른 염 형태의 활성 성분에 비하여 향상된 약동학 특성을 갖는 활성 성분을 제공하는 경우, 그의 염 중 하나의 형태로 종종 사용된다. 또한, 오직 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태만이 전에는 갖지 않았던 목적된 약동학 특성을 갖는 활성 성분을 제공하는 경우가 될 수 있고, 인체 내에서 그의 치료적 활성에 관하여 상기 활성 성분의 약동학에 대하여 긍정적인 영향을 줄 수 있다.
유리하게 영향을 미칠 수 있는 활성 성분의 약동학적 특성에는, 예를 들면, 활성 성분이 세포막을 통하여 전달되는 방식, 교대로, 상기 활성 성분의 흡수, 분포, 생체전환 및 배설에 직접적 및 긍정적으로 영향을 줄 수 있는 방식이 포함된다. 약학 조성물의 투여 방법이 중요하고, 각종, 해부학적, 생리적 및 병리학적 인자가 생체 이용성에 중요하게 영향을 준다할지라도, 활성 성분의 용해도는 사용되는 특정 염 형태의 유형에 통상적으로 의존한다. 추가로, 활성 성분의 수용액이 치료받는 환자의 인체 내로 활성 성분을 가장 빠르게 흡수시키고, 지질 용액 및 현탁액 뿐만 아니라 고체 투여 형태는 활성 성분을 덜 빠르게 흡수시킨다는 것이 당업자에게 자명하다. 화학식 I 의 활성 성분의 구강 섭취가 안정성, 용이성 및 경제성에 관하여 가장 바람직한 투여 방법이나, 상기 유형의 구강 투여 형태의 흡수는 물리적 특성, 예컨대, 극성, 소화관 점막의 자극에 의해 촉발되는 구토, 소화 효소 및 낮은 pH 에 의한 분해, 음식물 또는 다른 약물의 존재 하에서의불규칙적인 흡수 또는 추진력, 및 점막, 장내 세균총 또는 간의 효소에 의한 물질대사에 의해 악영향을 받을 수 있다. 상이한 약학적으로 허용가능한 염 형태로서의 활성 성분의 제형은 구강 투여 형태의 흡수에 관련된 전술한 문제 중 하나 이상을 극복 또는 완화시키는데 효과적일 수 있다.
상기 언급된 바람직한 약학 염에는 아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I 의 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 이상의 기를 포함하는 경우, 본 발명에는 또한 다중 염이 포함된다. 전형적인 다중염 형태에는 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디나트륨 및 트리히드로클로라이드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학 조성물에는 당업자에게 널리 공지된 상기 부형제의 특성 및 예측 거동에 따라 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 하나 이상의 상술된 억제제 화합물 또는 또한 상기 기재된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명에서의 용어 "부형제" 에는 허용가능한 희석제, 담체, 보조제, 성분,가용화제, 점도 개질제, 방부제 및 바람직한 특성을 갖는 최종 약학 조성물을 제조하기 위해 당업자에게 널리 공지된 기타 제제가 포함된다. 상기 부형제를 예시하기 위해, 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제의 간단한 개략, 및 이후 다양한 유형의 성분에 대한 보다 자세한 설명이 뒤따른다. 전형적인 부형제에는 이온 교환 조성물, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 인간 혈청 알부민, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 수소화 야자유, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프롤아민 술페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드 및 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 울 지방이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
특히, 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용되는 부형제에는 하기 문단에서 본질적으로 언급되는 군으로부터 독립적으로 선택된 다양한 클래스 및 유형의 첨가제가 포함된다.
산성화제 및 알칼리화제가 첨가되어, 목적 또는 소정 pH 를 수득할 수 있다; 이들은 산성화제, 예를 들면 아세트산, 빙초산, 말산 및 프로피온산을 포함한다. 더 강한 산, 예컨대 염산, 질산 및 황산이 사용될 수 있지만, 덜 바람직하다. 알칼리화제에는, 예를 들면 에데톨, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 히드록시드, 나트륨보레이트, 나트륨 카르보네이트 및 나트륨 히드록시드가 포함된다. 활성 아민기를 포함하는 알칼리화제, 예컨대 디에탄올아민 및 트롤아민이 또한 사용될 수 있다.
약학 조성물이 상당한 압력 하에 에어로졸로서 전달되는 경우, 에어로졸 추진제가 필요하다. 상기 추진제에는, 예를 들면 허용가능한 클로로플루오로카본, 예컨대 디클로로-디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 트리클로로모노플루오로-메탄, 질소, 휘발성 탄화수소, 예컨대 부탄, 프로판, 이소부탄, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
약학 조성물이 피부를 세균, 진균 또는 원충에 의해 감염되기 쉽게 만드는 해로운 상태 또는 지속되는 찰상 또는 자상을 겪기 쉬운 피부 부위에 국소 적용되는 경우, 항세균제, 항진균제, 및 항원충제를 포함하는 항균제가 첨가된다. 항균제에는 화합물, 예컨대 벤질 알콜, 클로로부탄올, 페닐에틸 알콜, 페닐-머쿠릭 아세테이트, 칼륨 소르베이트 및 소르브산이 포함된다. 항진균제에는 화합물, 예컨대 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 나트륨 벤조에이트가 포함된다.
항균성 방부제는 본 발명에 따른 약학 조성물을 보통 수성상에 침입하지만 일부 경우 또한 조성물의 오일상에서도 성장할 수 있는 잠재적으로 해로운 미생물의 성장에 대해 보호하기 위해, 이들에 첨가된다. 즉, 수용성 및 지용성을 모두 갖는 방부제가 바람직하다. 적합한 항균성 방부제에는, 예를 들면 알킬 p-히드록시벤조에이트, 프로피오네이트 염, 페녹시에탄올, 메틸파라벤-나트륨, 프로필파라벤-나트륨, 나트륨 데히드로아세테이트, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 히단토인 유도체, 4 차 암모늄 화합물 및 양이온성 중합체, 이미다졸리디닐우레아, 디아졸리디닐우레아 및 트리나트륨 에틸렌디아민 테트라-아세테이트 (EDTA) 가 포함된다.
방부제는 바람직하게는 전체 조성물 중량의 약 0.01 중량% 내지 약 2.0 중량% 의 양으로 사용된다.
산화방지제, 예를 들면 아녹소머, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸히드록시아니솔, 부틸-히드록시톨루엔, 차아인산, 칼륨 메타비술파이트, 프로필, 옥틸 및 도데실 갈레이트, 나트륨 메타비술파이트, 이산화황 및 토코페롤은, 약학 조성물의 모든 성분을 조성물 자체 또는 이들이 사용되는 환경 중에 존재하는 산화제로 인한 분해 또는 손상으로부터 보호하기 위해 첨가된다.
완충제 물질은 조성물 성분의 평형 이동 및 외부 영향의 효과로부터, 일단 구축된 조성물의 목적 pH 를 유지하기 위해 사용된다. 완충제 물질은 약학 조성물 제조 분야의 당업자에게 공지된 것들, 예를 들면 칼슘 아세테이트, 칼륨 메타포스페이트, 칼륨 디수소포스페이트 및 타르타르산으로부터 선택될 수 있다.
킬레이트화제는 약학 조성물의 이온 강도를 유지하기 위해 작용한다; 이들은 해로운 화합물 및 금속에 결합하여 이들을 효과적으로 제거한다. 여기에는, 예를 들면, 디칼륨 에데테이트, 디나트륨 에데테이트 및 EDTA 가 포함된다.
본 발명에 따른 피부과적 활성 성분은 이들이 국소 적용되는 경우 존재한다; 이들에는, 예를 들면 상처 치유제, 예컨대 펩티드 유도체, 효모, 판텐올, 헥실-레소르시놀, 페놀, 테트라사이클린 히드로클로라이드, 라민 및 키네틴; 피부암 치료용 레티노이드, 예를 들면 레티놀, 트레티노인, 이소트레티노인, 에트레티네이트, 아시트레틴 및 아로티노이드, 피부 감염 치료용의 약한 항세균제, 예를 들면 레소르시놀, 살리실산, 벤조일 페록시드, 에리트로마이신-벤조일 페록시드, 에리트로마이신 및 클린다마이신; 체부 백선 (tinea corporis), 족부 백선 (tinea pedis), 칸디다증 (candidiasis) 및 전풍 (tinea versicolor) 의 치료를 위한 항진균제, 예를 들면 그리세오풀빈, 아졸, 예컨대 미코나졸, 에코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 및 케토코나졸 및 알릴-아민, 예컨대 나프티핀 및 테르피나핀, 피부의 단순 헤르페스, 대상포진 및 수두 치료용 항바이러스제, 예를 들면 아시클로비어, 팜시클로비어 및 발라시클로비어, 소양증, 아토피성 및 접촉성 피부염 치료용 항히스타민제, 예를 들면 디펜히드라민, 테르페나딘, 아스테르니졸, 로라타딘, 세티리진, 아크리바스틴 및 테멜라스틴, 통증, 자극 및 가려움증 완화를 위한 국소 마취제, 예를 들면 벤조카인, 리도카인, 디부카인 및 프라목신 히드로클로라이드, 통증 및 염증 완화를 위한 국소 진통제, 예를 들면 메틸 살리실레이트, 캄포르, 멘톨 및 레소르시놀, 감염 예방을 위한 국소 소독제, 예를 들면 벤잘코늄 클로라이드 및 포비돈-요오드, 및 비타민 및 이들의 유도체, 예컨대 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 레틴산 및 레티놀이 포함된다.
분산제 및 현탁화제는 안정한 제형의 제조를 위한 보조제로서 사용되며, 예를 들면 폴리기난, 포비돈 및 이산화규소가 포함된다.
연화제 (emollient) 는 바람직하게는 피부, 특히 과다한 수분 손실로 인해건조해지는 피부를 연화 및 진정시키는 비유성 및 수용성 제제이다. 상기 물질은 국소 적용을 위한 본 발명에 따른 약학 조성물과 함께 사용되며; 이들에는, 예를 들면, 탄화수소 오일 및 왁스, 트리글리세리드 에스테르, 아세틸화 모노글리세리드, C10-C20-지방산, C10-020-지방산, C10-C20-지방 알콜, 라놀린 및 유도체의 메틸 및 기타 알킬 에스테르, 다가 알콜 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (200-600), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 왁스 에스테르, 인지질 및 스테롤; 수중유 (oil-in-water) 에멀젼 제조를 위한 유화제; 부형제, 예를 들면 라우로카프람 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르; 습윤제, 예를 들면 소르비톨, 글리세롤 및 히알루론산; 연고 기재, 예를 들면 바셀린, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린 및 폴록사머; 침투 증강제, 예를 들면 디메틸 이소소르비드, 디에틸 글리콜 모노에틸 에테르, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온 및 디메틸 술폭시드 (DMS0); 방부제, 예를 들면 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 알킬 p-히드록시벤조에이트, 히단토인 유도체, 세틸피리디늄 클로라이드, 프로필파라벤, 4 차 암모늄 화합물, 예컨대 칼륨 벤조에이트 및 티메로살; 시클로덱스트린을 포함하는 격리제, 용매, 예를 들면 아세톤, 알콜, 아밀렌 수화물, 부틸 알콜, 옥수수 오일, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세롤, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 이소스테아릴 알콜, 메틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 광물성 오일, 땅콩 오일, 인산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 참기름 및 정제수, 안정화제, 예를 들면 칼슘 사카레이트 및 티몰, 계면활성제, 예를 들면 라피륨 클로라이드, 라우레트 4, 즉 α-도데실-ω-히드록시-폴리(옥시-1,2-에탄디일) 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르가 포함된다.
유화제 및 증점제 및 유화 보조제를 포함하는 유화제는 수중유 (water-in-oil) 에멀젼이 본 발명에 따른 약학 조성물의 기재를 형성하는 경우 사용된다. 상기 유화제에는, 예를 들면 비이온성 유화제, 예컨대 C10-C20지방 알콜 및 상기 지방 알콜과 2 내지 20 몰의 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드의 축합 산물, (C6-C12)알킬페놀과 2 내지 20 몰의 에틸렌 옥시드의 축합 산물, 에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-C10-C20지방산 에스테르, C10-C20지방산 모노글리세리드, 디에틸렌 글리콜, MW 200-60OO 의 폴리에틸렌 글리콜, MW 200-30OO 의 폴리프로필렌 글리콜, 특히 소르비톨, 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 친수성 왁스 에스테르, 세토스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 라놀린 알콜, 콜레스테롤, 모노- 및 디글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 및 폴리옥시에틸렌 글리콜의 혼합 모노- 및 디스테아릭 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트 및 히드록시프로필셀룰로오스가 포함된다. 활성 아민기를 갖는 유화제가 또한 사용될 수 있다; 이들에는 전형적으로 음이온성 유화제, 예컨대 지방산 비누, 예를 들면 C10-C20지방산의 나트륨, 칼륨 및 트리에탄올아민 비누, 알칼리 금속, 암모늄 또는 치환된 암모늄 (C10-C30)알킬술페이트, (C10-C30)-알킬술포네이트 및 (C10-C50)알킬 에톡시에테르 술포네이트가 포함된다. 기타 적합한 유화제에는 피마자유 및 수소화 피마자유, 레시틴 및 다양한 점도를 가지며 상표명 카르보머 910, 934, 934P, 940, 941 및 1342 로 식별되는, 수크로오스 및/또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르로 모두 교차-결합된 2-프로펜산과 아크릴산 중합체의 중합체가 포함된다. 4 차 암모늄, 모르폴리늄 및 피리디늄 화합물 기재의 것들을 포함하는, 활성 아민기를 갖는 양이온성 유화제가 또한 사용될 수 있다. 유사하게, 활성 아민기를 갖는 양쪽성 유화제, 예컨대 코코베타인, 라우릴-디메틸아민 옥시드 및 코코일이미다졸린이 사용될 수 있다. 또한 사용될 수 있는 유화제 및 증점제에는 세틸 알콜 및 나트륨 스테아레이트가 포함되며, 유화 보조제, 예컨대 올레산, 스테아르산 및 스테아릴 알콜이 포함된다.
부형제에는, 예를 들면, 라우로카프람 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르가 포함된다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 국소 적용될 경우, 예를 들어 디메틸 이소소르비드, 디에틸 글리콜 모노에틸에테르, 1-도데실-아자시클로펩탄-2-온 및 디메틸 술폭시드 (DMS0) 를 포함하는 침투 증강제가 사용될 수 있다. 상기 조성물은 또한 전형적으로 연고 기재, 예를 들면 바셀린, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체이며, 또한 계면활성제 또는 유화제로 작용할 수 있는 폴록사머가 포함된다.
주위 미생물에 의한 분해에 대해 본 발명에 따른 약학 조성물을 보호하기 위해 방부제가 사용되며, 예를 들면, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 알킬 p-히드록시벤조에이트, 히단토인 유도체, 세틸피리디늄 클로라이드, 모노티오글리세롤, 페놀, 페녹시에탄올, 메틸파라겐, 이미다졸리디닐 우레아, 나트륨 데히드로아세테이트, 프로필파라벤, 4 차 암모늄 화합물, 특히 중합체, 예컨대 폴릭세토늄 클로라이드, 칼륨 벤조에이트, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트, 나트륨 프로피오네이트 및 티메로살이 포함된다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 안정성을 개선하기 위해 격리제가 사용되며; 이들에는, 예를 들면, 통상 각각 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린으로 불리는 고리 당 6, 7 및 8 개 글루코스 라디칼을 갖는, 다양한 고리 크기이며 다양한 물질과 봉입 복합체를 형성할 수 있는 천연 시클릭 올리고당류 패밀리인 시클로덱스트린이 포함된다. 적합한 시클로덱스트린에는, 예를 들면 α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린, δ-시클로덱스트린 및 양이온화 시클로덱스트린이 포함된다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있는 용매에는, 예를 들면 아세톤, 알콜, 아밀렌 수화물, 부틸 알콜, 옥수수 오일, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세롤, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 이소스테아릴 알콜, 메틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 광물성 오일, 땅콩 오일, 인산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 15 스테아릴 에테르, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 참기름 및 정제수가 포함된다.
사용에 적합한 안정화제에는, 예를 들면 칼슘 사카레이트 및 티몰이 포함된다.
증점제는 목적 점도 및 목적 취급 특성을 제공하기 위해, 국소 적용을 위한제형에서 전형적으로 사용된다; 이들에는, 예를 들면, 세틸 에스테르 왁스, 미리스틸 알콜, 파라핀, 합성 파라핀, 유화 왁스, 미세결정성 왁스, 표백 왁스 및 황색 왁스가 포함된다.
당루는 종종 다양한 목적 특성을 갖는 본 발명에 따른 약학 조성물을 제공하고, 수득되는 결과를 개선하기 위해 사용되며; 이들에는, 예를 들면, 단당류, 이당류 및 다당류, 예컨대 글루코스, 자일로스, 프룩토스, 레오스, 리보스, 펜토스, 아라비노스, 알로스, 탈로스, 알트로스, 만노스, 갈락토스, 락토스, 수크로스, 에리트로스, 글리세르알데히드 또는 이들의 임의 조합이 포함된다.
계면활성제는 안정성을 갖는 본 발명에 따른 다중 성분 약학 조성물을 제공하고, 상기 조성물의 기존 특성을 증강시키고, 조성물에 새로운 목적 특성을 제공하기 위해 사용된다. 계면활성제는 수화제, 물의 표면 장력을 감소시키기 위한 소포제, 및 유화제, 분산제 및 침투 증강제로서 사용된다; 이들에는, 예를 들면 라피륨 클로라이드, 라우레트 4, 즉 α-도데실-ω-히드록시-폴리(옥시-1,2-에탄-디일) 또는 폴리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 라우레트 9, 즉 분자 당 평균 9 개 에틸렌 옥시드기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르의 혼합물, 모노에탄올아민, 노녹시놀-4, -9 및 -10, 즉 폴리에틸렌 글리콜 모노(p-노닐페닐) 에테르, 노녹시놀 15, 즉 α-(p-노닐페닐)-ω-히드록시펜타데카(옥시에틸렌), 노녹시놀 30, 즉 α-(p-노닐페닐)-ω-히드록시트리아콘타(옥시에틸렌), 폴록살렌, 즉 상기 연고 기재의 논의에서 언급된 MW=대략 3000 의 폴록사머인 폴리에틸렌폴리프로필렌 글리콜 유형의 비이온성 중합체, 폴리옥실 (8), (40) 및 (50) 스테아레이트, 즉폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-히드로-ω-히드록시-옥타데카노에이트, 폴리옥실 (10) 올레일 에테르, 즉 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-[(Z)-9-옥타데세닐-ω-히드록시-, 폴리소르베이트 20, 즉 소르비탄, 모노도데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 폴리소르베이트 40, 즉 소르비탄, 모노헥사데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 폴리소르베이트 60, 즉 소르비탄, 모노옥타데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 폴리소르베이트 65, 즉 소르비탄, 트리옥타데카노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 폴리소르베이트 80, 즉 소르비탄, 모노-9-모노데세노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄디일), 폴리소르베이트 85, 즉 소르비탄, 트리-9-옥타데세노에이트, 폴리(옥시-1,2-에탄-디일), 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트 및 소르비탄 트리스테아레이트가 포함된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 당분야의 일반 당업자에게 널리 공지된 바와 같은 극히 단순한 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물이 단순 수용액 또는 다른 용매 중의 용액인 경우, 전체 조성물의 다양한 성분은 편의를 고려하여 원칙적으로 결정되는 임의의 바람직한 실용적 순서로 조합된다. 낮은 수중 용해도를 갖지만 수중에서 동일한 보조 용매 중에서는 적절한 용해도를 갖는 성분은 모두 상기 보조 용매 중에 용해된 후, 보조 용액이 부형제의 수성 내용물에 첨가되어 내부에 용해된 물질이 수중에 용해되도록 유도할 수 있다. 상기 분산 공정 또는 용해 공정을 지지하기 위해, 계면활성제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물이 에멀젼의 형태인 경우, 약학 조성물의 성분은 일반 절차를 따라 조합된다. 연속 수상은 일차적으로 수중유 에멀젼을 형성하는 성분의 물리적 및 화학적 특성에 따라 사용되는 온도를 선택하여, 약 60℃ 내지 약 95℃, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 95℃ 범위의 온도로 가열된다. 연속 수상이 선택된 온도에 도달하는 대로, 상기 단계에 첨가될 최종 조성물 성분을 강력 교반하여 물과 혼합하고 내부에 분산시킨다. 다음으로, 물의 온도를 대략 초기 수준으로 복구시킨 후, 다음 단계에서 형성되는 조성물 성분을 중간 정도의 교반과 함께 조성물 혼합물에 첨가하고, 최초 두 단계의 성분에 따라 혼합을 약 5 내지 약 60 분, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 분 동안 지속한다. 이어서 추가 성분을 나머지 단계에서 첨가하기 위해, 조성물 혼합물을 약 20℃ 내지 약 55℃ 로 수동적으로 또는 능동적으로 냉각한 후, 최종 조성물의 본래 결정된 농도가 도달되도록 충분한 물을 첨가한다.
본 발명에 따르면, 약학 조성물은 멸균 주사 제제, 예를 들면 주사용 멸균 수성 또는 오일계 현탁액 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁 매질을 이용하여, 당분야에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성인 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 주사용 멸균 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 성분 및 용매에는 물, 링거액 및 등장성 식염수 용액이 포함된다. 또한, 멸균 안정화 오일이 통상 용매 또는 현탁액 매질로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 약한 안정화 오일이 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 그 글리세리드 유도체는, 약학적으로 허용가능한 천연 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸레이트 형태인 것에서와 같이, 주사용 제제를 위해 적합하다. 상기 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜, 예컨대 Rh, HClX 또는 유사 알콜을 희석제 또는 분산제로서 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 경구 허용가능한 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 정제의 경우, 자주 사용되는 부형제에는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트도 전형적으로 첨가된다. 캡슐형의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제에는 락토오스 및 건조 옥수수 전분이 포함된다. 수용액이 경구 사용될 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁액 매질과 조합된다. 필요하다면, 특정 감미제, 향료 또는 염료도 또한 첨가될 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 상기 좌약은 제제를, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 중에서 용해되어 약제를 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 특히, 눈 질환, 피부 질환 또는 하기도 질환을 포함하는, 국소 적용으로 쉽게 접근가능한 부위 또는 기관이 치료 표적을 형성하는 경우, 또한 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 상기 부위 또는 기관을 위해 쉽게 제조될 수 있다.
하부 장관 국소 적용은 상술된 바와 같은 직장 좌약 제형으로, 또는 적합한 관장 제형의 형태로 효과를 나타낼 수 있다. 국소적으로 활성인 경피 패치도 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약학 조성물은 하나 이상의 부형제에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 국소 투여를 위한 부형제에는 미네랄 오일, 파라핀 오일, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시-에틸렌-폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 그러나, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 부형제에는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥시도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다..
본 발명의 화합물이 포함되는 약학 조성물에는 또한 질환, 병리적 장애 및 본원에 기재된 바와 같은 PDE IV 활성의 조절과 연관되거나 이에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방에 필요한 화학식 I 의 화합물을 포함하는 활성 성분의 치료적 유효량이 전신 투여에 적합한 투여형으로 제공되는 것이 포함된다. 상기 유형의 약학 조성물에는 하기에 의해 전달되기 적합한 액체형인 활성 성분이 포함된다: (1) 동맥내, 피내 또는 경피, 피하, 근육내, 척추내, 포막내 또는 정맥내 주사 또는 주입 (여기서, 활성 성분은: (a) 용액 중 용해된 물질 형태이거나, (b) 에멀젼의 불연속상, 또는 주사 또는 주입 시 상이 전환되며, 적합한 유화제를 포함하는유형의, 상이 역전된 에멀젼의 불연속상 중에 존재하거나, 또는 (c) 적합한 현탁액 매질을 포함하는 현탁액 중에 마이크로입자형 또는 콜로이드 중 현탁 고체로서 존재한다), (2) 데팟 (depot) 으로서 적합한 신체 조직 또는 강 (cavities) 내에 주사 또는 주입 (여기서, 조성물은 활성 성분을 저장하며, 이어서 지효성, 서방성 또는 조절 방출 형태로 전신 분배를 위해 이를 방출한다), (3) 적합한 신체 조직 또는 강 내로 적합한 고체형 약학 조성물의 점적, 흡입 또는 취입 (여기서, 활성 성분은: (a) 지효성, 서방성 또는 조절 방출 형태로 활성 성분을 방출시키는 조성물의 고체 임플란트에 존재하거나, (b) 폐에 흡입될 입자 조성물 중에 존재하거나, 또는 (c) 필요하다면 조성물이 지효성, 서방성 또는 조절 방출의 형태로 활성 성분을 방출할 수 있는, 적합한 신체 조직 또는 강 내로 취입될 입자 조성물 중에 존재한다), 또는 (4) 활성 성분의 경구 전달에 적합한 고체 또는 액체형인 약학 조성물의 섭취 (여기서, 활성 성분은 (a) 고체 투여형으로 존재하거나, 또는 (b) 액체 투여형으로 존재한다).
상술된 약학 조성물의 개별 투여형에는 하기가 포함된다: (1) 실온에서는 고체이지만 체온에서 용융되어 이들이 포함하는 활성 성분을 주위 신체 조직으로 서서히 방출하여, 여기서 활성 성분이 흡수 및 수송되어 전신 투여를 나타내는 기재를 포함하는, 특정 유형의 임플란트로서의 좌약, (2) (a) 지효성 방출 경구 정제, 캡슐, 캡슐형 정제 (caplet), 마름모꼴 정제 (lozenge), 설하정 (troche) 및 다중입자, (b) 위에서의 방출 및 흡수를 예방하여 치료받는 환자의 위에서 먼 곳으로의 전달이 가능한 장용성 코팅 정제 및 캡슐, (c) 최대 24 시간까지의 기간에 걸쳐 조절되는 방식으로 활성 성분의 전신 전달을 제공하는 서방성 경구 정제, 캡슐 및 마이크로입자, (d) 속효성 정제, (e) 캡슐화 용액, (f) 경구 페이스트, (g) 치료받는 환자의 음식 내로 혼입된 과립, 및 (h) 용액, 현탁액, 에멀션, 전화 에멀젼, 엘릭서, 추출물, 팅크제 및 농축액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 액체 경구 투여형으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체 경구 투여형.
본 발명의 화합물이 포함되는 약학 조성물에는 또한 질환, 병리적 장애 및 본원에 기재된 바와 같은 PDE IV 활성의 조절과 연관되거나 이에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방에 필요한 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 활성 성분의 치료적 유효량이 치료받는 환자의 국소 투여에 적합한 투여형으로 제공되는 것이 포함되며, 상기 유형의 약학 조성물에는 하기에 의해 활성 성분의 전달을 위해 적합한 액체형인 활성 성분이 포함된다: (1) 동맥내, 관절내, 연골내, 늑골내, 낭종내, 피내 또는 경피, 신경섬유내, 인대내, 골수내, 근육내, 비강내, 신경내, 안내, 즉 안과적 투여, 골내, 골반내, 심막내, 척추내, 흉골내, 활액내, 족근골내 또는 포막내 주사 또는 주입 (또한 상기 국소 부위 내로 지효성 방출, 조절 방출 또는 서방성 방출시키는 성분을 포함하며, 여기서 활성 성분은: (a) 용액 중에 용해된 물질형으로 존재하거나, (b) 에멀젼의 불연속상, 또는 주사 또는 주입 시 상이 전화되며, 적합한 유화제를 포함하는 유형의, 상이 역전된 에멀젼의 불연속상 중에 존재하거나, 또는 (c) 적합한 현탁액 매질을 포함하는 현탁액 중에 마이크로입자형 또는 콜로이드 중 현탁 고체로서 존재한다), 또는 (2) 국소 부위에서 활성 성분을 방출하기 위한 데팟으로서의 주사 또는 주입 형태 (여기서, 조성물은 활성 성분을 저장하며, 이어서 지효성 방출, 조절 방출 또는 서방성 방출 형태로 이를 국소 부위로 방출하고, 조성물은 또한 활성 성분이 주로 국소적으로 작용하고 전신 작용을 거의 하지 않도록 하는 성분을 포함하거나, 약학 조성물은 하기 방법으로 억제제 b 를 전달하기 적합한 고체형으로 활성 성분을 포함한다): (3) 국소 부위에서의 점적, 흡입 또는 취입 (여기서 활성 성분은 하기와 같이 존재한다: (a) 상기 국소 부위에 임플란트된 조성물의 고체 임플란트 (여기서 조성물은 임의로 지효성 방출, 서방성 방출 또는 조절 방출 형태로 활성 성분을 상기 국소 부위에 방출시킨다), (b) 폐를 또한 포함하는 국소 부위 내로 흡입되는 입자 조성물, 또는 (c) 국소 부위 내로 취입되는 입자 조성물 (여기서, 조성물은 활성 성분이 무의미한 전신 작용을 가지면서 주로 국소적으로 작용하고 임의로 지효성 방출, 서방성 방출 또는 조절 방출의 형태로 활성 성분을 국소 방출하도록 하는 성분을 포함한다). 안과적 용도를 위해, 약학 조성물은 등장성 pH 조정 멸균 식염수 용액 중의 마이크론화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 방부제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드가 있거나 없는, 등장성 pH 조정 멸균 식염수 용액 중의 마이크론화 용액으로서 제형화될 수 있다. 이와는 달리, 안과적 용도를 위해, 약학 조성물은 연고, 예컨대 바셀린 중에 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 또한 분무기, 건조 분말 흡입기 또는 분산 흡입기를 이용한 흡입 또는 비강 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제형에 널리 공지된 기법으로 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 개선시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄화수소 및/또는 기타종래 가용화제 또는 분산제를 갖는 식염수 용액 중의 용액 형태로 제조될 수 있다.
이미 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 주사 또는 주입에 의해 적합한 액체형인 약학 조성물 형태로 치료받는 환자에게 전신 투여될 수 있다. 정확히 제형화된 약학 조성물이 주사 또는 주입되자마자 치료받는 환자의 전체 신체 및 모든 기관계를 통과할 수 있는, 환자의 신체 내 여러 부위 및 기관계가 존재한다. 주사는 통상 관련 부위 내로 주사기를 이용하여 투여되는 단일 용량의 약학 조성물이다. 가장 빈번한 주사 유형은 근육내, 정맥내 및 피하이다. 대조적으로, 주입은 관련 조직 내로의 약학 조성물의 점진적 도입이다. 가장 빈번한 주입 유형은 정맥내이다. 주사 또는 주입의 다른 유형에는 동맥내, 피내 또는 경피 (피하 포함) 또는 척추내, 특히 포막내가 포함된다. 상기 액체 약학 조성물에 있어서, 활성 성분은 용액 중 용해된 물질 형태일 수 있다. 이는 상기 조성물의 가장 일반적이고 가장 바람직한 유형이지만, 수중에서 상당히 우수한 용해도를 갖는 염 형태의 활성 성분을 필요로 한다. 물 (또는 식염수 용액) 은 상기 조성물을 위해 단연 가장 바람직한 용매이다. 때때로 과포화 용액이 사용될 수 있지만, 이들은 안정성 문제를 가지므로, 일상 용도를 위해서는 비실용적이다.
종종 있는 경우에서와 같이, 요구되는 수중 용해도를 갖는 형태의 바람직한 화합물을 수득할 수 없는 경우에는, 불연속 또는 내부상 액체 소적의, 비혼화성인 연속 또는 외부상 제 2 액체 중 분산액인 에멀젼을 제조하는 것은 당업자의 능력 범위 내이다. 2 개 액체는 약학적으로 허용가능한 유화제에 의해 유화 상태로유지된다. 활성 성분이 수불용성 오일인 경우, 따라서 이를 불연속상을 형성하는 에멀젼 중에 투여할 수 있다. 활성 성분이 수불용성이지만, 수불혼화성 용매 중에 용해될 수 있는 경우, 마찬가지로 에멀젼이 사용될 수 있다. 활성 성분은 소위 수중유 에멀젼의 불연속 또는 내부상으로 가장 자주 사용되지만, 이는 또한 통상 유중수 (water-in-oil) 에멀젼으로 불리는 상 전화를 갖는 에멀젼의 불연속 또는 내부상으로 사용될 수 있다. 여기서, 활성 성분은 수용성이며, 단순 수용액으로 투여될 수 있다. 그러나, 상 전화를 갖는 상기 유형의 에멀젼은 수성 매질, 예컨대 혈액 내로 주사 또는 주입 시 전화되어, 수용액 사용시에 비해 상기 수성 매질 내에서 활성 성분의 보다 빠르고 효율적인 분산의 이점을 제공한다. 상 전화를 갖는 에멀젼은 당분야에 널리 공지된 적합한 약학적으로 허용가능한 유화제를 사용하여 제조된다.
활성 성분이 제한된 수 용해도를 갖는 경우, 이는 또한 적합한 약학적으로 허용가능한 현탁액 매질을 사용하여 제조되는 현탁액 중 미분형 또는 콜로이드 중 현탁 고체로서 투여될 수 있다. 활성 성분을 포함하는 현탁 고체는 또한 지효성 방출, 서방성 방출 또는 조절 방출 조성물로 제형화될 수 있다.
전신 투여는 액체의 주사 또는 주입에 의해 가장 빈번히 수행되지만, 활성 성분을 고체로 전달하는 것이 유리하거나 필요한 여러 상황이 존재한다. 고체의 전신 투여는 활성 성분을 포함하는 적합한 고체형인 약학 조성물의 점적, 흡입 또는 취입으로 수행된다. 활성 성분의 점적에는 조성물의 고체 임플란트를 적합한 신체 조직 또는 강 내로 삽입하는 것이 수반될 수 있다. 임플란트는 고체활성 성분의 입자가 분산되거나 액체 활성 성분의 액적 또는 단리된 셀이 포함될 수 있는 생체적합성 및 생체식용성 물질 매트릭스를 포함할 수 있다. 매트릭스는 어디에서나 파손되어 신체에 의해 완전 흡수될 수 있어야 한다. 매트릭스 조성물은 또한 바람직하게는 장기간, 심지어 여러달에 걸쳐 활성 성분의 조절 방출, 서방성 방출 또는 지효성 방출을 제공하기 위해 선택된다.
용어 "임플란트" 는 통상 활성 성분을 포함하는 고체 약학 조성물을 나타내는 반면, 용어 "데팟" 은 통상 임의의 적합한 신체 조직 또는 임의의 적합한 신체 강 내에 침적되어, 주위 조직 및 기관 내로 천천히 이동하여 최종적으로 및 궁극적으로 전신 분배되는 저장소 또는 풀을 형성하는, 활성 성분을 포함하는 액체 약학 조성물을 나타낸다. 그러나, 상기 구분이 당분야에서 항상 엄격히 취급되는 것은 아니므로, 본 발명의 범위는 또한 액체 임플란트 및 고체 데팟, 또한 각 경우의 고체 및 액체 혼합형도 포함한다. 좌약은 실온에서는 고체이지만 환자의 체온에서 용융되어 환자 신체의 주위 조직 내로 제공되는 활성 성분을 서서히 방출하며, 여기서 활성 성분이 흡수 및 수송되어 전신 투여되는 기재를 포함하므로, 이들은 임플란트 유형으로 간주될 수 있다.
전신 투여는 또한 분말, 즉 활성 성분을 포함하는 입자 조성물의 흡입 또는 취입으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 분말형 활성 성분은 입자 제형물의 에어로졸 형성을 위한 종래 장치를 이용하여 폐 내로 흡입될 수 있다. 입자 제형으로서의 활성 성분은 또한 입자 제형의 에어로졸 형성을 위한 종래 장치를 이용하거나 단순 분무에 의해 적합한 신체 조직 또는 강 내로 취입, 즉 분출 또는 이와는달리 분산되어 투여될 수 있다. 상기 입자 조성물은 마찬가지로 널리 공지된 원리에 따라 및 공지된 물질로 제형화되어 지효성 방출, 서방성 방출 또는 조절 방출되는 활성 성분을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분이 액체 또는 고체 형태로 사용되는 전신 투여의 다른 방식에는 경피, 비강내 및 안과적 투여 경로가 포함된다. 특히, 약제 전달에 공지된 기법으로 제조되는 경피 패치가 제조되어 치료될 환자의 피부에 적용된 후, 활성 성분이 그 제형화된 용해도 특성으로 인해 표피를 통해 환자 피부의 진피층 내로 이동하여, 여기서 환자의 일반 순환계의 일부로서 취해져서, 최종적으로 및 궁극적으로 목적하는 연장된 기간에 걸쳐 활성 성분의 전신 분배를 일으킬 수 있다. 여기에는 또한 피부 표피층 아래에, 즉 치료되는 환자 피부의 표피 및 진피 사이에 놓이는 임플란트가 포함된다. 상기 임플란트는 상기 전달 기법에 자주 이용되는 물질 및 널리 공지된 원리에 따라 제형화되며, 활성 성분이 조절 방출, 서방성 방출 또는 지효성 방출의 원리에 따라 환자의 전신 순환 내로 전달되는 방식으로 제조될 수 있다. 상기 유형의 표피하 (상피하) 임플란트는 경피 패치만큼 쉽게 사용되어 동일하게 유효한 전달을 제공할 수 있지만, 패치의 환자 피부의 최표층 노출 결과인 분해, 손상 또는 우발적 제거를 겪지 않는다.
바람직한 화합물을 포함하는 상기 약학 조성물의 설명에 있어서, 상기 약학 조성물에 대해 동등한 표현인 "투여", "~의 투여", "투여하는" 및 "를 투여하다" 가 사용되었다. 본 발명과 관련하여, 상기 표현은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 임의의 투여 방법에 의해 본 발명에 따른 약학 조성물이 제공되며, 여기서 활성 성분은 상기 환자에서 PDE IV 활성에 의해 매개되거나 또는 그 조절에 관련된 상태, 질환 또는 병리적 장애의 치료에 적합하다는 것을 나타내기 위함이다. 따라서 본 발명은 환자로의 투여 시, 이용가능한 바람직한 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 만들 수 있는, 임의의 다른 화합물을 포함한다. 상기 화합물은 전구약물로 공지되어 있으며, 바람직한 화합물의 상기 전구약물 형태의 제조를 위해, 다수의 구축된 절차가 존재한다.
PDE IV 활성의 조절에 연관되거나 이에 의해 매개되는 상태, 질환, 또는 병리적 장애의 치료 또는 예방에 유효한 화합물의 용량 또는 투여량은 다양한 인자, 예컨대 억제제의 성질, 환자의 크기, 치료의 목적, 치료될 병리의 성질, 각각의 경우 사용되는 약학 조성물 및 치료 의사의 관찰 및 결론에 근거한다.
경구 투여형, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 경우, 화학식 I 의 화합물의 적합한 용량은 1 일 당 약 0.1 ㎍ 활성 성분/kg 체중 내지 약 50.0 mg 활성 성분/kg 체중, 바람직하게는 1 일 당 약 5.0 ㎍ 활성 성분/kg 체중 내지 약 5.0 mg 활성 성분/kg 체중, 보다 바람직하게는 1 일 당 약 10.0 ㎍ 활성 성분/kg 체중 내지 약 1.0 mg 활성 성분/kg 체중, 가장 바람직하게는 1 일 당 약 20.0 ㎍ 활성 성분/kg 체중 내지 약 0.5 mg 활성 성분/kg 체중이다.
투여형이 예를 들어 분말 흡입기 또는 분무기에 의해 기관 및 폐에 국소 투여되는 경우, 화합물의 적합한 용량은 1 일 당 약 0.001 ㎍ 활성 성분/kg 체중 내지 약 10.0 mg 활성 성분/kg 체중, 바람직하게는 1 일 당 약 0.5 ㎍ 활성 성분/kg 체중 내지 약 0.5 mg 활성 성분/kg 체중, 보다 바람직하게는 1 일 당 약 1.0 ㎍ 활성 성분/kg 체중 내지 약 0.1 mg 활성 성분/kg 체중, 가장 바람직하게는 1 일 당 약 2.0 ㎍ 활성 성분/kg 체중 내지 약 0.05 mg 활성 성분/kg 체중이다.
전형적인 체중 1 일 10 kg 내지 100 kg 으로, 상술된 바와 같이 사용될 수 있는 1 일 경구 용량 범위를 설명하기 위해, 화학식 I 의 화합물의 적합한 용량은 1 일 당 약 1.0 - 10.0 ㎍ 내지 500.0 - 50OO.0 mg 의 바람직한 화합물을 포함하는 활성 성분, 바람직하게는 1 일 당 약 50.0 - 500.0 ㎍ 내지 50.0 - 500.0 mg 의 바람직한 화합물을 포함하는 활성 성분, 보다 바람직하게는 1 일 당 약 100.0 - 10OO.0 ㎍ 내지 10.0 - 100.0 mg 의 바람직한 화합물을 포함하는 활성 성분, 가장 바람직하게는 1 일 당 약 200.0 - 20,0OO ㎍ 내지 약 5.0 - 50.0 mg 의 바람직한 화합물을 포함하는 활성 성분이다. 상기 투여량 범위는 특정 환자에 대해 1 일 당 활성 성분의 총 용량을 나타낸다. 1 일 당 용량 투여 회수는 약리학적 및 약동역학적 인자, 예컨대 그 분해 및 제거 속도를 반영하는 활성 성분의 반감기 뿐만 아니라 치료적 유효성을 위해 필요한, 환자 내 활성 성분의 최소 및 최적 혈장 수준 또는 다른 체액 수준에 근거한다.
투여될 용량 당 활성 성분의 양 및 1 일 당 용량 수의 결정 시, 여러 다른 인자가 또한 고려되야 한다. 또다른 상기 인자는 치료되는 환자의 특정 반응 이상이다. 즉, 예를 들면, 활성 성분이 폐로의 에어로졸 흡입을 통해 국소 투여 시 천식의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 경우, 분사 장치의 발사, 즉 흡입기의 "불기" 로 이루어지는 1 내지 4 회 용량이 1 일 당 투여되며, 각각의 용량은 약 약 50.0 ㎍ 내지 약 10.0 mg 의 활성 성분을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체, 및 필요하다면 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 입체이성질체, 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
세트에는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 또는 앰플이 포함된다. 세트는, 예를 들면 용해 또는 동결건조된 형태인 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체, 및 유효량의 추가 약제 활성 성분을 각각 포함하는 개별 앰플을 포함한다.
상기 및 하기 모든 온도는 ℃ 로 나타낸다. 후술되는 실시예에서, "통상의 반응 마무리" 는 필요하면 물을 첨가하고, 최종 생성물의 조성에 따라 필요하면 pH 를 2 내지 10 으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리해내고, 황산 나트륨 상에서 유기 상을 건조 및 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 및/또는 결정화에 의해 정제하는것을 의미한다.
질량 분광측정 (MS): EI (전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충돌)(M+H)+
실시예 1
1.1 디클로로메탄 (DCM) 100 ml 중의 9.8 g 의 (1) 및 3.8 ml의 피리딘의 용액에 3.5 ml 의 클로로아세틸 클로라이드를 교반하면서 적가하고 냉각시키고, 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응마무리 하여, 하기 화합물 (2) 6.1 g 을 수득하였다:
.
1.2 1-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 35 ml 중의 3.045 g 의 N-히드록시프탈리미드 및 3.3 g 의 탄산칼륨의 용액에 5.8 g 의 (2) 를 첨가하고, 이 혼합물을 50˚에서 4 시간 동안 더 교반하였다. 통상의 반응 마무리하여, 4.8 g 의 (3) 을 수득하였다.
1.3 200 ml 의 에틸 아세테이트 중의 4.8 g 의 (3) 의 용액에 700 mg 의 에탄올아민을 첨가하고, 이 혼합물을 60˚에서 2 시간 동안 교반하였다. 통상의 반응 마무리하여, 2.8 g 의 화합물 (4) 를 수득하였다.
1.4 10 ml 의 에탄올 중의 0.1 g 의 (4) 및 0.02 ml 의 빙초산의 용액에 44.3 mg 의 4-메톡시벤잘데히드를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에테르와 함께 교반하고, 흡입 여과하고 에테르로 세척하여, 화합물 4-메톡시벤잘데히드 O-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심 110 mg 을 수득하였다 (I-A-1; 표 1 참조).
화학식 I-A, I-B 및 I-C 의 화합물:
유사하게, (4) 를 벤잘데히드, 4-히드록시벤잘데히드, 피리딘-4-카르발데히드, 피리딘 N-옥시드-4-카르발데히드와 반응시켜, 하기의 화합물을 수득하였다:
I-A-2, I-A-3, I-A-4, I-A-5.
실시예 2
실시예 1 과 유사하게, 하기의 화합물을 4-메톡시벤잘데히드, 벤잘데히드,피리딘-4-카르발데히드, 피리딘 N-옥시드-4-카르발데히드, 4-니트로벤잘데히드와 반응시켜:
,
하기 화학식 I-B 의 화합물을 수득하였다 (표 1):
I-B-1, I-B-2, I-B-3, I-B-4, I-B-5.
실시예 3
3.1 실시예 1 과 유사하게, (4) 를 4-BOC-아미노벤잘데히드와 반응시켜 화합물 I-C-1 을 수득하였다 (표 1).
3.2 디옥산 중의 HCl 을 사용하여 BOC 보호기를 제거하여 I-C-2 를 수득하였다.
3.3 270 mg 의 I-C-2 을 10 ml 의 물 중의 0.6 ml 의 25% HCl 의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 -2˚로 냉각시키고, 48.3 mg 의 NaNO2를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 43.5 mg 의 말로노니트릴을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 이 혼합물을 포화 나트륨 아세테이트 용액을 사용하여 pH 를 5 로 조정하고, 침전된 물질을 여과 제거하고, 물로 세척하고 50˚에서 16 시간 동안 건조시켰다.
메탄올 중의 등몰량의 0.5 N KOH 를 여과물에 첨가하고, 이 혼합물을 증발시켰다. 에탄올로부터 잔사를 재결정화하였다. 수율: 230 mg 의 2-{[4-({2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}메틸)페닐]히드라조노}말로노니트릴, 칼륨 염 (I-C-3).
유사하게 하기의 화합물을 수득하였다:
2-{[3-({2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}메틸)페닐]히드라조노}말로노니트릴, 칼륨 염 (I-C-4) 및
2-{[3-({2-[3-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}메틸)페닐]히드라조노}말로노니트릴, 칼륨 염 (I-C-5).
실시예 4
4.1 에탄올/빙초산 중의 600 mg 의 (4) 의 용액에 293 mg 의 벤조포름산을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에테르와 함께 교반하고, 흡입 여과하고 에테르로 세척하여, 화합물 {2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}-2-페닐아세트산 800 mg 을 수득하였다 (I-D-1; 표 2).
화학식 I-D 의 화합물:
[화학식 I-D]
번호 | R1 | R2 | R3 | B | 비고 |
I-D-1 | OMe | OEt | COOH | 페닐 | |
I-D-2 | OMe | OEt | N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N-메틸아미노카르보닐 | 페닐 | |
I-D-3 | OMe | OEt | 4-메틸피페라지닐카르보닐 | 페닐 | |
I-D-4 | OMe | OEt | N,N-디메틸아미노에틸아미노카르보닐 | 페닐 | |
Me = 메틸; Et = 에틸; Pr = 프로필 |
4.2 추가로 I-D-1 을 아민, 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘, 4-메틸피페라진, 2-디메틸아미노에틸아민과 반응시켜 하기의 화합물들을 수득하였다:
2-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-페닐아세트아미드 (I-D-2):
,
1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에탄-1,2-디온 2-(O-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸}옥심 (I-D-3):
,
N-(2-디메틸아미노에틸)-2-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}-2-페닐아세트아미드 (I-D-4):
.
실시예 5
4 ml 의 DMF 중의 500 mg 의 I-C-3, 66 mg 의 염화암모늄, 81 mg 의 나트륨 아지드 및 촉매량의 리튬 클로라이드의 용액을 120˚에서 24 시간 동안 교반하였다. 통상의 방식으로 반응 마무리를 수행한 후, 건조된 결정을 메탄올에 재용해시켰다. 메탄올 중의 등량의 KOH 를 첨가하였다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르를 잔사에 첨가하였다.
수율: 460 mg 의 화합물 2-{[4-({2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}메틸)페닐]히드라조노}-2-(1H-테트라졸-5-일)아세토니트릴, 칼륨 염 (I-E-1):
실시예 I: T-세포의 증식에 대한 화학식 I 의 화합물의 효과
Lymphoprep 구배법에 의해 건강한 공여자의 혈액으로부터 말초 혈액 단핵구 (PBMC) 를 분리해냈다. 각 웰에서, 96-웰 플랫-베이스 미세역가 플레이트 (96-well flat-base microtitre plate) 에서 200,000 개의 PBMCs 을 RPMI164O 배양 배지 중에 5% 의 열-불활성화 (heat-deactivated) 인간 혈청 (AB 풀) 과 함께 37℃ 에서 5 일간 및 10% CO2와 함께 배양하였다. PBMC 시료의 T-세포를 모노클로날 항체를 갖는 CD3 에 대해 선택적으로 자극하였다. 배양액을 아무런 처리도 하지 않은 대조구를 포함하여 3 개로 제조하였다.
화학식 I 의 화합물을 DMSO 에 10-2M 의 농도로 용해시키고 배양 배지로 희석시켰다. 대조구 배양액을 상기 억제제 농도에 해당하는 DMSO 로 처리하였다. 분석이 끝나기 18 시간 전에3H-티미딘을 배양액에 첨가하였다. 이어서, 베타 계수기를 사용하여 세포 내로의 방사능의 흡수를 측정하였다. 3 개 이상의 독립 실험 값을 억제제가 없는 대조구의 % 억제 (평균±SFN) 로 계산하였다. 이값으로부터 IC50값을 결정하였다.
실시예 II: 인간의 말초 혈액 단핵구에서 시토킨 생성에 대한 화학식 I 의 화합물의 효과
Lymphoprep 구배법에 의해 건강한 공여자의 혈액으로부터 말초 혈액 단핵구 (PBMCs) 를 분리해냈다. 각 웰에서, 96-웰 플랫-베이스 미세역가 플레이트 (96-well flat-base microtitre plate) 에서 200,000 개의 PBMCs 을 RPMI164O 배양 배지 중에 5% 의 열-불활성화 인간 혈청 (AB 풀) 및 10% CO2와 함께 37℃ 에서 5 일간 배양하였다. 배양액을 대조구를 포함하여 3 개로 제조하였다. DMSO 중의 화학식 I 의 화합물의 용액을 10-2M 의 농도로 제조하고 배양 배지로 희석시켰다. 대조구 배양액을 상기 억제제 농도에 해당하는 DMSO 로 처리하였다. 3 개의 독립 실험으로부터의 배양 상청액을 풀링하고, 시판 중인 ELISA 시험 키트를 사용하여 상청액에서의 시토킨 활성을 측정하였다.
데이터를 화합물이 없는 대조구의 % 억제/자극으로 계산하고, 이로부터 자극 동안의 IC50값 또는 EC50값을 결정하였다.
하기 실시예는 약학 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
3 ℓ의 2 차 증류수 중 100 g 의 화학식 I 의 활성 성분 및 5 g 의 이나트륨 히드로젠포스페이트의 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알 내로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조하고 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함되었다.
실시예 B: 좌약
20 g 의 화학식 I 의 활성 성분의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터와 용융시키고, 주형 내로 부어 냉각하도록 방치하였다. 각각의 좌약에는 20 mg 의 활성 성분이 포함되었다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 만들어 조사하여 멸균시켰다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 화학식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방식으로 압축하여, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하도록 하는 방식으로 정제를 얻었다.
실시예 F: 제피정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압축한 후, 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅으로 통상의 방식으로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 화학식 I 의 활성 성분을 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하도록 하는 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 통상의 방식으로 도입되었다.
실시예 H: 앰플
60 ℓ의 이차증류수 중 1 kg 의 화학식 I 의 활성 성분 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함되었다.
Claims (26)
- 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체:[화학식 I](식 중,R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, H, OH, OR8, -SR8, -SOR8, -S02R8또는 Hal 이고,R1및 R2는 이와 달리 함께 -OCH2O- 또는 -OCH2CH2O- 이고,R3은 H, A"R7, COA"R7, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON(A"R7)(A"'R7), CONR10Het, NH2, NHA"R7, N(A"R7)(A"'R7), NCOA"R7또는 NCOOA"R7이고,B 는 치환되지 않거나 R4, R5및/또는 R6에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는 방향족 이소시클릭 또는 헤테로시클릭 라디칼이고,X 는 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NA"R7로 대체될 수 있고, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐렌이고,R4, R5, R6은 각각, 서로 독립적으로, H, A"R7, OH, OA"R7, NO2, NH2, NHA"R7, N(A"R7)(A"'R7), NHCOA"R7, NHCOOA"R7, NHCONH2, NHCONHA"R7, NHCON(A"R7)(A"'R7), Hal, C00H, COOA"R7, CONH2, CONHA"R7, CON(A"R7)(A"'R7),이고,R7은 H, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONAA', NH2, NHA, NAA', NCOA, NCOOA, OH 또는 OA 이고,R8은 A, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 8 의 알킬렌시클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐이고,R9는 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NMe, NEt 에 의해 및/또는 -CH=CH- 기에 의해 대체될 수 있고, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고/있거나, 1 개의 H 원자가 R7에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬, 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬, 탄소수 4 내지 8 의 알킬렌시클로알킬 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐이고,Y 는 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9에 의해 대체될 수 있고/있거나, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐렌이고,A, A' 은 각각, 서로 독립적으로, 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬 또는 탄소수 2 내지 8 의 알케닐, 또는 아릴 또는 Het 이고,A 및 A' 은 이와 달리 함께 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NR9, NCOR9또는 NCOOR9에 의해 대체될 수 있는 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌 사슬이고,A", A"' 은 각각, 서로 독립적으로, 부재이거나, 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH 또는 NR9에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌, 탄소수 2 내지 8 의 알케닐렌 또는 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬렌이고,A" 및 A"' 은 이와 달리 함께 하나, 두개 또는 세개의 CH2기가 O, S, SO, SO2, NH, NR9, NCOR9또는 NCOOR9에 의해 대체될 수 있는 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌 사슬이고,아릴은 각각 치환되지 않거나 Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2, CN, C00R10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10)2, NR10SO2A, COR10, SO2N(R10)2또는 S(O)mR11에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 또는 비페닐이고,R10은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,R11은 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,Het 는 치환되지 않거나 카르보닐 산소, Hal, R11, OR10, N(R10)2, NO2, CN, C00R10, CON(R10)2, NR10COR10, NR10CON(R10)2, NR10S02R11, COR10, S02NR10및/또는 S(0)mR11에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리이고,Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이고,m 은 0, 1 또는 2 이다).
- 제 1 항에 있어서, R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알콕시인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항에 있어서, R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, H, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, F, Cl, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 시클로헵틸옥시인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항에 있어서, R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로펜틸옥시 또는 F 인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 4-메톡시이고, R2는 3-에톡시 또는 3-프로폭시인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7)(A"'R7) 또는 CO-NR10-Het 인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, B 는 바람직하게는 각각 치환되지 않거나 R4, R5및/또는 R6에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, B 는 각각 치환되지 않거나 OH, OA, NO2, NH2, NAA',에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있는, 페닐, 피리딜, 피리딜 N-옥시드, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,B 는 치환되지 않거나 OR10, NO2또는에 의해 일치환되는 페닐, 또는 비치환 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알콕시이고,X 는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고,R3은 H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7)(A"'R7) 또는 CO-NR10-Het 이고,A", A"' 은 각각, 서로 독립적으로, 부재이거나 하나의 CH2기가 NH 또는 NR9으로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌이고,A", A"' 은 이와 달리 함께 하나의 CH2기가 NH 또는 NR9으로 대체될 수 있는 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌이고,B 는 치환되지 않거나 OR10, NO2,, NH2또는 NHCOOA"R7에 의해 일치환되는 페닐, 또는 비치환 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고,R7 은 H, COOH, NHA 또는 NAA' 이고,R9 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,R10 은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,A, A' 은 각각, 서로 독립적으로, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로 대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬이고,Het 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 라디칼인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,R1, R2는 각각, 서로 독립적으로, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알콕시이고,X 는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고,R3은 H, A"R7, COA"R7, CON(A"R7)(A"'R7) 또는 CO-NR10-Het 이고,A", A"' 은 각각, 서로 독립적으로, 부재이거나 하나의 CH2기가 NH 또는 NR9로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 10 의 알킬렌이고,A", A"' 은 이와 달리 함께 하나의 CH2기가 NH 또는 NR9로 대체될 수 있는 탄소수 2 내지 7 의 알킬렌이고,B 는 치환되지 않거나 OR10, NO2,,NH2또는 NHCOOA"R7에 의해 일치환되는 페닐, 또는 비치환 피리딜 또는 피리딜 N-옥시드이고,R7 은 H, COOH, NHA 또는 NAA' 이고,R9 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,R10은 H 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고,A, A' 은 각각, 서로 독립적으로, 1 내지 7 개의 H 원자가 F 및/또는 Cl 로대체될 수 있는, 탄소수 1 내지 10 의 알킬이고,Het 는 탄소수 1 내지 6 의 알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있는, 1 내지 2 개의 N 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로시클릭 라디칼인 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터의 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체.a) 4-메톡시벤잘데히드 O-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,b) 벤잘데히드 O-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,c) 4-히드록시벤잘데히드 O-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,d) 피리딘-4-카르발데히드 O-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,e) 1-옥시피리딘-4-카르발데히드 O-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,f) 4-메톡시벤잘데히드 O-{2-[3-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,g) 벤잘데히드 O-{2-[3-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,h) 피리딘-4-카르발데히드 O-{2-[3-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,i) 1-옥시피리딘-4-카르발데히드 O-{2-[3-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,j) 4-니트로벤잘데히드 O-{2-[3-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,k) 4-아미노벤잘데히드 O-{2-[3-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,l) 4-tert-부틸옥시카르보닐아미노벤잘데히드 O-{2-[3-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,m) 2-{[4-({2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}메틸)페닐]히드라조노}말로노니트릴,n) 2-{[3-({2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}메틸)페닐]히드라조노}말로노니트릴,o) 2-{[4-({2-[3-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}메틸)페닐]히드라조노-말로노니트릴p) {2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}-2-페닐아세트산,q) 2-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}-N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-페닐아세트아미드,r) 1-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐에탄-1,2-디온 2-(O-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에틸} 옥심,s) N-(2-디메틸아미노에틸)-2-{2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}-2-페닐아세트아미드,t) 2-{[4-({2-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-일]-2-옥소에톡시이미노}메틸)페닐]히드라조노}-2-(1H-테트라졸-5-일)아세토니트릴.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스테라제 IV 억제제로서의 화학식 I 의 화합물.
- 화학식 I 의 화합물 및 이의 염 및 용매화물의 제조 방법에 있어서,a) 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시키고, 이어서, 필요시, 보호기를 제거하거나:[화학식 II](식 중, X, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)[화학식 III](식 중, R3및 B 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, 단, 존재하는 임의의 또다른 OH 및/또는 아미노기는 보호된다),또는b) 하기 화학식 IV 의 화합물을 하기 화학식 V 의 화합물과 반응시키고, 이어서, 필요시, 보호기를 제거하거나:[화학식 IV](식 중, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같다),[화학식 V](식 중, L 은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 관능적으로 개질된 OH기이고, R3, X 및 B 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, 단, 존재하는 임의의 또다른 OH 및/또는 아미노기는 보호된다),또는c) 하기 화학식 VI 의 화합물을 하기 화학식 VII 의 화합물과 반응시키고, 이어서, 필요시, 보호기를 제거하거나:[화학식 VI](식 중, X, R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, L 은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 반응성있게 관능적으로 개질된 OH 기이다),[화학식 VII](식 중, R3및 B 는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, 단, 존재하는 임의의 또다른 OH 및/또는 아미노기는 보호된다),또는d) i) 에테르 또는 에스테르를 분해하고,ii) OH 관능기를 알킬화하거나 아실화하고,iii) 아미노기를 환원적으로 알킬화하고,iv) 아미노기를 말로노니트릴과 반응시키고,v) 시아노기를 테트라졸기로 전환시킴으로써, 화학식 I 의 화합물에 있는 하나 이상의 라디칼 R1, R2, R3및/또는 B 를 하나 이상의 다른 라디칼 R1, R2, R3및/또는 B 로 전환시키는 것을 특징으로 하고/하거나, 화학식 I 의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물, 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체 및 E/Z 이성질체, 및, 필요시, 부형제 및/또는 아쥬반트를 포함하는 약제.
- 인간 호산구의 활성화 및 탈과립화를 조절하는 이의 역할에 있어서 PDE IV 동종효소에 의해 매개되는 질환 또는 상태로 고통받는 환자의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 제 17 항에 있어서, 알레르기성 질환, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부 질환, 염증성 질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 크론병과 같은 자가면역 질환, 당뇨병 또는 궤양결장염, 골다공증, 이식 거부 반응, 악액질, 종양 성장 또는 종양 전이, 패혈증, 기억 장애, 죽상경화증 및 AIDS 의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
- 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 하기의 군으로부터의 하나 이상의 질환, 병리적 장애 및 상태의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도:모든 유형, 병인, 또는 발병기전의 천식, 또는 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성, IgE-매개 천식, 기관지 천식, 본태 천식, 진성 천식, 병리생리적 저해에 의해 야기되는 내인 천식, 환경 요인에 의해 야기되는 외인 천식, 알려지지 않거나 불명확한 원인의 본태 천식, 비아토피성 천식, 기관지염성 천식, 기종성 천식, 운동 유도성 천식, 직업성 천식, 박테리아, 진균, 원충 또는 바이러스 감염에 의해 야기되는 감염성 천식, 비알레르기성 천식, 초기 천식 및 씨근거리는 (wheezy) 유아 증후군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 천식;만성 또는 급성 기관지수축, 만성 기관지염, 소기도 폐쇄 및 기종;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 또는 천식; 진폐증, 만성 호산구성 폐렴; 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염을 포함하는 COPD, 폐 기종 또는 그와 관련된 호흡곤란, 비가역적인 진행성 기도 폐쇄를 특징으로 하는 COPD, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 다른 약제 치료로 인한 기도 과민의 악화로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 진폐증, 또는 알루미늄증, 규탄증 (천식), 석면증, 석분증 (chalicosis), 타조 깃털로부터 먼지를 흡입하여 유발되는 첩모탈락증, 철 입자의 흡입에 의해 유발되는 철침착증, 규소폐증, 면폐증 또는 목화-먼지 진폐증 및 탈크 진폐증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 진폐증;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 또는 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드 기관지염, 카타르 기관지염, 크루프성 기관지염, 건조 기관지염, 감염성 천식성 기관지염, 증식 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄상구균 기관지염; 및 소포성 기관지염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기관지염;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 또는 원통형 기관지확장증, 낭상 기관지확장증, 방추형 기관지확장증, 모세관 기관지확장증, 낭종 기관지확장증, 건조 기관지확장증 및 소포 기관지확장증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기관지확장증;계절 알레르기성 비염, 또는 무계절 알레르기성 비염, 또는 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 굴염, 또는 고름 또는 비고름 굴염, 급성 또는 만성 굴염 및 벌집뼈, 이마, 윗턱, 또는 나비 굴염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 굴염;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 류마티스 관절염, 또는 급성 관절염, 급성 통풍 관절염, 원발성 만성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 라임 관절염, 진행성관절염, 건선성 관절염 및 척추 관절염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 류마티스 관절염;염증과 관련된 통증, 통풍, 및 열;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 호산구 관련 병리적 장애, 또는 호산구증가증, 폐 침윤 호산구증가증, 뢰플러 (Loeffler) 증후군, 만성 호산구성 폐렴, 열대성 폐 호산구증가증, 기관지폐렴성 아스페르길루스증, 아스페르길루스증, 호산구 함유 육아종, 알레르기성 육아종 맥관염 또는 처그-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 결절다발 동맥염 (PAN) 및 전신 괴사 혈관염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 호산구 관련 병리적 장애;아토피성 피부염, 알레르기성 피부염 또는 알레르기성 또는 아토피성 습진;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 두드러기, 또는 면역매개 두드러기, 보체매개 두드러기, 두드러기 유발성 물질 유도 두드러기, 물리적 자극 유도 두드러기, 스트레스 유도 두드러기, 특발성 두드러기, 급성 두드러기, 만성 두드러기, 혈관부종, 콜린성 두드러기, 상염색체 우성 형태의 또는 후천성 형태의 한랭 두드러기, 접촉성 두드러기, 거인 두드러기 및 구진 두드러기로 이루어지 군으로부터 선택되는 두드러기;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 결막염, 또는 광선 결막염, 급성 카타르 결막염, 급성 접촉성 결막염, 알레르기성 결막염, 아토피성 결막염, 만성 카타르 결막염, 고름 결막염 및 봄철 결막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결막염;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 포도막염, 또는 포도막 전부 또는 일부의염증, 앞포도막염, 홍채염, 섬모체염, 홍채섬모체염, 육아종 포도막염, 비육아종 포도막염, 파코안티제닉 (phacoantigenic) 포도막염, 후포도막염, 맥락막염 및 맥락망막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포도막염;건선;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 다발성 경화증, 또는 원발성 진행성 다발성 경화증 및 재발 완화형 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 다발성 경화증;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 자가면역/염증성 질환, 또는 자가면역 혈액학적 장애, 용혈성 빈혈, 무형성 빈혈, 진정 적혈구계 빈혈, 특발성 혈소판감소 자색반, 전신 홍반성 루푸스, 다발성연골염, 경화증, 웨그너 (Wegner) 육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 근육무력증, 스티븐스-존슨 (Stevens-Johnson) 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장질환, 궤양결장염, 크론병, 내분비 눈병증, 바세도우 (Basedow) 병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 원발성 담즙성 간경변, 소아 당뇨병 또는 제 1 형 당뇨병, 앞포도막염, 육아종포도막염 또는 후포도막염, 건조결막염 건성, 유행성 건조결막염, 미만성 간질성 폐 섬유증 또는 간질성 폐 섬유증, 폐경화, 낭종 섬유증, 건선성 관절염, 콩팥 증후군을 동반하거나 동반하지 않은 사구체신염, 급성 사구체신염, 특발성 콩팥 증후군, 최소변화 신장병증, 염증성/과다증식성 피부 질환, 건선, 아토피성 피부병, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 양성 가족 천포창, 홍반천포창, 낙엽천포창 및 보통천포창으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역/염증성 질환;장기 이식 후의 외래 이식 거부 반응의 예방;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 염증성 장질환 (IBD), 또는 궤양결장염 (UC), 콜라겐성 결장염, 폴립성 결장염, 전층 결장염 및 크론병 (CD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 장질환;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 패혈쇼크, 또는 신부전증, 급성 신부전증, 악액질, 말라리아 악액질, 뇌하수체 악액질, 요독 악액질, 심장 악액질, 부신 악액질 또는 애디슨병, 암 악액질 및 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)의 감염에 의한 결과로서의 악액질로 이루어진 군으로부터 선택되는 패혈쇼크;간 손상;폐 고혈압 및 저산소증-유도 폐 고혈압;뼈손실 질환, 원발성 골다공증 및 속발성 골다공증;모든 유형, 병인 또는 발병기전의 중추신경계의 병리적 장애, 또는 우울증, 파킨슨병, 학습 및 기억 장애, 지연운동이상증, 약물 의존, 동맥경화성 치매, 및 헌팅턴 무도병을 수반하는 치매, 윌슨병, 진전마비 및 시상위축으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계의 병리적 장애;감염, 특히 바이러스성 감염으로서, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스, CMV, 인플루엔자, 아데노바이러스, 및 띠헤르페스 및 단순헤르페스를 포함하는 헤르페스 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스를 포함하는, 상기 바이러스가 그의 숙주 내에 TNF-α의 생성을 증가시키거나, 상기 바이러스가 그의 숙주 내의 TNF-α의 상향 조절에 민감하여 그의 복제 또는 다른 생명 활동이 부정적으로 영향을 받는 감염;효모 및 진균 감염으로서, 상기 효모 및 진균이 그의 숙주 내에서 TNF-α에 의한 상향 조절에 민감하거나 또는 TNF-α생성을 유도해내는 감염, 예를 들면, 특히, 전신 효모 및 진균 감염의 치료를 위해 선택한, 폴리마이신, 예를 들면 폴리마이신 B, 이미다졸, 예를 들면 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 케토코나졸, 트리아졸, 예를 들면 플루코나졸 및 이트라나졸, 및 암포테리신, 예를 들면 암포테리신 B 및 리포좀성 암포테리신 B 를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 약제화 함께 투여되는 경우의 진균 수막염;허혈-재관류 손상, 자가면역 당뇨병, 망막 자가면역, 만성 림프구성 백혈병, HIV 감염, 홍반성루푸스, 신장 및 요관 질환, 병리적 비뇨생식 및 위장관 장애, 및 전립선 질환.
- 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도:(1) 관절 염증, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 염증성 장질환, 궤양결장염, 만성 사구체신염, 피부염 및 크론병을 포함하는 염증성 질환 및 상태; (2) 천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐 염증 질환, 기관지염, 만성 폐쇄성 기도 질환 및 규소폐증을 포함하는 기도 질환 및 상태; (3) 패혈증, 패혈쇼크, 내독소성 쇼크, 그람음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염에 기인한 열 및 근육통, 및 인플루엔자를 포함하는 감염성 질환 및 상태; (4) 자가면역 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, GvH 반응, 외래 이식 거부 반응, 다발성 경화증, 건선 및 알레르기성 비염을 포함하는 면역 질환 및 상태; 및 (5) 뼈 흡수 질환, 재관류 손상, 감염 또는 암에 대한 속발성 악액질, AIDS 에 대한 속발성 악액질, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염, 또는 AIDS 관련 합병증 (ARC), 켈로이드 형성, 흉터조직 형성, 제 1 형 당뇨병 및 백혈병을 포함하는 기타 질환 및 상태.
- 제 17 항에 있어서, 심근 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.
- 제 21 항에 있어서, 염증성 및 면역학적 특성을 갖는 심근 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.
- 제 17 항에 있어서, 관상 심장 질환, 가역적 또는 비가역적 심근 허혈/재관류 손상, 급성 또는 만성 심부전 및 인-스텐트 (in-stent) 재협착 및 스텐트-인-스텐트 (stent-in-stent) 재협착을 포함하는 재협착의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.
- 하기의 군 중 하나 이상의 요소 (member) 와 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 조합물:(a) 류코트리엔 생합성 억제제: 질레우톤, ABT-761, 펜레우톤, 테폭살린, Abbott-79175, Abbott-85761, N-(5-치환)티오펜-2-알킬술폰아미드, 2,6-디-tert-부틸페놀 히드라존, Zeneca ZD-2138, SB-210661, 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 L 739,010, 2-시아노퀴놀린 화합물 L-746,530, 인돌 및 퀴놀린 화합물 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005 로 이루어진 군으로부터 선택되는 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제 및 5-리폭시게나아제 활성 단백질 (FLAP) 길항제;(b) 페노티아진-3-온 화합물 L-651,392, 아미디노 화합물 CGS-25019c, 벤족사졸아민 화합물 온타졸라스트, 벤젠카르복시미드아미드 화합물 BIIL 284/260, 화합물 자피르루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY ×7195 로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4에 대한 수용체 길항제;(c) PDE IV 억제제;(d) 5-리폭시게나아제 (5-LO) 억제제; 또는 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제;(e) 5-리폭시게나아제 (5-LO) 의 이중 억제제 및 혈소판 활성화 인자 (PAF)의 길항제;(f) LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4길항제를 포함하는 류코트리엔 길항제 (LTRA);(g) 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니라민을 포함하는, 항히스타민 H1수용체 길항제;(h) 위보호성 H2수용체 길항제;(i) 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 자일로메타졸린 히드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 충혈제거제 용도로 경구 또는 국소 투여되는 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 작용제 혈관수축신경 교감신경흥분제;(j) (a) 에서 상기 나열된 바와 같은 하나 이상의 5-리폭시게나아제 (5-LO)의 억제제와 조합된 (i) 에서 상기 나열된 바와 같은 하나 이상의 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 작용제;(k) 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 및 텔렌제핀을 포함하는 항콜린제;(l) 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 및 피르부테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 β1- 내지 β4- 아드레날린 수용체 작용제;(m) 테오필린 및 아미노필린;(n) 나트륨 크로모글리케이트;(o) 무스카린 수용체 (M1, M2 및 M3) 길항제;(p) COX-1 억제제 (NSAID) 및 질소 산화물 NSAID;(q) COX-2 선택적 억제제 로페콕시브;(r) 인슐린 유사 성장 인자 제 1 형 (IGF-1) 유사체;(s) 시클레소나이드;(t) 프레드니손, 프레드니솔론, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입 글루코코르티코이드;(u) 트립타아제 억제제;(v) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제;(w) 내인성 염증 본체에 대한 모노클로날 항체;(x) IPL 576;(y) 에타네르셉트, 인플릭시마브 및 D2E7 로 이루어진 군으로부터 선택되는 항종양 괴사 인자 (TNFα) 제제;(z) 레플루노미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 DMARD;(aa) TCR 펩티드;(bb) 인터류킨 전환 효소 (ICE) 억제제;(cc) IMPDH 억제제;(dd) VLA-4 길항제를 포함하는 부착 분자 억제제;(ee) 카텝신;(ff) MAP 키나아제 억제제;(gg) 글루코스 6-포스페이트 탈수소화제 억제제;(hh) 키닌 B1및 B2수용체 길항제;(ii) 각종 친수성기와 함께 아우로티오기 형태의 금;(jj) 시클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역억제제;(kk) 콜키신 (colchicine) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항통풍제;(ll) 알로푸리놀로 이루어진 군으로부터 선택되는 크산틴 옥시다아제 억제제;(mm) 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요산배설촉진제;(nn) 빈블라스틴 및 빈크리스틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항유사분열 약제인 항종양제;(oo) 성장 호르몬 분비 촉진제;(pp) 스트로멜리신, 콜라게나아제, 젤라티나아제, 아그레카나아제, 콜라게나아제-1 (MMP-1), 콜라게나아제-2 (MMP-8), 콜라게나아제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11) 으로 이루어진군으로부터 선택되는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제;(qq) 전환 성장 인자 (TGFβ);(rr) 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF);(ss) 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 섬유아세포 성장 인자;(tt) 과립구 대식구 콜로니 (colony) 촉진 인자 (GM-CSF);(uu) 캡사이신;(vv) NKP-608C; SB233412 (탈네탄트) 및 D-4418 로 이루어진 군으로부터 선택되는 타키키닌 NK1및 NK3수용체 길항제;(ww) UT-77 및 ZD-0892 로 이루어진 군으로부터 선택되는 엘라스타제 저해제;및(xx) 아데노신 A2a 수용체 작용제.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
- 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):(a) 유효량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 이용가능한 유도체, 용매화물 및 이의 모든 비의 혼합물을 포함하는 입체이성질체,및b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
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