JPWO2006137433A1 - レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、レボカバスチン、シクロデキストリン類及び水溶性セルロース誘導体を含有する弱酸性〜中性付近の水性薬剤である。従来のレボカバスチン懸濁製剤は、使用直前によく振盪して均一な薬液にしてから使用しなければならないが、本発明のレボカバスチン製剤はレボカバスチンが可溶化されているためその必要がなくなり、また、コンタクトレンズ装用時でも点眼可能であり、使用者にとって使いやすい。
Description
本発明はレボカバスチンを可溶化させた水性薬剤に関する。
レボカバスチンは水に難溶性で、可溶化が困難な薬物なので、懸濁点眼剤（0.025％及び0.05％）及び懸濁点鼻液（0.025％）としてアレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎の治療に使用されている。
懸濁製剤を使用する際には、その都度容器をよく振盪して均一な薬液にしてから使用しなければならない。また、コンタクトレンズ装用時は懸濁点眼剤を点眼しないように医者は患者に指導しなければならない。
一方、水溶液の製剤には上記のような使用上の煩わしさはなく、より良好なコンプライアンスが得られるので、水溶性の製剤が望まれている。
懸濁製剤を使用する際には、その都度容器をよく振盪して均一な薬液にしてから使用しなければならない。また、コンタクトレンズ装用時は懸濁点眼剤を点眼しないように医者は患者に指導しなければならない。
一方、水溶液の製剤には上記のような使用上の煩わしさはなく、より良好なコンプライアンスが得られるので、水溶性の製剤が望まれている。
このような背景のもとに、WO95/25518,PCT/IB95/00143(CIBA-GEIGY AG)は、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンによるレボカバスチンの水溶性製剤について開示している。ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンは医薬品添加物としては新規物質であり、また、単一物質ではないので実用化のためには長期の開発期間と多額の開発費用がかかり、現在のところ実用化に至っていない。
また特表平11-512445公報には薬学的に活性な化合物としてレボカバスチン眼用組成物が記載されているが、本発明の水性薬剤の具体的な記載は無く、シクロデキストリン類と水溶性セルロース誘導体を併用することによって、相乗的な可溶化作用を生じ、レボカバスチンを大きく可溶化させることは記載も示唆も無い。
また特表平11-512445公報には薬学的に活性な化合物としてレボカバスチン眼用組成物が記載されているが、本発明の水性薬剤の具体的な記載は無く、シクロデキストリン類と水溶性セルロース誘導体を併用することによって、相乗的な可溶化作用を生じ、レボカバスチンを大きく可溶化させることは記載も示唆も無い。
本発明は既存の医薬品添加剤を用いて、レボカバスチンを溶解して含有する水性薬剤の提供を目的とする。
本発明は以下の水性薬剤を提供するものである。
１．レボカバスチン、シクロデキストリン類および水溶性セルロース誘導体を含有する抗アレルギー水性薬剤。
２．レボカバスチンを溶解して含有する水性薬剤であって、シクロデキストリン類及び水溶性セルロース誘導体を含有させることによってレボカバスチンを可溶化させたことを特徴とする水性薬剤。
３．シクロデキストリン類が、α、β、及びγ−シクロデキストリンよりなる群から選択される少なくとも一種である上記１又は２に記載の水性薬剤。
４．水溶性セルロース誘導体がメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも一種である上記１〜３のいずれか１項に記載の水性薬剤。
５．レボカバスチンが0.01〜0.5ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記１〜４のいずれか１項に記載の水性薬剤。
６．水溶性セルロース誘導体が0.002〜1.0ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記１〜５のいずれか１項に記載の水性薬剤。
７．α−シクロデキストリンが1〜10ｗ/ｖ％、β−シクロデキストリンが0.2〜1.6ｗ/ｖ％又はγ−シクロデキストリンが6〜23ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記３記載の水性薬剤。
８．水溶性セルロース誘導体が0.002〜0.4ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記６に記載の水性薬剤。
９．α−シクロデキストリンが2〜8ｗ/ｖ％、β−シクロデキストリンが0.3〜1.4ｗ/ｖ％又はγ−シクロデキストリンが9〜18ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記７に記載の水性薬剤。
１０．レボカバスチンが塩酸レボカバスチンである上記１〜９のいずれか１項に記載の水性薬剤。
１．レボカバスチン、シクロデキストリン類および水溶性セルロース誘導体を含有する抗アレルギー水性薬剤。
２．レボカバスチンを溶解して含有する水性薬剤であって、シクロデキストリン類及び水溶性セルロース誘導体を含有させることによってレボカバスチンを可溶化させたことを特徴とする水性薬剤。
３．シクロデキストリン類が、α、β、及びγ−シクロデキストリンよりなる群から選択される少なくとも一種である上記１又は２に記載の水性薬剤。
４．水溶性セルロース誘導体がメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも一種である上記１〜３のいずれか１項に記載の水性薬剤。
５．レボカバスチンが0.01〜0.5ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記１〜４のいずれか１項に記載の水性薬剤。
６．水溶性セルロース誘導体が0.002〜1.0ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記１〜５のいずれか１項に記載の水性薬剤。
７．α−シクロデキストリンが1〜10ｗ/ｖ％、β−シクロデキストリンが0.2〜1.6ｗ/ｖ％又はγ−シクロデキストリンが6〜23ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記３記載の水性薬剤。
８．水溶性セルロース誘導体が0.002〜0.4ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記６に記載の水性薬剤。
９．α−シクロデキストリンが2〜8ｗ/ｖ％、β−シクロデキストリンが0.3〜1.4ｗ/ｖ％又はγ−シクロデキストリンが9〜18ｗ/ｖ％の濃度範囲にある上記７に記載の水性薬剤。
１０．レボカバスチンが塩酸レボカバスチンである上記１〜９のいずれか１項に記載の水性薬剤。
本発明者は、レボカバスチンに対し単独では僅かにしか可溶化効果を有しないシクロデキストリン類と水溶性セルロース誘導体を併用することによって、相乗的な可溶化作用を生じ、レボカバスチンを、好ましくは弱酸性〜中性付近のｐHにおいて遥かに大きく可溶化させることができることを見出した。すなわち、本発明は、レボカバスチン、シクロデキストリン類及び水溶性セルロース誘導体を含有する水性薬剤、好ましくは弱酸性〜中性付近の水性薬剤である。
また本発明は、レボカバスチンを溶解して含有する水性薬剤であって、シクロデキストリン類及び水溶性セルロース誘導体を含有させることによってレボカバスチンを可溶化させたことを特徴とする水性薬剤である。
また本発明は、レボカバスチンを溶解して含有する水性薬剤であって、シクロデキストリン類及び水溶性セルロース誘導体を含有させることによってレボカバスチンを可溶化させたことを特徴とする水性薬剤である。
レボカバスチンの可溶化により、従来の懸濁製剤の問題点を解決し、且つ容易に製剤を調製できる。懸濁製剤を使用する際には、その都度、容器をよく振盪して均一な薬液にしてから使用しなければならないが、可溶化できたことによりその必要がなくなり、また、コンタクトレンズ装用時でも点眼できるようになり、使用者にとって使いやすい製剤である。
該シクロデキストリン類の好ましい具体例としては、α、β及びγ−シクロデキストリンが挙げられる。与えられたレボカバスチンに対する該シクロデキストリン類（例えば、α、β及びγ−シクロデキストリン）の必要量は、本発明に記載された方法に従って簡便な溶解性試験を実施することにより当業者が随時容易に決定することができる。これらシクロデキストリンは、単独で又は組み合わせて用いることができる。
本発明において使用するシクロデキストリン類の濃度は、α−シクロデキストリンの場合は1〜10％、β−シクロデキストリンの場合は0.2〜1.6％、γ−シクロデキストリンの場合は6〜23％、更に好ましくはα−シクロデキストリンは2〜8％、β−シクロデキストリンは0.3〜1.4％、γ−シクロデキストリンは9〜18％である。使用するシクロデキストリン類の濃度は使用するシクロデキストリンの種類及び併用するセルロース誘導体との関係で十分にレボカバスチンを可溶化する限りそれ以上高くする必要はない。また、シクロデキストリン類の溶解度は温度により変化するので、実用上、シクロデキストリン類が析出しない濃度を設定する必要がある。各シクロデキストリンはレボカバスチンの可溶化効果を相互に相加的に発揮するのでこれらのシクロデキストリンを混合して使用するのが好都合である。特に、レボカバスチンの溶解量が多いα−シクロデキストリンとβ−シクロデキストリンとを組み合わせて用いることが好ましい。
本発明において使用するシクロデキストリン類の濃度は、α−シクロデキストリンの場合は1〜10％、β−シクロデキストリンの場合は0.2〜1.6％、γ−シクロデキストリンの場合は6〜23％、更に好ましくはα−シクロデキストリンは2〜8％、β−シクロデキストリンは0.3〜1.4％、γ−シクロデキストリンは9〜18％である。使用するシクロデキストリン類の濃度は使用するシクロデキストリンの種類及び併用するセルロース誘導体との関係で十分にレボカバスチンを可溶化する限りそれ以上高くする必要はない。また、シクロデキストリン類の溶解度は温度により変化するので、実用上、シクロデキストリン類が析出しない濃度を設定する必要がある。各シクロデキストリンはレボカバスチンの可溶化効果を相互に相加的に発揮するのでこれらのシクロデキストリンを混合して使用するのが好都合である。特に、レボカバスチンの溶解量が多いα−シクロデキストリンとβ−シクロデキストリンとを組み合わせて用いることが好ましい。
本発明において使用する水溶性セルロース誘導体としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースが挙げられるが、メチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。
本発明に用いられるメチルセルロースは特に限定されず、いずれのメチルセルロースでも単独または混合して使用することができるが、2ｗ/ｖ％水溶液の20℃における粘度が3〜12000ミリパスカル・秒の範囲のものが好ましい。さらにメチルセルロースはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度4、15、25、100、400、1500、8000（数字は2ｗ/ｖ％水溶液の20℃粘度のミリパスカル・秒）のものがあり、容易に入手可能である。メチルセルロースの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物辞典（日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。
使用するメチルセルロースの濃度は0.002〜1ｗ/ｖ％という広範囲で有効であり、更に好ましくは0.002〜0.4ｗ/ｖ％である。使用するメチルセルロースの濃度は併用するシクロデキストリンとの関係で塩酸レボカバスチンを十分に可溶化する限りそれ以上高くする必要はない。
本発明に用いられるメチルセルロースは特に限定されず、いずれのメチルセルロースでも単独または混合して使用することができるが、2ｗ/ｖ％水溶液の20℃における粘度が3〜12000ミリパスカル・秒の範囲のものが好ましい。さらにメチルセルロースはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度4、15、25、100、400、1500、8000（数字は2ｗ/ｖ％水溶液の20℃粘度のミリパスカル・秒）のものがあり、容易に入手可能である。メチルセルロースの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物辞典（日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。
使用するメチルセルロースの濃度は0.002〜1ｗ/ｖ％という広範囲で有効であり、更に好ましくは0.002〜0.4ｗ/ｖ％である。使用するメチルセルロースの濃度は併用するシクロデキストリンとの関係で塩酸レボカバスチンを十分に可溶化する限りそれ以上高くする必要はない。
本発明に用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースは特に限定されず、いずれのヒドロキシプロピルメチルセルロースでも単独または混合して使用することができるが、2ｗ/ｖ％水溶液の20℃における粘度が3〜10000ミリパスカル・秒の範囲のものが好ましい。さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースはその水溶液の粘度により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度3、4、4.5、6、15、50、100、400、1500、4000、10000（数字は2ｗ/ｖ％水溶液の20℃粘度のミリパスカル・秒）のものがあり、容易に入手可能である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物辞典（日本医薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。
使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は0.002〜1ｗ/ｖ％という広範囲で有効であり、更に好ましくは0.002〜0.4ｗ/ｖ％である。メチルセルロースの濃度について上に述べたのと同様、使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は併用するシクロデキストリンとの関係でレボカバスチンを十分に可溶化する限りそれ以上高くする必要はない。
使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は0.002〜1ｗ/ｖ％という広範囲で有効であり、更に好ましくは0.002〜0.4ｗ/ｖ％である。メチルセルロースの濃度について上に述べたのと同様、使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度は併用するシクロデキストリンとの関係でレボカバスチンを十分に可溶化する限りそれ以上高くする必要はない。
本発明においては液剤のｐHは通常5〜9、好ましくは6〜8に調製することが好ましい。そのような薬剤の例としては外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤その他が挙げられるがそれらに限定されない。
また、本発明の水性薬剤には、必要に応じて、さらに、無機塩（例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、塩化カリウムなど）、多価アルコール（プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）のような等張化剤、緩衝液（例えば、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液など）、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、ε−アミノカプロン酸など）のような緩衝剤、キレート剤（例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸など）、第4級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、パラオキシ安息香酸エステル（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、ソルビン酸、クロロブタノール、エデト酸ナトリウム、ホウ酸などの保存剤等を適宜配合できる。通常、水性薬剤の全量に対して、等張化剤0.5〜6.5ｗ/ｖ％、緩衝剤0.01〜1.0ｗ/ｖ％、キレート剤0.001〜0.1ｗ/ｖ％程度の割合で使用される。
本発明のレボカバスチンという語はレボカバスチン及びその薬学的に許容される塩を含むものである。最も好ましくは塩酸レボカバスチンである。
本発明の水性薬剤を用いて、公知の方法により、外用剤、点眼剤、点鼻剤を製造することができる。例えば、滅菌精製水に本発明の可溶化剤（シクロデキストリン類と水溶性セルロース誘導体）、緩衝剤、等張化剤、保存剤を加え、溶解する。この溶液に、レボカバスチン、例えば、塩酸レボカバスチンを溶解させることにより、所望の液剤を調製することができる。
さらに、本発明の水性液剤には、レボカバスチン以外の薬効成分を含有せしめてもよい。これらの薬効成分としては、鎮痛剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、創傷治療剤、抗菌剤等がある。
また、本発明の水性薬剤には、必要に応じて、さらに、無機塩（例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、塩化カリウムなど）、多価アルコール（プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）のような等張化剤、緩衝液（例えば、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液など）、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、ε−アミノカプロン酸など）のような緩衝剤、キレート剤（例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸など）、第4級アンモニウム塩（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、パラオキシ安息香酸エステル（例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、ソルビン酸、クロロブタノール、エデト酸ナトリウム、ホウ酸などの保存剤等を適宜配合できる。通常、水性薬剤の全量に対して、等張化剤0.5〜6.5ｗ/ｖ％、緩衝剤0.01〜1.0ｗ/ｖ％、キレート剤0.001〜0.1ｗ/ｖ％程度の割合で使用される。
本発明のレボカバスチンという語はレボカバスチン及びその薬学的に許容される塩を含むものである。最も好ましくは塩酸レボカバスチンである。
本発明の水性薬剤を用いて、公知の方法により、外用剤、点眼剤、点鼻剤を製造することができる。例えば、滅菌精製水に本発明の可溶化剤（シクロデキストリン類と水溶性セルロース誘導体）、緩衝剤、等張化剤、保存剤を加え、溶解する。この溶液に、レボカバスチン、例えば、塩酸レボカバスチンを溶解させることにより、所望の液剤を調製することができる。
さらに、本発明の水性液剤には、レボカバスチン以外の薬効成分を含有せしめてもよい。これらの薬効成分としては、鎮痛剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、創傷治療剤、抗菌剤等がある。
以下に、一例として、水溶性セルロース誘導体及びシクロデキストリン類の単独及び併用による塩酸レボカバスチンの溶解度〔ｗ/ｖ％〕に及ぼす影響についての試験成績を示す。水溶性セルロース誘導体としてメチルセルロース〔メトローズSM-4（信越化学工業株式会社製）〕とヒドロキシプロピルメチルセルロース〔TC−5（信越化学工業株式会社製）〕を用いて行った。％は特に明記しない限りｗ／ｖ％である。
[可溶化試験]
（1）セルロース誘導体単独による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
1）メチルセルロース単独による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0％になるようにメチルセルロース溶液（上記リン酸緩衝液で溶解）を加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後、これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
（1）セルロース誘導体単独による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
1）メチルセルロース単独による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0％になるようにメチルセルロース溶液（上記リン酸緩衝液で溶解）を加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後、これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
2）ヒドロキシプロピルメチルセルロース単独によるレボカスチンの溶解度の変化
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに0.001,0.01、0.1、0.2、0.3％になるようにヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（上記リン酸緩衝液で溶解）を加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに0.001,0.01、0.1、0.2、0.3％になるようにヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（上記リン酸緩衝液で溶解）を加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
測定条件は次の通りである。
(a) 検出器：紫外線分光光度計（測定波長225nm）
(b) カラム：Mightysil RP-18 GP 5μｍ φ4.6×150ｍｍ（関東化学株式会社製）
(c) カラム温度：室温
(d) 移動相：5m mol/Lリン酸二水素ナトリウム溶液（ｐH2.5 リン酸で調整）：アセトニトリル（6：4）
(e) 流量：0.55ml/min（塩酸レボカバスチンの保持時間 約５分）
(f) 注入量：10μl
(a) 検出器：紫外線分光光度計（測定波長225nm）
(b) カラム：Mightysil RP-18 GP 5μｍ φ4.6×150ｍｍ（関東化学株式会社製）
(c) カラム温度：室温
(d) 移動相：5m mol/Lリン酸二水素ナトリウム溶液（ｐH2.5 リン酸で調整）：アセトニトリル（6：4）
(e) 流量：0.55ml/min（塩酸レボカバスチンの保持時間 約５分）
(f) 注入量：10μl
表1と表2にメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの各濃度（ｗ/ｖ％）について濾液中に溶解して存在した塩酸レボカバスチンの量（ｍｇ/ｍｌ）を示す。
表に示された通り、塩酸レボカバスチンにメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを併用したときの溶解量は極めて僅かであり、塩酸レボカバスチンを約0.09mg/mlの濃度しか溶解しないことが判明した。実際に治療に用いられる製剤の塩酸レボカバスチンの濃度は0.27mg/ml及び0.54mg/ml（レボカバスチンとして0.25mg/ml及び0.50mg/ml）であり、これらの水溶性セルロースによる塩酸レボカバスチンの溶解量は遥かに及ばない。
表に示された通り、塩酸レボカバスチンにメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを併用したときの溶解量は極めて僅かであり、塩酸レボカバスチンを約0.09mg/mlの濃度しか溶解しないことが判明した。実際に治療に用いられる製剤の塩酸レボカバスチンの濃度は0.27mg/ml及び0.54mg/ml（レボカバスチンとして0.25mg/ml及び0.50mg/ml）であり、これらの水溶性セルロースによる塩酸レボカバスチンの溶解量は遥かに及ばない。
（2）シクロデキストリン類単独による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
1）α−シクロデキストリン単独による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに2、4、6、8、10、12％になるようにα−シクロデキストリンを加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後、これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
1）α−シクロデキストリン単独による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに2、4、6、8、10、12％になるようにα−シクロデキストリンを加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後、これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
2）β−シクロデキストリン単独による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6％になるようにβ−シクロデキストリンを加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後、これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6％になるようにβ−シクロデキストリンを加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後、これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
3）γ−シクロデキストリン単独による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに3、6、9、12、15％になるようにγ−シクロデキストリンを加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後、これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
測定条件は前記（1）の通りである。
室温（21℃）下、塩酸レボカバスチン0.4ｇを1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）と混合し、これに3、6、9、12、15％になるようにγ−シクロデキストリンを加えて攪拌し、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）でメスアップして100mlとした。攪拌後、これらの水性薬剤を0.45μｍのフィルターでろ過し、ろ液中の塩酸レボカバスチンの濃度をHPLCにより測定した。
測定条件は前記（1）の通りである。
表3〜表5に各種シクロデキストリンの各濃度（ｗ/ｖ％）について濾液中に溶解して存在した塩酸レボカバスチンの量（ｍｇ/ｍｌ）を示す。
表に示された通り、いずれのシクロデキストリンでも、シクロデキストリンの濃度の増加に伴って、塩酸レボカバスチンの溶解量が増加する。しかし、α−シクロデキストリンを12ｗ/ｖ％の濃度に添加しても、また、β−シクロデキストリンを1.6ｗ/ｖ％の濃度に添加しても、また、γ−シクロデキストリンを15ｗ/ｖ％の濃度に添加しても塩酸レボカバスチンの溶解量はそれぞれ0.477mg/ml、0.39mg/ml及び0.068mg/mlである。また、シクロデキストリン自身の水に対する溶解度は温度依存性であるので、室温が15℃付近まで低下するとシクロデキストリン自体が結晶として析出するため、シクロデキストリンによる塩酸レボカバスチンの実用上の溶解量は更に低く見積もらねばならない。実際に治療に用いられている塩酸レボカバスチン製剤の濃度はレボカバスチンとして0.25mg/mlと0.50mg/mlであり、また、実際の水性液剤の製造に際しては可溶化に少なくともある程度の余裕が必要であるから、これらのシクロデキストリンのみで製剤化することは困難である。
表に示された通り、いずれのシクロデキストリンでも、シクロデキストリンの濃度の増加に伴って、塩酸レボカバスチンの溶解量が増加する。しかし、α−シクロデキストリンを12ｗ/ｖ％の濃度に添加しても、また、β−シクロデキストリンを1.6ｗ/ｖ％の濃度に添加しても、また、γ−シクロデキストリンを15ｗ/ｖ％の濃度に添加しても塩酸レボカバスチンの溶解量はそれぞれ0.477mg/ml、0.39mg/ml及び0.068mg/mlである。また、シクロデキストリン自身の水に対する溶解度は温度依存性であるので、室温が15℃付近まで低下するとシクロデキストリン自体が結晶として析出するため、シクロデキストリンによる塩酸レボカバスチンの実用上の溶解量は更に低く見積もらねばならない。実際に治療に用いられている塩酸レボカバスチン製剤の濃度はレボカバスチンとして0.25mg/mlと0.50mg/mlであり、また、実際の水性液剤の製造に際しては可溶化に少なくともある程度の余裕が必要であるから、これらのシクロデキストリンのみで製剤化することは困難である。
（3）シクロデキストリン類と水溶性セルロース誘導体の併用による塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
上記（2）に示した方法で、α、β及びγ−シクロデキストリンを表6〜表8に記載した濃度に溶液を調整した。これらの調製液にメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを加えて、各調製液のメチルセルロースが0.2ｗ/ｖ％又は各調製液のヒドロキシプロピルメチルセルロースが0.1ｗ/ｖ％になるように試験液を調製した。これらの水性薬剤を0.45μｍフィルターでろ過し、濾液中の塩酸レボカバスチンの溶解量をHPLCにより測定した。
測定条件は前記（1）の通りである。
上記（2）に示した方法で、α、β及びγ−シクロデキストリンを表6〜表8に記載した濃度に溶液を調整した。これらの調製液にメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを加えて、各調製液のメチルセルロースが0.2ｗ/ｖ％又は各調製液のヒドロキシプロピルメチルセルロースが0.1ｗ/ｖ％になるように試験液を調製した。これらの水性薬剤を0.45μｍフィルターでろ過し、濾液中の塩酸レボカバスチンの溶解量をHPLCにより測定した。
測定条件は前記（1）の通りである。
表6〜表8（図1〜図3）に示されているように、メチルセルロースを0.2ｗ/ｖ％又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを0.1ｗ/ｖ％の濃度に含有するとき、塩酸レボカバスチンの溶解量は、シクロデキストリン類（α、β、γ）の濃度の上昇と共に、水溶性セルロース誘導体（MC,HPMC）及びシクロデキストリン類（α、β、γ）の単独での溶解量から予測される溶解量（予測量：相加）に比して急速に増大し、これらの明らかな相乗効果を示した。α−CDでは2ｗ/ｖ％から、β−CDでは0.2ｗ/ｖ％から、γ−CDでは3ｗ/ｖ％から明らかな増大が始まり、α−CD及びβ−CDでは予測量の2倍以上に、γ−CDでは予測量の3倍以上に増大した。これらの相乗効果により、水溶性の塩酸レボカバスチン薬剤（0.05％）を容易に製造することができる。
（4）相乗効果を発揮する水溶性セルロースの添加量の検討
予め、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）を用いて、0.000002、0.00002、0.0002、0.002、0.02、0.2、0.3、0.4、0.5％のメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を調製した。室温下（21℃）、これらの各調製液に塩酸レボカバスチン0.4ｇ、α−シクロデキストリン7ｇとβ−シクロデキストリン1ｇを加えて、混合攪拌し、上記のセルロース誘導体の調製液でメスアップして100mlとした。
これらの水性薬剤を0.45μｍフィルターでろ過し、濾液中の塩酸レボカバスチンの溶解量をHPLCにより測定した。
測定条件は前記（1）の通りである。
予め、1/15Mリン酸緩衝液（ｐH7.0）を用いて、0.000002、0.00002、0.0002、0.002、0.02、0.2、0.3、0.4、0.5％のメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を調製した。室温下（21℃）、これらの各調製液に塩酸レボカバスチン0.4ｇ、α−シクロデキストリン7ｇとβ−シクロデキストリン1ｇを加えて、混合攪拌し、上記のセルロース誘導体の調製液でメスアップして100mlとした。
これらの水性薬剤を0.45μｍフィルターでろ過し、濾液中の塩酸レボカバスチンの溶解量をHPLCにより測定した。
測定条件は前記（1）の通りである。
表9（図4）に示されているように、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの0.002ｗ/ｖ％の添加でシクロデキストリンとの相乗効果が発現し、0.3〜0.4ｗ/ｖ％の添加でその相乗効果は最大に達し、塩酸レボカバスチンの溶解量はシクロデキストリン単独及び水溶性セルロース誘導体単独による塩酸レボカバスチンの溶解量の相加による溶解予測量の2.7〜3.8倍となった。更にセルロース誘導体の添加量を増加しても溶解量は増加しない。
(5) α−CDとβ−CDの組み合わせによる塩酸レボカバスチンの溶解度の変化
上記（2）に示した方法で、α−及びβ−シクロデキストリンを表10に記載した濃度になるように溶液を調整した。これらの調製液にメチルセルロースを加えて、各調製液のメチルセルロースが0.5ｗ/ｖ％になるように試験液を調製した。これらの水性薬剤を0.45μｍフィルターでろ過し、濾液中の塩酸レボカバスチンの溶解量をHPLCにより測定した。
測定条件は前記（1）の通りである。結果を表10に示す。
上記（2）に示した方法で、α−及びβ−シクロデキストリンを表10に記載した濃度になるように溶液を調整した。これらの調製液にメチルセルロースを加えて、各調製液のメチルセルロースが0.5ｗ/ｖ％になるように試験液を調製した。これらの水性薬剤を0.45μｍフィルターでろ過し、濾液中の塩酸レボカバスチンの溶解量をHPLCにより測定した。
測定条件は前記（1）の通りである。結果を表10に示す。
以下に点眼剤の形態に適用した本発明の典型的な実施例を示す。
〔実施例1〕 点眼剤
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
〔実施例1〕 点眼剤
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
〔実施例2〕 点眼剤
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
〔実施例3〕 点眼剤
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
〔実施例4〕 点眼剤
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
〔実施例5〕 点眼剤
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
〔実施例6〕 点眼剤
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
〔実施例7〕 点眼剤
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
下記の成分を常法により混合して澄明な溶液とし、ろ過滅菌して点眼剤とした。
点鼻製剤
本発明の点鼻剤の製造方法は、特に制限されるものではなく公知の方法によって製造することができる。例えば、上記の各成分を、常法により水または温水中、溶解させた後、ｐHや浸透圧などを適宜調製して液剤を製し、さらに必要に応じて無菌ろ過を行い、点鼻用容器に充填して製造することができる。
本発明の点鼻剤の製造方法は、特に制限されるものではなく公知の方法によって製造することができる。例えば、上記の各成分を、常法により水または温水中、溶解させた後、ｐHや浸透圧などを適宜調製して液剤を製し、さらに必要に応じて無菌ろ過を行い、点鼻用容器に充填して製造することができる。
本発明はレボカバスチンを可溶化させた水性薬剤に関する。
Claims (10)
- レボカバスチン、シクロデキストリン類および水溶性セルロース誘導体を含有する抗アレルギー水性薬剤。
- レボカバスチンを溶解して含有する水性薬剤であって、シクロデキストリン類及び水溶性セルロース誘導体を含有させることによってレボカバスチンを可溶化させたことを特徴とする水性薬剤。
- シクロデキストリン類が、α、β、及びγ−シクロデキストリンよりなる群から選択される少なくとも一種である請求項１又は２に記載の水性薬剤。
- 水溶性セルロース誘導体がメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択される少なくとも一種である請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性薬剤。
- レボカバスチンが0.01〜0.5ｗ/ｖ％の濃度範囲にある請求項１〜４のいずれか１項に記載の水性薬剤。
- 水溶性セルロース誘導体が0.002〜1.0ｗ/ｖ％の濃度範囲にある請求項１〜５のいずれか１項に記載の水性薬剤。
- α−シクロデキストリンが1〜10ｗ/ｖ％、β−シクロデキストリンが0.2〜1.6ｗ/ｖ％又はγ−シクロデキストリンが6〜23ｗ/ｖ％の濃度範囲にある請求項３記載の水性薬剤。
- 水溶性セルロース誘導体が0.002〜0.4ｗ/ｖ％の濃度範囲にある請求項６に記載の水性薬剤。
- α−シクロデキストリンが2〜8ｗ/ｖ％、β−シクロデキストリンが0.3〜1.4ｗ/ｖ％又はγ−シクロデキストリンが9〜18ｗ/ｖ％の濃度範囲にある請求項７に記載の水性薬剤。
- レボカバスチンが塩酸レボカバスチンである請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性薬剤。
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