CN103202808B - 一种一锅法制备多功能棉酚纳米制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备多功能棉酚纳米制剂的方法，所述方法为：用一定量的有机溶剂充分溶解一定比例的棉酚、脂类荧光染料和聚乙二醇衍生物；向一定量的去离子水中滴加一定量的表面活性剂；在适当转速下，将棉酚和脂类荧光染料有机溶剂混合液以一定的滴速滴入去离子水中；滴加完毕反应一定时间，待有机溶剂旋干，即得多功能棉酚纳米制剂。本发明制备工艺简单，制得棉酚纳米制剂具有粒径小，载药量高，单分散性与稳定性好，可示踪，安全性高等优点，从而可以使棉酚更好的发挥抗肿瘤作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域中制备酚纳米制剂的方法，具体涉及制备一种可示踪的携载棉酚的纳米粒子作为荧光探针及药物传输工具的方法。
背景技术
棉酚亦称棉子酚，是从棉籽中分离的一种酚类成分，其化学结构由Adams等于1938年阐明，为2.2′联二萘-8,8′二羟基醛-1,1′，6.6′7.7′六羟基-5,5′二异丙基-3-3′二甲基，分子量518.54，为有毒的黄色色素，存在于锦葵科植物草棉、树棉或陆地棉成熟种子、根皮中。棉酚有两种光学异构体，先从棉簇植物中分离出消旋体，然后从桐棉植物中分离出右旋体，再从海岛棉提出左旋体。具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤及抗生育作用。
经过近40年的努力，对棉酚抗肿瘤的探索无论在实验室研究还是临床试用方面，都取得令人鼓舞的进展。据报道,棉酚对起源于淋巴及粒细胞、肾上腺、乳腺、宫颈、直肠和中枢神经系统的多种肿瘤细胞株均有明显的抑制作用。其抗肿瘤机理为：一、它通过抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化激活和干预拓扑异构酶-DNA复合物形成的稳定性，影响细胞的功能。棉酚降低DNA聚合酶α和β的活性，抑制DNA合成，导致细胞在S期中止，是一种特异的DNA合成抑制剂，在较大剂量下抑制细胞分裂，从而抑制细胞生长。二、棉酚对肿瘤细胞系PC3的转化生长因子TGF-β1的表达有刺激作用。作用于TGF-β1基因的表达，抑制细胞DNA合成和中止细胞于G0/Gl期。三、棉酚干预蛋白激酶的功能，调控信号传导通路，调节细胞的增殖和分化，阻止肿瘤的发生和发展。研究表明，棉酚抑制鸟尿酸脱羧酶激活的PRL刺激的细胞分裂，降低3H-Tdr掺入DNA比例，从而导致DNA合成的下降和细胞分裂的抑制。四、棉酚能抑制细胞能量代谢，通过乳酸脱氢酶（LDH）同源酶Ⅴ型抑制线粒体氧化鳞酸化和电子传递，引起线粒体肿胀，嵴断裂、固缩、严重空泡化及溃破等。线粒体是细胞呼吸、能量供应和氧化、磷酸化的重要细胞器，线粒体损伤从而导致细胞死亡。
随着对棉酚抗肿瘤机制进一步全面的认识和实验室研究及临床试用的深入，棉酚可能成为一种颇有前途的抗肿瘤药物。为了使任何治疗性药物分子通过胃肠道输送，进入血液并最终到达体内器官和细胞，所述药物分子必须在肠液的水相中是可溶的。然而,棉酚在水中几乎是不溶的，只溶于一些常用的有机溶剂，如丙酮、乙醇、氯仿和二甲亚砜等。因此，在临床上提高棉酚的水溶性和生物利用度显得十分必要。
目前，大部分关于棉酚的专利是涉及其提取与制备方面的，而只有少部分涉及棉酚纳米制剂的制备方法，如：中国发明专利“一种醋酸棉酚静脉注射脂肪乳剂的制备方法”，申请号：201010164025.7公开了一种以醋酸棉酚为活性成分，油酸乙酯或中链脂肪酸甘油三酸酯为油相，大豆卵磷脂为表面活性剂，无水乙醇或PEG400为助表面活性剂，制备醋酸棉酚静脉注射脂肪乳剂的方法；中国发明专利“棉酚或其类似物的液体制剂及其制备方法和用途”，申请号：200710042230.4公开了一种含有棉酚或其类似物的液体制剂，还公开了所述液体制剂的制备方法和用途；中国发明专利“从棉籽脱酚液中制备高纯度棉酚的方法”，申请号：200810236858.2公开了一种采用脱酚液从棉籽脱酚液中提取高纯度棉酚的方法；中国发明专利“水溶性棉酚制剂及其制备方法”，申请号：95111745.9公开了一种水溶性棉酚的口服液、针剂、散剂、片剂、胶囊等制剂的制备方法。而关于本发明可示踪的载棉酚的纳米制剂的制备工艺还没有类似报道，尤其是棉酚纳米制剂在胃癌治疗方面的专利也还未有相关报道。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明旨在提供一锅法制备多功能棉酚纳米制剂的方法，该方法制备出的棉酚纳米制剂具有载药量高，稳定性好，治疗胃癌效果显著的特点。作为荧光探针及药物传输工具在生物医学领域具有广阔的应用前景。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种一锅法制备多功能棉酚纳米制剂的方法，该制备方法包括下列步骤：
（1）选取摩尔比率为1:2～1:26的脂类荧光染料与3-氨丙基三乙氧基硅烷在2ml～12ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到脂类荧光染料-3-氨丙基三乙氧基硅烷;
（2）称取4～26mg的棉酚，20ul～300ul的脂类荧光染料-3-氨丙基三乙氧基硅烷，以及8～50mg的聚乙二醇衍生物，混合溶于1～6ml有机溶剂中,并在100HZ下超声作用3～11分钟，获得混合液；
（3）称量5～60ml去离子水，并加入表面活性剂，设定温度为0℃～75℃，转速为10～800r/min，磁力搅拌条件下以每分钟3～60滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌30～210min，最后旋蒸并除去甲醇，即得到棉酚纳米制剂。
作为一种优选的方案，所述脂类荧光染料为Cy5NHS ester、Cy3NHS ester、Cy5.5NHS ester、Cy3或Cy5中的任意一种。
作为一种优选的方案，所述聚乙二醇衍生物为HOOC-PEG-COOH、MPEG-COOH、OHC-PEG-COOH、NH2-PEG-COOH、HO-PEG-COOH、SH-PEG-COOH或HOOC-PEG-PLA中的任意一种;
需要说明的是，所述加入的表面活性剂的质量体积比为1:5000。
作为一种优选的方案，所述的表面活性剂为Span-80、TWEEN20、MERPOL-HCS、ALHANOL-XC、Brij35、Triton X-100、Sodium Cholate、Cetrimide或Cremophor EL中的任意一种。
作为一种优选的方案，所述有机溶剂为甲醇、氯仿、丙酮、乙醚、乙醇或二甲基亚砜中的任意一种。
本发明有益效果在于：
1、本发明所涉及到的合成方法，简单易操作，制剂粒径小且粒径范围分布窄；
2、本发明所合成的制剂稳定性和单分散性良好，载药量高达98%，生物利用度高；
3、本发明所合成的制剂在做为荧光探针及药物传输工具方面具有巨大的开发潜能；
4、本发明所合成的多功能棉酚纳米制剂具有重要的应用价值，尤其是在肿瘤治疗方面，表现出良好的应用前景和经济价值。
附图说明
图1为本法明制备方法的过程原理图；
图2为本发明实例1所制得的多功能棉酚纳米制剂的粒径分布图与透射电镜图；
图3为本发明实例3所制得的多功能棉酚纳米制剂的紫外光谱和荧光光谱图；
图4为本发明实例7所制得的多功能棉酚纳米制剂在体外的药物释放曲线和稳定性检测曲线图；
图5为本发明实例8所制得的多功能棉酚纳米制剂对胃癌细胞的抑制情况图；
图6为本发明实例10所制得的多功能棉酚纳米制剂对胃肠道及肿瘤组织的损伤图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
如图1所示，为本法明一种一锅法制备多功能棉酚纳米制剂的方法，该制备方法包括下列步骤：
（1）选取摩尔比率为1:2～1:26的脂类荧光染料与3-氨丙基三乙氧基硅烷在2ml～12ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到脂类荧光染料-3-氨丙基三乙氧基硅烷;
（2）称取4～26mg的棉酚，20ul～300ul的脂类荧光染料-3-氨丙基三乙氧基硅烷，以及8～50mg的聚乙二醇衍生物，混合溶于1～6ml有机溶剂中,并在100HZ下超声作用3～11分钟，获得混合液；
（3）称量5～60ml去离子水，并加入表面活性剂，设定温度为0℃～75℃，转速为10～800r/min，磁力搅拌条件下以每分钟3～60滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌30～210min，最后旋蒸并除去甲醇，即得到棉酚纳米制剂。
作为一种优选的方案，所述脂类荧光染料为Cy5NHS ester、Cy3NHS ester、Cy5.5NHS ester、Cy3或Cy5中的任意一种。
作为一种优选的方案，所述聚乙二醇衍生物为HOOC-PEG-COOH、MPEG-COOH、OHC-PEG-COOH、NH2-PEG-COOH、HO-PEG-COOH、SH-PEG-COOH或HOOC-PEG-PLA中的任意一种;
需要说明的是，所述加入的表面活性剂的质量体积比为1:5000。
作为一种优选的方案，所述的表面活性剂为Span-80、TWEEN20、MERPOL-HCS、ALHANOL-XC、Brij35、Triton X-100、Sodium Cholate、Cetrimide或Cremophor EL中的任意一种。
作为一种优选的方案，所述有机溶剂为甲醇、氯仿、丙酮、乙醚、乙醇或二甲基亚砜中的任意一种。
下面将结合具体实施例对本发明作进一步描述。
实施例一
选取摩尔比率为1:2的Cy3和3-氨丙基三乙氧基硅烷在2ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy3-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取4mg的棉酚、20ul的Cy3-3-氨丙基三乙氧基硅烷和8mg的MPEG-COOH，溶于1ml甲醇中，100HZ下超声3分钟，形成混合液；用量筒称量5ml去离子水，并向去离子水中加入0.001ml表面活性剂Span-80，以10r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在0℃下,以每分钟3滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌30分钟，旋蒸并除去甲醇，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
实施例二
选取摩尔比率为1:5的Cy3NHS ester和3-氨丙基三乙氧基硅烷在3ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy3NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取9mg的棉酚、70ul的Cy3NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷和13mg的HO-PEG-COOH，溶于2ml氯仿中，100HZ下超声4分钟，形成混合液；用量筒称量11ml去离子水，并向去离子水中加入0.0022ml表面活性剂Cremophor EL，以80r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在8℃下,以每分钟6滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌60分钟，旋蒸并除去氯仿，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
实施例三
选取摩尔比率为1:9的Cy5NHS ester和3-氨丙基三乙氧基硅烷在5ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取11mg的棉酚、90ul的Cy5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷和17mg的HOOC-PEG-PLA，溶于2.5ml二甲基亚砜中，100HZ下超声5分钟，形成混合液；用量筒称量18ml去离子水，并向去离子水中加入0.0036ml表面活性剂ALHANOL-XC，以120r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在25℃下,以每分钟10滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌100分钟，旋蒸并除去二甲基亚砜，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
实施例四
选取摩尔比率为1:11的Cy5和3-氨丙基三乙氧基硅烷在6ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy5-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取12mg的棉酚、110ul的Cy5-3-氨丙基三乙氧基硅烷和19mg的HO-PEG-COOH，溶于2.8ml乙醇中，100HZ下超声6分钟，形成混合液；用量筒称量26ml去离子水，并向去离子水中加入0.0052ml表面活性剂MERPOL-HCS，以180r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在38℃下,以每分钟18滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌130分钟，旋蒸并除去乙醇，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
实施例五
选取摩尔比率为1:13的Cy5.5NHS ester和3-氨丙基三乙氧基硅烷在7ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy5.5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取15mg的棉酚、160ul的Cy5.5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷和29mg的NH2-PEG-COOH，溶于3.5ml丙酮中，100HZ下超声7分钟，形成混合液；用量筒称量32.5ml去离子水，并向去离子水中加入0.0065ml表面活性剂TWEEN20，以240r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在47.5℃下,以每分钟20滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌150分钟，旋蒸并除去丙酮，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
本发明实例五所制得的多功能棉酚纳米制剂的装载率和包封率的统计如下表，由下表可知当棉酚和聚乙二醇衍生物的重量百分比小于42wt%，其装载率和包封率是100%；当重量百分比增加至55wt%和65wt%，其装载率和包封率分别降低到85%，90%和68%，72%。
| 重量百分比(wt%) | 装载率(%) | 包封率(%) |
| 20 | 19.80 | 20.00 |
| 35 | 34.50 | 34.80 |
| 42 | 41.30 | 41.50 |
| 55 | 46.75 | 49.50 |
| 65 | 44.20 | 46.80 |
| 74 | 30.18 | 36.26 |
实施例六
选取摩尔比率为1:17的Cy5和3-氨丙基三乙氧基硅烷在8ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy5-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取17mg的棉酚、190ul的Cy5-3-氨丙基三乙氧基硅烷和32mg的SH-PEG-COOH，溶于4ml乙醚中，100HZ下超声8分钟，形成混合液；用量筒称量35ml去离子水，并向去离子水中加入0.007ml表面活性剂Cetrimide，以360r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在50℃下,以每分钟27滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌160分钟，旋蒸并除去乙醚，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
实施例七
选取摩尔比率为1:19的Cy5NHS ester和3-氨丙基三乙氧基硅烷在9ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取19mg的棉酚、210ul的Cy5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷和36mg的HOOC-PEG-COOH，溶于4.5ml乙醇中，100HZ下超声9分钟，形成混合液；用量筒称量40ml去离子水，并向去离子水中加入0.008ml表面活性剂Brij35，以480r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在55℃下,以每分钟35滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌170分钟，旋蒸并除去乙醇，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
实施例八
选取摩尔比率为1:22的Cy5.5NHS ester和3-氨丙基三乙氧基硅烷在10ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy5.5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取21mg的棉酚、260ul的Cy5.5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷和40mg的MPEG-COOH，溶于5ml二甲基亚砜中，100HZ下超声10分钟，形成混合液；用量筒称量45ml去离子水，并向去离子水中加入0.009ml表面活性剂Sodium Cholate，以620r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在60℃下,以每分钟42滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌180分钟，旋蒸并除去二甲基亚砜，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
实施例九
摩尔比率为1:24的Cy3NHS ester和3-氨丙基三乙氧基硅烷在11ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy3NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取24mg的棉酚、280ul的Cy3NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷和45mg的OHC-PEG-COOH，溶于5.5ml氯仿中，100HZ下超声10分钟，形成混合液；用量筒称量55ml去离子水，并向去离子水中加入0.011ml表面活性剂Triton X-100，以710r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在70℃下,以每分钟54滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌200分钟，旋蒸并除去氯仿，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
实施例十
摩尔比率为1:26的Cy5NHS ester和3-氨丙基三乙氧基硅烷在12ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到Cy5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷;取26mg的棉酚、300ul的Cy5NHS ester-3-氨丙基三乙氧基硅烷和50mg的NH2-PEG-COOH，溶于6ml甲醇中，100HZ下超声10分钟，形成混合液；用量筒称量60ml去离子水，并向去离子水中加入0.012ml表面活性剂Span-80，以800r/min的转速进行搅拌；搅拌10分钟后，在75℃下,以每分钟60滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌210分钟，旋蒸并除去甲醇，即得到多功能棉酚纳米制剂，呈溶胶状。
如图2所示，本发明制得的多功能棉酚纳米制剂形态均一，粒径小，粒径分布范围窄，单分散性良好。
图3所示，本发明制备的多功能棉酚纳米制剂成功将脂类荧光染料携载到纳米制剂结构里，并且可以看出其具有稳定的荧光特性。
图4所示，本发明制得的多功能棉酚纳米制剂的释放缓慢，完全满足体内给药的要求，同时该纳米制剂具有良好的稳定性，放置90天的泄漏量非常低。
图5所示，为本发明实例八所制得的多功能棉酚纳米制剂对胃癌细胞的抑制情况，棉酚经过改变给药方式后，对胃癌的治疗具有明显抑制作用。
图6所示，为发明实例十所制得的多功能棉酚纳米制剂对胃肠道及肿瘤组织的损伤，棉酚经过改变给药方式后，对胃肠道的损伤明显降低，而对肿瘤组织具有明显的损伤效果。
进一步地说，实验结果表明：
一方面本发明所制备出的多功能棉酚纳米制剂粒径小，大小分布均匀且可以观察到非常清晰的荧光图像，单分散性和稳定性良好,载药量高；并且从细胞毒性检测的试验结果可以明显看出，多功能棉酚纳米制剂抑制肿瘤细胞的效果是棉酚的3倍。
另一方面制备的多功能棉酚纳米制剂对肿瘤细胞的抑制作用显著，药效长，生物利用度高。其做为荧光探针及药物传输工具具有良好应用前景和经济价值。
对于本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及变形，而所有的这些改变以及变形都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种一锅法制备多功能棉酚纳米制剂的方法，其特征在于，该制备方法包括下列步骤：
(1)选取摩尔比率为1:2～1:26的脂类荧光染料与3-氨丙基三乙氧基硅烷在2ml～12ml的有机溶剂中避光反应12小时，得到脂类荧光染料-3-氨丙基三乙氧基硅烷；所述脂类荧光染料为Cy5 NHSester、Cy3 NHS ester、Cy5.5 NHS ester、Cy3或Cy5中的任意一种；
(2)称取4～26mg的棉酚，20μl～300μl的脂类荧光染料-3-氨丙基三乙氧基硅烷，以及8～50mg的聚乙二醇衍生物，混合溶于1～6ml有机溶剂中,并在100Hz下超声作用3～11分钟，获得混合液；
(3)称量5～60ml去离子水，并加入表面活性剂，设定温度为0℃～75℃，转速为10～800r/min，磁力搅拌条件下以每分钟3～60滴的滴速向去离子水中滴加混合液；滴加完毕后，保持转速，继续搅拌30～210min，最后旋蒸并除去有机溶剂，即得到棉酚纳米制剂；
其中，所述聚乙二醇衍生物为HOOC-PEG-COOH、MPEG-COOH、OHC-PEG-COOH、NH2-PEG-COOH、HO-PEG-COOH、SH-PEG-COOH或HOOC-PEG-PLA中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加入的表面活性剂的质量体积比为1:5000。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为Span-80、TWEEN 20、MERPOL-HCS、Brij 35、Triton X-100、Sodium Cholate、Cetrimide或Cremophor EL中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、氯仿、丙酮、乙醚、乙醇或二甲基亚砜中的任意一种。
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| CN103202808A (zh) | 2013-07-17 |
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