KR20110042282A - 눈 전면에 대한 지속 전달제로서의 인 시츄 겔화 시스템 - Google Patents

눈 전면에 대한 지속 전달제로서의 인 시츄 겔화 시스템 Download PDF

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KR20110042282A
KR20110042282A KR1020117000663A KR20117000663A KR20110042282A KR 20110042282 A KR20110042282 A KR 20110042282A KR 1020117000663 A KR1020117000663 A KR 1020117000663A KR 20117000663 A KR20117000663 A KR 20117000663A KR 20110042282 A KR20110042282 A KR 20110042282A
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클레어 하우그
스테판 요나
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노파르티스 아게
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Abstract

안과용 제제는 눈으로 안과용 활성 제제를 지속 전달하는 데 있어서 전달용 비히클로서 사용하기에 특히 적합하다. 본 제제는 그 안에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 활성 제제와 함께, 굴루론산 함량이 약 35% 내지 약 45% 범위인 알기네이트, 및 부형제, 바람직하게는 겔란 검 또는 스클레로글루칸을 포함함으로써 함께 눈에서 사용하기 위한 인 시츄 겔화 시스템을 제공한다.

Description

눈 전면에 대한 지속 전달제로서의 인 시츄 겔화 시스템{IN SITU GELLING SYSTEMS AS SUSTAINED DELIVERY FOR FRONT OF EYE}
본 발명은 활성 제제를 눈에 전달하는 데 사용하기 위한 연장 방출형 제제에 관한 것이다.
안과용 용액을 눈에 점적 주입하면 과량의 유체는 배출되고, 눈물에 의해 용액이 희석 및 제거되기 때문에 대부분의 점적 주입된 유체는 손실된다. 눈에서의 생체이용성을 증가시키는 것이 안과용 제제를 안구 전달하기 위한 새로운 접근법을 개발하는 데 있어서 원동력이 되어 왔다. 이러한 접근법으로는 연고, 임플란트, 및 겔을 사용하는 것을 포함한다. 그러나, 이러한 각각의 접근법은 결점을 갖고 있다. 예를 들면, 눈에 연고를 바르면 시야가 흐려질 수 있다. 고체 임플란트는 대개 불편하고, 그 결과 환자의 순응도는 낮다. 겔은 눈꺼풀을 달라붙게 하기 때문에, 그 결과 널리 허용되고 있지 않다.
최근의 노력으로 안과용 제제를 전달하기 위한 상-전이 시스템 사용이 시작되었다. 그러한 시스템은 액체 형태로 눈에 적용될 수 있고, 일단 눈의 맹낭에 적용되고 나면 겔 상으로 변하게 된다. 그와 같은 수개의 상-전달 시스템이 보고된 바 있는데, 예로서, 온도, pH, 또는 음이온 농도에 따라 상은 변화를 갖게 된다. 폴리사카라이드가 상기 시스템에 대해 매우 적합한데, 그 이유는 하이드로겔을 형성하기 위해 팽윤됨과 동시에 물을 보유할 수 있는 그의 능력 때문이다. 알기네이트는 빠른 겔화 특성을 갖는 폴리사카라이드로서; 많은 산업적 및 의학적 적용에 적합할 정도로 충분히 강한 겔을 형성한다.
안과용 약물을 전달하기 위해 인 시츄 형성 겔로서 알기네이트를 사용하는 것은 공지되어 있고, 미국 특허 번호 제5,776,445호에 기재되어 있다. 알기네이트는 순서가 교대로 이어지는 블록 (M-G)과 함께 β-D 만누론산 (M-M) 블록 및 α-L-굴루론산 (G-G) 블록으로 구성되는, 2종의 동종중합체 블록을 포함하는 블록-공중합체이다. 2가 금속 이온에 대한 알기네이트의 친화도는 알기네이트 중 L-굴루론산 잔기의 함량이 증가함에 따라 증가하게 된다. 겔화 특성과 생성되는 매트릭스는 굴루론산 함량이 높을 때 얻게 되는 결과이며; 제제를 위해서는 굴루론산 함량이 적어도 50%가 되어야 한다.
특정 문제가 상기, 및 기타 다른 알기네이트 인 시츄 겔화 시스템에 존재한다. 생체적합성이고 생체분해성을 띤다는 점에서 알기네이트가 안과용으로 사용하기에 매우 적합하기는 하지만, 안과용 치료제를 눈 전면(front of the eye) 상에 장기간 동안 방출시키지는 못한다. 이에, 현재의 알기네이트 인 시츄 겔화 시스템을 통해서는 안구 생체이용성이 개선되지 못한다.
게다가, 변형된 알기네이트 상-전이 시스템, 예로서, 문헌 [Balasubramaniam et al., Drug Deliv, 10:185-191 (2003)]에 기재되어 있는 것과 같은 겔란 검 제제는 8시간이라는 최대 약물 방출 지속 기간을 나타낸다. 이에 환자는 관련된 치료제에 따라 겔란 검 제제와 함께 액체 형태의 알기네이트 용액을 점안기에 의해서 눈의 맹낭에 계속하여 적용시켜야 하는데, 이는 환자에게 불편함을 줄 수 있고, 이로써 환자의 순응도는 낮다.
요약
본원에서는 24시간까지 또는 그 초과의 장기간에 걸쳐 눈 조직에 활성 제제, 예를 들면, 약물 또는 기타 다른 치료제를 지속 전달하는 알기네이트 인 시츄 겔화 비히클 및 시스템을 기술한다.
하나의 실시태양에서, 알기네이트를 부형제와 조합하여 인 시츄 겔화 시스템을 형성한다. 또다른 실시태양에서, 알기네이트에는 굴루론산이 약 35% 내지 45% 범위의 함량으로 존재한다. 하나의 실시태양에서, 부형제는 스클레로글루칸 또는 겔란 검이다. 추가의 또다른 실시태양에서, 부형제와 조합된 알기네이트는 활성 제제의 지속형 연장 방출을 제공하는 인 시츄 겔화 비히클을 형성하기 위해 제약학적 활성 제제와 함께 혼입된다. 이상적인 인 시츄 겔화 비히클 제제를 통해, 사용되는 활성 제제에 따라 1일 1회 또는 주당 1회로 겔 시스템을 최소한도로 점적 주입할 수 있다.
하나의 실시태양에서, 약 35% 내지 45% 굴루론산을 함유하는 알기네이트에 겔란 검을 첨가하면 인 시츄 형성 겔이 제공되고, 이를 통해 시험관내 및 생체내에서 활성 제제를 겔화 비히클로부터 장기간 동안 방출할 수 있게 된다는 것을 발견하게 되었다. 약 35% 내지 45% 굴루론산을 함유하는 알기네이트에 스클레로글루칸을 첨가하면, 종래의 알기네이트와 비교하였을 때 시험관내 및 생체내에서의 약물 방출을 개선시키는 인 시츄 형성 겔이 형성된다는 것 또한 발견하게 되었다. 활성 제제는 용해될 수 있거나 (친수성인 경우), 또는 현탁될 수 있고 (소수성인 경우), 이로써 지속형 약물 전달용의 겔란 검/알기네이트 인 시츄 겔화 비히클 또는 스클레로글루칸/알기네이트 인 시츄 겔화 비히클 중에 "포획"되거나 혼입되게 된다.
또다른 실시태양에서, 인 시츄 겔화 비히클은 약물 전달 시스템을 매우 다양한 치료법에 제공하며, 이는 예를 들면, 건성안, 염증 반응, 미생물 감염에서와 같이 눈 전면에서의 국소 치료를 위해 장기간 동안에 걸쳐 활성 제제를 전달하는 데 뿐만 아니라, 녹내장과 같은 눈 질환의 치료를 위해 제약학적 활성 제제를 눈으로 전달하는 것을 용이하게 하는 데 특히 유리하다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 바와 같은 인 시츄 겔화 비히클은 점안제에 비해 눈의 맹낭에 쉽게 적용될 수 있다. 제제는 맹낭에 점적 주입되기 이전에는 점성 액체이며, 음이온성 누액과 접촉하게 되면 액체에서 겔로 상 전이된다. 겔화시 인 시츄 겔화 비히클은 장기간 동안 용해되거나 부식되지 않고 통합성을 유지함으로써 활성 제제의 흡착 특성에 따라 활성 제제를 눈 표면 및/또는 안구 조직에 용이하게 지속 방출할 수 있다.
상기 요약은 본 발명의 일부 측면에 대한 예시적 개요를 제공한다. 광범위화시키고자 하는 것은 아니며, 또는 절대적으로 본 발명의 어떤 중요한/중대한 요소를 필요로 하는 것도 아니다.
상기 요약 뿐만 아니라, 하기의 상세한 설명도 첨부하는 도면을 참고로 하여 설명된다. 그러나, 본 발명이 도시된 정확한 장치와 수단으로만 제한되는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다.
도 1은 본 발명의 하나의 실시태양인 0.5% 플루오레세인 ISGV 제제의 시험관내에서의 연장 방출형 프로파일을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 하나의 실시태양인 0.5% 플루오레세인 ISGV 제제의, 토끼 모델을 사용한 생체내에서의 연장 방출형 프로파일을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 또다른 실시태양인 3% ASM981 ISGV 제제의 시험관내에서의 연장 방출형 프로파일을 나타낸다.
상세한 설명
본원에 기술된 제제는 안과용 제제이며, 이는 부형제, 바람직하게는 스클레로글루칸 또는 겔란 검과 조합된 겔화 중합체로서 굴루론산 함량이 약 35% 내지 45%인 알긴산나트륨 및, 그 안에 혼입된 (용해되거나 현탁된) 치료학적 활성 제제를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 부형제와 조합된 알기네이트의 인 시츄 겔화 비히클은 24시간까지 및 그 초과의 기간 동안 지속 제어 방식으로 활성 제제를 필요로 하는 환자의 눈 전면 또는 안구 조직에 장기간에 걸쳐 활성 제제를 전달하는 데 특히 유용하다.
또다른 실시태양에서, 겔화 조합물로, 굴루론산 함량이 35% 내지 45% 범위인 알긴산나트륨 및 부형제를 포함하는 안과용 제제의 인 시츄 겔화 비히클이 눈 질환의 치료 방법을 제공한다.
정의
인 시츄 겔화 시스템 및 방법을 설명하고 청구함에 있어서 하기 기술하는 정의에 따라서 하기 전문 용어가 사용될 것이다.
본원에서 사용되는 바, "제제" 및 "조성물"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 이는 2개 이상의 요소, 또는 물질의 조합물을 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 조성물은 활성 제제, 추가의 부형제, 또는 전달 또는 겔 형성을 증진시켜 주는 담체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "활성 제제"는 인 시츄 겔화 비히클에 혼입될 수 있는 (활성 제제의 용해도에 따라 용해되거나 현탁될 수 있는) 임의의 치료학적으로 유익한 화합물 또는 제약학적 제제를 지칭한다. 적합한 활성 제제로는 녹내장 제제; 항균제; 소염제; 소수성 및 친수성 제제, 및 당업자에게 자명한 것일 수 있는 것으로 본 개시의 이점을 부각시킬 수 있는 기타 다른 활성 제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "유효량"이란 조성물 중에 포함되었을 때에 의도한 조성물적 또는 생리학적인 효과를 달성하는 데 충분한, 성분의 양을 지칭한다. 따라서, "치료학적 유효량"은 비독성이되, 그러나, 활성 제제가 그에 대해 유효한 것으로 알려진 병태를 치료함에 있어서 치료학적 결과를 가져오는 데는 충분한, 활성 제제의 양을 지칭한다. 유효량을 결정하는 것은 제약 과학 및 의약 분야의 일반 기술 범위 내에 잘 포함되어 있다.
본원에서 사용되는 바, "담체" 또는 "불활성 담체"는 약물과 조합됨으로써 대상체에게 전달하기 위한 특정의 투여 제제를 제공할 수 있는 물질을 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 사용되는 담체는 약물 전달을 증진시킬 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있다. 일반적인 원칙으로서 담체는 실질적으로 약물을 분해하거나, 또는 다르게는 약물에 부작용을 일으키는 방식으로는 약물과 반응하지 않아야 하며, 단, 예외적으로 약물이 담체로부터 방출될 때까지는 약물이 치료학적 효과를 발휘하지 못하도록 담체와 약물은 반응을 할 수 있다. 추가로, 담체, 또는 적어도 그의 일부는 약물과 함께 대상체 내로 투여되기에 적합하여야 한다. 추가로, 담체는 약물의 용해도를 증가시키기 위해 사용될 수 있으며, 따라서, 담체는 가용화제로서 작용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "눈," "눈 전면" 및 "안구"는 대상체의 말초 시각 기관을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 이는 본원에서 언급하는 조성물의 투여 또는 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물을 지칭한다. 가장 많은 경우에 있어서 환자는 인간일 수 있지만, 기타 다른 동물, 예로서 개, 고양이, 및 말이 될 수도 있다.
본원에서 사용되는 바, "투여," 및 "투여하는"이라는 것은 활성 제제, 또는 그를 함유하는 조성물을 대상체에게 제공하는 방식을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "약 35% 내지 45%"라는 것은 알긴산나트륨의 만누론산과 비교되는 굴루론산의 대략적인 백분율 값을 지칭한다. 정의에 따르면, 예를 들어, 약 35% 굴루론산으로 구성된 알기네이트는 또한 약 65% 만누론산으로도 구성될 것이다. "약" 35%라는 것은 상기 양에 충분히 가까운 양을 지칭하는 것이지만, 측정 방법의 부정확성에 기인하여 상기 양보다 다소 더 적거나 많은 양이 될 수도 있다.
본원에서 본원의 "하나의 실시태양," "한 실시태양," 또는 유사한 표현을 언급하는 것은 상기 실시태양과 관련하여 기술되는 특정의 특성, 구조, 작용, 또는 특징들이 본 발명의 적어도 하나의 실시태양에 포함된다는 것을 의미하는 것이다. 따라서, 본원에서 상기와 같은 어구 또는 표현으로 명시되었을 때 반드시 모두가 동일한 실시태양을 언급하는 것일 필요는 없다. 추가로, 다양한 특정의 특성, 구조, 작용, 또는 특징들이 하나 이상의 실시태양에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
인 시츄 겔화 시스템
종래의 알기네이트 인 시츄 겔화 시스템과 비교하였을 때에 본원에 기술되어 있는 최적화된 인 시츄 겔화 시스템 제제를 통해 친수성 또는 소수성 약물 물질을 추가로 포함하는 치료학적 활성 제제를 시험관내 및 생체내, 둘 모두에서 24시간까지 장기간 동안 방출하는데 매우 적합화된 약물 전달 기전을 얻을 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "인 시츄 겔화 비히클" (ISGV) 또는 "인 시츄 겔화 시스템" (ISGS)이란, 활성 제제를 필요로 하는 환자의 눈 전면 또는 안구 조직에 치료학적 활성 제제를 지속 전달하는 데 사용하기에 적합한 것으로서, 부형제와, 이상적으로는 생체부착성 화합물, 예를 들면 스클레로글루칸, 또는 또 다른 인 시츄 겔화 중합체, 예를 들면 겔란 검과 조합된, 굴루론산 함량이 약 35% 내지 45%인, 인 시츄 겔-형성 중합체인 알긴산나트륨, 및 그 안에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 치료학적 활성 제제로 구성된 제제를 지칭한다.
ISGV 제제는 생체적합성이다. 따라서, 유해한 면역학적 효과를 일으키지 않고 동물 조직과 상호작용할 수 있기 때문에, 환자에게 전달될 수 있는 임의의 활성 제제 또는 분자는 눈 전면으로 전달하기 위한 생체적합성 ISGV 내로 혼입될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시태양인 제제는 부형제와 함께 알기네이트를 포함하는데, 여기서, 알기네이트의 굴루론산 함량은 알기네이트의 만누론산의 백분율과 비교하였을 때 약 35% 내지 45% 범위이다. 따라서, 안과용으로 앞서 제시된 것으로서 50%라는 최소의 굴루론산 함량을 필요로 하는 종래의 알기네이트 시스템과 달리, 이상적인 제제의 백분율은 굴루론산에 비하여 만누론산이 더 높다. 더 높은 만누론산 함량이 실질적으로 인 시츄 겔화 시스템의 겔화 특성과 스캐폴딩에 영향을 미칠 수 있고, 첨부 도면에서 제시하는 바와 같이 연장 방출형 프로파일을 제공하는 데 도움을 줄 수 있다는 것을 발견하게 되었다.
적합한 알기네이트로는 알긴산나트륨, 예로서, FMC 생체중합체 (미국 펜실베이니아주 필라델피아 소재)로부터 이용가능한 알긴산나트륨을 포함한다. 적합한 제제 중 알기네이트의 농도 범위는 0.5중량% 내지 3중량%이다. 그러나, 당업자가 이해하고 있는 바와 같이, 기타 다른 적합한 알기네이트가 사용될 수 있고, 다른 제조업체로부터 입수할 수 있다.
적합한 부형제로는 생체부착성 화합물, 예로서, 스클레로글루칸, 또는 겔화 중합체, 예로서, 겔란 검을 포함하는데, 이는 알기네이트와 조합됨으로써 알기네이트만을 단독으로 포함하는 인 시츄 겔화 시스템과 비교하였을 때 활성 제제를 지속 연장형으로 전달하게 된다.
적합한 겔란 검 부형제로는 겔라이트(Gelrite)® (예로서, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)로부터 입수가능한 것)를 포함하지만, 기타 다른 적합한 겔란 검도 ISGV에 사용될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제제는 0.015% 내지 0.06%, 이상적으로는 0.03%의 농도 범위로 겔란 검을 포함한다.
적합한 스클레로글루칸 부형제로는 티노케어 GL(tinocare GL)® 1% (예로서, 미국 뉴욕주 태리타운 소재의 시바 스페셜티 케미칼즈 코포레이션(Ciba Specialty Chemicals Corp.)으로부터 입수가능한 것))을 포함한다. 하나의 실시태양에서, 제제는 0.25% 내지 0.5%, 이상적으로는 0.25%의 농도 범위로 스클레로글루칸을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 인 시츄 겔화 비히클은 눈의 맹낭 (결막낭)에 적용시키기에 적절한 점성을 갖도록 제조된다. 제제는 눈의 누액과 접촉하기 이전에는 점성을 띠며, 즉, "비-겔화된 상태이다." 겔화는 적용 후 수분 이내에 신속하게 일어나며, 겔화된 제제는 수시간 또는 수일간의 기간 동안에 걸쳐 눈으로 활성 제제를 안정적으로 안전하게 전달할 수 있는 기전을 제공한다.
ISGV 제제는 매우 다양한 치료를 위해 약물을 전달하는 데 유용하고, 예를 들면, 건성안, 염증 반응, 미생물 감염에서와 같이 눈 전면에서의 국소 치료를 위해 활성 제제를 전달하는 데 유익할 뿐만 아니라, 녹내장 치료에서 치료제를 눈으로 전달하는 것을 지원하는 데에도 유익하다.
하나의 실시태양에서, ISGV는 그를 필요로 하는 환자에서 눈 질환, 예로서, 녹내장을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, ISGV는 녹내장 치료용인, 치료학적 유효량의 활성 제제와 함께, 굴루론산 함량이 약 35% 내지 약 45%인 알기네이트 및 부형제를 포함하는 액상의 안과용 제제로 투여된다. 또다른 실시태양에서, 눈의 맹낭에 점적 주입하게 되면 안과용 제제의 겔화가 개시되고, 이를 통해 활성 제제를 방출 조절형 방식으로 겔화된 제제로부터 눈의 안구 조직으로 방출하게 된다.
당업자는 본 개시 내용의 이점을 이해한 후에는 본원에 개시된 방식으로 매우 다양한 기타 다른 적합한 활성 제제를 제조할 수 있다는 것을 알게 될 것이다. 따라서, 상기 논의되어진 제시된 제제는 단지 대표적인 것이다.
치료제를 눈으로 전달하는 데 있어서의 ISGV의 유용성 이외에도, 또다른 실시태양에서, ISGV는 또한 치료학적 활성 제제없이도 눈 건조증을 방지하는데 유용하다. 눈 건조증은 대개 노령화, 환경의 자극물, 임상적 상태, 예로서, 영양부족 또는 임상 치료 (예로서, 화학요법을 받고 있는 암 환자에서 관찰되는 눈 건조증)와 관련이 있거나, 그에 의해 유발된다.
추가의 또다른 실시태양에서, 제제는 완충제, 방부제, 등장화제, 및 소독제를 비롯한 기타 다른 안과용으로 허용되는 제제를 추가로 포함할 수 있다.
이에, 하기 실시예를 참고로 한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공된 것이며, 이들 실시예로 제한하고자 하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 본원에서 제공하는 교시의 결과에서 명백해지는 임의의 모든 변형도 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
실시예 1
시험관내에서의 친수성 활성 제제의 전달을 위한, 한 실시태양의 제제의 유효성을 시험하기 위해 하기 방법을 사용하였다.
최적화된 제제는 (활성 제제로서) 0.5% 플루오레세인과 함께 알기네이트 (1.5%)/겔란 검 (0.03%)을 포함하는 ISGV 시험 제제, 및 (활성 제제로서) 0.5% 플루오레세인과 함께 알기네이트 (1.5%)/스클레로글루칸 (0.25%)을 포함하는 ISGV 시험 제제를 포함하였으며, 이들은 실시예 3의 프로토콜에 따라 제조하였다.
0.5% 플루오레세인을 포함하는 ISGV를 수성 방출 매질 중에서 인큐베이션시키고, 225 nm에서의 자외선 검출과 함께 RP HPLC에 의한 용해를 위해 주기적으로 분석하였다. 방출 매질은 글루코스, NaHCO3, 아데노신 및 글루타티온을 포함하는 모의성 누액으로 구성되었다. 기준 용액과 시험 용액으로부터 100 ㎕씩 채취한 샘플을 라이닌(Rainin) 피펫으로 분취시키고, HPLC에 의해 시험하였다. 장치로는 길이가 250 mm이고, 내부 직경이 4.6 mm이며, 칼럼을 통과하는 유속은 1.0 ml/분인 눌세오실 100-5 C18(Nulceosil 100-5 C18) 칼럼이 장착된 애질런트 1100 시리즈(Agilent 1100 Series) 기기를 포함하였다. HPLC 바이알은 삽입구가 있는 인포크로마(Infochroma)였고, 용해 용기는 스크류 캡이 달린 30 ml 유리병이었다.
용해 이전에 시스템의 적합성 시험을 수행하였다. 각 배취는 3 내지 6개 사이의 샘플을 포함하였다. 모의성 누액으로 구성된 시험 매질 중에서 약 1 cm의 반경 범위로 원형을 그려가며 60 rpm에서 샘플을 진탕시켰다. 인큐베이션은 용해 용기를 30 ml 시험 매질로 충진시키고, 37℃로 조정하는 것을 포함하였다.
분석용 저울을 사용하여 플루오레세인 기준물을 계량 접시에서 0.1 mg의 오차를 두고 약 180 mg으로 측량한 후, 용해 용기로 옮겼다. 알기네이트를 포함하는 샘플은 시험 매질과 접촉하였을 때 계량 접시 내에서 고형화되었다. 용기를 닫고, 오븐에 있는 실험실용 진탕기에 놓았다. 이어서, 100 ㎕ 시험 매질 샘플을 HPLC 바이알로 옮겨 시험하였다.
기준 용액의 크로마토그램을 시험 용액의 것과 비교하고, 피크 면적을 계산하여 방출 프로파일을 수득하였다. 시험 용액과 기준 용액의 크로마토그램 중 플루오레세인의 피크 면적을 측정하는 평가를 하기와 같이 수행하였다:
계산식 M = 방출된 플루오레세인 (mg)/100 mg ISGS
Figure pct00001
상기 식에서,
PAT는 시험 용액 중 플루오레세인의 피크 면적이고,
mR은 기준 스톡 용액 중 플루오레세인 기준 물질의 질량 (mg)이며,
CR은 공표된 기준 물질의 함량 (%)이고,
VT는 시험 용액의 부피 (ml)이며,
VD는 추가의 희석을 위해 피펫팅된 기준 스톡 용액의 부피 (ml)이고,
PAR은 기준 용액 중 플루오레세인의 피크 면적이고,
mT는 시험 물질의 질량 (mg)이며,
VRS는 기준 스톡 용액의 부피 (ml)이고,
VR은 기준 용액의 최종 부피 (ml)이다.
계산식 C = 이론값의 플루오레세인의 방출율 (%)
Figure pct00002
상기 식에서,
M은 방출된 플루오레세인 mg/100 mg ISGS이고,
100은 %로의 전환 계수이며,
CT는 ISGS 중의 공표된 플루오레세인의 함량 %mg/100 mg이다.
결과를 도 1에 도시하였는데, 이는 0.5% w/v의 플루오레세인 ISGV의 방출 프로파일을 나타낸다. 알기네이트/겔란 검 ISGV 및 알기네이트/스클레로글루칸 ISGV, 두 경우 모두에서 플루오레세인의 방출은 8시간에 걸쳐 일어나는 반면, 종래의 알기네이트 인 시츄 겔화 시스템으로부터의 플루오레세인 방출은 단지 2시간 미만의 기간 동안 일어났다. 굴루론산 함량이 35% 내지 45%인 알기네이트와 함께, 부형제로서 겔란 검 또는 스클레로글루칸을 첨가한 경우, 종래의 알기네이트만을 단독으로 첨가한 경우보다 플루오레세인의 시험관내 방출 시간은 4배 초과 만큼 증가하였다.
실시예 2
실시예 1에서 기술된 제제의 생체내 유효성을 시험하기 위해 토끼 피험체를 사용하여 셔머(Schirmer) 시험에 의해 추가 실험을 수행하였다. 눈물 생산에 대해 측정하기 위해 셔머 시험을 사용하였다. 상기 시험은 아래 눈꺼풀 안쪽에 여과지를 위치시킴으로써 수행된다. 몇분이 경과한 후, 여과지를 제거하고, 그의 수분 함량에 대해 시험하였다. 또한, 플루오레세인 점안제를 사용하여 눈물이 누도를 통해 코로 흘러들어가는지 여부를 시험하였다.
간략하면, 각각 체중이 3 kg 내지 5 kg 정도 나가는 암컷 뉴질랜드 알비노 토끼를 노파르티스(Novartis) 동물 농장으로부터 공급받고, 이를 표준 조건하에서 하우징시켰다. 병적 소견이 없는 동물만을 본 연구에 포함시키기 위해서 연구 시작 전에 동물의 전반적인 안과 검사와 신체 검사를 수행하였다.
게이지가 있는 자동 피펫을 사용하여 치료 중에 있는 토끼의 안구 결막 외측 상단부 상에 50 ㎕의 ISGV 제제의 시험 물질을 점적 주입하였다. 반대쪽 눈을 비-처리 대조군으로서 사용하였다. 1초 동안 눈을 살짝 감기게 하였다. 제제 1개당 3마리의 토끼가 사용되었으며, 각 제제는 2, 4, 6, 8, 및 12시간째에 샘플링된 눈물에 대한 셔머 시험을 받았다. 눈물을 샘플링하고, HPLC에 의해 분석하였다. 추가로, 점적 주입하기 전, 점적 주입한 후 처음 15분 동안, 1, 2, 및 7일 동안 펜 램프를 사용하여 토끼에서 안구 검사를 수행하였다. 전안부 (anterior segment) 애스펙트를 평가하고, 드레이즈(Draize) 방법에 따라 점수를 매겼다. 임의의 불쾌감에 대해서도 점수를 매겼다.
225 nm에서의 자외선 검출과 함께 RP HPLC에 의해 셔머 스트립상의 잔류물에 대해서 시험하였다. 기준 용액과 시험 용액으로부터 100 ㎕씩 채취한 샘플을 라이닌 피펫으로 분취시키고, HPLC에 의해 시험하였다. 장치로는 길이가 250 mm이고, 내부 직경이 4.6 mm이며, 칼럼을 통과하는 유속은 1.0 ml/분인 눌세오실 100-5 C18 칼럼이 장착된 애질런트 1100 시리즈 기기를 포함하였다.
셔머 스트립 평가 이전에 시스템의 적합성 시험을 수행하였다. THF를 포함하는 맹검 용액(blind solution) (기준)을 셔머 스트립 (시험 용액)을 포함하는 맹검 용액과 비교하였다.
기준 용액의 크로마토그램을 시험 용액의 것과 비교하고, 피크 면적을 계산하여 셔머 스트립 1개당 플루오레세인의 함량 (㎍량)을 수득하였다. 시험 용액과 기준 용액의 크로마토그램 중 플루오레세인의 피크 면적을 측정하는 평가를 하기와 같이 수행하였다:
계산 분석법 M = 플루오레세인 함량 (㎍)/스트립
Figure pct00003
상기 식에서,
PAT는 시험 용액 중 플루오레세인의 피크 면적이고,
mR은 기준 스톡 용액 중 플루오레세인 기준 물질의 질량 (mg)이며,
CR은 공표된 기준 물질의 함량 (%)이고,
VT는 시험 용액의 부피 (ml)이며,
VD1은 추가의 희석을 위해 피펫팅된 기준 스톡 용액 1 resp. 2의 부피 (ml)이고,
VD2는 추가의 희석을 위해 피펫팅된 기준 스톡 용액 1.1 resp. 2.1의 부피 (ml)이고,
1000은 mg에서 μg으로의 전환 계수이며,
PAR은 기준 용액 중 플루오레세인의 피크 면적이고,
VRSS1은 기준 스톡 용액의 부피 (ml)이며,
VRSS2는 기준 스톡 용액 1 resp. 2의 최종 부피 (ml)이고,
VRS는 기준 스톡 용액 1.1 resp. 2.1의 최종 부피 (ml)이며,
CF는 mg로의 전환 계수이고,
분석법 플루오레세인 함량 (㎍)/100 mg 눈물
Figure pct00004
상기 식에서,
M은 플루오레세인 함량 (㎍)/스트립이고,
100은 %로의 전환 계수이며,
MT는 눈물 질량 (mg)/스트립이다.
도 2는 0.5% 플루오레세인 (활성 제제) ISGV 제제의 셔머 시험 결과를 나타낸다. 종래 알기네이트 겔화 시스템을 사용한 결과 시험된 토끼의 각막에서 30분까지 플루오레세인이 나타났다. 토끼 눈에 점적 주입한 후 8시간까지 알기네이트/겔란 검 ISGV의 셔머 스트립 상에서 플루오레세인을 검출할 수 있었다. 토끼 눈에 점적 주입한 후 4시간까지 알기네이트/스클레로글루칸 ISGV의 셔머 스트립 상에서 플루오레세인을 검출할 수 있었다. 이러한 생체내 결과로써 알기네이트/스클레로글루칸 및 알기네이트/겔란 검을 포함하는 최적화된 제제가 알기네이트 단독 제제와 비교하였을 때 활성 제제의 더욱 장기간 동안 지속된 생체내 방출을 나타낸다는 시험관내 연구를 확인하게 되었다.
실시예 3
방출 동력학적 성질을 측정하기 위해 사용된 최적화된 시험 제제의 조성은 표 1에 상세히 설명되어 있고, 이는 종래의 실험실 방법과 하기 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00005
제조 방법:
1.5% 알긴산나트륨 , 0.5% 플루오레세인나트륨
160 ml 유리병 중 약 0.50 g의 플루오레세인나트륨을 측량하고, 95 g의 나노순수와 염화나트륨에 첨가하였다. 혼합물을 대략 30분 동안 교반시켰다. 1000 rpm에서 RW 16 기본 교반기를 사용하면서 알긴산나트륨을 첨가하였다. 알긴산나트륨이 완전하게 용해될 때까지 2.5시간 동안 교반시켰다. 염산 0.1 N을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 100.00 g이 될 때까지 나노순수를 첨가하였다.
1.5% 알긴산나트륨 , 0.03% 겔란 검, 0.5% 플루오레세인나트륨
160 ml 유리병 중 96 g의 나노순수를 첨가한 후에 겔란 검을 첨가하고, 이어서, 1000 rpm에서 교반시키면서 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 교반시키면서 혼합물을 실온 (RT)으로 냉각시켰다. 플루오레세인 나트륨 (0.50 g)을 첨가한 후, 약 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 10분 동안 교반시키면서 염화나트륨을 첨가하였다. 이어서, 1000 rpm에서 RW 16 기본 교반기를 사용하면서 알긴산나트륨을 첨가하였다. 알긴산나트륨이 완전하게 용해될 때까지 2.5시간 동안 교반시켰다. 염산 0.1 N을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 100.00 g이 될 때까지 나노순수를 첨가하였다.
1.5% 알긴산나트륨 , 0.25% 스클레로글루칸 , 0.5% 플루오레세인나트륨
160 ml 유리병 중 96 g의 나노순수를 첨가한 후에 염화나트륨을 첨가하고, 10분 동안 교반시켰다. 플루오레세인 나트륨 (0.50 g)을 첨가한 후, 약 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 1000 rpm에서 RW 16 기본 교반기를 사용하면서 알긴산나트륨을 첨가하였다. 알긴산나트륨이 완전하게 용해될 때까지 2.5시간 동안 교반시켰다. 10분 동안 1000 rpm에서 교반시키면서 티노케어 GL 1% (25 g)를 첨가하였다. 100.00 g이 될 때까지 나노순수를 첨가하였다.
실시예 4
실시예 1에 기술된 방출 프로파일과 유사한 방출 프로파일을 수행하였는데, 본 실시예에서는 활성 제제로서, 알기네이트 ISGV와 함께 혼입/현탁된 소수성 모델 화합물, ASM981 (3% w/v)을 사용하여 수행하였다. 시험관내 방출 연구를 위해 사용된 시험 제제는 하기 표 2에 상세히 설명되어 있다.
3% (w/v) ASM981을 포함하는 ISGV를 수성 방출 매질 중에서 인큐베이션시키고, 210 nm에서의 자외선 검출과 함께 RP HPLC에 의한 용해를 위해 주기적으로 분석하였다. 방출 매질은 글루코스, NaHCO3, 아데노신 및 글루타티온 및 1% SDS를 포함하는 모의성 누액으로 구성되었다. 기준 용액과 시험 용액으로부터 100 ㎕씩 채취한 샘플을 라이닌 피펫으로 분취시키고, HPLC에 의해 시험하였다. 장치로는 길이가 150 mm이고, 내부 직경이 3.0 mm이며, 칼럼을 통과하는 유속은 1.3 ml/분인 조르박스 이클립스 XDB-C18(Zorbax Eclipse XDB-C18) 칼럼이 장착된 애질런트 1100 시리즈 기기를 포함하였다. HPLC 바이알은 삽입구가 있는 인포크로마였고, 용해 용기는 스크류 캡이 달린 30 ml 유리병이었다.
용해 이전에 시스템의 적합성 시험을 수행하였다. 각 배취는 3 내지 6개 사이의 샘플을 포함하였다. 모의성 누액 + 1% SDS로 구성된 시험 매질 중에서 약 1 cm의 반경 범위로 원형을 그려가며 60 rpm에서 샘플을 진탕시켰다. 인큐베이션은 용해 용기를 30 ml 시험 매질로 충진시키고, 37℃로 조정하는 것을 포함하였다. 분석용 저울을 사용하여 ASM981 시험 ISGV를 계량 접시에서 0.1 mg의 오차를 두고 약 300 mg으로 측량한 후, 용해 용기로 옮겼다. 알기네이트를 함유하는 샘플은 시험 매질과 접촉하였을 때 계량 접시 내에서 고형화되었다. 용기를 닫고, 60℃ 오븐에 있는 실험실용 진탕기에 놓았다. 이어서, 100 ㎕ 시험 매질 샘플을 HPLC 바이알로 옮겨 시험하였다.
기준 용액의 크로마토그램을 ASM981의 시험 용액의 것과 비교하고, 피크 면적을 계산하여 방출 프로파일을 수득하였다. 시험 용액과 기준 용액의 크로마토그램 중 ASM981의 피크 면적을 측정하는 평가를 하기와 같이 수행하였다:
계산식 M = 방출된 ASM981 (mg)/100 mg ISGS
Figure pct00006
상기 식에서,
PAT는 시험 용액 중 ASM981의 피크 면적이고,
mR은 기준 스톡 용액 중 ASM981 기준 물질의 질량 (mg)이며,
CR은 공표된 기준 물질의 함량 (%)이고,
VT는 시험 용액의 부피 (ml)이며,
VD는 추가의 희석을 위해 피펫팅된 기준 스톡 용액의 부피 (ml)이고,
PAR은 기준 용액 중 ASM981의 피크 면적이고,
mT는 시험 물질의 질량 (mg)이며,
VRS는 기준 스톡 용액의 부피 (ml)이고,
VR은 기준 용액의 최종 부피 (ml)이다.
계산식 C = 이론값의 ASM981의 방출율 (%)
Figure pct00007
상기 식에서,
M은 방출된 ASM981 (mg)/100 mg ISGS이고,
100은 %로의 전환 계수이며,
CT는 ISGS 중의 공표된 ASM981의 함량 (mg)/100 mg이다.
ASM981 - ISGV 제제는 24시간에 걸쳐 시험관내 방출율을 갖는다는 것을 보여주는 결과를 도 3을 통해 알 수 있다.
실시예 5
소수성 제제의 방출에 대한 시험관내 연구를 위해 사용된 최적화된 제제의 조성은 표 2에 상세히 설명되어 있고, 이는 종래의 실험실 방법과 하기 프로토콜에 따라 제조하였다.
Figure pct00008
제조 방법:
1.5% 알긴산나트륨 및 0.3% ASM981
200 ml 유리병 중 약 70 g의 나노순수를 측량하고, 그 중에 염화나트륨을 가용화시켰다. ASM981을 첨가하고, 울트라-투랙스(Ultra turrax)를 이용하여 800 rpm에서 15분 동안 교반시켜 ASM981을 현탁시켰다. 알긴산나트륨을 첨가하고, 알긴산나트륨이 완전하게 용해될 때까지 RW 16 기본 교반기를 사용하여 2.5시간 동안 교반시켰다. pH를 7.0으로 조정하고, 100.00 g이 될 때까지 나노순수를 첨가하였다.
1.5% 알긴산나트륨 , 0.03% 겔란 검 및 0.3% ASM981
1000 ml 유리병 중 약 380 g의 나노순수를 측량하고, 그 중에 3.2 g의 염화나트륨을 가용화시켰다. 1000 rpm에서 RW 16 기본 교반기를 이용하면서 알긴산나트륨 (8.002 g)을 첨가하였다. 알긴산나트륨이 완전하게 용해되는 것이 관찰될 때까지 3시간 동안 교반시켰다. 400.00 g이 될 때까지 나노순수를 첨가하였다. 별도의 100 ml 유리병 중 약 20 g의 나노순수를 측량하고, 그 중에 염화나트륨을 가용화시켰다. 겔란 검을 첨가하고, 70℃에서 3시간 동안 800 rpm에서 교반시킨 후, 실온 (RT)으로 냉각시켰다. ASM981을 첨가하고, 1시간 동안 800 rpm에서 교반시켰다. 울트라-투랙스를 사용하여 ASM981을 현탁시키면서 겔란 검 혼합물을 포함하는 두번째 유리병에 75 g의 용액 A를 첨가하였다. RW 16 기본 교반기를 사용하여 1000 rpm에서 2.5시간 동안 교반시켰다. pH를 7.4로 조정하고, 100 g이 될 때까지 나노순수를 첨가하였다.
1.5% 알긴산나트륨 , 0.25% 스클레로글루칸 및 0.3% ASM981
200 ml 유리병 중 약 70 g의 나노순수를 측량하고, 그 중에 염화나트륨을 가용화시켰다. ASM981을 첨가하고, 울트라-투랙스를 이용하여 800 rpm에서 15분 동안 교반시켜 ASM981을 현탁시켰다. 알긴산나트륨을 첨가하고, 알긴산나트륨이 완전하게 용해될 때까지 RW 16 기본 교반기를 사용하여 2.5시간 동안 교반시켰다. 스클레로글루칸을 첨가하고, 1시간 동안 교반시켰다. 100.00 g이 될 때까지 나노순수를 첨가하였다.
기술된 실시태양은 모든 내용에 있어서 제한적인 것이 아닌, 단지 예시적인 것으로서만 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 기술된 내용보다는 첨부하는 특허청구범위에 의해서 지정된다. 상기 특허청구범위와 등가의 가치를 갖는 의미 및 범주 내에 포함되는 모든 변형이 본 특허청구범위의 범주 내에 포함되어야 한다.

Claims (13)

  1. 부형제와 조합된, 굴루론산 함량이 약 35% 내지 45% 범위인 알긴산나트륨, 및 그 안에 혼입된 활성 제제를 포함하는, 지속형 약물 전달용의 안과용 인 시츄 겔화 비히클.
  2. 제1항에 있어서, 알긴산나트륨이 약 0.5% 내지 약 3%의 중량% 범위로 존재하는 것인 인 시츄 겔화 비히클.
  3. 제1항에 있어서, 부형제가 겔란 검 또는 스클레로글루칸, 또는 그의 조합물을 포함하는 것인 인 시츄 겔화 비히클.
  4. 눈 전면으로 활성 제제를 지속 전달하는 데 사용하기 위한 겔화 조합물로, 굴루론산 함량이 약 35% 내지 45% 범위인 알긴산나트륨 및 부형제를 포함하는, 안과용 제제.
  5. 제4항에 있어서, 알긴산나트륨이 약 0.5% 내지 약 3%의 중량% 범위로 존재하는 것인 안과용 제제.
  6. 제4항에 있어서, 부형제가 겔란 검 또는 스클레로글루칸, 또는 그의 조합물을 포함하는 것인 안과용 제제.
  7. 제4항에 있어서, 활성 제제가 안과용 제제 중에 용해되어 있거나 현탁되어 있는 것인 안과용 제제.
  8. 치료학적 유효량의 활성 제제와 함께, 굴루론산 함량이 약 35% 내지 약 45%인 알기네이트 및 부형제를 포함하는 액상의 안과용 제제를 투여하고;
    환자 눈의 맹낭에 점적 주입하였을 때 안과용 제제의 겔화가 개시되고;
    눈 안의 겔화된 제제로부터 활성 제제가 방출되는 것을 조절함으로써 눈 질환을 치료하는
    것을 포함하는, 눈 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 눈 질환을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 알기네이트가 약 0.5% 내지 3%의 중량% 범위를 갖는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 부형제가 겔란 검 또는 스클레로글루칸, 또는 그의 조합물을 포함하는 것인 방법.
  11. 부형제와 조합된, 굴루론산 함량이 약 35% 내지 약 45% 범위인 알긴산나트륨 및 활성 제제를 포함하는, 활성 제제의 눈 전면으로의 지속 약물 전달을 위한 인 시츄 겔화 시스템.
  12. 제11항에 있어서, 알긴산나트륨이 약 0.5% 내지 약 3%의 중량% 범위로 존재하는 것인 인 시츄 겔화 시스템.
  13. 제11항에 있어서, 부형제가 겔란 검 또는 스클레로글루칸, 또는 그의 조합물을 포함하는 것인 인 시츄 겔화 시스템.
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