KR20200025690A - 고농도의 올로파타딘 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 점안제 - Google Patents

고농도의 올로파타딘 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 점안제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정 친수성 계면활성제 조합 및 특정 점증제 조합의 사용을 포함하는 0.67 내지 0.8 w/v%의 고농도의 올로파타딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액 형태의 점안제를 제공한다. 본 발명에 따른 점안제는 6개월 이상의 보관 조건에서 석출을 나타내지 않을 뿐만 아니라, 우수한 화학적 안정성을 나타낸다.

Description

고농도의 올로파타딘 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 점안제{Eye drop formulation in the form of an aqueous solution comprising olopatadine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in high concentration}
본 발명은 고농도의 올로파타딘 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 점안제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 특정 친수성 계면활성제 조합 및 특정 점증제 조합의 사용을 포함하는 고농도의 올로파타딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수용액 형태의 점안제에 관한 것이다.
올로파타딘(olopatadine)은 알레르기성 결막염 및 이와 관련된 증상, 예를 들어 안구 자극, 가려움, 충혈 등과 같은 증상을 포함한 안질환의 치료제로서 사용되는 약물이다. 현재 시판된 올로파타딘-함유 점안제는 저농도의 올로파타딘 염산염을 함유하는 제제로서, 단위 제제당 올라파타딘으로서 약 0.1 ∼ 0.2 w/v%를 함유한다. 상기 제제는 6∼8시간마다 약물을 투여할 필요가 있으며, 하루에 2회 이상 투여해야 하므로, 복약순응도가 낮은 문제가 있다.
임상에서 사용되는 저농도의 올로파타딘-함유 점안제의 문제점을 해결하기 위하여, 국제특허공개 제WO 2012/159064호는 고농도(적어도 0.67 w/v%)의 올로파타딘을 함유하는 제제를 개시한 바 있으며, 고농도로 올로파타딘을 함유하는 제제가 우수한 치료효과를 나타내고, 1일 1회 투여가 가능하다고 개시한 바 있다. 국제특허공개 제WO 2012/159064호에 개시된 제제는 낮은 수용해도(약 0.18 w/v%의 수용해도)를 갖는 올로파타딘의 가용화를 위하여 히드록시알킬-β-사이클로덱스트린, 히드록시알킬-γ-사이클로덱스트린, 또는 설포알킬 에테르-β-사이클로덱스트린의 사용을 개시하고 있으며, 올로파타딘의 용해성을 돕기 위하여 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에틸렌 글리콜을 추가로 사용하는 것을 개시하고 있다. 사이클로덱스트린 유도체를 사용한 제제는 올로파타딘과 포접화합물의 형성을 통하여 올로파타딘을 가용화시킨다. 그러나, 새로운 형태를 갖는 고농도 올로파타딘-함유 점안제의 개발이 당업계에 여전히 요구되고 있다.
본 발명자들은 올로파타딘을 고농도(예를 들어, 0.67 내지 0.8 w/v%)로 함유하는 수용액 형태의 점안제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 붕사/트로메타민 함유 수성용매 시스템 중에서 특정 친수성 계면활성제 조합 및 특정 점증제 조합을 사용할 경우, 올로파타딘을 효과적으로 가용화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 6개월 이상의 장기간 동안 석출을 나타내지 않음으로써 우수한 물리적 안정성을 확보할 수 있음을 발견하였다. 또한, 피루브산 또는 이의 염 등의 안정화제를 추가로 사용할 경우, 유연물질의 발생을 최소화할 수 있어 우수한 화학적 안정성을 확보할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 붕사/트로메타민 함유 수성용매 시스템 중에서 특정 친수성 계면활성제 조합 및 특정 점증제 조합을 포함하는, 고농도의 올로파타딘을 함유하는 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 수성 매질 중에 올로파타딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.67 내지 0.8 w/v%; 폴리옥실 35 피마자유, 폴리에틸렌글리콜 400 및 티록사폴의 친수성 계면활성제 조합; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈의 점증제 조합; 완충제로서 붕사; 가용화 보조제로서 트로메타민; 및 pH 조절제를 포함하고, 6.5 ∼ 7.5의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제가 제공된다.
본 발명의 점안제에 있어서, 상기 친수성 계면활성제 조합은 폴리옥실 35 피마자유 2.0 ∼ 5.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 2.0 ∼ 5.0 w/v%; 및 티록사폴 0.2 ∼ 0.5 w/v%의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 폴리옥실 35 피마자유 2.0 ∼ 4.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 3.5 ∼ 4.0 w/v%; 및 티록사폴 0.2 ∼ 0.4 w/v%의 조합일 수 있다. 또한, 상기 점증제 조합은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.2 ∼ 0.7 w/v%; 및 폴리비닐피롤리돈 1.0 ∼ 4.0 w/v%의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.3 ∼ 0.5 w/v%; 및 폴리비닐피롤리돈 1.3 ∼ 3.0 w/v%의 조합일 수 있다. 본 발명의 점안제에 있어서, 상기 붕사는 0.2 ∼ 0.5 w/v%의 양으로 존재할 수 있으며, 상기 트로메타민은 0.5 ∼ 1.5 w/v%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 점안제는 안정화제로서 피루브산 또는 이의 염; 및 킬레이트화제로서 에데트산 또는 이의 염을 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 안정화제는 피루브산 나트륨이고, 상기 피루브산 나트륨은 0.05 ∼ 0.1 w/v%의 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 킬레이트화제는 에데트산 나트륨이고, 상기 에데트산 나트륨은 0.005 ∼ 0.05 w/v%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 의해, 붕사/트로메타민 함유 수성용매 시스템 중에서 특정 친수성 계면활성제 조합 및 특정 점증제 조합을 사용할 경우, 고농도의 올로파타딘을 효과적으로 가용화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 6개월 이상의 장기간 동안 석출을 나타내지 않음으로써 우수한 물리적 안정성을 확보할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 피루브산 또는 이의 염 등의 특정 안정화제를 추가로 사용할 경우, 유연물질의 발생을 최소화할 수 있어 우수한 화학적 안정성을 확보할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 점안제는 고농도의 올로파타딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 점안제로서, 우수한 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다.
본 발명은 수성 매질 중에 올로파타딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.67 내지 0.8 w/v%; 폴리옥실 35 피마자유, 폴리에틸렌글리콜 400 및 티록사폴의 친수성 계면활성제 조합; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈의 점증제 조합; 완충제로서 붕사; 가용화 보조제로서 트로메타민; 및 pH 조절제를 포함하고, 6.5 ∼ 7.5의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제를 제공한다.
본 발명의 점안제에 있어서, 상기 수성 매질은 주사용 증수류, 멸균 정제수, 생리식염수 등을 포함한다.
본 발명의 점안제에 있어서, 올로파타딘의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 구연산염 등의 통상의 산부가염을 포함하며, 예를 들어 염산염의 형태일 수 있다.
붕사/트로메타민 함유 수성용매 시스템 중에서 특정 친수성 계면활성제 조합 및 특정 점증제 조합을 사용할 경우, 고농도의 올로파타딘을 효과적으로 가용화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 6개월 이상의 장기간 동안 석출을 나타내지 않음으로써 우수한 물리적 안정성을 확보할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
상기 친수성 계면활성제 조합은 폴리옥실 35 피마자유 2.0 ∼ 5.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 2.0 ∼ 5.0 w/v%; 및 티록사폴 0.2 ∼ 0.5 w/v%의 조합일 수 있다. 계면활성제의 조합이 상기 범위를 초과할 경우, 작열감을 일으킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 친수성 계면활성제 조합은 폴리옥실 35 피마자유 2.0 ∼ 4.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 3.5 ∼ 4.0 w/v%; 및 티록사폴 0.2 ∼ 0.4 w/v%의 조합일 수 있다.
또한, 상기 점증제 조합은 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.2 ∼ 0.7 w/v%; 및 폴리비닐피롤리돈 1.0 ∼ 4.0 w/v%의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.3 ∼ 0.5 w/v%; 및 폴리비닐피롤리돈 1.3 ∼ 3.0 w/v%의 조합일 수 있다.
또한, 상기 붕사는 0.2 ∼ 0.5 w/v%의 양으로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 약 0.25 w/v%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 트로메타민은 0.5 ∼ 1.5 w/v%의 양으로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 약 1.0 w/v%의 양으로 존재할 수 있다
본 발명의 점안제는 안정화제로서 피루브산 또는 이의 염; 및 에데트산 또는 이의 염 등의 킬레이트화제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 점안제가 상기와 같은 안정화제를 추가로 포함할 경우, 올로파타딘 유래의 유연물질의 발생을 최소화할 수 있어 우수한 화학적 안정성을 확보할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 상기 안정화제는 피루브산 나트륨일 수 있으며, 상기 피루브산 나트륨은 0.05 ∼ 0.1 w/v%의 양으로 존재할 수 있다. 또한, 상기 킬레이트화제는 에데트산 나트륨일 수 있으며, 상기 에데트산 나트륨은 0.005 ∼ 0.05 w/v%의 양으로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 점안제는 수성 매질 중에 올로파타딘 염산염 0.776 w/v%; 폴리옥실 35 피마자유 2.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 3.5 ∼ 4.0 w/v%; 티록사폴 0.3 w/v%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.5 w/v%; 폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 w/v%; 에데트산 나트륨 0.01 w/v%; 피루브산 나트륨 0.05 ∼ 0.1 w/v%; 붕사 0.25 w/v%; 트로메타민 1.0 w/v%; 및 pH 조절제를 포함하고, 6.5 ∼ 7.5의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제일 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 점안제는 수성 매질 중에 올로파타딘 염산염 0.776 w/v%; 폴리옥실 35 피마자유 2.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 3.5 w/v%; 티록사폴 0.3 w/v%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.5 w/v%; 폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 w/v%; 에데트산 나트륨 0.01 w/v%; 피루브산 나트륨 0.05 w/v%; 붕사 0.25 w/v%; 트로메타민 1.0 w/v%; 및 pH 조절제를 포함하고, 7.2의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 올로파타딘 -함유 제제의 제조 및 가용화 평가
올로파타딘을 수성매질에서 고농도(0.7 w/v% 이상의 농도)로 용해시키기 위하여, 다양한 친수성 계면활성제 및 점증제를 사용하여 가용화 가능성을 평가하였다. 즉, 붕사/붕산 완충액 중에서 다양한 친수성 계면활성제 및 점증제들을 각각 사용하였으며, 친수성 계면활성제는 미국 FDA에서 권고하는 최대 사용량만큼, 점증제들은 1% 농도로 용해시킨 후, 과량의 올로파타딘을 첨가하고 pH 조절제(수산화나트륨)를 가하여 약 pH 7.2로 조절하여 용해도를 평가하였다. 그 결과, 친수성 계면활성제 중 폴리옥실 35 피마자유, 티록사폴, 또는 폴리에틸렌글리콜 400이 상대적으로 우수한 올로파타딘의 가용화를 나타내었으며, 점증제 중 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 또는 폴리비닐피롤리돈이 상대적으로 우수한 올로파타딘의 가용화를 나타내었다(하기 표 1 참조).
용해도
폴리옥실 35 피마자유 6.4 mg/mL
티록사폴 4.4 mg/mL
폴리에틸렌글리콜 400 4.0 mg/mL
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 3.0 mg/mL
폴리비닐알코올 3.1 mg/mL
폴리비닐피롤리돈 K30 3.1 mg/mL
상기 결과를 근거로, 하기 표 2 내지 4의 성분 및 함량에 따라, 붕사/붕산 완충액(pH 7.2) 0.8 ml 중에 올로파타딘 염산염, 친수성 계면활성제, 점증제, 붕사, 및 붕산을 용해시킨 후, pH 조절제(수산화나트륨)를 가하여 약 pH 7.2로 조절하고, 붕사/붕산 완충액을 가하여 최종 부피를 1 ml로 조절하여 각각의 제제를 제조하였다. 얻어진 제제를 실온(약 25℃) 및 차광 조건하에서 보관하면서 석출 여부를 평가하였다.
성분명 제제예
1-1 1-2 1-3 1-4 1-5
올로파타딘 염산염 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg
폴리옥실 35 피마자유 50.0 mg - - 50.0 mg 50.0 mg
티록사폴 - 3.0 mg - 3.0 mg -
폴리에틸렌글리콜 400 - - 50.0 mg - 50.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg
붕사 11.85 mg 11.85 mg 11.85 mg 11.85 mg 11.85 mg
붕산 0.9 mg 0.9 mg 0.9 mg 0.9 mg 0.9 mg
pH 조절제 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)
석출여부 하루 내
석출		 하루 내
석출		 하루 내
석출		 하루 내
석출		 하루 내
석출
성분명 제제예
1-6 1-7 1-8 1-9 1-10
올로파타딘 염산염 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg
폴리옥실 35 피마자유 50.0 mg - - 50.0 mg 50.0 mg
티록사폴 - 3.0 mg - 3.0 mg -
폴리에틸렌글리콜 400 - - 50.0 mg - 50.0 mg
폴리비닐알코올 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg
붕사 11.85 mg 11.85 mg 11.85 mg 11.85 mg 11.85 mg
붕산 0.9 mg 0.9 mg 0.9 mg 0.9 mg 0.9 mg
pH 조절제 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)
석출여부 하루 내
석출		 하루 내
석출		 하루 내
석출		 하루 내
석출		 하루 내
석출
성분명 제제예
1-11 1-12 1-13 1-14 1-15
올로파타딘 염산염 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg
폴리옥실 35 피마자유 50.0 mg - - 50.0 mg 50.0 mg
티록사폴 - 3.0 mg - 3.0 mg -
폴리에틸렌글리콜 400 - - 50.0 mg - 50.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg
붕사 11.85 mg 11.85 mg 11.85 mg 11.85 mg 11.85 mg
붕산 0.9 mg 0.9 mg 0.9 mg 0.9 mg 0.9 mg
pH 조절제 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)
석출여부 하루 내
석출		 하루 내
석출		 하루 내
석출		 하루 내
석출		 하루 내
석출
상기 표 2 내지 표 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 친수성 계면활성제 1종 혹은 2종만을 사용하여 얻어진 제제 및 친수성 계면활성제 1종 혹은 2종과 점증제 1종과의 조합을 사용하여 얻어진 제제를 실온(약 25℃) 및 차광 조건하에서 보관하였을 때, 모든 제제에서 하루 안에 석출이 발생하여 올로파타딘의 용해도를 개선하기는 곤란하였다.
실시예 2: 붕사 / 트로메타민 -함유 수성용매 시스템을 사용한 올로파타딘-함유 제제의 제조 및 가용화 평가
실시예 1의 결과에 근거하여, 붕사/붕산 완충액을 붕사/트로메타민 함유 수성용매 시스템으로 변경하고, 친수성 계면활성제 중 가장 높은 가용화 효과를 나타내었던 폴리옥실 35 피마자유 또는 폴리옥실 35 피마자유와 폴리에틸렌글리콜 400의 조합을 사용하고, 점증제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여, 올로파타딘-함유 제제를 제조한 후, 각각의 제제 중의 올로파타딘의 가용화를 평가하였다.
구체적으로, 하기 표 5 및 6의 성분 및 함량에 따라, 정제수 0.8 ml 중에 올로파타딘 염산염, 친수성 계면활성제(폴리옥실 35 피마자유 또는 폴리옥실 35 피마자유와 폴리에틸렌글리콜 400), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 에데트산 나트륨 수화물, 붕사, 및 트로메타민을 용해시킨 후, pH 조절제(염산)를 가하여 약 pH 7.2로 조절하고, 정제수를 가하여 최종 부피를 1 ml로 조절하여 각각의 제제를 제조하였다. 얻어진 제제를 실온(약 25℃) 및 차광 조건하에서 보관하면서 석출 여부를 평가하였다.
성분명 제제예
2-1 2-2 2-3 2-4 2-5
올로파타딘 염산염 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg
폴리옥실 35 피마자유 50.0 mg 40.0 mg 30.0 mg 20.0 mg 10.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg
에데트산 나트륨 수화물 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg
붕사 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg
트로메타민 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg
pH 조절제 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)
석출여부 9일 후
석출		 7일 후
석출		 3일 후
석출		 2일 후
석출		 1일 후
석출
성분명 제제예
2-6 2-7 2-8 2-9 2-10
올로파타딘 염산염 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg
폴리옥실 35 피마자유 50.0 mg 40.0 mg 30.0 mg 20.0 mg 10.0 mg
폴리에틸렌글리콜 400 40.0 mg 40.0 mg 40.0 mg 40.0 mg 40.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg
에데트산 나트륨 수화물 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg
붕사 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg
트로메타민 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg
pH 조절제 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)
석출여부 12일 후
석출		 8일 후
석출		 7일 후
석출		 4일 후
석출		 4일 후
석출
상기 표 5 및 표 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 얻어진 제제를 실온(약 25℃) 및 차광 조건하에서 보관하였을 때, 하루 후 석출을 보였으나, 폴리옥실 35 피마자유의 사용량에 비례하여 석출이 지연되는 것으로 나타났으며, 친수성 계면활성제로서 폴리에틸렌글리콜 400을 추가할 경우 더욱 석출이 지연됨으로써 상대적으로 우수한 가용화 효과를 나타내었다. 그러나, 비록 석출 지연의 효과를 보이더라도, 모든 제제가 실온(약 25℃) 및 차광 조건하에서 석출을 나타내었으므로 적합하지 않았다.
실시예 3: 계면활성제/점증제의 조합을 사용한 올로파타딘 -함유 제제의 제조 및 가용화 평가
실시예 2의 결과에 근거하여, 붕사/트로메타민 함유 수성용매 시스템에서 친수성 계면활성제로서 티록사폴을 추가로 사용하거나 혹은 점증제로서 폴리비닐피롤리돈을 추가로 사용하여 올로파타딘-함유 제제를 제조한 후, 각각의 제제 중의 올로파타딘의 가용화를 평가하였다.
구체적으로, 하기 표 7의 성분 및 함량에 따라, 정제수 0.8 ml 중에 올로파타딘 염산염, 친수성 계면활성제(폴리옥실 35 피마자유 및 폴리에틸렌글리콜 400의 조합 또는 폴리옥실 35 피마자유, 폴리에틸렌글리콜 400, 및 티록사폴의 조합), 점증제(하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈 K30), 에데트산 나트륨 수화물, 붕사, 및 트로메타민을 용해시킨 후, pH 조절제(염산)를 가하여 약 pH 7.2로 조절하고, 정제수를 가하여 최종 부피를 1 ml로 조절하여 각각의 제제를 제조하였다. 얻어진 제제를 실온(약 25℃) 및 차광 조건하에서 보관하면서 석출 여부를 평가하였다.
성분명 제제예
3-1 3-2 3-3
올로파타딘 염산염 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg
폴리옥실 35 피마자유 40.0 mg 40.0 mg 40.0 mg
폴리에틸렌글리콜 400 40.0 mg 40.0 mg 40.0 mg
티록사폴 - 3.0 mg 3.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 20.0 mg - 20.0 mg
에데트산 나트륨 수화물 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg
붕사 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg
트로메타민 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg
pH 조절제 적량 (pH 7.2) 적량 (pH 7.2) 적량 (pH 7.2)
석출여부 약 140일 후 석출 약 150일 후 석출 석출 없음
(약 180일 이상)
상기 표 7의 결과로부터, 티록사폴 및 폴리비닐피롤리돈 K30을 추가하여 얻어진 제제(제제예 3-3)를 실온(약 25℃) 및 차광 조건하에서 보관하였을 때, 6개월 이상 동안 석출을 나타내지 않았음을 알 수 있다. 따라서, 상기한 3종의 친수성 계면활성제 및 2종의 점증제의 조합을 사용하여 제제화를 수행할 경우, 올로파타딘의 가용화를 효과적으로 달성할 수 있다.
실시예 4: 계면활성제 함량에 따른 올로파타딘 -함유 제제의 제조 및 가용화 평가
하기 표 8의 성분 및 함량에 따라, 폴리옥실 35 피마자유의 사용량을 달리하여, 실시예 3의 제제예 3-3과 동일한 방법으로 올로파타딘-함유 제제를 제조한 후, 각각의 제제 중의 올로파타딘의 가용화를 평가하였다.
성분명 제제예
4-1 4-2 4-3
올로파타딘 염산염 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg
폴리옥실 35 피마자유 20.0 mg 7.5 mg 5.0 mg
폴리에틸렌글리콜 400 40.0 mg 40.0 mg 40.0 mg
티록사폴 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg
에데트산 나트륨 수화물 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg
붕사 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg
트로메타민 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg
pH 조절제 적량 (pH 7.2) 적량 (pH 7.2) 적량 (pH 7.2)
석출여부 석출 없음
(약 180일 이상)		 약 30일 후 석출 약 10일 후 석출
상기 표 7 및 표 8의 결과로부터, 폴리옥실 35 피마자유를 20 ∼ 40 mg/mL 의 농도로 사용할 할 경우, 실온(약 25℃) 및 차광 조건하에서 6개월 이상 동안 석출 없이, 올로파타딘의 가용화를 효과적으로 달성할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 5: 올로파타딘 -함유 제제의 제조 및 화학적 안정성 평가
하기 표 9의 성분 및 함량에 따라, 안정화제로서 피루브산 나트륨, 아스코르브산, 구연산, 또는 건조 아황산나트륨을 첨가한 것을 제외하고는 실시예 4의 제제예 4-1과 동일한 방법으로 올로파타딘-함유 제제를 제조하였다.
성분명 제제예
5-1 5-2 5-3 5-4 5-5 5-6 5-7
올로파타딘 염산염 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg 7.76 mg
폴리옥실 35 피마자유 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg
폴리에틸렌글리콜 400 35.0 mg 35.0 mg 35.0 mg 35.0 mg 35.0 mg 35.0 mg 35.0 mg
티록사폴 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg 3.0 mg
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg 5.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg 20.0 mg
에데트산 나트륨 수화물 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg 0.1 mg
피루브산 나트륨 - 0.1 mg 0.5 mg 1.0 mg - - -
아스코르브산 - - - - 1.0 mg - -
구연산 - - - - - 1.0 mg -
건조 아황산나트륨 - - - - - - 2.0 mg
붕사 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg 2.5 mg
트로메타민 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg 10.0 mg
pH 조절제 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)		 적량
(pH 7.2)
제제예 5-1 내지 5-7의 제제를 장기 보관조건(25±2℃, 40±5% RH), 가속 보관조건(40±2℃, 25% RH), 및 가혹 보관조건(50℃ 이상)에서 각각 보관하면서, 유연물질의 함량을 하기 조건하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다.
<HPLC 분석조건>
- 검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 : 299 nm)
- 컬럼: Phenomenex Gemini C6-Phenyl(4.6 * 150 mm, 5 μm)
- 유량: 0.5 mL/min
- 주입량 : 20 μL
- 이동상: 암모늄 아세테이트 완충액: 아세토니트릴 = 80 : 20
* 암모늄 아세테이트 완충액 : 정제수 1000mL에 암모늄 아세테이트 3.85 g을 용해한 후, 아세트산 무수물을 4mL 첨가하여 pH 4.50 ±0.05로 조절하여 제조하였다.
- 컬럼온도: 약 30℃
- 농도구배
Figure pat00001
유연물질 기준은 최대 유연물질로 알려져 있는 올로파타딘 N-옥사이드(Olopatadine N-Oxide) 0.7% 미만; 및 총 유연물질 1.2% 미만이다. 그 결과는 하기 표 10 및 표 11과 같다.
제제예 보관조건 유연물질 유연물질 함량
2주 1개월 2개월
5-1 장기 최대 유연물질 1.0% 2.0% NT
총 유연물질 1.0% 2.2% NT
가속 최대 유연물질 1.4% NT NT
총 유연물질 1.4% NT NT
가혹 최대 유연물질 NT NT NT
총 유연물질 NT NT NT
5-2 장기 최대 유연물질 0.41% 0.79% NT
총 유연물질 0.41% 0.79% NT
가속 최대 유연물질 0.45% 0.91% NT
총 유연물질 0.45% 0.91% NT
가혹 최대 유연물질 0.64% 1.20% NT
총 유연물질 0.64% 1.20% NT
5-3 장기 최대 유연물질 0.10% 0.09% 0.11%
총 유연물질 0.10% 0.09% 0.11%
가속 최대 유연물질 0.18% 0.17% 0.17%
총 유연물질 0.18% 0.17% 0.34%
가혹 최대 유연물질 0.35% 0.36% 0.34%
총 유연물질 0.40% 0.42% 0.41%
5-4 장기 최대 유연물질 0.13% 0.10% 0.09%
총 유연물질 0.13% 0.10% 0.09%
가속 최대 유연물질 0.18% 0.18% 0.17%
총 유연물질 0.18% 0.18% 0.17%
가혹 최대 유연물질 0.30% 0.35% 0.36%
총 유연물질 0.32% 0.38% 0.38%
NT: 시험하지 않음(Not Tested)
제제예 보관조건 유연물질 유연물질 함량
2주 1개월 2개월
5-5 장기 최대 유연물질 0.19% 0.36% NT
총 유연물질 0.31% 0.51% NT
가속 최대 유연물질 0.35% 0.65% NT
총 유연물질 0.46% 0.91% NT
가혹 최대 유연물질 0.73% 1.21% NT
총 유연물질 0.87% 1.87% NT
5-6 장기 최대 유연물질 1.01% 2.05% NT
총 유연물질 1.01% 2.11% NT
가속 최대 유연물질 1.41% 2.76% NT
총 유연물질 1.41% 2.98% NT
가혹 최대 유연물질 2.12% 3.61% NT
총 유연물질 2.12% 4.06% NT
5-7 장기 최대 유연물질 0.90% 1.32% NT
총 유연물질 0.90% 1.45% NT
가속 최대 유연물질 1.21% 2.10% NT
총 유연물질 1.21% 2.26% NT
가혹 최대 유연물질 1.55% 3.12% NT
총 유연물질 1.89% 3.54% NT
NT: 시험하지 않음(Not Tested)
상기 표 10 및 표 11의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 안정화제로서 피루브산 나트륨염을 0.5 mg/mL 이상의 농도로 사용할 경우, 유연물질 발생이 효과적으로 억제되었으며, 우수한 화학적 안정성을 나타내었다.

Claims (12)

  1. 수성 매질 중에 올로파타딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.67 내지 0.8 w/v%; 폴리옥실 35 피마자유, 폴리에틸렌글리콜 400 및 티록사폴의 친수성 계면활성제 조합; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈의 점증제 조합; 완충제로서 붕사; 가용화 보조제로서 트로메타민; 및 pH 조절제를 포함하고, 6.5 ∼ 7.5의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제 조합이 폴리옥실 35 피마자유 2.0 ∼ 5.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 2.0 ∼ 5.0 w/v%; 및 티록사폴 0.2 ∼ 0.5 w/v%의 조합인 것을 특징으로 하는 점안제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 친수성 계면활성제 조합이 폴리옥실 35 피마자유 2.0 ∼ 4.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 3.5 ∼ 4.0 w/v%; 및 티록사폴 0.2 ∼ 0.4 w/v%의 조합인 것을 특징으로 하는 점안제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 점증제 조합이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.2 ∼ 0.7 w/v%; 및 폴리비닐피롤리돈 1.0 ∼ 4.0 w/v%의 조합인 것을 특징으로 하는 점안제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 점증제 조합이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.3 ∼ 0.5 w/v%; 및 폴리비닐피롤리돈 1.3 ∼ 3.0 w/v%의 조합인 것을 특징으로 하는 점안제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 붕사가 0.2 ∼ 0.5 w/v%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 트로메타민이 0.5 ∼ 1.5 w/v%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제로서 피루브산 또는 이의 염; 및 킬레이트화제로서 에데트산 또는 이의 염을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 안정화제가 피루브산 나트륨이고, 상기 피루브산 나트륨이 0.05 ∼ 0.1 w/v%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 킬레이트화제가 에데트산 나트륨이고, 상기 에데트산 나트륨이 0.005 ∼ 0.05 w/v%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 점안제.
  11. 제1항에 있어서, 수성 매질 중에 올로파타딘 염산염 0.776 w/v%; 폴리옥실 35 피마자유 2.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 3.5 ∼ 4.0 w/v%; 티록사폴 0.3 w/v%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.5 w/v%; 폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 w/v%; 에데트산 나트륨 0.01 w/v%; 피루브산 나트륨 0.05 ∼ 0.1 w/v%; 붕사 0.25 w/v%; 트로메타민 1.0 w/v%; 및 pH 조절제를 포함하고, 6.5 ∼ 7.5의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제.
  12. 제1항에 있어서, 수성 매질 중에 올로파타딘 염산염 0.776 w/v%; 폴리옥실 35 피마자유 2.0 w/v%; 폴리에틸렌글리콜 400 3.5 w/v%; 티록사폴 0.3 w/v%; 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.5 w/v%; 폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 w/v%; 에데트산 나트륨 0.01 w/v%; 피루브산 나트륨 0.05 w/v%; 붕사 0.25 w/v%; 트로메타민 1.0 w/v%; 및 pH 조절제를 포함하고, 7.2의 pH를 갖는, 용액 형태의 점안제.
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