ES2349622T3 - Benzoilpiridazinas. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** R4 es A1, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono o alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, A1 y A2 son cada uno, independientemente uno del otro, alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por de 1 a 5 átomos de F y/o Cl o grupos OH, donde A1 y A2 juntos puede ser alternativamente cicloalquilo o cicloalquileno con 3 a 7 átomos de anillo, en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por -S-, -O-, -NH-, -NA1-, -NCOA1-o -NCOOA1-, X esHoHal, Hal es F, CI,Br oI y Q es alquilo o alquenilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, en el que de 1 a 5 grupos -CH2-pueden estar sustituidos por -O-, -S-, 20 SO2-, -CH(HaI)-, -C(HaI)2-, -CHA1-, -CA1A2-, -NH-o -NA1-, y sales y solvatos de los mismos.
Description
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
donde
10
R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, H, OH, OR4, SR4, SOR4, SO2R4 o Hal, donde R1 y R2 juntos pueden ser alternativamente –O-CH2-O-,
15 R3 es Hal, OH, OA, NO2, NH2, NHA1, NA1A2, CN, COOH, COOA1,
CONH2, CONHA1, CONA1A2, NHCOA1, NHSO2A1, NHCOOA1, imagen2
O
N imagen2
imagen2
NH Nimagen2
imagen2
N
, ,
20 O O ,
N imagen2
NH Nimagen2
imagen2
NA1 Nimagen2
N
, ,
O25
o
SO3H
,
30
R4 es A1, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, alquilen-cicloalquilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono o alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,
- A1 y A2
- son cada uno, independientemente uno del otro, alquilo que
- tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustitui
- dos por de 1 a 5 átomos de F y/o Cl o grupos OH, donde A1 y
- A2 juntos puede ser alternativamente cicloalquilo o cicloalqui
- leno con 3 a 7 átomos de anillo, en el que uno o más grupos
- CH2 pueden estar sustituidos por -S-, -O-, -NH-, -NA1-,
- -NCOA1-o -NCOOA1-,
- X
- es H o Hal,
Hal esF,CI,BroI,
y
Q es alquilo o alquenilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, en el que de 1 a 5 grupos -CH2-pueden estar sustituidos por -O-, -S-, -SO2-, CH(HaI)-, -C(HaI)2-, -CHA1--CA1A2-, -NH-o -NA1-,
y sales y solvatos de los mismos.
Las 1-benzoiltetrahidropiridazinas como ligandos del receptor de progesterona se describen, por ejemplo, en J. Med. Chem. 38, 4878 (1995).
También se describen compuestos similares en el documento
DE 196 32 549 A1. Estos muestran inhibición de la fosfodiesterasa IV.
La invención tiene el objeto de encontrar compuestos nuevos que tengan
propiedades valiosas, en particular aquellos que puedan usarse para la
preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I, y las sales y solvatos
de los mismos, tienen propiedades farmacológicas muy valiosas y además
son bien tolerados.
Los compuestos de formula I inhiben la isoenzima PDE IV y, por tanto, tienen una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas, debido al papel
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esencial que tiene la familia de isoenzimas PDE IV en la fisiología de todos los mamíferos. La función enzimática realizada por las isoenzimas PDE IV es la hidrólisis intracelular del 3’,5’-monofosfato de adenosina (AMPc) en leucocitos proinflamatorios. A su vez, el AMPc es responsable de mediar en los efectos de numerosas hormonas en el organismo y, como consecuencia, la inhibición de PDE IV tiene una función significativa en diversos procesos fisiológicos. Existe amplia bibliografía en la técnica que describe los efectos de los inhibidores de la PDE sobre diversas respuestas de las células inflamatorias, que además de la elevación del AMPc, incluyen la inhibición de la producción de superóxido, degranulación, quimiotaxis y liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.
Los compuestos según la invención pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asmáticas. La acción antiasmática de los inhibidores de PDE IV ha sido descrito, por ejemplo, por T.J. Torphy y col., en Thorax, 46, 512-523 (1991) y puede determinarse, por ejemplo, mediante el método de T. Olsson, Acta Allergologica 26, 438-447 (1971).
Puesto que el AMPc inhibe las células que degradan los huesos y estimula las células formadoras de hueso (S. Kasugai y col., M681 y K. Miyamoto, M 682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research, 18th Annual Meeting, 1996), los compuestos según la invención pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis.
Además, los compuestos muestran una acción antagonista a la producción de TNF (factor de necrosis tumoral) y, por tanto, son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes y reacciones de rechazo de trasplantes. Además pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de trastornos de memoria, tumores, aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, diabetes mellitus, colitis ulcerosa, caquexia, sepsis y SIDA.
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La acción antiinflamatoria de las sustancias según la invención y su eficacia para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de forma análoga mediante los métodos de N. Sommer y col., Nature Medicine 1, 244-6 248 (1995) o L. Sekut y col., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).
Los compuestos pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la caquexia. La acción anticaquéctica puede comprobarse en modelos dependientes de TNF de caquexia (P. Costelli y col., J. Clin. Invest. 95, 2367ff. (1995); J.M. Argiles y col., Med. Res. Rev. 17, 477ff. (1997)).
Los inhibidores de PDE IV también pueden inhibir el crecimiento de células tumorales y, por tanto, son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento tumoral (D. Marko y col., Cell Biochem. Biophys. 28, 75ff. (1998)). La acción de inhibidores de PDE IV en el tratamiento de tumores se describe, por ejemplo, en los documentos WO 95/35281, WO 95/17399 y WO 96/00215.
Los inhibidores de PDE IV pueden prevenir la mortalidad en modelos de sepsis y, por tanto, son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la sepsis (W. Fischer y col., Biochem. Pharmacol. 45, 2399ff. (1993)).
Adicionalmente, pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la memoria, aterosclerosis, dermatitis atópica y SIDA.
La acción de los inhibidores de PDE IV en el tratamiento del asma, enfermedades inflamatorias, diabetes mellitus, dermatitis atópica, soriasis, SIDA, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumorales se describe, por ejemplo, en el documento EP 779 291.
La invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades miocár
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dicas.
La arteriopatía coronaria es la causa más frecuente de muerte en el mundo occidental. En presencia de una arteria coronaria estenosada crítica, la disminución del flujo de sangre puede dar lugar a isquemia miocárdica. El inicio de la reperfusión da lugar, dependiendo de la gravedad del periodo isquémico, a un miocardio lesionado de forma reversible o irreversible, que se caracteriza por una depresión de larga duración o una pérdida irreversible de la función contráctil. Dependiendo del tamaño del área miocárdica afectada, puede desarrollarse una insuficiencia cardiaca aguda o crónica. Un problema clínico particular en la situación mencionada anteriormente es el desarrollo de reestenosis tras una intervención de reperfusión eficaz por ACTP primaria, incluso tras la implantación de una endoprótesis, trombólisis o implante de endoprótesis de la arteria coronaria. A partir de estudios con animales experimentales y estudios clínicos existen indicios de que en las diferentes cardiopatías mencionadas anteriormente, es decir, la propia arteriopatía coronaria, la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica reversible o irreversible, la insuficiencia aguda
o crónica y reestenosis, como reestenosis intrastent y reestenosis stentintrastent, los procesos inflamatorios tienen una función casual. Estos procesos inflamatorios implican a macrófagos residentes e invasores, así como a neutrófilos y células colaboradoras TH1 y TH2. Esta respuesta de leucocitos produce el patrón de citocinas característico que implica a TNFα, lL-1β, IL-2 e IL-6, así como a IL-10 e IL-13 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death. Ann. Med. 1997 29: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron. Artery. Dis. 1997 8: 389-402). La formación de estas especies se ha demostrado en pacientes humanos con isquemia miocárdica. Los modelos animales muestran que la producción de citocinas se correlacionada con la invasión de macrófagos y neutrófilos periféricos que pueden extender el daño al interior del miocardio que sigue intacto. Sin embargo, la principal molécula en la respuesta de citocinas es el TNF-α, que integra las respuestas inflamatoria y proapoptótica y, adicionalmente, tiene un efecto ionotrópico directo negativo sobre miocitos cardíacos (Ceconi C, Curello S, Bachetti T, Corti A, Ferrari
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R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millennium? Prog. Cardiovasc. Dis. 1998 41: 25-30. Mann DL: The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardiac structure and function: a tale of two cytokines. J. Card. Fail. 1996 2: S165-S172. Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, y col.: Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Eur. J. Pharmacol. 1993
237: 223-230).
Se ha demostrado en modelos animales de infarto de miocardio que el TNF-α se libera rápidamente durante la fase de reperfusión (Herskowitz A, Choi S, Ansari AA, Wesselingh S: Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium. Am. J. Pathol. 1995 146: 419-428) y que los efectos protectores de fármacos como dexametasona (Arras M, Strasser R, Mohri M y col.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97-107), ciclosporina A (Arras M, Strasser R, Mohri M, y col.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyclosporine. Basic. Res. Cardiol. 1998 93: 97
107. Squadrito F, AltavilIa D, Squadrito G, et al: Cyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects against myocardial ischaemia reperfusion injury in rats. Eur. J. Pharmacol. 1999 364: 159-168) o cloricromeno (Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli B, y col.: The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and TNF-alpha production in myocardial ischaemia-reperfusion injury. Life Sci. 1993 53: 341-355) se corresponde con una reducción del TNF-α en circulación. Los compuestos preferidos de fórmula I son antagonistas potentes de la producción de citocinas por macrófagos y células T. También inhiben la proliferación de células T. En consecuencia, la inhibición de PDE IV puede tener un efecto beneficioso en aquellas enfermedades miocárdicas que están ligadas causalmente a la producción de citocinas y a los procesos inflamatorios.
La invención también se refiere al uso de compuestos de fórmula I y/o sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la prepa
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ración de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades producidas por una producción excesiva de macrófagos y células T y/o que pueden estar influenciadas por una reducción en la producción de macrófagos y células T.
La invención también se refiere al uso de compuestos de la fórmula I y sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades causadas por una proliferación excesiva de las células T y/o que pueden estar influenciadas por una inhibición de la proliferación de las células T.
En comparación con los inhibidores de PDE III y el inhibidor temprano de PDE IV rolipram, los compuestos de la presente invención carecen de efectos secundarios hemodinámicas, que pueden ser limitantes de dosis para el tratamiento de la mayoría de los trastornos cardiovasculares.
Preferiblemente, la invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula I para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de uno o varios miembros seleccionados entre los grupos de enfermedades, trastornos y afecciones que consisten en:
asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma atópica, asma no atópica, asma alérgica; asma atópica, bronquial, mediada por IgE; asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos fisiopatológicos, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, por protozoos o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancias en lactantes;
broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, pequeña obstrucción de las vías respiratorias y enfisema;
enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología y patogénesis; o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado
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entre el grupo compuesto por asma, neumoconiosis, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada a la misma; EPOC que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías respiratorias; síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra farmacoterapia;
neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por aluminosis o enfermedad de trabajadores de la bauxita, antracosis o asma del minero, asbestosis o asma de instaladores de tuberías de vapor, calicosis o enfermedad de la piedra, tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz, siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad del molinero, bisinosis o asma del polvo de algodón y neumoconiosis del talco;
bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquitis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis seudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular;
bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis o bronquiectasia que es miembro seleccionado del grupo compuesto por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular;
rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica no estacional, o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esferoide;
artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis soriásica y artritis vertebral;
gota y fiebre y dolor asociados con inflamación;
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trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología y patogénesis; o una enfermedad relacionada con eosinófilos que es miembro seleccionado del grupo compuesto por eosinofilia, eosinofilia con infiltración pulmonar, síndrome de Loffier, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, eosinófilos contenidos en granulomas, angitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica;
dermatitis atópica, o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o atópico;
urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es miembro seleccionado del grupo compuesto por urticaria mediada por el sistema inmunitario, urticaria mediada por complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por una agente físico, urticaria inducida por el estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria fría en forma autosómica dominante o en forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular;
conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis primaveral;
uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por inflamación de toda o parte de la úvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis y coriorretinitis;
soriasis;
esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple de recaída-remisión;
enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología
o patogénesis o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitaria
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pura, púrpura trombocitopénica idopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esteatorrea idiopática, enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, oftamopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo 1, uveítis anterior, uveítis granulomatosa o posterior, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis epidérmica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, artritis soriásica, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades cutáneas inflamatorias/hiperproliferativas, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar;
prevención del rechazo de injerto alogénico tras el trasplante de órgano;
enfermedad inflamatoria intestinal de cualquier tipo, etiología o pato-génesis o enfermedad inflamatoria intestinal que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transparietal y enfermedad de Crohn;
choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o choque séptico que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia por malaria, caquexia hipofisiaria, caquexia urémica, caquexia cardiaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
lesión hepática;
hipertensión pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia;
enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria;
trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología o patogénesis o un trastorno del sistema nervioso central que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por depresión, enfermedad de Parkinson, alteración del aprendizaje y de la memoria, discinesia tardía,
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drogodependencia, demencia arteriosclerótica y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, enfermedad de Parkinson y atrofias talámicas;
infección, especialmente infección por virus en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-α en su hospedador, o en la que estos virus son sensibles a la regulación por incremento de TNF-α en su hospedador de modo que su replicación u otras actividades vitales se ven afectadas de forma adversa, como un virus que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus CMV, influenza, adenovirus y virus del herpes, como herpes zóster y herpes simple;
infecciones por levaduras y hongos en los que estas levaduras y hongos son sensibles a la regulación por incremento de TNF-α o induce la producción de TNF-α en su hospedador, p. ej., meningitis fúngica, especialmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongo, incluyendo pero sin limitaciones, polimixinas, p. ej., polimixina B; imidazoles, p. ej., clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol; triazoles, p. ej., fluconazol e itranazol, y anfotericinas,
p. ej., anfotericina B y anfotericina B liposomal;
lesión por isquemia reperfusión, diabetes autoinmune, autoinmunidad retineana, leucemia linfocítica crónica, infecciones por VIH, lupus eritematoso, enfermedad renal y de uréteres, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de próstata.
En particular, los compuestos de fórmula I son útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
(1) enfermedades y afecciones inflamatorias que comprenden: inflamación de las articulaciones, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, glomerulonefritis crónica, dermatitis y enfermedad de Crohn; (2) enfermedades y afecciones respiratorias que comprende: asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis, enfermedad respiratoria obstructiva crónica y silicosis; (3) enfermedades y afecciones infecciosas que comprenden: sepsis, choque séptico, choque endotóxico, organismos gram negativos, sepsis, síndrome de choque
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séptico, fiebre y mialgias debido a infección bacteriana, vírica o fúngica e influenza; (4) enfermedades y afecciones inmunitarias que comprenden: diabetes autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reacción de injerto contra huésped, rechazos de aloinjertos, esclerosis múltiple, soriasis y rinitis alérgica y (5) otras enfermedades y afecciones que comprenden: enfermedades de resorción ósea, lesión por reperfusión, caquexia derivada de una infección o neoplasia maligna, caquexia derivada del síndrome de inmunodeficiencia adquirida humano (SIDA), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o complejo relacionado con el SIDA (ARC), formación de queloides, formación de tejido cicatricial, diabetes mellitus de tipo 1 y leucemia.
La presente invención se refiere adicionalmente a la combinación de un compuesto preferido de fórmula I mencionado anteriormente junto con uno
o más miembros seleccionados entre el grupo compuesto por los siguientes: (a) inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos: inhibidores de la 5lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP) seleccionados entre el grupo compuesto por zileuton, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, tiofeno-2-alquilsulfonamidas N-(5-sustituidas), 2,6-di-tert-butilfenol hidrazonas, la clase de metoxitetrahidropiranos, como Zeneca ZD-2138, el compuesto SB-210661 y la clase a la que este pertenece, la clase de los compuestos 2-cianonaftaleno piridinil-sustituido a la que pertenece L-739.010, la clase de compuestos 2-cianoquinolina a la que pertenece L-745.530, la clase de compuestos indol y quinolina a la que pertenecen MK-591, MK-886 y BAY x 1005; (b) antagonistas del receptor de los leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 seleccionados entre el grupo compuesto por la clase de compuestos fenotiazin-3-ona a la que pertenece L-651.392, la clase de compuestos amidino a la que pertenece CGS-25019c, la clase de benzoxaolaminas a la que pertenece ontazolast, la clase de bencenocarboxiamidas a la que pertenece BIIL 284/260 y las clase de compuestos a los que pertenecen zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; (c) inhibidores de PDE IV; (d) inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-1-0) o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP); (e) inhibidores dobles de 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas
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(PAF); (f) antagonistas de leucotrienos (LTRA), como antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4; (g) antagonistas del receptor antihistamínico H como cetirizina, loratadina, desioratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina; (h) antagonistas del receptor gastroprotector H2; (i) fármacos vasoconstrictores simpatomiméticos agonistas de los adrenorreceptores α1y α2 administrados por vía oral o tópica para uso descongestivo, como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina; j) agonistas de los adrenorreceptores α1y α2 en combinación con inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO); (k) fármacos anticolinérgicos como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina; (l) agonistas de los adrenorreceptores β1a β4 como etaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol; (m) metilxantaninas como teofilina y aminofilina; (n) cromoglicato sódico; (o) antagonistas de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3);
(p) inhibidores de COX-1 (AINE); inhibidores selectivos de COX-2 como rofecoxib y AINE que estimulan al óxido nítrico; (q) miméticos del factor de crecimiento similar a insulina de tipo 1 (IGF-1); (r) ciclesonida; (s) glucocorticoides inhalados con efectos adversos sistémicos reducidos, como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; (t) inhibidores de la triptasa; (u) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (v) anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas; (w) IPL 576; (x) fármacos antifactor de necrosis tumoral (TNFα) como etanercept, infliximab y D2E7; (y) FARME como leflunomida; (z) péptidos reconocidos por TCR; (aa) inhibidores de la enzima convertidora de interleucinas (ICE); (bb) inhibidores de IMPDN; (cc) inhibidores de moléculas de adhesión como antagonistas de VLA-4; (dd) catepsinas; (ee) inhibidores de la quinasa MAP; (ff) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogrenasa; (gg) antagonistas del receptor de kinina-B1 y B2; (hh) oro en forma de grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; (ii) fármacos inmunodepresores, p. ej., ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (jj) fármacos antigota, p. ej., colchicina; (kk) inhibidores de la xantina oxidasa, p. ej., alopurinol; (ll) fármacos uricosúricos, p.
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ej., probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (mm) fármacos antineoplásicos, especialmente fármacos antimitóticos incluyendo alcaloides de la vinca, como vinblastina y vincristina; (nn) secretagogos de la hormona del crecimiento; (oo) inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente colagenasa 1 (MMP-1), colagenasa 2 (MMP-8), colagenasa 3 (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) y estromelisina 3 (MMP-11); (pp) factor de crecimiento transformante (TGFβ); (qq) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (rr) factor de crecimiento de fibroblastos, p. ej., factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF); (ss) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (tt) capsaicina; (uu) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK1 y NK3 seleccionados entre el grupo compuesto por NKP-608C, SB233412 (talnetant) y D-4418 y (vv) inhibido-res de la elastasa seleccionados entre el grupo compuesto por UT-77 y ZD-0892.
La presente invención también se refiere a una combinación de uno o más compuesto de fórmula I junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales para su administración conjunta a un paciente para obtener un resultado terapéutico final especialmente deseado. El segundo, etc., agente terapéutico también puede ser uno o más compuestos descritos anteriormente o uno o más inhibidores de la PDE IV conocidos en la técnica y descritos en detalle en este documento. Más típicamente, el segundo, etc., agente terapéutico se seleccionará entre una clase diferente de agentes terapéuticos. Estas selecciones se describen en detalle a continuación.
Según se usa en este documento, las expresiones «administración conjunta», «administrado conjuntamente» y «en combinación con» con referencia a los compuestos preferidos según lo mencionado anteriormente y a uno o más agentes terapéuticos distintos, pretenden significar, referirse e incluir los siguientes:
(a) administración simultánea de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan juntos en una forma farmacéutica única
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que libera dichos componentes sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente;
- (b)
- administración sustancialmente simultánea de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan por separado en formas de administración independientes que son ingeridas por el paciente sustancialmente al mismo tiempo, tras lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente al mismo tiempo en dicho paciente;
- (c)
- administración secuencial de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando dichos componentes se formulan por separado en formas de administración independientes que son ingeridas por el paciente en tiempos consecutivos con un intervalo de tiempo significativo entre cada ingestión, tras lo cual dichos componentes se liberan sustancialmente a tiempos diferentes en dicho paciente y
- (d)
- administración secuencial de dicha combinación de compuesto(s) y agente(s) terapéutico(s) a un paciente que necesita tratamiento, cuando estos compuestos se formulan junto en una forma farmacéutica única que libera dichos componentes de forma controlada después de que sean ingeridos de forma concomitante, consecutiva y/o solapada al mismo tiempo y/o tiempos diferentes por dicho paciente.
Uno o más de los compuestos de fórmula I también pueden usarse en combinación con inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, es decir, inhibidores de la 5-lipooxigenasa y/o antagonistas de la proteína activa-dora de la 5-lipooxigenasa, para obtener las realizaciones de la presente invención. La 5-lipooxigenasa (5-LO) pertenece a uno de los dos grupos de enzimas que metabolizan el ácido araquidónico, siendo el otro grupo las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2. La proteína activadora de la 5-lipooxigenasa es una proteína de 18 kDa unida a membrana que se une a araquidonato, lo que estimula la conversión del ácido araquidónico celular por la 5-lipooxigenasa. El ácido araquidónico se convierte en ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE) y esta vía conduce finalmente a la producción de leucotrienos inflamatorios; bloqueando en consecuencia, la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa y la propia enzima 5-lipooxigenasa proporciona una diana desea
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ble que interfiere de forma beneficiosa con esta vía. Uno de estos inhibido-res de la 5-lipooxigenasa es el zileuton. Entre las clases de inhibidores de la síntesis de leucotrienos que son útiles para formar combinaciones terapéuticas con los compuestos de fórmula 1 se encuentran las siguientes:
- (a)
- agentes redox activos que incluyen N-hidroxiureas; ácidos N-alquilhidroxamida, selenita, hidroxibenzofuranos, hidroxilaminasa y catecoles; véase Ford-Hutchinson y col., «5-Lipoxygenase», Ann. Rev. Biochem. 63, 383-417, 1994; Weitzel y Wendel, «Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone», J. Biol. Chem. 268, 628892, 1993; Björnstedt y col. «Selenite incubated with NADPH and mammalian thioredoxin reductase yields selenide, which inhibits lipoxygenase and changes the electron spin resonance spectrum of the active site iron», Biochemistry 35, 8511-6, 1996; y Stewart y col., «Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5-lipoxygenase inhibitors», J. Med. Chem. 40, 1955-68, 1997;
- (b)
- se ha encontrado que los agentes alquilantes y compuestos que reaccionan con grupos SH inhiben la síntesis de leucotrienos in vitro; véase Larsson y col., «Effects of 1-chloro-2,4,6-triflitrobezene on 5-lipoxygenase activity and cellular Ieukotriene síntesis», Biochem. Pharmacol. 55, 86371, 1998 y
- (c)
- inhibidores competitivos de la 5-lipooxigenasa, basados en estructuras tiopiranoindol y metoxialquiltiazol que pueden actuar como inhibidores no redox de la 5-lipooxigenasa; véase Ford-Hutchinson y col., Ibid.; y Hamel y col., «Substituted (pyridylmethoxy)naphthalefles as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors -synthesis, biological profile, and pharmacokinetics of L-739,010», J. Med. Chem. 40, 2866-75, 1997.
La observación de que el hidroxiamato de araquidonoilo inhibe la 5-lipooxigenasa ha llevado al descubrimiento de inhibidores selectivos de la 5lipooxigenasa clínicamente útiles, como los derivados de N-hidroxiurea zileuton y Abbott-85761, representados a continuación:
Otro compuesto N-hidroxiurea es fenleuton (Abbott-76745):
Otro compuesto N-hidroxiurea es Abbott-79175:
Abbott-79175 tiene una duración de acción más larga que zileuton; Brooks y col., J. Pharm. Exp. Therapeut 272 724, 1995.
Abbott-85761 se suministra al pulmón mediante la administración por aerosol de una formulación homogénea, físicamente estable y prácticamente monodispersada; Gupta y col., «Pulmonary delivery of the 5-lipoxygenase inhibitor, Abbott-85761, in beagle dogs», International Journal of Pharmaceutics 147, 207-218, 1997.
Fenleuton, Abbott-79175, Abbott-85761 o cualquiera de los derivados de los mismos descritos anteriormente o de tepoxalina, se combinan con los
5 compuestos preferidos descritos anteriormente para forman las realizaciones de la presente invención.
Desde el conocimiento de la ruta biosintética de la 5-LO, ha existido un debate continuo sobre si es más ventajoso inhibir la enzima 5-lipooxige
10 nasa o antagonizar los receptores de leucotrienos peptídicos o no peptídicos. Se estima que los inhibidores de la 5-lipooxigenasa son superiores como antagonistas de receptores de LT, ya que los inhibidores de la 5lipooxigenasa bloquean la acción del espectro completo de los productos de la 5-LO, mientras que los antagonistas de LT producen efectos más
15 estrechos. Sin embargo, las realizaciones de la presente invención incluyen combinaciones de los compuestos preferidos con antagonistas de LT, así como con inhibidores de la 5-LO, como se describe a continuación. Los inhibidores de la 5-lipooxigenasa que tienen estructuras químicas que difieren de las clases de N-hidroxiureas y ácidos hidroxámicos descritos
20 anteriormente también se usan en combinación con los compuestos preferidos para obtener realizaciones adicionales de la presente invención. Un ejemplo de dicha clase diferente son las tiofeno-2-alquilsulfonamidas N-(5sustituidas) de la siguiente fórmula
donde X es O o S; R’ es metilo, isopropilo, n-butilo, n-octilo y fenilo, y R es n-pentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidro-1-naftilo, 1 ó 2-naftilo, fenilo mono o disustituido con Cl, F, Br, CH3, OCH3, SCH3, SO2CH3, CF3 o isopropilo. Un compuesto preferido es
En Beers y col., «N-(5-substituted) thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-Iipoxygenase», Bioorganic & Medicinal Chemistry 5(4), 779-786, 1997, puede encontrarse una descripción adicional de estos compuestos.
Otra clase diferente de inhibidores de la 5-lipooxigenasa es la de las hidrazonas de 2,6-di-tert-butilfenol descritas en Cuadro y col., «Synthesis and biological evaluation of 2,6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors», Bioorganic & Medicinal Chemistry 6, 173-180, 1998. Los compuestos de este tipo están representados por
Donde «Het» es benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, piridin-2-ilo, pirazin-2ilo, pirimidin-2-ilo, 4-fenilpirimidin-2-ilo, 4,6,-difenilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-butilpirimidin-2-ilo, 4,6-dibutilpirimidin-2-ilo y 4-metil-6-fenilpirimidin-2-ilo.
Las tiofeno-2-alquilsulfonamidas N-(5-sustituidas) o las hidrazonas de 2,6di-tert-butilfenol o cualquiera de los derivados de las mismas descritos anteriormente, se combinan con los compuestos preferidos mencionados anteriormente para obtener las realizaciones de la presente invención.
Una clase diferente adicional de inhibidores de la 5-lipooxigenasa es la de los metoxitetrahidropiranos a los que pertenece Zeneca ZD-2138 ZD-2138 es altamente selectivo y altamente activo por vía oral en varias especies y ha sido evaluado en el tratamiento del asma y de la artritis reumatoide mediante administración oral. En Crawley y col., J. Med. Chem., 35, 2600, 1992 y Crawley y col., J. Med. Chem. 36, 295, 1993 se describen otros detalles con respecto a ZD-2138 y derivados del mismo.
Otra clase diferente de inhibidores de la 5-lipooxigenasa es aquella a la que pertenece el compuesto SB-210661 de SmithKline Beecham.
Dos clases adicionales diferentes y relacionadas de inhibidores de la 5lipooxigenasa comprenden una serie de compuestos 2-cianonaftaleno piridinil-sustituidos y una serie de compuestos 2-cianoquinolina descubiertos por Merck Frosst. Estas dos clases de inhibidores de la 5-lipooxigenasa están representadas por L-739.010 y L-746.530, respectivamente: Los detalles correspondientes a L-739.010 y L-746.530 se describen en Dubé y col., «Quinolines as potent 5-lipoxygenasa inhibitors: synthesis and biological profile of L-746,530», Bioorganic & Medicinal Chemistry 8,12551260, 1998 y en el documento WO 95/03309 (Friesen y col.).
La clase de metoxitetrahidropiranos que incluye Zeneca ZD-2138 o el compuesto inicial SB-210661 y la clase a la que pertenece; o la serie de compuestos 2-cianonaftaleno piridinil-sustituidos a la que pertenece L739.010 o la serie de compuestos 2-cianoquinolina a la que pertenece L746.530 o cualquiera de los derivados descritos anteriormente de cualquiera de las clases mencionadas anteriormente se combinan con los compuestos preferidos para obtener las realizaciones de la presente invención.
Además de la enzima 5-lipooxigenasa, el otro agente endógeno que tiene una función significativa en la biosíntesis de los leucotrienos es la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP). Esta función es indirecta, en contraste con la función directa de la enzima 5-lipooxigenasa. Sin embargo, los antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa se emplean para inhibir la síntesis celular de leucotrienos y, así pues, también se usan en combinación con los compuestos preferidos mencionados anteriormente para obtener las realizaciones de la presente invención.
Los compuestos que se unen a la proteína activadora de la 5-lipooxige
5 nasa y que bloquean, por tanto, la utilización de las reservas endógenas de ácido araquidónico que está presente, han sido sintetizados a partir de estructuras indol y quinolina; véase Ford-Hutchinson y col., Ibid.; Rouzer y col., «WK-886, a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in iono
10 phore-challenged leukocytes», J. Biol. Chem. 265, 1436-42,1990 y Gorenne y col., «{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2-cyclopentyl acetic acid} (BAY x1005), a potent leukotriene synthesis inhibitor: effects on anti-IgE challenge in human airways», J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 86872,1994.
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A continuación, se representa MK-591, que se ha denominado quiflipón sódico
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También pueden usarse uno o más compuestos de la fórmula en combinación con antagonistas de los receptores de leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4. Los más significativos de estos leucotrienos en términos de mediación en la respuesta inflamatoria son LTB4 y LTD4. En los párrafos siguientes se describen clases de antagonistas de los receptores de estos leucotrienos.
Las 4-bromo-2,7-diemetoxi-3H-fenotiacin-3-onas, como L-651.392, son potentes antagonistas del receptor de la LTB4 que se describen en los documentos US 4.939.145 (Guindon y col.) y US 4.845.083 (Lau y col.).
En los documentos US 5.451.700 (Morrissey y Suh); US 5.488.160 (Morrissey) y US 5.639.768 (Morrissey y Suh) se describe una clase de compuestos amidino que incluye CGS-25019c. Estos antagonistas del receptor de LTB4 está tipificados por CGS-25019c, que se representa a continuación:
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El mismo grupo de investigadores también ha descubierto una clase de bencenocarboximidamidas que son antagonistas del receptor de LTB4, descrita en los documentos WO 97/21670 (Anderskewitz y col.) y WO 98/11119 (Anderskewitz y col.) y que está tipificado por BIIL 284/260:
Zafirlukast es un antagonista del receptor de LTC4, LTD4 y LTE4 que se comercializa con el nombre de Accolate®. Pertenece a una clase de derivados heterocíclicos de amidas descritos en los documentos US 4.859.692 (Bernstein y col.), US 5.319.097 (Holohan y Edwards), US 5.294.636 (Edwards y Sherwood), US 5.482.963, US 5.583.152 (Bernstein y col.) y US 5.612.367 (Timko y col.):
Ablukast es un antagonista del receptor de LTD4 que se denomina Ro 233544/001:
5
10
15
20
Otros antagonistas del receptor de LTD4 son pranlukast, verlukast (MK679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195.
Los compuestos de la clase fenotiazin-3-ona mencionados anteriormente,
25 como L-651.392, la clase de compuestos amidino que incluye CGS25019c, la clase de benzoxaolaminas que incluye Ontazolast, la clase de bencenocarboximidamidas que está tipificado por BIIL 284/260, los derivados heterocíclicos de amidas que incluyen zafirlukast, ablukast y montelukast y las clases de compuestos a los que pertenecen, o cualquier de los
30 derivados mencionados anteriormente de cualquiera de las clases mencionadas anteriormente, se combinan con los compuestos de fórmula I para obtener las realizaciones de la presente invención.
También pueden usarse uno o más de los compuestos de fórmula I junto 35 con otros agentes terapéuticos, así como agentes no terapéuticos para
5
10
15
20
25
30
formar combinaciones que adicionalmente son realizaciones de la presente invención y son útiles para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un número significativo de enfermedades, trastornos y afecciones diferentes descritos en este documento. Dichas realizaciones comprenden uno o más compuestos preferidos junto con uno o más de los siguientes compuestos:
- (a)
- inhibidores de la PDE IV;
- (b)
- inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) o antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP);
- (c)
- inhibidores dobles de la 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF);
- (d)
- antagonistas de leucotrienos (LTRA), como antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4;
- (e)
- antagonistas del receptor antihistamínico H1, como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina;
- (f)
- antagonistas gastroprotectores del receptor H2;
- (g)
- agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de los adrenorreceptores α1y α2 administrados por vía oral o tópica para uso descongestivo, como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina;
- (h)
- agonistas de los adrenorreceptores α1y α2 en combinación con inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO);
- (i)
- agentes anticolinérgicos, como bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina;
- (j)
- agonistas de los adrenorreceptores β1y β4, como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol y pirbuterol;
- (k)
- teofilina y aminofilina;
- (l)
- cromoglicato sódico;
- (m)
- antagonistas de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3);
- (n)
- inhibidores de la COX-1 (AINE); inhibidores selectivos de la COX-2 como rofecoxib y AINE que estimulan al óxido nítrico;
5
10
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20
25
30
- (o)
- miméticos del factor de crecimiento similar a insulina de tipo 1 (IGF-1);
- (p)
- ciclesonida;
- (q)
- glucocorticoides inhalados con efectos adversos sistémicos reducidos, como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona;
- (r)
- inhibidores de la triptasa;
- (s)
- antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF);
- (t)
- anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamatorias endógenas;
- (u)
- IPL 576;
- (v)
- fármacos anti-factor de necrosis tumoral (TNFα) como etanercept, infliximab y D2E7;
- (w)
- FARME, como leflunomida;
- (x)
- péptidos reconocidos por TCR;
- (y)
- inhibidores de la enzima convertidora de interleucinas (ICE);
- (z)
- inhibidores de IMPDH; (aa) inhibidores de moléculas de adhesión, como antagonistas de VLA-4; (bb) catepsinas;
- (cc)
- inhibidores de la quinasa MAP; (dd) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; (ee) antagonistas del receptor de kinina-B1 y B2; (ff) oro en forma de grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; (gg) fármacos inmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (hh) fármacos antigota, por ejemplo, colchicina;
- (ii)
- inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (jj) fármacos uricosúricos, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (kk) fármacos antineoplásicos, especialmente fármacos antimicóticos, como alcaloides de la vinca, como vinblastina y vincristina; (ll) secretagogos de la hormona del crecimiento; (mm)inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como la agrecanasa; especialmente colagenasa 1 (MMP-1), colagenasa 2 (MMP-8), colagenasa
5
10
15
20
25
30
3 (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) y estromelisina 3 (MMP-11);
(nn) factor de crecimiento transformante (TGFβ);
(oo) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);
(pp) factor de crecimiento de fibroblastos, por ejemplo, factor básico de
crecimiento de fibroblastos (bFGF);
(qq) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
(GM-CSF);
(rr) capsaicina;
(ss) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK1 y NK3 seleccionados entre el grupo compuesto por NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y
D-4418;
(tt) inhibidores de la elastasa seleccionados entre el grupo compuesto
por UT-77 y ZD-0892 y
(uu) agonistas del receptor A2a de adenosina.
La invención se basó en el objeto del descubrimiento de nuevos usos para
los compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pueden utilizarse para la preparación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I y sus sales aúnan propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerabilidad para el
tratamiento de las enfermedades miocárdicas.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como principios activos
para medicamentos en medicina humana y veterinaria. Adicionalmente,
pueden emplearse como intermediaros para la preparación de otros principios activos para medicamentos.
Por consiguiente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula I y a
un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I según la
reivindicación 1 y sales y solvatos de los mismos, en particular, sales y
solvatos fisiológicamente tolerados de los mismos, caracterizados porque
un compuesto de fórmula II
R1
donde
R1 y R2 se definen como anteriormente,
reacciona con un compuesto de fórmula III
donde 15 X, R3 y Q se definen como anteriormente
y
L es Cl, Br, OH o un grupo OH reactivo esterificado,
o
20
porque un compuesto de fórmula IV
donde
30 R1 y R2 se definen como anteriormente, reacciona con un compuesto de fórmula V
L-Q-R3 V donde 35 Q y R3 son como se define en la reivindicación 1,
y
L es Cl, Br, OH o un grupo OH reactivo esterificado,
y/o porque un compuesto básico de fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
5 La expresión «solvatos de los compuestos de fórmula I» se refiere a aducciones de moléculas inertes del solvente al compuestos de fórmula I que pueden formarse debido a sus fuerzas de atracción mutuas: Por ejemplo, son solvatos los monohidratos, dihidratos o alcoholatos.
10 Anteriormente y a continuación, los radicales R1, R2, R3, R4, A1, A2, Hal, X, Q y L se definen como en las fórmulas I, II, III, IV y V, a no ser que expresamente se establezca otra cosa.
15 A1 y A2 en conjunto pueden ser cicloalquilo o cicloalquileno en los casos en que A1 y A2 estén unidos directamente a un átomo de C o N en un grupo CA1A2, NA1A2 o CONA1A2. Por tanto, el átomo de C o N de dichos grupos unidos a A1 y A2 son átomos del anillo del resto cicloalquilo o cicloalquenilo resultante. Adicionalmente uno o más grupos CH2, preferible
20 mente sólo un grupo CH2, puede estar sustituido por -S-, -O-, -NH-, -NA1-, -NCOA1-o -NCOOA1-.
A1 y A2, independientemente uno del otro, son preferiblemente alquilo, además, preferiblemente alquilo que está sustituido por de 1 a 5 átomos 25 de fluoro y/o cloro, además preferiblemente en conjunto alternativamente cicloalquilo.
En las fórmulas anteriores, preferiblemente el alquilo no está ramificado y tiene1,2, 3, 4,5,6,7,8, 9ó 10 átomosde carbono,1,2,3, 4, 5ó 6
30 átomos de carbono y, preferiblemente es metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o propilo, además preferiblemente, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o nhexilo. Se concede preferencia especialmente a metilo, etilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo.
35
Preferiblemente, el cicloalquilo tiene 3-7 átomos de carbono y preferiblemente es ciclopropilo o ciclobutilo, además preferiblemente, ciclopentilo o ciclohexilo, además también cicloheptilo y, especialmente preferible, ciclopentilo.
5 El alquenilo es, preferiblemente, alilo, 2 o 3-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, preferiblemente, además 4-pentenilo, isopentenilo o 5-hexenilo.
Preferiblemente, el alquileno no está ramificado y, preferiblemente, es metileno o etileno, preferiblemente además, propileno o butileno.
10
El alquilenocicloalquilo tiene, preferiblemente, 5-10 átomos de carbono y, preferiblemente, es metilenciclopropilo, metilenciclobutilo, preferiblemente además, metilenciclopentilo, metilenciclohexilo o metilencicloheptilo, alternativamente además, etilenciclopropilo, etilenciclobutilo, etilenciclopentilo,
15 etilenciclohexilo o etilencicloheptilo, propilenciclopentilo, propilenciclohexilo, butilenciclopentilo o butilenciclohexilo.
Hal es, preferiblemente, F, Cl o Br, aunque alternativamente I y, en particular, F o Cl.
20
Los radicales R1 y R2 puede ser idénticos o diferentes, donde R1 puede estar en posición orto o meta con respecto a R2. Son, independientemente uno del otro, por ejemplo hidroxilo, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2CH3, F, Cl, Br o I o, en conjunto, son metilendioxi. Sin embargo, son preferiblemente cada
25 uno metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, pero también fluoro, difluoro o trifluorometoxi o 1-fluoro, 2-fluoro, 1,2-difluoro, 2,2-difluoro, 1,2,2-trifluoro o 2,2,2-trifluoroetoxi.
R1 es especialmente de forma preferible metoxi, etoxi, ciclopentoxi o iso
30 propoxi. R1 está especialmente de forma preferible en posición orto con respecto a R2
.
R2 es especialmente de forma preferible metoxi y etoxi.
R3 es, preferiblemente, A1, F, Cl, Br o I, hidroxilo, NH2, O-alquilo, NO2, alquilamino, cicloalquilamino o dialquilamino, donde alquilo y cicloalquilo tiene uno de los significados indicados anteriormente o
o
N N imagen2
imagen2
NH Nimagen2
imagen2
N
,
O
.
O
R3 es especialmente de forma preferible NH2, NO2, metoxi, etoxi, propoxi, 10 isoproproxi, butoxi, pentoxi, hexiloxi o deciloxi, Cl o F, dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino, imagen2
O
o
N N imagen2
imagen2
NH Nimagen2
imagen2
N
,
O
,
15 O
donde A3 es alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. A3 es preferiblemente n-alquilo que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de carbono, en particular n-alquilo que tiene 7 u 11 átomos de carbono.
20
X es, preferiblemente, H, F o Cl, especialmente H.
Q es, preferiblemente, un alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por 25 -O-, -NH-o -NA1-, es particular, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno,
n-pentileno, n-hexileno o n-heptileno y los grupos siguientes: -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2CH2OCH2CH2-,
30
-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-,
-CH2CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2CH2-,
-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2-,
35
-CH2CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-,
-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-,
-CH2CH2CH2NA1CH2CH2-,
-CH2CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-,
5 -CH2CH2CH2NA1CH2CH2CH2NA1CH2CH2-, donde A1 se define como anteriormente.
El anillo fenilo sustituido por el grupo -O-Q-R3 preferiblemente está meta o parasustituido, en especial, parasustituido.
10 A lo largo de la invención, todos los radicales que aparecen más de una vez puede pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes unos de los otros. Por consiguiente, la invención se refiere, en particular, a los compuestos
15 de fórmula I en los que al menos uno de dichos radicales tiene uno de los significados preferidos indicados anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden estar expresados por las subfórmulas Ia a Ih siguientes, que se ajustan a la fórmula I y en las que los radicales no designados en mayor detalle tienen el significado indicado por la fórmula I,
20 pero en la que
en Ia R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, OA1;
en Ib R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, OA1;
25 A1 y A2 son cada uno, independientemente uno del otro, un grupo alquilo que tiene 1-12 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono;
en Ic R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, OA1;
30 A1 y A2 son cada uno, independientemente uno del otro, un grupo alquilo que tiene 1-12 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono; R3 es A1, F, Cl, hidroxilo, NH2, OA1, NO2, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino,
35 imagen2
O
- 5 10 15
- en Id R1 y R2 A1 y A2 R3
- 20 25 30
- en Ie Q R1 y R2 A1 y A2 R3
o
N
N imagen2
imagen2
NH ,
O
O
son cada uno, independientemente uno del otro, OA1; son cada uno, independientemente uno del otro, un grupo alquilo que tiene 1-12 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono; es A1, F, Cl, hidroxilo, NH2, OA1, NO2, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino,
o
N
N imagen2
imagen2
NH ,
O
Nimagen2
imagen2
N
O
, es un grupo alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por -O-;
son cada uno, independientemente uno del otro, OA1; son cada uno, independientemente uno del otro, un grupo alquilo que tiene 1-12 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono; es NH2, NO2, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi, hexiloxi o deciloxi, Cl o F, dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino,
- 5
- 10
- Q
- 15 20
- en If R1 y R2 A1 y A2 R3
- 25
- 30
- Q
- 35
o
N
N imagen2
imagen2
NH ,
O
, donde A3 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. es un grupo alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por -O-;
son cada uno, independientemente uno del otro, OA1; son cada uno, independientemente uno del otro, un grupo alquilo que tiene 1-12 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono; es NH2, NO2, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi, hexiloxi o deciloxi, Cl o F, dimetilamino, dietilamino, metilamino, etilamino,
oppure
N
N imagen2
imagen2
NH ,
O
, donde A3 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. es metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno o n-heptileno o los grupos siguientes:
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2CH2OCH2CH2-, -CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-,
- 5
- 10 15 20 25
- en Ig en Ih R1 R2 R1 R2 A1 y A2 R3
- 30
- Q
-CH2CH2CH2OCH2CH2CH2OCH2CH2-,
-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2-,
-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-,
-CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-,
-CH2CH2CH2NA1CH2CH2-,
-CH2CH2CH2NA1CH2CH2NA1CH2CH2-,
-CH2CH2CH2NA1CH2CH2CH2NA1CH2CH2-,
donde A1 se define como anteriormente;
es un grupo etoxi en posición orto con respecto a R2,
es un grupo metoxi;
es un grupo etoxi en posición orto con respecto a R2,
es un grupo metoxi;
son cada uno, independientemente uno del otro, un
grupo alquilo que tiene 1-12 átomos de carbono o
cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono;
es A1, F, Cl, hidroxilo, NH2, OA1, NO2, alquilamino,
cicloalquilamino, dialquilamino,
o
N
N imagen2
imagen2
NH ,
O
Nimagen2
imagen2
N
O
, es un grupo alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por -O-;
en Ii R1 es un grupo ciclopentiloxi en posición orto con respecto a R2, R2 es un grupo metoxi;
en Ij R1 es un grupo ciclopentiloxi en posición orto con res
5 pecto a R2, R2 es un grupo metoxi; A1 y A2 son cada uno, independientemente uno del otro, un
grupo alquilo que tiene 1-12 átomos de carbono o cicloalquilo que tiene 3-7 átomos de carbono; 10 R3 es A1, F, Cl, hidroxilo, NH2, OA1, NO2, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino, imagen2
O
o
N
N imagen2
imagen2
NH ,
15 O
,
20 Q es un grupo alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por -O-.
Se concede una preferencia especial a los compuestos de las fórmulas I1 a I74:
25
I2
N
N
O Cl
O
Oimagen2
imagen2
O imagen2
O OH
15
OF
O
25
H
25
30
Los compuestos de formula I y también las materias primas para su preparación se preparan mediante métodos conocidos per se, como los descritos en la literatura (por ejemplo en trabajos convencionales, como Houben
5
10
15
20
25
30
Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de química orgánica],
Georg Thieme Verlag, Stuttgart), para ser precisos en las condiciones de
reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. También
puede hacerse uso aquí de variantes que sean conocidas per se, aunque
estas no se mencionan aquí con mayor detalle.
Si L es un grupo OH esterificado reactivo, este es preferiblemente alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi) o
arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de carbono (preferiblemente fenil-o tolilsulfoniloxi, además también 2-naftalensulfoniloxi). Además, el grupo OH
esterificado reactivo L también puede obtenerse in situ, por ejemplo,
mediante la reacción con trifenilfosfina polimérica o monomérica u otras
fosfinas y ditert-butil azodicarboxilato o azodicarboxilatos análogos.
Si se desea, las materias primas pueden formarse también in situ, pero no
aislándolas a partir de la mezcla de reacción, sino que en su lugar se convierten inmediatamente en los compuestos de fórmula I.
Por otro lado, es posible realizar la reacción en pasos.
Los compuestos de fórmula I puede obtenerse preferiblemente mediante la
reacción de compuesto de fórmula II con compuestos de fórmula III.
Algunas de las materias primas de fórmula II y III son conocidas. Si no lo
son, se pueden preparar por métodos conocidos per se.
En detalle, la reacción de los compuestos de fórmula II con los compuestos de fórmula III se realiza en presencia o ausencia de un solvente, preferiblemente un solvente inerte, a temperaturas de entre aproximadamente 20 y aproximadamente 150°, preferiblemente entre 20 y 100°.
Son ejemplos de solventes idóneos hidrocarburos, como hexano, éter de
petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano;
alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o tertbutanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano
(THF) o dioxano; éteres de glicol, como éter monometílico o monoetílico
5
10
15
20
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30
del etilénglicol o éter dimetílico del etilénglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como acetato de etilo, o mezclas de dichos solvente.
Los compuestos de fórmula I se pueden además obtener mediante la reacción de compuestos de fórmula IV con compuestos de fórmula V. Generalmente se conocen los compuestos de partida de las fórmulas IV y
V. Si no lo son, se pueden preparar por métodos conocidos per se.
En los compuestos de fórmula III el radical -CO-L es un ácido carboxílico activado, preferiblemente un haluro de ácido carboxílico.
La reacción de los compuesto de fórmula IV con compuestos de fórmula V se realiza en las mismas condiciones en cuanto a tiempo, temperatura y solvente de la reacción que se han descrito para la reacción de los compuestos de fórmula II con compuestos de fórmula III.
Un compuesto dentro del alcance de fórmula I puede ser aquel cuyos átomos constituyentes sean capaces de ser ordenados en el espacio de dos
o más formas diferentes, a pesar de tener idénticas conectividades. Como consecuencia, dicho compuesto existe en forma de estereoisómeros. Cuando los estereoisómeros son imágenes especulares no superponibles la una de la otra, son enantiómeros con quiralidad, debido a la presencia de uno o más átomos de carbono asimétricos en su estructura constituyente. Los enantiómeros son ópticamente activos y, por tanto, distinguibles porque rotan el plano de la luz polarizada en cantidades iguales, pero en direcciones opuestas.
Todos estos aspectos bien conocidos de la estereoquímica de los compuestos de fórmula I se contemplan como una parte de la presente invención. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen, por tanto, compuestos de fórmula I que son estereoisómeros y, cuando estos son enantiómeros, los enantiómeros individuales, las mezclas racémicas de
5
10
15
20
25
30
dichos enantiómeros y artificiales, es decir, mezclas fabricadas que contiene proporciones de dichos enantiómeros que difieren en las proporciones de dichos enantiómeros encontrados en la mezcla racémica. Cuando un compuesto de fórmula I comprende estereoisómeros que son diastereómeros, se incluyen dentro del alcance de dicho compuesto los diastereómeros individuales, así como mezclas de cualquiera de dos o más de dichos diastereómeros en cualquier proporción de los mismos.
Mediante la ilustración, en el caso en que exista un único átomo de carbono asimétrico en un compuesto de fórmula I, dando lugar a los enantiómeros (-)(R) y (+)(S) de los mismos, se incluye dentro del alcance de dicho compuesto todas las formas de sales aceptables farmacéuticamente, las cuales son terapéuticamente activas y útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades y afecciones descritas en el presente documento. Cuando un compuesto de formula I existe en forma de enantiómeros (-)(R) y (+)(S), también se incluye dentro del alcance de dicho compuesto el enantiómero (+)(S) solo o el enantiómero (-)(R) solo, en el caso en que todos, sustancialmente todos o una parte predominante de los restos con actividad terapéutica en uno solo de dichos enantiómeros y/o restos con efectos secundarios no deseados en uno solo de dichos enantiómeros. En el caso en donde no existan sustancialmente diferencias entre las actividades biológicas de ambos enantiómeros, se incluye adicionalmente dentro del alcance de dicho compuesto de fórmula I el enantiómero (+)(S) y el enantiómero (-)(R) presentes junto con una mezcla racémica o como una mezcla no racémica en cualquier relación de cantidades proporcionales de los mismos.
Por ejemplo, las actividades biológicas particulares y/o las propiedades físicas y químicas de un par o un grupo de enantiómeros de un compuesto de fórmula I cuando existe, puede sugerir el uso de dichos enantiómeros a determinadas proporciones para constituir un producto terapéutico final. Por medio de la ilustración, en el caso en el que exista un par de enantiómeros, se pueden emplear en proporciones tales como 90% (R) -10% (S); 80% (R) -20% (S); 70% (R) -30% (S); 60% (R) -40% (S); 50% (R) -50% (S); 40% (R) -60% (S); 30% (R) -70% (S); 20% (R) -80% (S) y 10% (R) 90% (S). Tras evaluar las propiedades de los diversos enantiómeros de un
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compuesto de fórmula I cuando existen, se puede determinar fácilmente la cantidad proporcional de uno o más de dichos enantiómeros con ciertas propiedades deseadas que constituirá el producto terapéutico final.
La invención para ellos también se refiere a las formas óptimamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros y las sales y solvatos de estos compuestos. El término solvatos de los compuestos se refiere a aducciones de moléculas solventes inertes en los compuestos que se forman gracias a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, monohidratos, dihidratos o alcoholatos.
El término derivados farmacéuticamente utilizables se refiere a las sales de los compuestos según la invención.
La invención también se refiere a mezclas de los compuestos de fórmula I según la invención, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros, por ejemplo a una relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5,1:10, 1:100 o 1:1000. Estas son mezclas especialmente preferidas de compuestos estereoisoméricos.
Una base de la formula I puede convertirse en la sal de adición de ácido asociado usando un ácido, por ejemplo, mediante la reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente, preferiblemente, un solvente inerte como el etanol, seguido de evaporación. Los ácidos idóneos para esta reacción son, en particular, aquellos que proporcionan ácidos fisiológicamente aceptables. Por tanto, es posible utilizar ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidrácidos, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácidos fosfóricos, como por ejemplo, ácido ortofosfórico o ácido sulfámico; otros ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos o carboxílicos heterocíclicos monobásicos o polibásicos, sulfónico o sulfúrico, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalenmono y disulfónicos o ácido laurilsulfúrico. Pueden usarse sales con ácidos fisiológicamente no aceptables, por ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de los compuestos de fórmula I.
Por otro lado, si se desea, las tres bases libres de la fórmula I se pueden
5 liberar de sus sales usando bases (por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico).
La invención se refiere a compuestos de fórmula I y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos como medicamentos.
10 La invención además se refiere al uso de los compuestos de fórmula I y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de preparados farmacéuticos, es especial por métodos no químicos. En este caso, se pueden convertir en una forma farmacéutica idónea
15 junto con al menos un excipiente o agente auxiliar sólido, líquido y/o semi-líquido y, si se desea, en combinación con uno o más principios activos adicionales.
La invención además se refiere a preparados farmacéuticos que compren
20 den al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables.
Los compuestos preferidos de fórmula I muestran una inhibición selectiva de la fosfodiesterasa IV, que se asocia con un aumento intracelular del
25 AMPc (N. Sommer et al., Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)).
La inhibición de la PDE IV se puede demostrar, por ejemplo, de forma análoga a C. W. Davis en Biochim. Biophys. Acta 797, 354-362 (1984). La afinidad de los compuestos de la invención para la fosfodiesterasa IV
30 se mide determinando sus valores de CI50 (la concentración de inhibidor que se necesita para conseguir el 50% de inhibición de la actividad de la enzima).
Preferiblemente, la invención proporciona el uso de los compuestos men35 cionados anteriormente para la preparación de un medicamento para el
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tratamiento de enfermedades miocárdicas, cuando dichas enfermedades miocárdicas muestran características inflamatorias e inmunológicas.
Más preferiblemente, la invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la arteriopatía coronaria, lesión por isquemia/reperfusión miocárdica reversible o irreversible, insuficiencia cardiaca aguda o crónica y reestenosis, como reestenosis intrastent y reestenosis de stent-intrastent.
Además, la invención proporciona el uso de los compuestos mencionados anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento del remodelado ventricular tras un infarto o insuficiencia cardiaca congestiva de diferente gravedad (según la clase I a IV de la NYHA).
Los preparados para el tratamiento de las enfermedades mencionadas se pueden usar como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas que sean idóneas para la administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral, tópica o nasal (por ejemplo, en forma de spray nasal) y no reaccionen con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, glicoles de alquileno, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono, como lactosa o almidón, estearatos de magnesio, talco o vaselina. Son idóneos para la administración oral, en particular, comprimidos, píldoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, zumos o gotas; son idóneos para la administración rectal los supositorios; son idóneos para la administración parenteral las soluciones, preferiblemente soluciones a base de aceite o acuosas, además de suspensiones, emulsiones o implantes, y son idóneos para su aplicación tópica las pomadas, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden utilizarse, por ejemplo, para la preparación de preparados para inyección. Los preparados indicados pueden estar esterilizados y/o contener agentes auxiliares como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias tamponadoras, colorantes, saborizantes y/o una diversidad de otros principios activos, por ejemplo, una o más vitaminas.
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La descripción que sigue se refiere a la manera en la que los compuestos preferidos según lo definido anteriormente, junto con otros agentes terapéuticos o agentes no terapéuticos cuando son los deseados, se combinan con los que son en su mayor parte vehículos farmacéuticamente aceptables para constituir formas farmacéuticas adecuadas para las diferentes vías de administración que se utilizan para cualquier paciente determinado, además de apropiado para la enfermedad, trastorno o afección para la cual está siendo tratado cualquier paciente determinado.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquiera de uno o más de los compuestos inhibidores de la presente invención descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según lo descrito también anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y realización esperada de estos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente.
La cantidad de principio activo que se puede combinar con los vehículos para producir una forma farmacéutica única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Debe entenderse, sin embargo, que una dosificación y pauta de tratamiento específicas para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores, como la actividad de los compuestos específicos empleados, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico responsable, así como la gravedad de la enfermedad en concreto que se esté tratando. La cantidad de principio activo puede depender también del agente terapéutico o profiláctico, si lo hay, con el que se coadministra dicho principio.
Los compuestos preferidos se pueden utilizar en forma de ácidos, ésteres u otras clases químicas de compuestos a los cuales pertenecen los compuestos descritos. También está dentro del alcance de la presente invención utilizar aquellos compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Un principio activo que contiene un compuesto preferido se utiliza a
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menudo en forma de sales del mismo, especialmente cuando dicha sal confiere propiedades farmacocinéticas mejoradas al principio activo en comparación con la forma libre de dicho principio activo o alguna otra sal de dicho principio activo utilizado previamente. La sal farmacéuticamente aceptable de dicho principio activo también puede conferir inicialmente una propiedad farmacéuticamente deseable a dicho principio activo que no poseía previamente, y puede incluso afectar positivamente a la farmacocinética de dicho principio activo con respecto a su actividad terapéutica en el organismo.
Las propiedades farmacocinéticas de dicho principio activo que pueden verse favorablemente afectadas son, por ejemplo, la manera en la que dicho principio activo se transporta a través de las membranas celulares, que a su vez puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción de dicho principio activo. Mientras que la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar de forma crítica a la biodisponibilidad, la solubilidad de dicho principio activo normalmente depende del carácter de la sal en particular del mismo que se utiliza. Además, como los expertos entenderán, una solución acuosa de dicho principio activo proporcionará la absorción más rápida de dicho principio activo en el organismo de un paciente que está siendo tratado, mientras que las soluciones y suspensiones lipídicas, así como las formas farmacéuticas sólidas, tendrán como resultado una absorción menos rápida de dicho principio activo. La ingestión oral de dicho principio activo es la vía de administración más preferida por razones de seguridad, comodidad y economía, aunque la absorción de dicha forma farmacéutica oral puede verse afectada de forma adversa por características físicas como la polaridad, vómitos causados por la irritación de la mucosa gastrointestinal, destrucción por enzimas digestivas y pH bajo, absorción irregular o propulsión en presencia de alimento u otros fármacos y metabolismo por enzimas de la mucosa, la flora intestinal o el hígado. La formulación de dicho principio activo en diferentes sales farmacéuticamente aceptables puede ser eficaz en la superación o alivio de uno o más de los problemas mencionados anteriormente que se encuentran con la absorción de formas farmacéuticas orales.
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Entre las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente, las preferidas son, aunque sin limitaciones, acetato, besilato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandalato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sódico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen múltiples sales en las que un compuesto preferido de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar dichas sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de múltiples sales típicas son, aunque sin limitaciones, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquiera de uno o más de los compuestos inhibidores descritos anteriormente según lo definido en las reivindicaciones 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos según lo descrito también anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de acuerdo con las propiedades y rendimiento esperado de estos vehículos que son bien conocidos en la técnica pertinente.
El término «vehículo» como se utiliza en el presente documento incluye diluyentes, excipientes, adyuvantes, vehículos, ayudas para la solubilización, modificadores de viscosidad, conservantes y otros agentes bien conocidos por los expertos para proporcionar propiedades favorables a la composición farmacéutica final. Con el fin de ilustrar estos vehículos, sigue una breve relación de los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, y más adelante, una descripción más detallada de los diversos tipos de ingredientes. Los vehículos típicos son, aunque sin limitaciones, composiciones de intercambio iónico, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, por ejemplo, albúmina sérica humana; fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales saturados, aceites de palma hidrogenados, agua, sales o electrolitos, por ejemplo, sulfato de prolamina, fosfato disódico de hidrógeno, fosfato potásico de hidrógeno, cloruro sódico y sales de cinc; sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de
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celulosa, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio; polietilenglicol, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y lanolina.
Más en particular, los vehículos usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprende diversas clases y especies de aditivos que son miembros seleccionados independientemente a partir de los grupos formados esencialmente por aquellos enumerados en los siguientes párrafos.
Se añaden agentes de acidificación y alcalinización para obtener un pH deseado o predeterminado que comprenden agentes acidificantes, por ejemplo, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico y ácido propiónico. Pueden utilizarse ácidos más fuertes como el ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, pero son menos preferidos. Entre los agentes alcalinizantes se incluyen, por ejemplo, edetol, carbonato potásico, hidróxido potásico, borato sódico, carbonato sódico e hidróxido sódico. También se pueden usar agentes alcalinizantes que contengan grupos amina activos, como dietanolamina y trolamina.
Son necesarios propulsores de aerosol cuando la composición farmacéutica se administra en forma de aerosol a una presión significativa. Dichos propulsores son, por ejemplo, fluoroclorohidrocarburos aceptables, como diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetano y tricloromonofluorometano; nitrógeno; o un hidrocarburo volátil como butano, propano, isobutano o mezclas de los mismos.
Se añaden agentes antimicrobianos, como agentes antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoarios cuando la composición farmacéutica se aplica tópicamente a áreas de la piel que es probable que hayan sufrido situaciones adversas, abrasiones sostenidas o cortes que expongan la piel a infecciones por bacterias, hongos o protozoos. Los agentes antimicrobianos incluyen compuestos como alcohol bencílico, clorobutanol, alcohol feniletilo, acetato fenilmercúrico, sorbato potásico y ácido ascórbico. Los agentes antifúngicos incluyen compuestos como ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno y benzoato sódico.
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Los conservantes antimicrobianos se añaden a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para protegerlos frente al crecimiento de microorganismos potencialmente nocivos que normalmente invaden la fase acuosa, aunque en algunos casos también pueden crecer en la fase oleosa de una composición. Por tanto, son deseables conservantes con solubilidad tanto acuosa como lipídica. Los conservantes antimicrobianos adecuados son, por ejemplo, ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, sales de propionato, fenoxietanol, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, dihidroacetato sódico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, derivados de hidantoína, compuestos de amonio cuaternario y polímeros catiónicos, imidazolidinil urea, diazolidinil urea y tetraacetato de etilendiamina trisódico (EDTA). Los conservantes se emplean preferiblemente en cantidades que oscilan desde aproximadamente 0,01% a aproximadamente 2,0% en peso de la composición total.
Los antioxidantes se añaden para proteger todos los ingredientes de la composición farmacéutica del daño o degradación por agentes oxidantes presentes en la propia composición o en el entorno en que se usa, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidrotolueno butilado, ácido hipofosforoso, metabisulfito de potasio, galato de propilo, octilo y dodecilo, metabisulfito sódico, dióxido de azufre y tocoferoles.
Los agentes de tamponamiento se utilizan para mantener el pH deseado de una composición una vez estabilizado, de los efectos de agentes externos y equilibrios variables de los componentes de la composición. El agente de tamponamiento se puede seleccionar entre aquellos familiares para el experto en la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, calcio, acetato, metafosfato potásico, fosfato potásico mono-básico y ácido tartárico.
Se pueden usar agentes quelantes para ayudar a mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica y unirse a y eliminar de forma eficaz compuestos destructores y metales, como por ejemplo, dipotasio de edetato, disodio de edetato y ácido edético.
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Se añaden agentes dermatológicamente activos a las composiciones farmacéuticas de la presente invención cuando tienen que ser aplicadas tópicamente e incluyen, por ejemplo, agentes para la curación de heridas como derivados peptídicos, levadura, pantenol, hexilresorcinol, fenol, clorhidrato de tetraciclina, lamina y kinetina; retinoides para el tratamiento del cáncer de piel, por ejemplo, retinol, tretinoína, isotretinoína, etretinato, acitretina y arotinoide; agentes antibacterianos suaves para el tratamiento de infecciones de piel, por ejemplo, resorcinol, ácido salicílico, peroxide de benzoilo, peróxido de eritromicina-benzoilo, eritromicina y clindamicina; agentes antifúngicos para el tratamiento de la tiña corporal, tiña del pie, candidiasis y pitiriasis versicolor, por ejemplo, griseofulvina, azoles como miconazol, econazol, itraconazol, fluconazol y ketoconazol y alilaminas como naftifina y terfinafina; agentes antivirales para el tratamiento del herpes simple, herpes zóster y varicela cutáneos, por ejemplo, aciclovir, famciclovir y valaciclovir; antihistamínicos para el tratamiento del prurito, dermatitis atópica y de contacto, por ejemplo, difenhidramina, terfenadina, asternizol, loratadina, cetirizina, acrivastina y temelastina; anestésicos tópicos para el alivio del dolor, irritación y picor, por ejemplo, benzocaína, lidocaína, dibucaína y clorhidrato de pramoxina; analgésicos tópicos para el alivio del dolor e inflamación, por ejemplo,, metilsalicilato, alcanfor, mentol y resorcinol; antisépticos tópicos para la prevención de infecciones, por ejemplo, cloruro de benzalconio y yoduro de povidona; y vitaminas y derivados de los mismos como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinoico y retinol.
Los agentes dispersantes y de suspensión se usan como ayuda para la preparación de formulaciones estables e incluyen, por ejemplo, poligeenano, povidona y dióxido de silicio.
Los emolientes son agentes, preferiblemente no oleosos e hidrosolubles, que reblandecen y calman la piel, especialmente la piel que se ha secado por una pérdida excesiva de agua. Dichos agentes se usan con composiciones farmacéuticas de la presente invención que están destinadas a aplicaciones tópicas e incluyen, por ejemplo, aceites y ceras de hidrocarburos, ésteres de triglicéridos, monoglicéridos acetilados, ésteres de metilo y otros ésteres de alquilo de ácidos grasos C10-C20, ácidos grasos C10-C20,
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alcoholes grasos C10-C20, lanolina y derivados, ésteres de alcohol polihídrico, como polietilenglicol (200-600), ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, ésteres de cera, fosfolípidos y esteroles; agentes emulsionantes utilizados para la preparación de emulsiones de aceite en agua; excipientes, por ejemplo, laurocapram y éster monometílico de polietilenglicol; humectantes, por ejemplo, sorbitol, glicerina y ácido hialurónico; bases de pomadas, por ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero; potenciadores de la penetración, por ejemplo, isosorbido de dimetilo, éter monoetílico de dietilglicol, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y dimetilsulfóxido (DMSO); conservantes, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres de alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, propilparabeno, compuestos cuaternarios de amonio, como benzoato potásico y timerosal; agentes secuestrantes que contienen ciclodextrinas; solventes, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, éter de polioxipropilen-15-estearilo, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo y agua purificada; estabilizadores, por ejemplo, sacarato cálcico y timol; tensioactivos, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, es decir, α-dodecil-ω-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanediilo) o éter monododecílico de polietilenglicol.
Los agentes emulsionantes, que incluyen agentes emulsionantes y de consistencia y adyuvantes de emulsión, se usan para la preparación de emulsiones de aceite en agua cuando estas forman la base de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Dichos agentes emulsionantes son, por ejemplo, emulsionantes no iónicos como alcoholes grasos C10-C20 y dichos alcoholes grasos condensados con de 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, fenoles alquilo (C6-C12) condensados con de 2 a 20 moles de óxido de etileno, mono y diésteres de ácidos grasos C10-C20 de etilenglicol, monoglicérido de ácidos grasos C10-C20, dietilenglicol, polietilenglicoles de PM 200-6.000, polipropilenglicoles de PM 200-3.000 y, especialmente, sorbitol, sorbitán, polioxietilen sorbitol, polioxietilen sorbitán, ésteres hidrófilos de cera, alcohol cetoestearílico,
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alcohol oleílico, alcoholes lanolínicos, colesterol, mono y diglicéridos, gliceril monoestearato, monoesterato de polietilenglicol, ésteres mono y diesteáricos mezclados de etilenglicol y polioxietilenglicol, monoestearato de propilenglicol e hidroxipropil celulosa. También se pueden usar agentes emulsionantes que contengan grupos amina activos e incluyen normalmente emulsionantes aniónicos como jabones de ácidos grasos, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina de ácidos grasos C10-C20; sulfatos de alquilo (C10-C30) de metal alcalino, amonio o amonio sustituido, sulfonatos de alquilo (C10-C30) y sulfonato de alquil etoxi éter (C10-C50). Otros agentes emulsionantes idóneos son el aceite de ricino y el aceite de ricino hidrogenado, lecitina y polímeros de ácido 2-propenoico junto con polímeros de ácido acrílico, ambos entrecruzados con éteres alilo de sucrosa y/o pentaeritritol, teniendo viscosidades variables e identificados por los nombres de producto carbómero 910, 934, 934P, 940, 941 y 1342. También se pueden usar emulsionantes catiónicos con grupos amina activos, como aquellos basados en compuesto de amonio cuaternario, morfolino y pridinio. De forma similar, se pueden usar emulsionantes anfotéricos con grupos amina activos, como cocobetaínas, óxido de lauril dimetilamina y cocoilimidazolina. Entre los agentes emulsionantes y de consistencia se incluyen también alcohol cetílico y estearato sódico; y adyuvantes de emulsión como ácido oleico, ácido esteárico y alcohol estearílico.
Entre los excipientes se incluyen, por ejemplo, laurocapram y éter monometílico de polietilenglicol. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención se tiene que aplicar tópicamente, deben emplearse potenciadores de la penetración, entre los que se incluyen, por ejemplo, isosorbido de dimetilo, éter monometílico de dimetilglicol, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y dimetilsulfóxido (DMSO). Dichas composiciones incluyen también normalmente bases de pomadas, por ejemplo, petrolato, polietilenglicol, lanolina y poloxámero, que es un copolímero de bloque de polioxietileno y polioxipropileno y que también puede servir como tensioactivo y agente emulsionante.
Los conservantes se utilizan para proteger las composiciones farmacéuticas de la presente invención de la degradación por parte de microorganismos ambientales y entre ellos se incluyen, por ejemplo, cloruro de
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benzalconio, cloruro de bencetonio, ésteres alquilo del ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, monotioglicerol, fenol, fenoxietanol, metilparagen, imidazolidinil urea, dehidroacetato sódico, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario, especialmente polímeros como cloruro de polixetonio, benzoato potásico, formaldehído sulfoxilato de sodio, propionato sódico y timerosal.
Los agentes secuestrantes se utilizan para mejorar la estabilidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención e incluyen, por ejemplo, las ciclodextrinas, que son una familia de oligosacáridos cíclicos naturales capaces de formar complejos de inclusión con diversos materiales y con un tamaño de anillo variable, denominándose habitualmente aquellas que tienen 6, 7 y 8 restos de glucosa en un anillo α-ciclodextrinas, β-ciclodextrinas y γ-ciclodextrinas, respectivamente. Entre las ciclodextrinas adecuadas se incluyen, por ejemplo, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γciclodextrina, δ-ciclodextrina y ciclodextrinas cationizadas.
Los solventes que se pueden usar en la preparación de las composiciones farmacéuticas de la presente invención son, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, acetato de etilo, glicerina, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, éter de polioxipropilen-15-estearilo, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo y agua purificada.
Los estabilizadores que son idóneos para su uso son, por ejemplo, saca-rato cálcico y timol. Los agentes de consistencia se utilizan normalmente en formulaciones para aplicaciones tópicas para proporcionar las características de viscosidad y manejo deseadas e incluyen, por ejemplo, cera de ésteres cetílicos, alcohol miristílico, parafina, parafina sintética, cera emulsionante, cera microcristalina, cera blanca y cera amarilla.
Los azúcares se usan a menudo para conferir diversas características deseadas a las composiciones farmacéuticas de la presente invención y
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para mejorar los resultados obtenidos, e incluyen, por ejemplo, monosacáridos, disacáridos y polisacáridos como glucosa, xilosa, fructosa, reosa, ribosa, pentosa, arabinosa, alosa, talosa, altrosa, manosa, galactosa, lactosa, sucrosa, eritrosa, gliceraldehído o cualquier combinación de los mismos.
Los tensioactivos se emplean para proporcionar estabilidad a las composiciones farmacéuticas de varios componentes de la presente invención, potencian las propiedades existentes de estas composiciones y confieren nuevas características deseadas a dichas composiciones. Los tensioactivos se utilizan como agentes humectantes antiespumantes para reducir la tensión superficial del agua, y como emulsionantes, agentes dispersantes y penetrantes, y son, por ejemplo, cloruro de lapirio; laureth 4, es decir, αdodecil-ω-hidroxi-poli(oxi-1,2-etanediilo) o éter monododecílico de polietilenglicol; laureth 9, es decir, una mezcla de éteres monododecílicos de polietilenglicol con un promedio de aproximadamente 9 grupos de óxido de etileno por molécula; monoetanolamina; nonoxinol 4,9 y 10, es decir, éter mono(p-nonilfenílico) de polietilenglicol; nonoxinol 15, es decir, α-(p-nonilfenil)-ω-hidroxipenta-deca(oxietileno); nonoxinol 30, es decir, α-(p-nonilfenil)-ω-hidroxitriaconta(oxietileno); poloxaleno, es decir, polímero no iónico del tipo polietilenpolipropilenglicol, PM = aprox. 3.000; poloxámero, mencionado anteriormente en la discusión de bases de pomadas; estearato de polioxilo 8, 40 y 50, es decir, poli(oxi-1,2-etanediilo), α-hidro-ωhidroxi-; octadecanoato; éter oleílico de polioxilo 10, es decir, poli(oxi-1,2etanediilo), α-[(Z)-9-octadecenil-ω-hidroxi-; polisorbato 20, es decir, sorbitán, monododecanoato, poli(oxi-1,2-etanediilo); polisorbato 40, es decir, sorbitán, monohexadecanoato, poli(oxi-1,2-etanediilo); polisorbato 60, es decir, sorbitán, monooctadecanoato, poli(oxi-1,2-etanediilo); polisorbato 65, es decir, sorbitán, trioctadecanoato, poli(oxi-1,2-etanediilo); polisorbato 80, es decir, sorbitán, mono-9-monodecenoato, poli(oxi-1,2-etanediilo); polisorbato 85, es decir, sorbitán, tri-9-octadecenoato, poli(oxi-1,2-etanediilo); laurilsulfato sódico; monolaurato de sorbitán; monooleato de sorbitán; monopalmitato de sorbitán; monoestearato de sorbitán; sesquiolato de sorbitán; trioleato de sorbitán y triestearato de sorbitán.
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Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse usando una metodología muy sencilla que es bien conocida por los expertos en la materia. Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención son soluciones acusas simples y/o soluciones de otro solvente, los diversos componentes de la composición global se mezclan en cualquier orden práctico, que vendrá dictado principalmente por consideraciones de conveniencia. Aquellos componentes que tengan poca hidrosolubilidad, pero suficiente solubilidad en el mismo cosolvente con agua, se pueden disolver todos ellos en dicho cosolvente, tras lo cual, se añadirá la solución de cosolvente a la porción acuosa del vehículo, con lo cual, los solutos que contiene se disolverán en el agua. Para ayudar a este proceso de dispersión/solución, se puede emplear un tensioactivo.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención tienen que estar en forma de emulsiones, los componentes de la composición farmacéutica se mezclan según los siguientes procedimientos generales. La fase acuosa continua se calienta en primer lugar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 60°a aproximadamen te 95°C, preferiblemente de aproximadamente 70°aaproximadamente 85°C, dependiendo la elección de dicha temperatura de la propiedades físicas y química de los componentes que forman la emulsión de aceite en agua. Una vez que la fase acuosa continua ha alcanzado su temperatura seleccionada, los componentes de la composición final que tienen que añadirse en esta fase se mezclan con el agua y se dispersan en la misma mediante agitación a alta velocidad. A continuación, se reestablece la temperatura del agua a aproximadamente su nivel original, tras lo cual los componentes de la composición que comprenden la siguiente fase se añaden a la mezcla de la composición con agitación moderada y se continua mezclando durante aproximadamente 5 a aproximadamente 60 minutos, preferiblemente, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, dependiendo de las dos primeras fases. A continuación, la mezcla de la composición se enfría de forma pasiva o activa hasta aproximadamente 20° desde aproximadamente 55°C, para la adición de cual quier componente en las fases restantes, tras lo cual se añade agua en cantidad suficiente para alcanzar su concentración original predeterminada en la composición global.
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De acuerdo con la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión puede formularse según técnicas conocidas en la materia usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. El preparado estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse figuran agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónico. Además, convencionalmente se emplean como solvente o medio de suspensión aceites fijados estériles. Con este objetivo, puede emplearse cualquier aceite fijado insípido, como mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles para la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un alcohol de cadena larga diluyente o dispersante, como Rh, HClX o alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica aceptable por vía oral incluyendo, pero sin limitaciones, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de comprimidos para uso oral, entre los vehículos que se utilizan normalmente se incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, son diluyentes útiles la lactosa y el almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden preparase mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que sea sólido a temperatura ambiente y líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se funda en el recto para que el fármaco se
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libere. Entre estos materiales se incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilénglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo de tratamiento son áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, como enfermedades oculares, cutáneas o del tubo digestivo inferior. Se preparan fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tubo digestivo inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal, como se describe anteriormente, o en una formulación de enema adecuado. También pueden usarse parches transdérmicos activos de aplicación tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas puede formulares en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelvo en uno o más vehículos. Ente los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención se incluyen, pero sin limitaciones, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina filante, propilenglicol, polioxietileno, compuesto polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéutica-mente aceptables. Entre los vehículos adecuados se incluyen, pero sin limitaciones, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Entre las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención se incluyen aquellas en las que la cantidad terapéuticamente eficaz de un principio activo que contiene un compuesto preferido necesario para el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos y afecciones mediadas o asociada con la modulación de la actividad de la PDE IV como se describe en este documento, se proporciona en una forma farmacéutica adecuada para su administración sistémica. Esta composi
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ción farmacéutica contendrá dicho principio activo en forma líquida adecuada para su administración mediante: (1) inyección o infusión que es intraarterial, intra o transdérmica, subcutánea, intramuscular, intraespinal, intratecal o intravenosa, en la que dicho principio activo: (a) está contenido en una solución como soluto; (b) está contenido en la fase discontinua de una emulsión, o la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras la inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones agentes emulsionantes adecuados; o (c) está contenido en una suspensión como sólido suspendido en forma coloidal o microparticulada, conteniendo dicha suspensión agentes de suspensión adecuados; (2) inyección o infusión dentro de tejidos o cavidades corporales adecuados como medicamentos de absorción lenta, en la que dicha composición proporciona el almacenamiento de dicho principio activo y posterior liberación retardada, mantenida y/o controlada de dicho principio activo para su distribución sistémica; (3) instilación, inhalación o insuflación en tejidos o cavidades corporales adecuados de dicha composición farmacéutica en forma sólida adecuada, donde dicho principio activo: (a) está contenido en una composición sólida para implante que proporciona una liberación retardada, mantenida y/o controlada de dicho principio activo; (b) está contenido en una composición particulada que se inhala dentro de los pulmones; o (c) está contenido en una composición particulada que se insufla dentro de tejidos o cavidades corporales adecuados, donde dicha composición opcionalmente proporciona la liberación retardada, mantenida y/o controlada de dicho principio activo; o (4) ingestión de dicha composición farmacéutica en forma sólida o líquida adecuada para la administración perioral de dicho principio activo, donde dicho principio activo está contenido en una forma farmacéutica sólida; o (b) está contenido en una forma farmacéutica líquida.
Entre las formas farmacéuticas especiales de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente se incluyen (1) supositorios como tipo especial de implante, que contiene bases que son sólidos a temperatura ambiente, pero que se funden a la temperatura corporal, liberando lentamente el principio activo con lo que se impregna el tejido circundante del organismo, donde el principio activo se absorbe y transporta para que tenga lugar la administración sistémica; (2) formas farmacéuticas periora
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les sólidas seleccionadas entre el grupo compuesto por (a) comprimidos orales, cápsulas, comprimidos oblongos, pastillas, tabletas y multiparticulados (b) comprimidos y cápsulas con recubrimiento entérico que previene la liberación y absorción en el estómago para facilitar la administración lejos del estómago del paciente que está siendo tratado; (c) comprimidos, cápsulas y microparticulados orales de liberación mantenida que proporcionan la administración sistémica del principio activo de forma controlada durante un periodo de hasta 24 h; (d) comprimidos de disolución rápida;
(e) soluciones encapsuladas; (f) pasta oral; (g) forma granular incorporada
o para ser incorporada a la comida de un paciente que está siendo tratado y (h) formas farmacéuticas líquidas seleccionadas entre el grupo compuesto por soluciones, suspensiones, emulsiones, emulsiones inversas, elixires, extractos, tinciones y concentrados.
Entre las composiciones farmacéuticas dentro del alcance de la presente invención se incluyen aquellas en las que la cantidad terapéuticamente eficaz de un principio activo que comprende un compuesto de la presente invención requerido para el tratamiento o prevención de enfermedades, trastornos y afecciones mediadas o asociadas con la modulación de la actividad de la PDE IV como se describe en este documento, se proporciona en una forma farmacéutica adecuada para la administración local a un paciente en tratamiento, donde dicha composición farmacéutica contiene dicho principio activo en forma líquida adecuada para la administración de dicho principio activo mediante: (1) inyección o infusión en un sitio local que es intraarterial, intraarticular, intracondrial, intracostal, intraquístico, intra o transdérmico, intrafascicular, intraligamentoso, intramedular, intramuscular, intranasal, intraneural, intraocular, es decir, administración oftálmica, intraósea, intrapélvica, intrapericardiaca, intraespinal, intraesternal, intrasinovial, intratarsal o intratecal; incluyendo componentes que proporcionan liberación retardada, liberación controlada y/o liberación mantenida de dicho principio activo en dicho sitio local; donde dicho principio activo está contenido: (a) en una solución como soluto; (b) en la fase discontinua de una emulsión o en la fase discontinua de una emulsión inversa que se invierte tras la inyección o infusión, conteniendo dichas emulsiones agentes emulsionantes adecuados o (c) en una suspensión como sólido suspendido en forma coloidal o microparticulado, conteniendo dicha sus
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pensión agentes de suspensión adecuados; o (2) inyección o infusión como medicamento de absorción lenta para la administración de dicho principio activo a dicho sitio local; donde dicha composición proporciona el almacenamiento de dicho principio activo y la posterior liberación retardada, mantenida y/o controlada dicho principio activo en dicho sitio local y donde dicha composición también incluye componentes que aseguran que dicho principio activo tenga una actividad predominantemente local, con una actividad remanente sistémica pequeña, o donde dicha composición farmacéutica contiene dicho principio activo en forma sólida adecuada para la administración de dicho inhibidor mediante: (3) instilación, inhalación o insuflación en dicho sitio local, donde dicho principio activo está contenido: (a) en una composición de implante sólida que se instala en dicho sitio local, proporcionando dicha composición local una liberación retardada, mantenida y/o controlada de dicho principio activo a dicho sitio local; (b) en una composición particulada que se inhala dentro de un sitio local que comprende los pulmones o (c) en una composición particulada que se insufla en un sitio local, donde dicha composición incluye componentes que asegurarán que dicho principio activo tiene predominantemente actividad local, con actividad sistémica remanente insignificante y, opcionalmente, proporciona la liberación retardada, mantenida y/o controlada de dicho principio activo a dicho sitio local. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensión micronizada en solución salina isotónica estéril de pH ajustado y, preferiblemente, como soluciones en solución salina isotónica estéril de pH ajustado, con o sin conservante, como cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada como vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse mediante aerosol o inhalación nasal con el uso de un nebulizador, inhalador de polvo seco o inhalador con dosificador. Estas composiciones se preparan según técnicas de formulación farmacéutica bien conocidos en la técnica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol de bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad,
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hidrofluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Como ya se ha mencionado, los compuestos preferidos de la presente invención pueden administrarse por vía sistémica a un paciente en tratamiento como una composición farmacéutica en forma líquida adecuada para inyección o infusión. Existen diversos sitios y sistemas orgánicos en el organismo del paciente que permitirán que la composición farmacéutica adecuadamente formulada, una vez inyectada o infundida, permee al organismo completo y a todos los sistemas orgánicos del paciente en tratamiento. Una inyección es una dosis única de la composición farmacéutica forzada, normalmente mediante una jeringa, dentro del tejido afectado. Los tipos más frecuentes de inyecciones son intramuscular, intravenosa o subcutánea. Por el contrario, una infusión es la introducción gradual de la composición farmacéutica dentro del tejido afectado. El tipo más frecuente de infusión es el intravenoso. Otros tipos de inyección o infusión son intraarterial, intra o transdérmico (incluyendo subcutáneo) o intraespinal, especialmente, intratecal. En estas composiciones farmacéuticas líquidas, el principio activo puede estar contenido en una solución como soluto. Esta es el tipo más frecuente y preferido de esta composición, aunque requiere un principio activo en forma de sal con una solubilidad acuosa razonablemente buena. El agua (o la solución salina) es, con mucho, el solvente más preferido para estas composiciones. Ocasionalmente pueden utilizarse soluciones supersaturadas, aunque estas presentan problemas de estabilidad que las hacen poco viables para su uso diario.
Si no es posible obtener una forma de algún determinado compuesto preferido que tenga el grado requerido de solubilidad acuosa, como puede ocurrir en ocasiones, se suele preparar, dentro de las habilidades del experto, una emulsión, que es una dispersión de pequeños glóbulos de un líquido, la fase discontinua o interna, en un segundo líquido, la fase continua o interna, con la cual no es miscible. Los dos líquidos se mantienen en estado emulsionado mediante el uso de agentes emulsionantes farmacéuticamente aceptables. Por tanto, si el principio activo es un aceite no hidrosoluble, puede administrarse en una emulsión de la cual es la fase discontinua. También puede usarse una emulsión cuando el principio activo es
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insoluble en agua, pero puede disolverse en un solvente no miscible con agua. Mientras que el principio activo podría usarse más frecuentemente como fase discontinua o interna, de lo que se denomina emulsión de aceite en agua, también podría usarse como la fase discontinua o interna de una emulsión inversa, que normalmente se denomina emulsión de agua en aceite. En este caso, el principio activo es soluble en agua y podría administrarse como una solución acuosa simple. Sin embargo, las emulsiones inversas se invierten tras la inyección o infusión en un medio acuoso, como la sangre, y ofrecen la ventaja de proporcionar una dispersión más rápida y eficaz del principio activo dentro de este medio acuoso que la que puede obtenerse usando una solución acuosa. Las emulsiones inversas se preparan usando agentes emulsionantes adecuados farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Cuando el principio activo tiene una solubilidad en agua limitada, también puede administrarse como sólido suspendido en forma coloidal o microparticulada en una suspensión preparada usando agentes de suspensión adecuados farmacéuticamente aceptables. Los sólidos suspendidos que contiene el principio activo también pueden formularse como composiciones de liberación retardada, mantenida y/o controlada.
Mientras que la administración sistémica se realizará más frecuentemente mediante inyección o infusión de un líquido, existen muchas situaciones en las que será ventajoso o, incluso necesario, administrar el principio activo como un sólido. La administración sistémica de sólidos se realiza mediante instilación, inhalación o insuflación de una composición farmacéutica en forma sólida adecuada que contiene el principio activo. La instilación del principio activo puede implicar la instalación de una composición sólida de implante en los tejidos o cavidades corporales adecuados. El implante puede comprender una matriz de materiales biocompatibles y biodegradables en los que se dispersan las partículas de un principio activo sólido o en los que, posiblemente, se encuentran atrapados glóbulos o células aisladas de un principio activo líquido. Preferiblemente, la matriz se romperá y será absorbida completamente por el organismo. La composición de la matriz también se selecciona preferiblemente para proporcionar una liberación controlada, mantenida y/o retardada del principio activo a lo largo de periodos extensos de tiempo, incluso hasta varios meses.
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El término «implante» indica más frecuentemente una composición farmacéutica sólida que contiene el principio activo, mientras que el término «medicamento de absorción lenta» normalmente supone una composición farmacéutica líquida que contiene el principio activo, que se deposita en cualquier tejido o cavidad corporal adecuada para forma una reserva o depósito que migra lentamente hacia los tejidos y órganos circundantes y, finalmente, se distribuye a nivel sistémico. Sin embargo, estas distinciones no se observan siempre de forma estricta en la técnica y, en consecuencia, se contempla que se incluyen dentro del objetivo de la presente invención implantes líquidos y medicamentos de absorción lenta sólidos e incluso formas sólidas y líquidas mixtas de cada una. Los supositorios pueden considerarse como un tipo de implante, ya que comprenden bases que son sólidas a temperatura ambiente que se funden a la temperatura corporal del paciente, liberando lentamente el principio activo con lo que impregnan el tejido circundante del organismo de paciente, donde el principio activo es absorbido y transportado para realizar una administración sistémica.
La administración sistémica también puede conseguirse mediante la inhalación o insuflación de un polvo, es decir, composición particulada que contiene el principio activo. Por ejemplo, en principio activo en forma de polvo puede inhalarse al interior de los pulmones usando dispositivos convencionales para formar aerosoles con las formulaciones particuladas. El principio activo como formulación particulada también puede administrarse mediante insuflación, es decir, soplado o dispersado de cualquier otra forma en los tejidos o cavidades corporales adecuados simplemente espolvoreando o usando dispositivos convencionales para la formar aerosoles con las formulaciones particuladas. Estas composiciones particuladas también pueden formularse proporcionando una liberación retardada, mantenida y/o controlada del principio activo según principios bien entendidos y materiales conocidos.
Otros medios de administración sistémica que pueden utilizarse los principios activos de la presente invención en su forma líquida o sólida son vías transdérmica, intranasal y oftálmica. En especial, los parches transdérmicos preparados según la tecnología de administración de fármacos bien
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conocida pueden prepararse y aplicarse a la piel de un paciente en tratamiento, tras lo cual, el principio activo, gracias a sus características formuladas de solubilidad, migra a través de la epidermis y dentro de las capas dérmicas de la piel del paciente, donde se incorpora como parte de la circulación general del paciente, proporcionando finalmente la distribución sistémica del principio activo durante un periodo extenso de tiempo deseado. También se incluyen implantes que se colocan por debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente en tratamiento. Este implante se formulará según principios bien conocidos y materiales utilizados normalmente en esta tecnología de administración y pueden prepararse de forma que se proporcione una liberación controlada, mantenida y/o retardada del principio activo dentro de la circulación sistémica del paciente. Estos implantes sub-epidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de colocación y eficacia de administración que los parches transdérmicos, pero sin las limitaciones de estar sometidos a degradación, daño o retirada accidental como consecuencia de estar expuestos en la capa superior de la piel de paciente.
En la descripción anterior de composiciones farmacéutica que contienen un compuesto preferido, las expresiones equivalentes «administración», «administración de», «administrando» y «administrando un» se han usado con respecto a dichas composiciones farmacéuticas. Según se emplean, se pretende que estas expresiones signifiquen proporcionar a un paciente que necesita tratamiento una composición farmacéutica de la presente invención por cualquier de las vías de administración descritas en este documento, donde el principio activo es un compuesto preferido o un profármaco, derivado o metabolito del mismo, que es útil para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada o asociada con la modulación de la actividad de la PDE IV en dicho paciente. Por consiguiente, se incluyen dentro del alcance de la presente invención cualquier otro compuesto que, tras su administración a un paciente, es capaz de proporcionar directa o indirectamente un compuesto preferido.
La dosificación y frecuencia de dosis de los compuestos eficaces para el tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección
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mediada o asociada con la modulación de la actividad de la PDE IV, dependerá de diversos factores, como la naturaleza del inhibidor, el tamaño del paciente, el objetivo del tratamiento, la naturaleza de la patología que se va a tratar, la composición farmacéutica específica utilizada y las observaciones y conclusiones del médico responsable.
Por ejemplo, cuando la forma farmacéutica es oral, es decir, un comprimido o cápsula, los niveles adecuados de dosificación de los compuestos preferidos estarán entre aproximadamente 0,1 µg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente, entre aproximadamente 5 µg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 10 µg/kg y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día y lo más preferiblemente, entre aproximadamente 20 µg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día del principio activo.
Cuando la forma farmacéutica es por vía tópica a los bronquios y pulmones, es decir, mediante un inhalador de polvo o nebulizador, los niveles adecuados de dosificación de los compuestos estarán entre aproximadamente 0,001 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente, entre aproximadamente 0,5 µg/kg y aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día, más preferiblemente entre aproximadamente 1 µg/kg y aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal al día y lo más preferido, entre aproximadamente 2 µg/kg y aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal al día del principio activo.
Utilizando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg para ilustrar el intervalos de dosis diarias orales que podrían usarse según se describe anteriormente, los niveles de dosis adecuados de los compuestos preferidos estarán entre aproximadamente 1-10 µg y 500-5.000 mg al día, preferiblemente entre aproximadamente 50-500 µg y 50-500 mg al día, más preferiblemente entre aproximadamente 100-1.000 µg y 10-100 mg al día y, más preferiblemente, entre aproximadamente 200-2.000 µg y aproximadamente 5-50 mg al día del principio activo que comprende un compuesto preferido. Estos intervalos de cantidades de dosis representan cantidades de dosis totales del principio activo al día para un paciente determinado. El
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número de veces al día que se administra una dosis dependerá de factores farmacológicos y farmacocinéticos tales como la semivida del principio activo, que refleja su velocidad de catabolismo y aclaramiento, así como los niveles óptimos en plasma sanguíneo o en otros fluidos corporales de dicho principio activo alcanzados en el paciente necesarios para su eficacia terapéutica.
También deben considerarse muchos otros factores a la hora de decidir el número de dosis al día y la cantidad de principio activo por dosis que se va a administrar. No es el menos importante de estos otros factores la respuesta individual del paciente en tratamiento. Por tanto, por ejemplo, cuando el principio activo se utiliza para tratar o prevenir el asma y se administra por vía tópica mediante inhalación de aerosol en los pulmones, se administrarán cada día de una a cuatro dosis consistentes en actuaciones de un dispositivo de dispersión, es decir «inhalaciones» de un inhalador, conteniendo cada dosis de aproximadamente 50 µg a aproximadamente 10 mg de principio activo.
La invención también se refiere a un conjunto (kit) compuesto de envases independientes de
- (a)
- una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o solvatos y
- estereoisómeros, incluyendo mezclas de los mismos en todas la pro
- porciones
- y
- (b)
- una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medica
- mento.
El conjunto comprende contenedores adecuados, como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede contener, por ejemplo, ampollas independientes que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones y una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento en forma disuelta o liofilizada.
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Los compuestos de fórmula I y las sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos pueden emplearse preferiblemente para la preparación de un medicamento para combatir enfermedades que están causadas por un nivel excesivamente bajo de AMPc (monofosfato de cicloadenosina) y/o puede verse afectado por un aumento del nivel de AMPc. El aumento del nivel de AMPc causa inhibición o prevención de la inflamación y relajación muscular. En particular, los inhibidores de la PDE IV según la invención pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, soriasis y otras enfermedades cutáneas, trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, como por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo de trasplante, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumorales, sepsis, trastornos de memoria, ateroesclerosis y SIDA.
En general, las sustancias según la invención se administran preferiblemente en dosis correspondientes del compuesto rolipram de entre 1 y 500 mg, en particular entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria está, preferiblemente, entre aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis específica para cada paciente depende de una amplia variedad de factores, por ejemplo, la eficacia del compuesto específico empleado, edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo y método de administración, tasa de excreción, politerapia y gravedad de la enfermedad en particular para la que se aplica el tratamiento. Se prefiere la administración oral.
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aíslan a partir de la sangre de donantes sanos mediante el método del gradiente Lymphoprep. Se cultivan 200.000 PBMC/pocillo en medio de cultivo RPMI1640 que contiene suero humano inactivado por calor (mezcla AB) al 5% durante 5 días a 37°C y CO 2 al 10% en placas de microtitulación de 96 pocillos de fondo plano. Las células T que contiene la preparación de PBMC se estimulan selectivamente con un anticuerpo monoclonal frente a
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CD3. Los cultivos se establecieron por triplicado, incluyendo un grupo control que no recibió tratamiento. Los compuestos de fórmula I se disuelven en DMSO a 10-2 M y se diluyen en medio de cultivo. Los cultivos control se tratan con concentraciones de DMSO equivalentes a la concentración de inhibidor. Dieciocho (18) horas antes del final del ensayo, se añade 3H-timidina a los cultivos. A continuación, se mide la incorporación de radiactividad en las células en un contador beta.
Los datos de al menos tres experimentos independientes se calculan como porcentaje de inhibición del control (media + ETM) sin inhibidor. A partir de estos datos se determina el valor de CI50.
Resultados:
Los compuestos de fórmula I proporcionan una marcada reducción de la proliferación de células T.
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aíslan a partir de la sangre de donantes sanos mediante el método del gradiente Lymphoprep. Se cultivan 200.000 PBMC/pocillo en medio de cultivo RPMI1640 que contiene suero humano inactivado por calor (mezcla AB) al 5% a 37°C y CO 2 al 10% en placas de microvaloración de 96 pocillos con fondo plano. Los cultivos se establecieron por triplicado, incluyendo un grupo control. Las soluciones de los compuestos de fórmula I se preparan en DMSO a 10-2 M y se diluyen en medio de cultivo. Los cultivos control se tratan con concentraciones de DMSO equivalentes a las concentraciones de inhibidor. Se agrupan los sobrenadantes de los cultivos de tres experimentos independientes y se mide la actividad citocina en el sobrenadante con kits de ensayos ELISA disponibles en el mercado. Los datos se calculan como porcentaje de inhibición/estimulación del control sin el compuesto y el valor CI50 o el valor CE50 en el caso en que se determina la estimulación del mismo.
Resultado
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Los compuestos de fórmula I ofrece una marcada reducción de la liberación de IL-2, IFN-γ, TNF-α e IL-12. Sin embargo, se estimula la citocina inmunodepresora IL-10.
Los compuestos de fórmula I, administrados por vía intraperitoneal con 1, 3 y 10 mg/kg, 1 hora antes de la oclusión reversible de la arteria coronaria izquierda en ratas, producen una reducción significativa dependiente de dosis del tamaño del infarto. En correspondencia con esta protección, se observa una reducción de los niveles plasmáticos de TNF-α, según se determina mediante ELISA.
Existe un efecto cardioprotector mediante la inhibición de la PDE IV en conejos anestesiados sometidos durante 30 minutos a oclusión de la arteria coronaria (ramificación lateral de la rama circunfleja de la arteria coronaria izquierda) seguido de 120 minutos de reperfusión. Los compuestos de fórmula I aplicados antes de la oclusión coronaria, reducen el tamaño del infarto en comparación con el tratamiento con placebo. Las áreas en riesgo son comparables entre los grupos del medicamento y del placebo. El efecto cardioprotector no puede atribuirse a efectos hemodinámicos favorables, ya que la frecuencia cardiaca y la presión aórtica media permanecen constantes durante todo el protocolo experimental.
Anteriormente y a continuación, todas las temperaturas se proporcionan en °C. En los ejemplos siguientes, «tratamiento final convencional» significa que se añade agua si es necesario, se ajusta el pH, si es necesario, entre 2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo y diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora, y el producto se purifica mediante cromatografía en sílica gel y/o mediante cristalización.
Ejemplo 1
Etapa A:
O
HO
+I
O
O5
12 3
Se añadió gota a gota una solución de 2,1 l de yodoetano en 6 l de éter
10 dietílico a una mezcla de 4 kg de isovanilina y 10,5 kg de carbonato potásico en 32,5 l de acetonitrilo. La mezcla se agitó durante la noche y se sometió al tratamiento final convencional para obtener 3.
Se introducen 1,10 kg de cianuro sódico en una solución de 3 kg de 3, 3,15 l de morfolino y 3,42 kg de ácido tolueno-4-sulfónico en 18 l de THF. La mezcla se agitó durante la noche y se sometió al tratamiento final convencional para obtener 6.
67 8
Se añadieron 0,064 kg de sodio en 1,3 l de metanol a 3,84 kg de 6. Posteriormente se añadió gota a gota una mezcla de 1,385 l de acrilato de metilo en 13 l de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante la noche. El tratamiento final convencional dio lugar a 8.
Etapa D:
8 9 10
Se disuelven 4,8 kg de 8 en 14 l de etanol y se añaden 850 ml de
15 hidróxido de hidracinio. La mezcla se agitó durante la noche y se sometió al tratamiento final convencional para obtener 10.
Etapa E:
H
20
LiAlH4
N
Se permite que 2 l de THF reaccionen en una suspensión de 40 g de hidruro de litio y aluminio en 100 ml de tolueno durante el transcurso de 10 minutos. Cuando ha disminuido la exotermicidad, se añaden 250 g de
30 10 en 2 l de THF gota a gota con agitación y enfriamiento en hielo a 0-5°C. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se añaden 100 ml de agua gota a gota con agitación y enfriamiento. Cuando se completó la hidrólisis, se añadió rápidamente una solución de 500 g de carbonato sódico decahidrato y 200 ml de agua a 80°C. Tr as una breve agitación, la mezcla se filtró con succión y el filtrado se sometió al tratamiento final convencional, obteniéndose 11 (punto de fusión: 101-103°C).
Etapa F:
11 12
13
15
Se disuelven 165 g de 11 y 80,71 ml de piridina en diclorometano. Se añaden gota a gota 156,9 g de 12, disueltos en 100 ml de diclorometano a 1015°C y la mezcla se agita durante la noche a 15-20° C. El tratamiento final convencional produce 13 en forma cristalina.
20
Etapa G:
NaOH
Oimagen2
O
O
25
13
14
Se introducen 195 g de 13 en 1,2 l de etanol a 19°C y se añaden 1,2 l de una solución de hidróxido sódico 2 M. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Con el tratamiento final convencional se obtuvo 14 como un sólido cristalino.
Etapa H:
+ HOimagen2
O O imagen2
14 15
16
15
Se introducen 106 mg de 14, 0,055 ml de éter monometílico de trietilenglicol y 250 mg de trifenilfosfino (polimérico) en CH2Cl2 y se introducen 141 mg de azodicarboxilato de di-tert-butilo a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se sometió al tratamiento final convencional para obtener 16.
20
Ejemplo 2:
HOCH2CH2Cl
Nimagen2
Oimagen2
O NN OO O
25 O
14 17
Se mezclan 17,7 g de 14, 4 ml de 2-cloroetanol, 20 g de carbonato potásico y 20 ml de dimetilformamida y se agita durante la noche a 120°C. Se
30 añadió agua a la mezcla y el material precipitado se eliminó mediante succión. La cristalización del residuo de etanol dio lugar a 17.
Los compuestos siguientes se obtuvieron de forma análoga usando los precursores correspondientes:
Ejemplos 3-110:
R1R2 R3
Q
- (3)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OH
- (4)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OH (p.f.: 139°C)
- 15
- (5) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OH
- (6)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OCH3
- (7)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OCH3
- (8)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OCH3
- (9)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 NH2
- 20
- (10) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 NH2
- (11)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 NH2
- (12)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 - Cl
- (13)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 - Cl
- (14)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 - Cl (p.f.: 53°C)
- 25
- (15) OC2H5 OCH3 -CH2CH2 N(CH3)2 (p.f.: 95°C)
- (16)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
- (17)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
- (18)
- OC2H5 OCH3 -CH2 COOH
- (19)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2 COOH
- 30
- (20) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2 COOH
- (21)
- OC2H5 OCH3 -CH2 COOC2H5
- (22)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2 COOC2H5
- (23)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2 COOC2H5
- (24)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OCO(CH2)6CH3
- 35
- (25) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OCO(CH2)6CH3
- 5
- (26) (27) (28) (29) (30) (31) OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
- 10
- (32) (33) OC2H5 OC2H5 OCH3 OCH3
- (34)
- OC2H5 OCH3
- 15
- (35) OC2H5 OCH3
- (36)
- OC2H5 OCH3
- 20
- (37) OC2H5 OCH3
- 25
- (38) OC2H5 OCH3
- 30 35
- (39) (40) (41) (42) (43) (44) (45) (46) (47) OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
Nimagen2
imagen2
N O imagen2
OC2H5
Nimagen2
N O imagen2
OC2H5 Nimagen2
N O
O OH OH OH OCH3 OCH3 OCH3 NH2 NH2 NH2
- (48)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2-Cl
- (49)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-Cl
- (50)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl
- (51)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2-N(CH3)2
- (52)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2 5
- (53)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
- (54)
- OCH3 OCH3 -CH2-COOH
- (55)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2-COOH
- (56)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
- (57)
- OCH3 OCH3 -CH2-COOC2H5 10
- (58)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2-COOC2H5
- (59)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5
- (60)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2-OCO(CH2)6CH3
- (61)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
- (62)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3 15
- (63)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2-OCO(CH2)10CH3
- (64)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
- (65)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
- (66)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2
- (67)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
N imagen2
NH
(68) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
- 25 30
- (69) (70) (71) OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 -CH2CH2 -CH2CH2OCH2CH2 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 N N N N N N O OC2H5 O OC2H5 O OC2H5
- (72)
-
OCH3
OCH3
-CH2CH2
imagen2 imagen2
- O
-
imagen2
- (73)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
- (74)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- 5
-
imagen2
- (75)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2 OH
- (76)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2 OH
- (77)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OH
- 10
- (78) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2 OCH3
- (79)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2 OCH3
- (80)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OCH3
- (81)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2 NH2
- (82)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2 NH2
- 15
- (83) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 NH2
- (84)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2 - Cl
- (85)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2 - Cl
- (86)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 - Cl
- (87)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2 N(CH3)2
- 20
- (88) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
- (89)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
- (90)
- OC2H5 OC2H5 -CH2 COOH
- (91)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2 COOH
- (92)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2 COOH
- 25
- (93) OC2H5 OC2H5 -CH2 COOC2H5
- (94)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2 COOC2H5
- (95)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2 COOC2H5
- (96)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2 OCO(CH2)6CH3
- (97)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2 OCO(CH2)6CH3
- 30
- (98) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OCO(CH2)6CH3
- (99)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2 OCO(CH2)10CH3
- (100)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2 OCO(CH2)10CH3
- (101)
- OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- (102)
-
OC2H5
OC2H5
-CH2CH2
imagen2
- 35
-
imagen2
(103) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
(104) OC2H5 OC2H5
(105) OC2H5 OC2H5
5
(106) OC2H5 OC2H5
(107) OC2H5 OC2H5
10
(108) OC2H5 OC2H5
(109) OC2H5 OC2H5
15
(110) OC2H5 OC2H5
20
Ejemplos 111 – 146:
25
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- (111)
- -CH2CH2 OH
- (112)
- -CH2CH2OCH2CH2 OH
- (113)
- -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OH
- 35
- (114) -CH2CH2 OCH3
(115) -CH2CH2OCH2CH2-OCH3
(116) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3
(117) -CH2CH2-NH2
(118) -CH2CH2OCH2CH2-NH2
(119) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2 5
(120) -CH2CH2-Cl
(121) -CH2CH2OCH2CH2-Cl
(122) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl
(123) -CH2CH2-N(CH3)2
(124) -CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2 10
(125) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(126) -CH2-COOH
(127) -CH2CH2OCH2-COOH
(128) -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
(129) -CH2-COOC2H5 15
(130) -CH2CH2OCH2-COOC2H5
(131) -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5
(132) -CH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(133) -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(134) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3 20
(135) -CH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(136) -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(137) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(138) -CH2CH2N imagen2
NH
(139) -CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
(140) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
30 Nimagen2
imagen2
N O imagen2
OC2H5
(142) -CH2CH2OCH2CH2
Nimagen2
N O imagen2
OC2H5(143) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2Nimagen2
N35 O
- (144)
- -CH2CH2
- 5
- (145) (146) -CH2CH2OCH2CH2 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- 10
- Ejemplos 147 – 254:
- 20
- R1 R2 Q R3
- (147)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OH
- (148)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OH
- (149)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OH
- (150)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OCH3
- 25
- (151) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OCH3
- (152)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OCH3
- (153)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 NH2
- (154)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 NH2
- (155)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 NH2
- 30
- (156) OC2H5 OCH3 -CH2CH2 - Cl
- (157)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 - Cl
- (158)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 - Cl
- (159)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 N(CH3)2
- (160)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
- 35
- (161) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
(162) OC2H5 OCH3 -CH2- COOH
(163) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2- COOH
(164) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
(165) OC2H5 OCH3 -CH2- COOC2H5
(166) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2-COOC2H5 5
(167) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5
(168) OC2H5 OCH3 -CH2CH2- OCO(CH2)6CH3
(169) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(170) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(171) OC2H5 OCH3 -CH2CH2-OCO(CH2)10CH3 10
(172) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(173) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(174) OC2H5 OCH3 -CH2CH2N imagen2
NH
(175) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
imagen2
NH
(176) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
OC2H5(177) OC2H5 OCH3 -CH2CH2
NN O20 OC2H5(178) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
NN O OC2H5(179) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
NN O
25
(180) OC2H5 OCH3 -CH2CH2
O imagen2
O
(181) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2N30
O imagen2
O
(182) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N
O
35
(183) OCH3 OCH3 -CH2CH2- OH
(184) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OH
(185) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH
(186) OCH3 OCH3 -CH2CH2-OCH3
(187) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCH3
(188) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3 5
(189) OCH3 OCH3 -CH2CH2-NH2
(190) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-NH2
(191) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2
(192) OCH3 OCH3 -CH2CH2-Cl
(193) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-Cl 10
(194) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl
(195) OCH3 OCH3 -CH2CH2-N(CH3)2
(196) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(197) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(198) OCH3 OCH3 -CH2-COOH 15
(199) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2-COOH
(200) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
(201) OCH3 OCH3 -CH2-COOC2H5
(202) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2-COOC2H5
(203) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5 20
(204) OCH3 OCH3 -CH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(205) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(206) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(207) OCH3 OCH3 -CH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(208) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3 25
(209) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(210) OCH3 OCH3 -CH2CH2N imagen2
NH
(211) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
(212) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
(213) OCH3 OCH3 -CH2CH2
Nimagen2
imagen2
N
O
OC2H5(214) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
NN O OC2H5(215) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
NN O
(216) OCH3 OCH3 -CH2CH25
O imagen2
O
(217) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
N 10
O imagen2
O
(218) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N
O
(219) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OH 15 (220) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-OH
(221) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH
(222) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OCH3
(223) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-OCH3
(224) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH320
(225) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- NH2
(226) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-NH2
(227) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2
(228) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- Cl
(229) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-Cl 25
(230) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl
(231) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- N(CH3)2
(232) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(233) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(234) OC2H5 OC2H5 -CH2- COOH 30
(235) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2- COOH
(236) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
(237) OC2H5 OC2H5 -CH2- COOC2H5
(238) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2- COOC2H5
(239) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H535
- 5
- (240) (241) (242) (243) (244) (245) (246) OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5
- 10
- (247) (248) OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5
- (249)
- OC2H5 OC2H5
- 15
- (250) OC2H5 OC2H5
- (251)
- OC2H5 OC2H5
- 20
- (252) OC2H5 OC2H5
- (253)
- OC2H5 OC2H5
- 25
- (254) OC2H5 OC2H5
- 30
-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CH2-CH2CH2OCH2CH2-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-CH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)6CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
OCO(CH2)10CH3
Nimagen2
imagen2
N O imagen2
OC2H5
Nimagen2
N O imagen2
OC2H5 Nimagen2
N O
Ejemplos 255 –362:
- R1
- R2 Q R3
- (255)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OH
- 10
- (256) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OH (p.f.: 139°C)
- (257)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OH
- (258)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OCH3
- (259)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OCH3
- (260)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OCH3
- 15
- (261) OC2H5 OCH3 -CH2CH2 NH2
- (262)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 NH2
- (263)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 NH2
- (264)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 - Cl
- (265)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 - Cl
- 20
- (266) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 - Cl (p.f.: 53°C)
- (267)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 N(CH3)2 (p.f.: 95°C)
- (268)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
- (269)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
- (270)
- OC2H5 OCH3 -CH2 COOH
- 25
- (271) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2 COOH
- (272)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2 COOH
- (273)
- OC2H5 OCH3 -CH2 COOC2H5
- (274)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2 COOC2H5
- (275)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2 COOC2H5
- 30
- (276) OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OCO(CH2)6CH3
- (277)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OCO(CH2)6CH3
- (278)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OCO(CH2)6CH3
- (279)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OCO(CH2)10CH3
- (280)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OCO(CH2)10CH3
- 35
- (281) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OCO(CH2)10CH3
(282) OC2H5 OCH3 -CH2CH2
N imagen2
NH
- (283)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
- 5
- (284) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- (285)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2
- (286)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
- 10
- (287)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- (288)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2
- 15
- (289)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
- 20
- (290) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- (291)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2
- 25
- (292) (293) OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- (294)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2
- (295)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
- (296)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- 30
- (297) (298) OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 -CH2CH2 -CH2CH2OCH2CH2
- (299)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- (300)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2
- (301)
- OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
- 35
- (302) (303) OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 -CH2CH2
- 5 10 15
- (304) (305) (306) (307) (308) (309) (310) (311) (312) (313) (314) (315) (316) (317) (318) OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3
- (319)
- OCH3 OCH3
- (320)
- OCH3 OCH3
- 20
- (321) OCH3 OCH3
- (322)
- OCH3 OCH3
- 25
- (323) OCH3 OCH3
- (324)
- OCH3 OCH3
- 30
- (325) OCH3 OCH3
-CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2 -CH2-COOH -CH2CH2OCH2-COOH -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH -CH2-COOC2H5 -CH2CH2OCH2-COOC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5 -CH2CH2-OCO(CH2)6CH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3 -CH2CH2-OCO(CH2)10CH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3 -CH2CH2
N imagen2
NH
-CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
OC2H5-CH2CH2
NN O OC2H5-CH2CH2OCH2CH2
NN O OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
NN O
-CH2CH2N
O imagen2
O
-CH2CH2OCH2CH2N
O imagen2
O
(326) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N
O
(327) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OH
(328) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2- OH
5
(329) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH
(330) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OCH3
(331) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2- OCH3
(332) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3
(333) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- NH2
10
(334) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2- NH2
(335) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2
(336) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- Cl
(337) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2- Cl
(338) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl 15
(339) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- N(CH3)2
(340) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2- N(CH3)2
(341) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(342) OC2H5 OC2H5 -CH2- COOH
(343) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2- COOH
20
(344) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
(345) OC2H5 OC2H5 -CH2- COOC2H5
(346) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2- COOC2H5
(347) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5
(348) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OCO(CH2)6CH3 25
(349) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)6CH3
(350) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(351) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OCO(CH2)10CH3
(352) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2- OCO(CH2)10CH3
(353) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3 30 (354) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2
(355) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2
- (356)
- OC2H5 OC2H5
- (357)
- OC2H5 OC2H5
- 5
- (358) OC2H5 OC2H5
- (359)
- OC2H5 OC2H5
- (360)
- OC2H5 OC2H5
- 10
- (361)
- OC2H5 OC2H5
- 15
- (362)
- OC2H5 OC2H5
- 20
Ejemplos 363 – 398:
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
OC2H5-CH2CH2
NN O OC2H5-CH2CH2OCH2CH2
NN O OC2H5-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
NN O
-CH2CH2N
O imagen2
O
-CH2CH2OCH2CH2N
O imagen2
O
-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N
O
R3
Q
- 30
- (363) -CH2CH2 OH
- (364)
- -CH2CH2OCH2CH2 OH
- (365)
- -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OH
- (366)
- -CH2CH2 OCH3
- (367)
- -CH2CH2OCH2CH2 OCH3
- 35
- (368) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OCH3
(369) -CH2CH2-NH2
(370) -CH2CH2OCH2CH2-NH2
(371) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2
(372) -CH2CH2-Cl
(373) -CH2CH2OCH2CH2-Cl 5
(374) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl
(375) -CH2CH2-N(CH3)2
(376) -CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(377) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(378) -CH2-COOH 10
(379) -CH2CH2OCH2-COOH
(380) -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
(381) -CH2-COOC2H5
(382) -CH2CH2OCH2-COOC2H5
(383) -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5 15
(384) -CH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(385) -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(386) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(387) -CH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(388) -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3 20
(389) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(390) -CH2CH2N imagen2
NH
(391) -CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
(392) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
Nimagen2
imagen2
N O imagen2
OC2H5(394) -CH2CH2OCH2CH2
Nimagen2
N O imagen2
OC2H5(395) -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
Nimagen2
N O
- (396)
- -CH2CH2
- 5
- (397) (398) -CH2CH2OCH2CH2 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
- 10
- Ejemplos 399 – 506:
- 20
- R1 R2 Q R3
- (399)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OH
- (400)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OH
- (401)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OH
- (402)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 OCH3
- 25
- (403) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 OCH3
- (404)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 OCH3
- (405)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 NH2
- (406)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 NH2
- (407)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 NH2
- 30
- (408) OC2H5 OCH3 -CH2CH2 - Cl
- (409)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 - Cl
- (410)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 - Cl
- (411)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2 N(CH3)2
- (412)
- OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
- 35
- (413) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 N(CH3)2
(414) OC2H5 OCH3 -CH2- COOH
(415) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2- COOH
(416) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
(417) OC2H5 OCH3 -CH2- COOC2H5
(418) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2-COOC2H5 5
(419) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5
(420) OC2H5 OCH3 -CH2CH2- OCO(CH2)6CH3
(421) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(422) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(423) OC2H5 OCH3 -CH2CH2-OCO(CH2)10CH3 10
(424) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(425) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(426) OC2H5 OCH3 -CH2CH2N imagen2
NH
(427) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
imagen2
NH
(428) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
OC2H5(429) OC2H5 OCH3 -CH2CH2
NN O20 OC2H5(430) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
NN O OC2H5(431) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
NN O
25
(432) OC2H5 OCH3 -CH2CH2
O imagen2
O
(433) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2N30
O imagen2
O
(434) OC2H5 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N
O
35
(435) OCH3 OCH3 -CH2CH2- OH
(436) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OH
(437) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH
(438) OCH3 OCH3 -CH2CH2-OCH3
(439) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCH3
(440) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH3 5
(441) OCH3 OCH3 -CH2CH2-NH2
(442) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-NH2
(443) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2
(444) OCH3 OCH3 -CH2CH2-Cl
(445) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-Cl 10
(446) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl
(447) OCH3 OCH3 -CH2CH2-N(CH3)2
(448) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(449) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(450) OCH3 OCH3 -CH2-COOH 15
(451) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2-COOH
(452) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
(453) OCH3 OCH3 -CH2-COOC2H5
(454) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2-COOC2H5
(455) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H5 20
(456) OCH3 OCH3 -CH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(457) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(458) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(459) OCH3 OCH3 -CH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(460) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3 25
(461) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(462) OCH3 OCH3 -CH2CH2N imagen2
NH
(463) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
(464) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
(465) OCH3 OCH3 -CH2CH2
Nimagen2
imagen2
N
O
OC2H5(466) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
NN O OC2H5(467) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
NN O
(468) OCH3 OCH3 -CH2CH25
O imagen2
O
(469) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2
N 10
O imagen2
O
(470) OCH3 OCH3 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N
O
(471) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OH 15 (472) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-OH
(473) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OH
(474) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OCH3
(475) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-OCH3
(476) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCH320
(477) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- NH2
(478) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-NH2
(479) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-NH2
(480) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- Cl
(481) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-Cl 25
(482) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-Cl
(483) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- N(CH3)2
(484) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(485) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-N(CH3)2
(486) OC2H5 OC2H5 -CH2- COOH 30
(487) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2- COOH
(488) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOH
(489) OC2H5 OC2H5 -CH2- COOC2H5
(490) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2- COOC2H5
(491) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2-COOC2H535
(492) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OCO(CH2)6CH3
(493) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(494) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)6CH3
(495) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2- OCO(CH2)10CH3
(496) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(497) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2-OCO(CH2)10CH3
(498) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2
N imagen2
NH
(499) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
(500) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
N imagen2
NH
NN O OC2H515 (502) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2
NN O OC2H5(503) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2
NN O
(504) OC2H5 OC2H5 -CH2CH220
N
O imagen2
O
(505) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2
N 25
O imagen2
O
(506) OC2H5 OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N
O 30
Los ejemplos siguientes se refieren a preparaciones farmacéuticas:
Una solución de 100 g de un principio activo de fórmula I y 5 g de hidro
35
genofosfato disódico en 3 l de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por filtración, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial para inyección contiene 5 mg del principio activo.
5 Una mezcla de 20 g de un principio activo de fórmula I se funde con 100 g de lecitina de soja y 1.400 g de manteca de cacao, se vierte en los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg del principio activo.
Se prepara una solución a partir de 1 g de un principio activo de fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mg de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8 y
15 la solución se lleva a 1 l y se esteriliza mediante radiación. Esta solución puede usarse en forma de colirio.
20 Se mezclan 500 mg de un principio activo de fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
25 Una mezcla de 1 kg de un principio activo de fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa de forma habitual para obtener comprimidos, de manera que cada comprimido contiene 10 mg del principio activo.
Los comprimidos se prensan de forma análoga al ejemplo E y, posteriormente, se recubre de forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
35
Se introducen 2 kg de principio activo de fórmula I de la forma habitual en cápsulas duras de gelatina de modo que cada cápsula contiene 20 mg del principio activo.
5
Una solución de 1 kg de principio activo de fórmula I en 60 l de agua bidestilada se esteriliza por filtración, se transfiere a ampolla, se liofiliza en
10 condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg del principio activo.
15 Se disuelven 14 g de principio activo de fórmula I en 10 l de solución de NaCl isotónica y la solución se transfiere a recipientes para aerosoles disponibles en el mercado con un mecanismo de bombeo. La solución puede rociarse en la boca o la nariz. Cada descarga del inhalador (aproximadamente 0,1 ml) se corresponde con una dosis de aproximadamente
20 0,14 mg.
25
30
Claims (23)
- Reivindicaciones1. Compuestos de fórmula I
imagen1 imagen2 imagen3 imagen3 R4 es A1, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono o alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,A1 y5 A2 son cada uno, independientemente uno del otro, alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por de 1 a 5 átomos de F y/o Cl o grupos OH, donde A1 y A2 juntos puede ser alternativamente cicloalquilo o cicloalquileno con 3 a 7 átomos de anillo, en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos10 por -S-, -O-, -NH-, -NA1-, -NCOA1-o -NCOOA1-,X esHoHal,Hal es F, CI,Br oI15 yQ es alquilo o alquenilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, en el que de 1 a 5 grupos -CH2-pueden estar sustituidos por -O-, -S-, 20 SO2-, -CH(HaI)-, -C(HaI)2-, -CHA1-, -CA1A2-, -NH-o -NA1-,y sales y solvatos de los mismos. - 2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados por25 que R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, fluoro, difluoro o trifluorometoxi o 1-fluoro, 2-fluoro, 1,2-difluoro, 2,2-difluoro, 1,2,2-trifluoro o 2,2,2-trifluoroetoxi.
- 3. Compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones pre30 cedentes, caracterizados porque A1 y A2 son cada uno, independientemente uno del otro, alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que están sustituidos por de 1 a 5 átomos de flúor y/o cloro, o juntos son alternativamente cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono.
-
- 4.
- Compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Q es alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por -O-, -NH-o -NA1-, y A1 es como se define en la reivindicación 1.
-
- 5.
- Compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R3 es preferiblemente A1, F, Cl, Br o I, hidroxilo, NH2, O-alquilo, NO2, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino o
510imagen3 Oimagen3 OA1, oNimagen3 imagen3 NH Nimagen3 imagen3 N ON,O15 donde el alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono y el cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y A1 es como se define en la reivindicación 1. - 6. Compuestos de fórmula I1 a I74 según la reivindicación 1:20H I2
imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 imagen9 imagen10 imagen11 2530imagen12 imagen13 imagen14 imagen15 imagen16 imagen17 imagen18 O I17OOHimagen3 ONN25OOimagen19 OH I18imagen3 Oimagen20 OO30I19imagen3 OOimagen3 Oimagen3 Oimagen21 imagen22 imagen23 imagen24 imagen25 imagen26 imagen27 imagen28 imagen29 imagen30 imagen31 imagen32 imagen33 imagen34 imagen35 imagen36 imagen3 O I37imagen3 OOHimagen3 ONNO ClOimagen37 imagen38 imagen39 imagen40 imagen41 imagen42 Oimagen3 imagen3 Oimagen3 I44imagen43 O OHimagen3 ONOFOimagen44 imagen45 imagen46 imagen47 imagen48 imagen49 imagen50 imagen51 imagen52 imagen53 imagen54 imagen55 imagen56 imagen57 H I59imagen58 imagen59 H I61imagen60 imagen61 imagen62 imagen63 imagen64 imagen65 imagen66 imagen67 imagen68 imagen69 imagen70 imagen71 imagen72 imagen73 5y sales y solvatos de los mismos. - 7. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula I y sales y solvatos de los mismos, caracterizado porque un compuesto de fórmula II1015
imagen3 donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1, reacciona con un compuesto de fórmula IIIimagen74 donde 25 R3 y Q son como se define en la reivindicación 1,yL es Cl, Br, OH o un grupo OH reactivo esterificado,o 30porque un compuesto de fórmula IV donde X, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1,imagen3 reacciona con un compuesto de fórmula VL-Q-R3 Vdonde Q y R3 son como se define en la reivindicación 1, y L es Cl, Br, OH o un grupo OH reactivo esterificado,y/o porque un compuesto básico de fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido. - 8. Compuesto de fórmula IV
imagen3 donde X, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1. -
- 9.
- Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento.
-
- 10.
- Preparado farmacéutico caracterizado por un contenido de al menos un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables.
51015202530 -
- 11.
- Proceso para la preparación de preparados farmacéuticos, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables se transforman en un forma farmacéutica adecuada junto con al menos un excipiente o agente auxiliar sólido, líquido o semisólido.
-
- 12.
- Compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para combatir enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, soriasis y otras enfermedades cutáneas, trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, como por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo de trasplante, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumorales, sepsis, trastornos de memoria, ateroesclerosis y SIDA.
-
- 13.
- Uso de compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, soriasis y otras enfermedades cutáneas, trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, como por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo de trasplante, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumorales, sepsis, trastornos de memoria, ateroesclerosis y SIDA.
-
- 14.
- Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades miocárdicas.
-
- 15.
- Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el trata
51015202530miento y profilaxis de enfermedades miocárdicas que tienen características inflamatorias y/o inmunológicas. - 16. Uso de los compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de la arteriopatía coronaria, la lesión por isquemia/ reperfusión miocárdica reversible o irreversible, la insuficiencia agudao crónica y reestenosis, como reestenosis intrastent y reestenosis stent-intrastent.
-
- 17.
- Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis del remodelado ventricular tras un infarto o insuficiencia cardiaca congestiva de diferente gravedad.
-
- 18.
- Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o afección mediada por la isoenzima PDE IV en su papel o regulando la activación y degranulación de eosinófilos humanos.
-
- 19.
- Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que son causadas por una producción excesiva de macrófagos y células T y/o que puede estar influenciadas por una reducción en la producción de macrófagos y células T.
-
- 20.
- Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que son causadas por una
51015202530proliferación excesiva de células T y/o que pueden estar influenciadas por una inhibición de la proliferación de células T. - 21. Uso de compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una o miembros seleccionados del grupo de enfermedades, trastornos y afecciones formado por:asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma ató-pica, asma no atópica, asma alérgica; asma atópica, bronquial, mediada por IgE; asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos fisiopatológicos, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, por protozoos o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancias en lactantes; broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, pequeña obstrucción de las vías respiratorias y enfisema; enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología y patogénesis; o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma, neumoconiosis, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada a la misma; EPOC que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías respiratorias; síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra farmacoterapia; neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por aluminosis o enfermedad de trabajadores de la bauxita, antracosis o asma del minero, asbestosis o asma de instaladores51015202530de tuberías de vapor, calicosis o enfermedad de la piedra, tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz, siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad del molinero, bisinosis o asma del polvo de algodón y neumoconiosis del talco; bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquitis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis seudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular; bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis o bronquiectasia que es miembro seleccionado del grupo compuesto por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular; rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica no estacional, o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por sinusitis purulentao no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esferoide; artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis soriásica y artritis vertebral; gota y fiebre y dolor asociados con inflamación; trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología y patogénesis; o una enfermedad relacionada con eosinófilos que es miembro seleccionado del grupo compuesto por eosinofilia, eosinofilia con infiltración pulmonar, síndrome de Loffier, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, eosinófilos contenidos en granulomas, angitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica;51015202530dermatitis atópica, o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o ató-pico; urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es miembro seleccionado del grupo compuesto por urticaria mediada por el sistema inmunitario, urticaria mediada por complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por una agente físico, urticaria inducida por el estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria fría en forma autosómica dominanteo en forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular; conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis primaveral; uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por inflamación de toda o parte de la úvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis y coriorretinitis; soriasis; esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple de recaída-remisión; enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitaria pura, púrpura trombocitopénica idopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esteatorrea idiopática, enfermedades intestinales inflamatorias autoinmu51015202530nes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, oftamopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo 1, uveítis anterior, uveítis granulomatosa
- o posterior, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis epidérmica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, artritis soriásica, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades cutáneas inflamatorias/hiperproliferativas, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar; prevención del rechazo de injerto alogénico tras el trasplante de órgano; enfermedad inflamatoria intestinal de cualquier tipo, etiología o patogénesis o enfermedad inflamatoria intestinal que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transparietal y enfermedad de Crohn; choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o choque séptico que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia por malaria, caquexia hipofisiaria, caquexia urémica, caquexia cardiaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); lesión hepática; hipertensión pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria; trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología
- o patogénesis o un trastorno del sistema nervioso central que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por depresión, enfermedad de Parkinson, alteración del aprendizaje y de la
51015202530memoria, discinesia tardía, drogodependencia, demencia arteriosclerótica y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, enfermedad de Parkinson y atrofias talámicas; infección, especialmente infección por virus en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-α en su hospedador,o en la que estos virus son sensible a la regulación por incremento de TNF-α en su hospedador de modo que su replicación u otras actividades vitales se ven afectadas de forma adversa, como un virus que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por VIH-1, VIH-1 y VIH-3, citomegalovirus CMV, influenza, adenovirus y virus del Herpes, como herpes zóster y herpes simple; infecciones por levaduras y hongos en los que estas levaduras y hongos son sensibles a la regulación por incremento de TNF-α o induce la producción de TNF-α en su hospedador, p. ej., meningitis fúngica, especialmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongo, incluyendo pero sin limitaciones, polimixinas, p. ej., polimixina B; imidazoles, p. ej., clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol; triazoles, p. ej., fluconazol e itranazol, y anfotericinas, p. ej., anfotericina B y anfotericina B liposomal; lesión por isquemia reperfusión, diabetes autoinmune, autoinmunidad retineana, leucemia linfocítica crónica, infecciones por VIH, lupus eritematoso, enfermedad renal y de uréteres, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de próstata. - 22. La combinación de un compuesto como se define en uno o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos junto con uno o más miembros seleccionados del grupo compuesto por los siguientes:
- (a)
- Inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidores de la 5lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP) seleccionados entre el grupo compuesto por zileuton, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, tiofeno-2-alquilsulfonamidas N-(5-sustituidas), 2,6-di-tert-butilfenol hidrazonas, Zeneca ZD-2138, SB-210661,
- (j)
- uno o más de los agonistas de los adrenorreceptores α1y α2 como se enumera en el apartado (i) anterior en combinación con uno o más de los inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) como se enumera en el apartado (a) anterior,
- (k)
- agentes anticolinérgicos bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina;
- (l)
- agonistas de los adrenorreceptores β1y β2 seleccionados entre el grupo compuesto por metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol y pirbuterol;
- (m)
- teofilina y aminofilina;
- (n)
- cromoglicato sódico;
- (o)
- antagonistas de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3);
- (p)
- inhibidores de la COX-1 (AINE) y AINE que estimulan la óxido nítrico;
- (q)
- inhibidor selectivo de la COX-2 rofecoxib;
- (r)
- miméticos del factor de crecimiento similar a insulina de tipo 1 (IGF-1);
- (s)
- ciclesonida;
- (t)
- glucocorticoides inhalados con efectos adversos sistémicos reducidos, seleccionados entre el grupo compuesto por prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona;
- compuesto 2-cianonaftaleno piridinil-sustituido L-739.010, com
- puesto 2-cianoquinolina L-746.530, compuestos indol y quino
- lina MK-591, MK-886 y BAY x 1005;
- (b)
- antagonistas de receptores de leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y
- 5
- LTE4 seleccionados entre el grupo formado por el compuesto
- fenotiazin-3-ona L-651.392, compuesto amidino CGS-25019c,
- compuesto benzoxazolamina ontazolast, compuesto benceno
- carboximidamida BIIL 284/260, compuestos zafirlukast, ablu
- kast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525,
- 10
- Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195;
- (c)
- inhibidores de la PDE IV;
- (d)
- inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de la
- 15
- proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP);
- (e)
- inhibidores dobles de la 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas
- del factor activador de plaquetas (PAF);
- 20
- (f) antagonistas de leucotrienos (LTRA) de LTB4, LTC4, LTD4 y
- LTE4;
- (g)
- antagonistas del receptor antihistamínico H1 cetirizina, lorata
- dina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clor
- 25
- feniramina;
- (h)
- antagonistas gastroprotectores del receptor H2;
- (i)
- agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de los
- 30
- adrenorreceptores α1 y α2 administrados por vía oral o tópica
- para uso descongestivo, seleccionados entre el grupo com
- puesto por propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina,
- pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oxi
- metazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilo
- 35
- metazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina;
- (u)
- inhibidores de la triptasa;
- (v)
- antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF);
- (w)
- anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamato
- 5
- rias endógenas;
- (x)
- IPL 576;
- (y)
- fármacos anti-factor de necrosis tumoral (TNFα) seleccionados
- 10
- entre el grupo compuesto por etanercept, infliximab y D2E7;
- (z)
- FARME seleccionados entre el grupo compuesto por lefluno
- mida;
- 15
- (aa) péptidos reconocidos por TCR;
- (bb)
- inhibidores de la enzima convertidora de interleucinas (ICE);
- (cc)
- inhibidores de IMPDH;
- 20
- (dd)
- inhibidores de moléculas de adhesión, como antagonistas de
- VLA-4;
- (ee)
- catepsinas;
- 25
- (ff)
- inhibidores de la quinasa MAP;
- (gg)
- inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa;
- 30
- (hh) antagonistas del receptor de kinina-B1 y B2;
- (ii)
- oro en forma de grupo aurotio en combinación con grupos hidró
- filos;
(jj) fármacos inmunodepresores seleccionados entre el grupo compuesto por ciclosporina, azatioprina y metotrexato;(kk) fármacos antigota seleccionados entre el grupo compuesto por colchicinas;5 (ll) xantina oxidasa seleccionada entre el grupo compuesto por alopurinol,(mm) fármacos uricosúricos seleccionados entre el grupo compuesto 10 por probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona;(nn) agentes antineoplásicos que son fármacos antimitóticos seleccionados entre el grupo compuesto por vinblastina y vincristina;15 (oo) secretagogos de la hormona del crecimiento;(pp) inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP) que se seleccionan entre el grupo compuesto por las estromelisinas,20 las colagenasas, las gelatinasas, agrecanasa, colagenasa 1 (MMP-1), colagenasa 2 (MMP-8), colagenasa 3 (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) y estromelisina 3 (MMP-11);25 (qq) factor de crecimiento transformante (TGFβ);(rr) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);(ss) factor de crecimiento de fibroblastos seleccionado entre el 30 grupo compuesto por factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF);(tt) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF);(uu) capsaicina;(vv) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK1 y NK3 seleccionados entre el grupo compuesto por NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418;5 (ww) inhibidores de la elastasa seleccionados entre el grupo compuesto por UT-77 y ZD-0892y10(xx) agonistas del receptor A2a de adenosina. - 23. Conjunto (kit) compuesto por envases independientes de(a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según uno o15 más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o solvatos y estereoisómeros, incluyendo mezclas de los mismos en todas la proporciones y(b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
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