JP2002348238A - 高安定性抗白内障医薬組成物 - Google Patents
高安定性抗白内障医薬組成物Info
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- JP2002348238A JP2002348238A JP2001154019A JP2001154019A JP2002348238A JP 2002348238 A JP2002348238 A JP 2002348238A JP 2001154019 A JP2001154019 A JP 2001154019A JP 2001154019 A JP2001154019 A JP 2001154019A JP 2002348238 A JP2002348238 A JP 2002348238A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明はジエチルジチオカルバミン酸と亜鉛
とによるキレートを形成させた抗白内障作用を有する化
合物を含むバイオアベイラビリティを増大させた高安定
性抗白内障医薬組成物に関する。 【解決手段】 有効成分として、ジエチルジチオカルバ
ミン酸亜鉛((ＤＤＣ)2Ｚn)を含む抗白内障医薬組成物お
よびさらに可溶化および安定化させた抗白内障医薬組成
物。
とによるキレートを形成させた抗白内障作用を有する化
合物を含むバイオアベイラビリティを増大させた高安定
性抗白内障医薬組成物に関する。 【解決手段】 有効成分として、ジエチルジチオカルバ
ミン酸亜鉛((ＤＤＣ)2Ｚn)を含む抗白内障医薬組成物お
よびさらに可溶化および安定化させた抗白内障医薬組成
物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ジエチルジチオカ
ルバミン酸と亜鉛とによるキレートを形成した抗白内障
作用を有する化合物を含む医薬組成物に関する。
ルバミン酸と亜鉛とによるキレートを形成した抗白内障
作用を有する化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】日本
における平均寿命は世界において最も高く、高齢化社会
を迎えている。厚生省の調べによると日本での白内障患
者は１５０万人を超えるとされている。しかしながら、
現在のところ、外科的治療法以外、白内障に有効な治療
法は開発されていない。更に、この外科的療法も良い面
ばかりでなく、症状の進んだ糖尿病や高血圧症を併発し
ている患者に対する手術の不適応、術後に眼内に挿入さ
れたレンズが混濁する術後白内障の発症、手術に対する
費用の増加に伴う医療費の高騰などが大きくクローズア
ップされるようになってきた。本発明者らは白内障の薬
物療法を試み、既にジエチルジチオカルバミン酸(ＤＤ
Ｃ)およびその誘導体が抗白内障作用を有することを開
示し、製剤化によってバイオアベイラビリティを高める
ことを追求してきた(特開平７−２３３０５７号)。
における平均寿命は世界において最も高く、高齢化社会
を迎えている。厚生省の調べによると日本での白内障患
者は１５０万人を超えるとされている。しかしながら、
現在のところ、外科的治療法以外、白内障に有効な治療
法は開発されていない。更に、この外科的療法も良い面
ばかりでなく、症状の進んだ糖尿病や高血圧症を併発し
ている患者に対する手術の不適応、術後に眼内に挿入さ
れたレンズが混濁する術後白内障の発症、手術に対する
費用の増加に伴う医療費の高騰などが大きくクローズア
ップされるようになってきた。本発明者らは白内障の薬
物療法を試み、既にジエチルジチオカルバミン酸(ＤＤ
Ｃ)およびその誘導体が抗白内障作用を有することを開
示し、製剤化によってバイオアベイラビリティを高める
ことを追求してきた(特開平７−２３３０５７号)。
【０００３】ＤＤＣは水溶性であるため角膜の通過が困
難であり、従って眼房水中および水晶体中への取りこみ
がほとんど行われず、したがってバイオアベイラビリテ
ィが低く、また酸化されやすく不安定で、薬効を十分に
発揮し得ないという欠点があるため、薬物としてそのま
ま用いることが困難であった。
難であり、従って眼房水中および水晶体中への取りこみ
がほとんど行われず、したがってバイオアベイラビリテ
ィが低く、また酸化されやすく不安定で、薬効を十分に
発揮し得ないという欠点があるため、薬物としてそのま
ま用いることが困難であった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の課題はバイオア
ベイラビリティが高く、より安定でかつ抗白内障作用に
影響を与えないＤＤＣを提供することである。この課題
は亜鉛とキレート形成したジエチルジチオカルバミン酸
亜鉛((ＤＤＣ)2Ｚn)を用いることによって解決される。
ベイラビリティが高く、より安定でかつ抗白内障作用に
影響を与えないＤＤＣを提供することである。この課題
は亜鉛とキレート形成したジエチルジチオカルバミン酸
亜鉛((ＤＤＣ)2Ｚn)を用いることによって解決される。
【０００５】従って、本発明の第１は、有効成分として
ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛((ＤＤＣ)2Ｚn)を含む
高安定性抗白内障医薬組成物を提供する。
ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛((ＤＤＣ)2Ｚn)を含む
高安定性抗白内障医薬組成物を提供する。
【０００６】本発明の第２は、(ＤＤＣ)2Ｚnのキレート
化合物を、さらにシクロデキストリンまたはその誘導体
と包接複合物を形成させることにより、当該化合物の完
全な可溶化を実現させた抗白内障医薬組成物を提供す
る。
化合物を、さらにシクロデキストリンまたはその誘導体
と包接複合物を形成させることにより、当該化合物の完
全な可溶化を実現させた抗白内障医薬組成物を提供す
る。
【０００７】(ＤＤＣ)2Ｚnはバイオアベイラビリティが
高く、より安定でかつ抗白内障作用に影響を与えないＤ
ＤＣを提供するという目的を解決し得たが、水に不溶で
あるため水性点眼剤への適用は困難である。従来から、
水不溶性薬物については固体又は液体粒子を水に分散さ
せる不均一系製剤が専ら利用されてきた。これらの製剤
として、懸濁製剤、乳剤、リポソーム製剤などが挙げら
れる。しかしながら、点眼剤のような眼粘膜での貯留性
が低いものは、角膜又は眼粘膜に薬物が十分移行するま
でに涙液により洗い流されてしまう欠点がある。眼粘膜
での貯留性を高めた眼軟膏及び油性製剤が、これを解決
する目的で製剤化されているが、視力を回復させるため
に用いられる眼科薬がしばらくとはいえ視力の低下をと
もなってしまう結果をもたらす。また溶液性の点眼製剤
は薬物の利用率(バイオアベイラビリティ)が良いとされ
ているので、先に述べた水不溶性の薬物は界面活性剤を
用いて可溶化されてきた。界面活性剤は水と油の両方に
親和性を有する化合物で、ステロイド性抗炎症剤等に従
来用いられてきた。しかしながら、抗白内障薬のように
長期にわたって使用される薬物の可溶化剤としては不適
当と考えられる。また、水溶液中での化合物の安定性は
非常に悪い。
高く、より安定でかつ抗白内障作用に影響を与えないＤ
ＤＣを提供するという目的を解決し得たが、水に不溶で
あるため水性点眼剤への適用は困難である。従来から、
水不溶性薬物については固体又は液体粒子を水に分散さ
せる不均一系製剤が専ら利用されてきた。これらの製剤
として、懸濁製剤、乳剤、リポソーム製剤などが挙げら
れる。しかしながら、点眼剤のような眼粘膜での貯留性
が低いものは、角膜又は眼粘膜に薬物が十分移行するま
でに涙液により洗い流されてしまう欠点がある。眼粘膜
での貯留性を高めた眼軟膏及び油性製剤が、これを解決
する目的で製剤化されているが、視力を回復させるため
に用いられる眼科薬がしばらくとはいえ視力の低下をと
もなってしまう結果をもたらす。また溶液性の点眼製剤
は薬物の利用率(バイオアベイラビリティ)が良いとされ
ているので、先に述べた水不溶性の薬物は界面活性剤を
用いて可溶化されてきた。界面活性剤は水と油の両方に
親和性を有する化合物で、ステロイド性抗炎症剤等に従
来用いられてきた。しかしながら、抗白内障薬のように
長期にわたって使用される薬物の可溶化剤としては不適
当と考えられる。また、水溶液中での化合物の安定性は
非常に悪い。
【０００８】包接複合物を形成させることによって、水
に不溶である(ＤＤＣ)2Ｚnの水に対する溶解を可能にし
(図１)、かつ角膜の透過性を上昇させることができ、バ
イオアベイラビリティを増大させることができる(図
２)。また、抗白内障薬製剤の安全性及び安定性を高
め、長期にわたった使用を可能とし(表２)、有効成分の
薬物の完全な溶解により患者の使用時の心理的不安を除
くものである。
に不溶である(ＤＤＣ)2Ｚnの水に対する溶解を可能にし
(図１)、かつ角膜の透過性を上昇させることができ、バ
イオアベイラビリティを増大させることができる(図
２)。また、抗白内障薬製剤の安全性及び安定性を高
め、長期にわたった使用を可能とし(表２)、有効成分の
薬物の完全な溶解により患者の使用時の心理的不安を除
くものである。
【０００９】本発明の第３は、(ＤＤＣ)2Ｚnとシクロデ
キストリン化合物の包接複合物形成時に加熱処理を行う
高安定性抗白内障医薬組成物を提供する。加熱処理する
ことによって、(ＤＤＣ)2Ｚnがシクロデキストリン中に
包接される量が増加するか、またはその２分子がシクロ
デキストリンに包接されるなどによって溶解度が増加す
るものと考えられる。これによって、長時間角膜透過性
を上昇させ、バイオアベイラビリティを増大させること
ができる(図２)。
キストリン化合物の包接複合物形成時に加熱処理を行う
高安定性抗白内障医薬組成物を提供する。加熱処理する
ことによって、(ＤＤＣ)2Ｚnがシクロデキストリン中に
包接される量が増加するか、またはその２分子がシクロ
デキストリンに包接されるなどによって溶解度が増加す
るものと考えられる。これによって、長時間角膜透過性
を上昇させ、バイオアベイラビリティを増大させること
ができる(図２)。
【００１０】本発明の第４は、繊維状の高分子である可
溶性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース(ＨＰＭＣ)を添加することによって、(Ｄ
ＤＣ) 2Ｚnのさらなる安定化を確立させた(表２)抗白内
障医薬組成物を提供する。
溶性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース(ＨＰＭＣ)を添加することによって、(Ｄ
ＤＣ) 2Ｚnのさらなる安定化を確立させた(表２)抗白内
障医薬組成物を提供する。
【００１１】下記の式：
【化１】[(Ｃ２Ｈ５)２ＮＳ２]２Ｚn で示される(ＤＤＣ)2Ｚnは、融点１７７℃の白色粉末で
あり、ベンゼン、クロロホルムなどの有機溶剤に可溶だ
が、水、エタノールなどに不溶であり、天然ゴム、スチ
レン−ブタジエン、アクリロニトリル−ブタジエン、イ
ソブチレン−イソプレン等の合成ゴムおよびラテックス
用加硫促進剤として用いられている。毒性は低い(ＬＤ
５０(ラット、経口)３３４０mg／kg体重)。この化合物
がかって、眼科用の抗白内障医薬組成物に用いられたこ
とはなかった。
あり、ベンゼン、クロロホルムなどの有機溶剤に可溶だ
が、水、エタノールなどに不溶であり、天然ゴム、スチ
レン−ブタジエン、アクリロニトリル−ブタジエン、イ
ソブチレン−イソプレン等の合成ゴムおよびラテックス
用加硫促進剤として用いられている。毒性は低い(ＬＤ
５０(ラット、経口)３３４０mg／kg体重)。この化合物
がかって、眼科用の抗白内障医薬組成物に用いられたこ
とはなかった。
【００１２】本発明で用いられる包接複合物を形成させ
るシクロデキストリン化合物には、シクロデキストリン
およびその誘導体が用いられ、α−、β−、γ−シクロ
デキストリン、２,６−ジ−O−メチル−β−シクロデキ
ストリン、２,３,６−トリ−O−メチル−β−シクロデ
キストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキス
トリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン、２,３−ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン、グリコシル−β−シクロデキストリン、マルト
シル−β−シクロデキストリンなどを挙げることがで
き、好ましくは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン、２,３−ジヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリ
ン、マルトシル−β−シクロデキストリンであり、最も
好ましくは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンである。
るシクロデキストリン化合物には、シクロデキストリン
およびその誘導体が用いられ、α−、β−、γ−シクロ
デキストリン、２,６−ジ−O−メチル−β−シクロデキ
ストリン、２,３,６−トリ−O−メチル−β−シクロデ
キストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキス
トリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン、２,３−ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン、グリコシル−β−シクロデキストリン、マルト
シル−β−シクロデキストリンなどを挙げることがで
き、好ましくは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン、２,３−ジヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリ
ン、マルトシル−β−シクロデキストリンであり、最も
好ましくは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンである。
【００１３】(ＤＤＣ)2Ｚnに対するシクロデキストリン
およびその誘導体の添加量は、０.１〜５０％、好まし
くは、０.５〜３０％、より好ましくは、０.５〜２０％
である。
およびその誘導体の添加量は、０.１〜５０％、好まし
くは、０.５〜３０％、より好ましくは、０.５〜２０％
である。
【００１４】本発明で用いられる(ＤＤＣ)2Ｚnに対する
安定化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム(ＣＭＣ・Ｎa)、メチルセルロース(ＭＣ)、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ポリビニル
アルコール(ＰＶＡ)、アルギン酸ナトリウムなどを挙げ
ることができ、好ましくは、ＰＶＡ、ＨＰＭＣであり、
より好ましくはＨＰＭＣである。
安定化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム(ＣＭＣ・Ｎa)、メチルセルロース(ＭＣ)、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ポリビニル
アルコール(ＰＶＡ)、アルギン酸ナトリウムなどを挙げ
ることができ、好ましくは、ＰＶＡ、ＨＰＭＣであり、
より好ましくはＨＰＭＣである。
【００１５】(ＤＤＣ)2Ｚnに対するＨＰＭＣなどの安定
化剤の添加量は、０.０５〜１０％、好ましくは、０.１
〜５％、より好ましくは、０.１〜１.０％である。
化剤の添加量は、０.０５〜１０％、好ましくは、０.１
〜５％、より好ましくは、０.１〜１.０％である。
【００１６】本発明の(ＤＤＣ)2Ｚnは通常の製剤技術に
よって他の薬剤および、緩衝液、等張化剤、保存剤、粘
稠剤、懸濁化剤などの添加剤とともに眼科用製剤、例え
ば、水性点眼剤、水性懸濁点眼剤、非水性(油性)点眼
剤、非水性(油性)懸濁点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤などに
も処方することができるが、特に、シクロデキストリン
またはその誘導体の添加によって、水性点眼剤(水性懸
濁点眼剤を含む)に好適に処方することができる。
よって他の薬剤および、緩衝液、等張化剤、保存剤、粘
稠剤、懸濁化剤などの添加剤とともに眼科用製剤、例え
ば、水性点眼剤、水性懸濁点眼剤、非水性(油性)点眼
剤、非水性(油性)懸濁点眼剤、洗眼剤、眼軟膏剤などに
も処方することができるが、特に、シクロデキストリン
またはその誘導体の添加によって、水性点眼剤(水性懸
濁点眼剤を含む)に好適に処方することができる。
【００１７】(ＤＤＣ)2Ｚnの眼科用製剤中の含有量は、
毒性が低いために特に制限はなく、当業者および医師が
適宜決め得るが、１回当たりの投与量は１μg〜５mgで
あり、１日当たりの投与量は５μg〜５０mgである。
毒性が低いために特に制限はなく、当業者および医師が
適宜決め得るが、１回当たりの投与量は１μg〜５mgで
あり、１日当たりの投与量は５μg〜５０mgである。
【００１８】薬剤学的試験 下記の実験材料および実験方法を用いて、(A)〜(Ｃ)の
薬剤学的試験を行った。 (A)(ＤＤＣ)2Ｚnの溶解度測定試験 (B)(ＤＤＣ)2Ｚn溶液製剤の熱安定性試験 (C)(ＤＤＣ)2Ｚn‐ＨＰＣＤ溶液製剤のin vitroウサギ
角膜透過性試験
薬剤学的試験を行った。 (A)(ＤＤＣ)2Ｚnの溶解度測定試験 (B)(ＤＤＣ)2Ｚn溶液製剤の熱安定性試験 (C)(ＤＤＣ)2Ｚn‐ＨＰＣＤ溶液製剤のin vitroウサギ
角膜透過性試験
【００１９】実験材料及び試験 １.実験材料 Ａ.試薬 (ＤＤＣ)2Ｚn、２−ヒドロキシルプロピル−β−シクロ
デキストリン(ＨＰＣＤ)、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース(ＨＰＭＣ)、インドメタシン、トリフルオロ酢
酸(ＴＦＡ、高速液体クロマトグラフィー用)、メタノー
ル(高速液体クロマトグラフィー用)、アセトニトリル
(高速液体クロマトグラフィー用)、塩化ベンザルコニウ
ム(BC)、塩化ナトリウム(特級)(ＮaＣl)、Ｎ-２-ヒドロ
キシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸(Ｈ
ＥＰＥＳ)、塩化カリウム(特級)、リン酸水素ニカリウ
ム(特級)、塩化カルシウム二水和物(特級)、グルコース
(特級)
デキストリン(ＨＰＣＤ)、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース(ＨＰＭＣ)、インドメタシン、トリフルオロ酢
酸(ＴＦＡ、高速液体クロマトグラフィー用)、メタノー
ル(高速液体クロマトグラフィー用)、アセトニトリル
(高速液体クロマトグラフィー用)、塩化ベンザルコニウ
ム(BC)、塩化ナトリウム(特級)(ＮaＣl)、Ｎ-２-ヒドロ
キシエチルピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸(Ｈ
ＥＰＥＳ)、塩化カリウム(特級)、リン酸水素ニカリウ
ム(特級)、塩化カルシウム二水和物(特級)、グルコース
(特級)
【００２０】Ｂ.使用製剤 ０.５％(ＤＤＣ)2Ｚn、１０％ＨＰＣＤ、０.９%ＮaＣ
l、０.００５%BCに０％、０.１％または０.２５％ＨＰ
ＭＣを加えた後４８時間以上撹拌する。その後、メンブ
ランフィルターMinisart CE(Sartorius、０.２ μｍ)を
用いてろ過したろ液を試料とする。加熱処理の条件は、
サンプルを共栓試験管に加え沸騰水浴中で３０分間煮沸
した。各処方の成分を以下の表１に示す。
l、０.００５%BCに０％、０.１％または０.２５％ＨＰ
ＭＣを加えた後４８時間以上撹拌する。その後、メンブ
ランフィルターMinisart CE(Sartorius、０.２ μｍ)を
用いてろ過したろ液を試料とする。加熱処理の条件は、
サンプルを共栓試験管に加え沸騰水浴中で３０分間煮沸
した。各処方の成分を以下の表１に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】Ｃ.使用実験動物 雌性白色家兎(ウサギ、２〜３ｋｇ)を使用し、ウサギは
２５±２℃の飼育室でケージに入れ、十分な給水と餌
(クレアＣＲ−３)を与えたものを使用した。
２５±２℃の飼育室でケージに入れ、十分な給水と餌
(クレアＣＲ−３)を与えたものを使用した。
【００２３】２.試験 (Ａ)各処方における(ＤＤＣ)2Ｚnの溶解度測定法 実験方法 ＨＰＬＣを用いて(ＤＤＣ)2Ｚnの定量を行った。ＨＰＬ
Ｃは島津製作所製LC−10AD、カラムMightysil RP-1８ G
P ５０−２.０(３μｍ)(関東化学)を用いた。移動相と
して０.１％ＴＦＡ を含む４５％アセトニトリルを流速
０.２５ ｍL/min、３５℃でＨＰＬＣをおこなった。Ｄ
ＤＣの検出には波長２１５nmを使用した。ＨＰＬＣ用サ
ンプルとして検体５０μLに対し、内部標準物質として
２.５μｇ/ｍLインドメタシン−メタノール溶液１００
μLを添加し、調製した。(ＤＤＣ)2Ｚnの検量線は(ＤＤ
Ｃ)2Ｚn(４〜４０μｇ/ｍL)５０μLに内部標準物質イン
ドメタシン−メタノール溶液(２.５μｇ/ｍL)１００μL
を用いて同上の操作により作成した。
Ｃは島津製作所製LC−10AD、カラムMightysil RP-1８ G
P ５０−２.０(３μｍ)(関東化学)を用いた。移動相と
して０.１％ＴＦＡ を含む４５％アセトニトリルを流速
０.２５ ｍL/min、３５℃でＨＰＬＣをおこなった。Ｄ
ＤＣの検出には波長２１５nmを使用した。ＨＰＬＣ用サ
ンプルとして検体５０μLに対し、内部標準物質として
２.５μｇ/ｍLインドメタシン−メタノール溶液１００
μLを添加し、調製した。(ＤＤＣ)2Ｚnの検量線は(ＤＤ
Ｃ)2Ｚn(４〜４０μｇ/ｍL)５０μLに内部標準物質イン
ドメタシン−メタノール溶液(２.５μｇ/ｍL)１００μL
を用いて同上の操作により作成した。
【００２４】(ＤＤＣ)2Ｚnのピーク面積を内部標準物質
インドメタシンのピーク面積で割った比を縦軸、(ＤＤ
Ｃ)2Ｚnの濃度を横軸にとり、検量線の傾きをもとに、
(ＤＤＣ)2Ｚnの濃度は次のようにして求めた。
インドメタシンのピーク面積で割った比を縦軸、(ＤＤ
Ｃ)2Ｚnの濃度を横軸にとり、検量線の傾きをもとに、
(ＤＤＣ)2Ｚnの濃度は次のようにして求めた。
【００２５】実験結果 水に不溶の(ＤＤＣ)2ＺnがＨＰＣＤを添加することによ
って、水に溶解され得ることがわかる。さらに加熱処理
することによって溶解性が増大した。処方３、５、７の
非加熱処理製剤は、ＨＰＭＣ含量の増加に伴い溶解度が
上昇したが、加熱処理した処方２、６および８では、Ｈ
ＰＭＣ含量の増加に伴い溶解度は劇的に増加した。図１
は(ＤＤＣ)2Ｚnの可溶化に対するＨＰＭＣの添加と加熱
処理の影響を示す(Ｘ軸の数字は表１の製剤の処方番号
を示す)。
って、水に溶解され得ることがわかる。さらに加熱処理
することによって溶解性が増大した。処方３、５、７の
非加熱処理製剤は、ＨＰＭＣ含量の増加に伴い溶解度が
上昇したが、加熱処理した処方２、６および８では、Ｈ
ＰＭＣ含量の増加に伴い溶解度は劇的に増加した。図１
は(ＤＤＣ)2Ｚnの可溶化に対するＨＰＭＣの添加と加熱
処理の影響を示す(Ｘ軸の数字は表１の製剤の処方番号
を示す)。
【００２６】(B)各処方における(ＤＤＣ)2Ｚnの安定性
試験法 実験方法 各処方を８０℃(０、４、８、１６、３２、６４h)、９
０℃(０、２、４.５、９、１３.５、１８h)、１００℃
(０、０.５、１.５、３、４.５、６ｈ)で加熱した後(A)
の溶解度測定法と同様の方法を用いて、(ＤＤＣ)2Ｚn濃
度をＨＰＬＣにより測定した。測定された(ＤＤＣ)2Ｚn
濃度を次の一次速度式を用いて消失速度定数を求めた。
試験法 実験方法 各処方を８０℃(０、４、８、１６、３２、６４h)、９
０℃(０、２、４.５、９、１３.５、１８h)、１００℃
(０、０.５、１.５、３、４.５、６ｈ)で加熱した後(A)
の溶解度測定法と同様の方法を用いて、(ＤＤＣ)2Ｚn濃
度をＨＰＬＣにより測定した。測定された(ＤＤＣ)2Ｚn
濃度を次の一次速度式を用いて消失速度定数を求めた。
【数１】 ここで、(ＤＤＣ)2Ｚn初濃度C0、加熱時間ｔでの(ＤＤ
Ｃ)2Ｚn濃度C、消失速度定数をｋとした。
Ｃ)2Ｚn濃度C、消失速度定数をｋとした。
【００２７】各処方について、８０℃、９０℃、１００
℃における速度定数ｋを求めArrhenius Plotsを作成し
た。Arrhenius Plotsは直線を示した。また、算出され
た消失速度定数ｋを次のArrhenius式：
℃における速度定数ｋを求めArrhenius Plotsを作成し
た。Arrhenius Plotsは直線を示した。また、算出され
た消失速度定数ｋを次のArrhenius式：
【数２】 (ここで、Ｅaは活性化エネルギー、Ａは頻度係数、Ｒは
気体定数、Ｔは絶対温度を表す)に代入し各処方の活性
化エネルギー(Ｅa)及び頻度因子(A)をそれぞれ算出し
た。プロットの傾きは活性化エネルギー(Ｅa)を、Y軸の
切片は頻度因子(A)を表す。
気体定数、Ｔは絶対温度を表す)に代入し各処方の活性
化エネルギー(Ｅa)及び頻度因子(A)をそれぞれ算出し
た。プロットの傾きは活性化エネルギー(Ｅa)を、Y軸の
切片は頻度因子(A)を表す。
【００２８】実験結果 いずれの処方の製剤もArrhenius Plotsにより直線性が
認められたことにより、(ＤＤＣ)2Ｚnの分解は温度依存
性であることが判明した。活性化エネルギーと頻度因子
から任意の温度での製剤中の(ＤＤＣ)2Ｚnの分解速度を
算出することができる。
認められたことにより、(ＤＤＣ)2Ｚnの分解は温度依存
性であることが判明した。活性化エネルギーと頻度因子
から任意の温度での製剤中の(ＤＤＣ)2Ｚnの分解速度を
算出することができる。
【００２９】標準温度２５℃での製剤中の(ＤＤＣ)2Ｚn
の分解速度を算出した結果、処方６が最も小さく、ここ
から更に算出した２５℃での(ＤＤＣ)2Ｚnの９０％残存
に至る時間は約３０年と非常に安定であることが証明さ
れた。また、HPMCを含む製剤は非含有の製剤に比較し安
定性が高いことが判明した。各処方の熱力学的及び安定
性に関するパラメーターを表２に示す。
の分解速度を算出した結果、処方６が最も小さく、ここ
から更に算出した２５℃での(ＤＤＣ)2Ｚnの９０％残存
に至る時間は約３０年と非常に安定であることが証明さ
れた。また、HPMCを含む製剤は非含有の製剤に比較し安
定性が高いことが判明した。各処方の熱力学的及び安定
性に関するパラメーターを表２に示す。
【００３０】
【表２】 Ｅaは活性化エネルギー、Ａは頻度係数、ｋ２５℃は２
５℃における分解速度、ｔ０.９,２５℃は２５℃で９０
％残存に至る時間である。
５℃における分解速度、ｔ０.９,２５℃は２５℃で９０
％残存に至る時間である。
【００３１】(Ｃ)In ｖitroウサギ角膜透過性試験 実験方法 Ｃ−１緩衝液の調製：ＨＥＰＥＳ(+Ｇlc)緩衝液 １０mM ＨＥＰＥＳ、１３６.２mM ＮaＣl、５.３mM Ｋ
Ｃl、１.０mM Ｋ２ＨＰＯ４、１.７mM ＣaＣl２・２Ｈ
２Ｏ、５.５mＭ glucoseの順に加えて溶解し、３７℃、
１Ｎ ＮaОＨでpＨ７.４に調製し、メンブランフィルタ
ーMinisart CE(Sartorius,０.２０ μm)でろ過し、以下
の実験で使用した。
Ｃl、１.０mM Ｋ２ＨＰＯ４、１.７mM ＣaＣl２・２Ｈ
２Ｏ、５.５mＭ glucoseの順に加えて溶解し、３７℃、
１Ｎ ＮaОＨでpＨ７.４に調製し、メンブランフィルタ
ーMinisart CE(Sartorius,０.２０ μm)でろ過し、以下
の実験で使用した。
【００３２】Ｃ−２角膜透過実験 雌性白色家兎(体重２.５〜３.０ｋｇ)に空気を耳静脈よ
り注入することにより安楽死させた後、眼球を丁寧に摘
出し、強膜部分を約１〜２mmを残して角膜部分を傷付け
ないように摘出した。この角膜をアクリル樹脂製角膜透
過セルに装着し、リザーバー側には等張ＨＥＰＥＳ緩衝
液(pＨ７.４)、ドナー側には(ＤＤＣ)2Ｚn製剤(表１の
処方５及び６)を注加し、角膜表面温度である３５℃で
加熱した。経時的に５０μＬずつリザーバー側から試料
を採取し、透過ＤＤＣ量をＨＰＬＣにより測定した
り注入することにより安楽死させた後、眼球を丁寧に摘
出し、強膜部分を約１〜２mmを残して角膜部分を傷付け
ないように摘出した。この角膜をアクリル樹脂製角膜透
過セルに装着し、リザーバー側には等張ＨＥＰＥＳ緩衝
液(pＨ７.４)、ドナー側には(ＤＤＣ)2Ｚn製剤(表１の
処方５及び６)を注加し、角膜表面温度である３５℃で
加熱した。経時的に５０μＬずつリザーバー側から試料
を採取し、透過ＤＤＣ量をＨＰＬＣにより測定した
【００３３】得られたデータは、次式に基づき非線形最
小二乗法コンピュータプログラムMULTIを用いて当ては
め計算を行い、速度論的パラメータの算出を行った。
小二乗法コンピュータプログラムMULTIを用いて当ては
め計算を行い、速度論的パラメータの算出を行った。
【数３】 ここで、JcはDDCの透過速度、Kmは角膜／製剤の分配係
数、Dは角膜内での拡散係数、τはラグタイム、δは角
膜の厚さ（平均0.0625 cm）、Aは用いた角膜の有効面積
（0.64 cm2）、Qはt時間にリザーバー側に透過した積算
薬物量、CHPCDは(ＤＤＣ)2Ｚn‐ＨＰＣＤ溶液製剤中の
(ＤＤＣ)2Ｚn濃度である。Jc及びτは、上記の式に当て
はめ算出した。
数、Dは角膜内での拡散係数、τはラグタイム、δは角
膜の厚さ（平均0.0625 cm）、Aは用いた角膜の有効面積
（0.64 cm2）、Qはt時間にリザーバー側に透過した積算
薬物量、CHPCDは(ＤＤＣ)2Ｚn‐ＨＰＣＤ溶液製剤中の
(ＤＤＣ)2Ｚn濃度である。Jc及びτは、上記の式に当て
はめ算出した。
【００３４】実験結果 実験開始から３時間までは、処方５の非加熱処理製剤
と、処方６の加熱処理製剤は、ともに非常にゆっくりし
た透過を示した。しかし、３時間以降では加熱処理を行
った処方６の方が透過速度の増加は大きくなった。図２
は(ＤＤＣ)2Ｚn‐ＨＰＣＤ溶液製剤のin vitroウサギ角
膜透過性を示す。また、得られたデータを解析し、透過
パラメータを算出した結果を表３に示す。
と、処方６の加熱処理製剤は、ともに非常にゆっくりし
た透過を示した。しかし、３時間以降では加熱処理を行
った処方６の方が透過速度の増加は大きくなった。図２
は(ＤＤＣ)2Ｚn‐ＨＰＣＤ溶液製剤のin vitroウサギ角
膜透過性を示す。また、得られたデータを解析し、透過
パラメータを算出した結果を表３に示す。
【００３５】
【表３】
【００３６】実質的な透過速度を表すJcは、加熱処理を
行った処方６製剤が処方５製剤より１.８倍大きく、製
剤中の(ＤＤＣ)2Ｚn濃度が高いものほど透過速度が大き
くなることが示された。適用製剤中の単位(ＤＤＣ)2Ｚn
量当たりの薬物透過速度であるKpは、ほぼ同じであるこ
とから、薬物濃度が高いほど実質的な透過速度Jcを上昇
させることが判明した。
行った処方６製剤が処方５製剤より１.８倍大きく、製
剤中の(ＤＤＣ)2Ｚn濃度が高いものほど透過速度が大き
くなることが示された。適用製剤中の単位(ＤＤＣ)2Ｚn
量当たりの薬物透過速度であるKpは、ほぼ同じであるこ
とから、薬物濃度が高いほど実質的な透過速度Jcを上昇
させることが判明した。
【００３７】
【実施例】実施例１ ０.５％(ＤＤＣ)2Ｚn、１０％ＨＰＣＤ、０.９%ＮaＣ
l、０.００５%BCに０.１％ＨＰＭＣを加えた後４８時間
以上撹拌し、その後、メンブランフィルターMinisart C
E(Sartorius、０.２μｍ)を用いてろ過して水性点眼剤
を調製した。
l、０.００５%BCに０.１％ＨＰＭＣを加えた後４８時間
以上撹拌し、その後、メンブランフィルターMinisart C
E(Sartorius、０.２μｍ)を用いてろ過して水性点眼剤
を調製した。
【００３８】実施例２ ０.５％(ＤＤＣ)2Ｚn、１０％ＨＰＣＤ、０.９%ＮaＣ
l、０.００５%BCに０.１％ＨＰＭＣを加えた後４８時間
以上撹拌し、その後、メンブランフィルターMinisart C
E(Sartorius、０.２μｍ)を用いてろ過し、沸騰水浴中
で３０分間煮沸して水性点眼剤を調製した。
l、０.００５%BCに０.１％ＨＰＭＣを加えた後４８時間
以上撹拌し、その後、メンブランフィルターMinisart C
E(Sartorius、０.２μｍ)を用いてろ過し、沸騰水浴中
で３０分間煮沸して水性点眼剤を調製した。
【００３９】実施例３ ０.５％(ＤＤＣ)2Ｚn、１０％ＨＰＣＤ、０.９%ＮaＣ
l、０.００５%BCに０％、０.２５％ＨＰＭＣを用いて、
実施例１と同様に調製した。
l、０.００５%BCに０％、０.２５％ＨＰＭＣを用いて、
実施例１と同様に調製した。
【００４０】実施例４ ０.５％(ＤＤＣ)2Ｚn、１０％ＨＰＣＤ、０.９%ＮaＣ
l、０.００５%BCに０％、０.２５％ＨＰＭＣを用いて、
実施例２と同様に調製した。
l、０.００５%BCに０％、０.２５％ＨＰＭＣを用いて、
実施例２と同様に調製した。
【図１】 (ＤＤＣ)2Ｚnの可溶化に対するＨＰＭＣの添
加と加熱処理の影響を示す棒グラフである(Ｘ軸の数字
は表１の製剤の処方番号を示す)。
加と加熱処理の影響を示す棒グラフである(Ｘ軸の数字
は表１の製剤の処方番号を示す)。
【図２】 処方５(非加熱処理)および処方６(加熱処理)
の(ＤＤＣ)2Ｚn‐ＨＰＣＤ溶液製剤のin vitroのウサギ
角膜透過性を示す折線グラフである。
の(ＤＤＣ)2Ｚn‐ＨＰＣＤ溶液製剤のin vitroのウサギ
角膜透過性を示す折線グラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１１月１日（２００１．１１．
１）
１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊藤 吉將 大阪府東大阪市小若江３丁目４番１号 学 校法人近畿大学内 (72)発明者 姚 新生 中華人民共和国遼寧省瀋陽市文化路103號 瀋陽薬科大学内 (72)発明者 王 敏偉 中華人民共和国遼寧省瀋陽市文化路103號 瀋陽薬科大学内 (72)発明者 蘇 徳森 中華人民共和国遼寧省瀋陽市文化路103號 瀋陽薬科大学内 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB24 CC10 DD23 EE31Q EE39 FF11 FF15 FF34 FF36 4C206 AA01 AA02 JA71 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA37 MA78 NA03 NA11 ZA33
Claims (6)
- 【請求項１】 有効成分として、ジエチルジチオカルバ
ミン酸亜鉛を含む抗白内障医薬組成物。 - 【請求項２】 水性点眼剤の形態である、請求項１記載
の医薬組成物。 - 【請求項３】 上記ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛の
少なくとも一部がシクロデキストリン化合物と包接複合
物を形成している、請求項１または２記載の医薬組成
物。 - 【請求項４】 包接化合物形成時に加熱処理を行う、請
求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 さらに安定化剤を含む、請求項１〜４の
いずれか１項記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 上記安定化剤が可溶性セルロース誘導体
である、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001154019A JP4859283B2 (ja) | 2001-05-23 | 2001-05-23 | 高安定性抗白内障医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001154019A JP4859283B2 (ja) | 2001-05-23 | 2001-05-23 | 高安定性抗白内障医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002348238A true JP2002348238A (ja) | 2002-12-04 |
| JP4859283B2 JP4859283B2 (ja) | 2012-01-25 |
Family
ID=18998443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001154019A Expired - Fee Related JP4859283B2 (ja) | 2001-05-23 | 2001-05-23 | 高安定性抗白内障医薬組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4859283B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006137433A1 (ja) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤 |
| JP2012529504A (ja) * | 2009-06-10 | 2012-11-22 | リミティド ライアビリティ カンパニー マイトテック | 医学及び獣医眼科の使用のための医薬組成物 |
| WO2018069525A1 (en) * | 2016-10-13 | 2018-04-19 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Compositions comprising a metal source, dithiocarbamate and cyclodextrin |
| JP2022508596A (ja) * | 2018-10-08 | 2022-01-19 | パラッキ ユニバーシティ，オロモウツ | ビス－ｒ１，ｒ２－ジチオカルバメート－金属錯体と配位子とを含む分子錯体集合体粒子、その調製方法、およびその使用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07233057A (ja) * | 1993-11-05 | 1995-09-05 | Kinki Univ | 抗白内障医薬組成物 |
-
2001
- 2001-05-23 JP JP2001154019A patent/JP4859283B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07233057A (ja) * | 1993-11-05 | 1995-09-05 | Kinki Univ | 抗白内障医薬組成物 |
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| WO2006137433A1 (ja) * | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤 |
| JPWO2006137433A1 (ja) * | 2005-06-21 | 2009-01-22 | わかもと製薬株式会社 | レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤 |
| JP2012529504A (ja) * | 2009-06-10 | 2012-11-22 | リミティド ライアビリティ カンパニー マイトテック | 医学及び獣医眼科の使用のための医薬組成物 |
| WO2018069525A1 (en) * | 2016-10-13 | 2018-04-19 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Compositions comprising a metal source, dithiocarbamate and cyclodextrin |
| EP3311843A1 (en) * | 2016-10-13 | 2018-04-25 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts | Compositions comprising dithiocarbamate and cyclodextrin |
| CN109803686A (zh) * | 2016-10-13 | 2019-05-24 | 德国癌症研究公共权益基金会 | 包含金属源、二硫代氨基甲酸盐和环糊精的组合物 |
| JP2019536755A (ja) * | 2016-10-13 | 2019-12-19 | ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ | 金属供給源、ジチオカルバメート及びシクロデキストリンを含む組成物 |
| US10953099B2 (en) | 2016-10-13 | 2021-03-23 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Compositions comprising a metal source, dithiocarbamate and cyclodextrin |
| JP2022508596A (ja) * | 2018-10-08 | 2022-01-19 | パラッキ ユニバーシティ，オロモウツ | ビス－ｒ１，ｒ２－ジチオカルバメート－金属錯体と配位子とを含む分子錯体集合体粒子、その調製方法、およびその使用 |
| JP7220932B2 (ja) | 2018-10-08 | 2023-02-13 | パラッキ ユニバーシティ，オロモウツ | ビス－ｒ１，ｒ２－ジチオカルバメート－金属錯体と配位子とを含む分子錯体集合体粒子、その調製方法、およびその使用 |
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