CN105708800B - 一种靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体及其制备方法，所述洛伐他汀硅质体含有如下重量百分比的组分：洛伐他汀：2％—30％，有机‑无机复合脂质：20％—70％，磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000：1％—20％，二硬脂酰基磷脂酰胆碱：10％—60％。所述洛伐他汀硅质体克服了现有技术中洛伐他汀药物生物利用率低的问题。

Description

一种靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。北美和西方发达国家是乳腺癌的高发区，居女性恶性肿瘤发病的第1、2位。在我国，乳腺癌发病率近年以每年3～4％的速度递增。尽管现有治疗手段对早期乳腺癌有较好的疗效，但对于转移性乳腺癌特别是雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、HER2三阴性的乳腺癌效果很不理想，探索针对转移性乳腺癌特别是受体阴性乳腺癌的药物是乳腺癌治疗学研究中一项非常紧迫的任务。
肿瘤干细胞除具有自我更新、多谱系分化、高致瘤性等特征外，还具有对于化疗、放疗等治疗的抵抗性，是肿瘤转移和复发的主要根源。乳腺癌干细胞(breast cancer stemcells,BCSCs)是乳腺癌耐药、转移和复发的主要根源，治疗乳腺癌需要根除BCSCs才能达到理想的效果。靶向BCSCs的新型治疗乳腺癌的药物的研究具有重大科学意义和潜在临床应用价值。
植物源性天然化合物洛伐他汀，是从食物如大米和山药经土曲霉菌或红曲霉菌发酵后产生的代谢产物中提取的天然化合物。洛伐他汀是美国FDA批准的第一个他汀类降血脂药物，1987年Merck公司率先将其应用于临床。作为一个羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其具有毒副作用小等优点，因而在临床被广泛应用于心血管疾病的预防和治疗。由于心血管疾病和肿瘤在发病机制上存在某些相似之处，如都具有脂类代谢异常和炎性反应等，洛伐他汀的抗肿瘤作用也逐渐被关注。
但洛伐他汀为脂溶性药物，目前市面商品化的洛伐他汀都为口服药物，其生物利用率低。而纳米药物载体的出现，可以保护药物在静脉注射之后免受体内清除系统的清除，延长药物在体内的循环时间，并且通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应(EPR)，更多地使药物在靶部位富集而提高疗效。近几年，硅质体作为一种优于脂质体的脂质囊泡，其表面覆盖一层只有原子厚度的以共价键连接形成的Si-O-Si网格结构。硅质体结合了传统的二氧化硅纳米粒子和脂质体的优势，具有很高的稳定性以及优良的生物相容性，可以克服药物过早释放而产生的毒副作用。同时它又克服了二氧化硅纳米粒子体内难降解以及脂质体稳定性差的缺点。
本发明合成的洛伐他汀硅质体，具有纳米材料共有的被动靶向肿瘤的特性，可增加肿瘤局部药物浓度，并实现缓慢释放、长期作用的特点，提高了对乳腺癌细胞的杀伤能力，达到最大治疗效果、最小毒副作用的目的。本方法所合成的洛伐他汀硅质体具有较好的靶向乳腺癌干细胞的特性，可抑制乳腺癌细胞尤其三阴性乳腺癌干细胞的增殖与迁移能力、可抑制干细胞表型的表达。这一源自于天然植物、靶向乳腺癌干细胞的药物新剂型处于乳腺癌治疗的国际前沿，极有可能为三阴性乳腺癌提供可行的治疗策略，具有极大的应用前景。
发明内容
本发明旨在克服现有技术中洛伐他汀药物生物利用率低的问题，提供一种靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
所述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体含有如下重量百分比的组分：
洛伐他汀： 2％—30％
有机-无机复合脂质(不限于含有磷脂长链和烷氧基结构的分子)： 20％—70％
磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000： 1％—20％
二硬脂酰基磷脂酰胆碱： 10％—60％。
优选地，所述洛伐他汀硅质体含有如下重量百分比的组分：
洛伐他汀： 8％—10％
有机-无机复合脂质： 36.46％—60.42％
磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000： 10％—15％
二硬脂酰基磷脂酰胆碱： 16.67％—41.67％。
优选地，所述有机-无机复合脂质为含有磷脂长链和烷氧基结构的分子，更优选地，所述有机-无机复合脂质的结构如式Ⅰ所示：
所述洛伐他汀硅质体粒径范围为20nm—500nm。洛伐他汀硅质体囊泡表面共价覆盖Si-O-Si网格结构。
上述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体的制备方法包括如下步骤：
(1)按上述各组分的配比准备组分材料；
(2)将有机-无机复合脂质加入酸性乙醇溶液35—45℃，优选40℃下水解，孵育25—35min，优选30min，得溶液A；所述有机-无机复合脂质与酸性乙醇溶液的质量体积比为(2—5):1，质量体积比中质量单位为mg，体积单位为mL；
(3)将磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000以及二硬脂酰基磷脂酰胆碱溶解于氯仿溶液中，得溶液B，所述磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000与氯仿溶液的质量体积比为1:1，所述二硬脂酰基磷脂酰胆碱与氯仿溶液的质量体积比为1:1，所述质量体积比中质量单位为mg，体积单位为mL；将洛伐他汀溶解到无水乙醇中中配成质量浓度为12.14mg/mL的溶液，得溶液C；将溶液B和溶液C加入到溶液A中，得溶液D；
(4)将溶液D装于茄型瓶中并于30—45℃下水浴30min—1h，旋转蒸发8—12min，优选10min去除有机溶剂，使容器壁上形成均匀的固体脂质薄膜，然后继续旋转蒸发25min—35min除尽痕量的氯仿；
(5)将去离子水加入到步骤(4)所述的固体脂质薄膜中配成脂质浓度为1—2mg/mL，于50—65℃下水浴，旋涡震荡得到均匀的混悬液，再超声处理后，得到负载洛伐他汀硅质体；
(6)将负载洛伐他汀硅质体离心，去除未包裹的药物，得到洛伐他汀硅质体。
优选地，步骤(2)所述酸性乙醇溶液的pH值为1.0—3.0。
优选地，步骤(5)所述旋涡震荡的时间为1—5min；所述超声处理是依次进行水浴超声处理和探头超声处理，所述水浴超声处理的时间为10—60min，所述探头超声处理是在30％的输出振幅下超声处理5—10min(振3s，停2s)。
优选地，步骤(6)所述离心条件为6000rpm，10—20min。
三阴性乳腺癌目前没有理想的治疗手段,本发明改造了洛伐他汀的剂型。洛伐他汀为脂溶性药物，目前市面商品化的洛伐他汀都为口服药物，其生物利用率低。经硅质体包裹后改造为洛伐他汀硅质体，则可通过静脉注射给药，提高生物利用率。此外，洛伐他汀硅质体为纳米级药物，具有纳米级药物的所有优势。如：具有更好的肿瘤靶向性，主要是通过EPR效应达到一个被动靶向的效果，具有药物缓释效果。针对三阴性乳腺癌干细胞，有效抑制三阴性乳腺癌，而毒副作用小。
为了解决现有技术中存在的相关问题，本发明将脂溶性抗肿瘤药物洛伐他汀包裹到硅脂体内部，静脉注射药物之后延长药物在体内的循环时间，并且通过肿瘤组织的EPR效应在靶部位富集，为了提高洛伐他汀的释放速率，本发明在硅脂体的组成成分中掺杂一定比例的磷脂，提高硅脂体表面的孔隙率，降低致密度，从而提高洛伐他汀的扩散率。该洛伐他汀硅质体不仅能够提高游离洛伐他汀药物的利用率，而且使得洛伐他汀得到很好地释放，从而达到有效的药物治疗效果。
洛伐他汀硅质体的优势主要有以下几个方面，一个是减少毒副作用，降低药物到达肿瘤组织的过程中对正常组织的损伤；其次硅质体其结构类似于生物膜，包裹药物后可以延长药物体内循环时间并且通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)被动靶向肿瘤组织；第三是硅质体包裹药物后可以达到药物的缓慢释放，提高药物的利用率，增强疗效；第四是相比于传统的脂质体，洛伐他汀硅质体引起表面的Si-O-Si网格结构，具有更好的稳定性。第五是在复合脂质中掺杂磷脂，改变表面的致密度后更有效地释放内部包载的药物。
本发明合成的洛伐他汀硅质体，具有纳米材料共有的被动靶向肿瘤的特性，可增加肿瘤局部药物浓度，并实现缓慢释放、长期作用的特点，提高了对乳腺癌细胞的杀伤能力，达到最大治疗效果、最小毒副作用的目的。本方法所合成的洛伐他汀硅质体具有较好的靶向乳腺癌干细胞的特性，可抑制乳腺癌细胞尤其三阴性乳腺癌干细胞的增殖与迁移能力、可抑制干细胞表型的表达。这一源自于天然植物、靶向乳腺癌干细胞的药物新剂型处于乳腺癌治疗的国际前沿，极有可能为三阴性乳腺癌提供可行的治疗策略，具有极大的应用前景。
附图说明
图1洛伐他汀硅质体合成示意图；
图2洛伐他汀硅质体照片(左)及药物释放性能测定结果图(右)；
图3纳米粒径及Zeta电位分析
图4不同浓度DSPC所合成的洛伐他汀硅质体的药物包封率与载药量；
图5洛伐他汀硅质体与洛伐他汀体外比较结果图；
图6洛伐他汀硅质体与洛伐他汀体内比较结果图。
具体实施方式
洛伐他汀硅质体及其制备
实施例1
所述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体含有如下重量百分比的组分：
制备方法：
(1)称取处方量的有机-无机复合脂质按照比例为2:1～5:1(质量mg:体积mL)加入酸性乙醇溶液中40℃下水解30min；其中所述的酸性乙醇溶液的pH为3.0，制备方法是通过将稀盐酸加入到无水乙醇溶液中，用pH计调节pH至3.0，得溶液A；
(2)称取处方量的磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂酰基磷脂酰胆碱溶于7mL的氯仿溶液中，得溶液B；将洛伐他汀粉末溶于54μL的无水乙醇中，得溶液C；将溶液B和溶液C加入到溶液A中，得溶液D，并装入25mL的茄形瓶中；
(3)在温度的40℃的水浴中抽真空旋转蒸发10min去除有机溶剂，使其在瓶壁形成均匀的脂质薄膜，继续旋蒸30min以除去痕量氯仿；
(4)在(4)中获得的固体薄膜中加入7mL的去离子水并置于温度为55℃的水浴中水化1h。涡旋振荡1min后进行水浴超声20min，最后在输出振幅为30％的条件下超声5min(振3s，停2s)；
(5)将得到的硅质体悬液在转速为6000rpm的条件下离心15min去除未包裹的药物，即可得到洛伐他汀的硅质体溶液；
在进行洛伐他汀硅质体各项指标检测之前，先将所得到的溶液置于室温下放置24h之后再进行相应的测定。
实施例2
所述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体含有如下重量百分比的组分：
制备方法同实施例1。
实施例3
所述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体含有如下重量百分比的组分：
制备方法同实施例1。
实施例4
所述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体含有如下重量百分比的组分：
制备方法同实施例1。
洛伐他汀硅质体各项指标检测
实施例5粒径测试
分别配制0.5mg/mL的实施例1—4洛伐他汀硅质体的水分散溶液，采用美国Brookhaven公司的ZetaPALS测试硅质体的粒径、Zeta电位(见图3)。先超声分散15min，再将其转移至样品池中在室温下进行测试，每个样品重复三次取平均值。测得粒径为128±0.3nm，Zeta电位为-23.1±0.8mV。
实施例6透射电镜测试
将300目的铜网浸入到浓度为1mg/mL的新制备的洛伐他汀硅质体的水溶液中，吸附8min后用滤纸除去多余的样品，在室温下利用质量分数为4％的乙酸双氧铀水溶液进行负染5min。然后用蒸馏水洗涤铜网，并且在空气中晾干。最后在透射电子显微镜下(型号H-7650)，在100KV的电压下进行透射电镜采图。
实施例7包封率和载药量的测定
配制洛伐他汀的无水乙醇母液(浓度为30mM)，逐级稀释至300μM、30μM、3μM、0.3μM、0.03μM、0.003μM的洛伐他汀溶液，对每个样品进行高效液相色谱检测，设定的参数为：
流动相 乙腈：水:三氟乙酸＝55：45：0.05，
柱子：Merck LiChroCART RP-18(250mm x 4.6mm i.d.5mm)
分别将洛伐他汀溶液的峰面积设定为纵坐标(Y)，洛伐他汀的浓度设定为横坐标(X)，经计算得到回归方程：
Y＝5.14532+9538.11787X R2＝0.99992
取新制备的洛伐他汀硅质体0.1mL,(实施例1-4)，加入0.9mL的浓度为1M的盐酸溶液，使用磁力搅拌器剧烈搅拌30min。室温放置过夜，使得包裹的洛伐他汀释放出来，用高效液相色谱仪检测洛伐他汀的含量，通过以下公式计算样品的包封率和载药量：
加入不同浓度DSPC所合成的洛伐他汀硅质体的药物包封率与载药量见图4。
实施例8药物释放性能测定
本发明中关于药物释放性能主要是通过透析袋的方法，将洛伐他汀硅质体溶液置于透析袋中，并将其浸入到pH为7.4的磷酸缓冲溶液中，在37℃的环境下间隔一定的时间取样，检测缓冲溶液中药物的量。然后计算洛伐他汀药物的释放比例。
具体为：取50ml的pH为7.4的PBS缓冲溶液置于烧杯中，然后将2mL新制备的洛伐他汀硅质体水溶液加入到透析袋中，并且将上述透析袋放到含有PBS缓冲液的烧杯中，使用磁力搅拌器搅拌。然后每隔一定时间(0,1,2,4,8,16,24,48,72,96,120h)取出2mL的溶液，用pH为3.0的酸性乙醇溶液稀释后利用高效液相色谱检测。通过实施例7中的线性回归方程计算取出溶液中洛伐他汀的量。然后通过以下公式计算药物的释放百分数。
其中上述的公式中C代表洛伐他汀累积释放率(％)；
Ve代表所取缓冲液体积，即2mL；
V0代表加入缓冲溶液的总体积，即50mL；
Ci代表第i次取出的样品中洛伐他汀的浓度，μg/mL；
n代表取出样品的次数；
M代表2mL样品溶液中洛伐他汀的质量。
结果见图2，从释放结果中可以看出，在最开始的6h，药物的释放速度较快，约20％的洛伐他汀得到释放；而在10h后，只有30％的洛伐他汀药物释放，并且在接下来的时间，药物的释放速率缓慢，但是一直持续地实现药物释放。在120h后，将近70％的药物释放，计算可得在10h之后的110h内，只有40％的药物释放，而且曲线结果可以穿出在120h后仍呈现药物缓慢释放的趋势。
实施例9洛伐他汀硅质体应用于三阴性乳腺癌效果对比实验
体外实验中，洛伐他汀与洛伐他汀硅质体对三阴性乳腺癌干细胞的杀伤效果均显著优于对三阴性乳腺癌亲本细胞的杀伤效果(结果见图5)。MTT法：常氧(21％)或缺氧(1％)条件下培养细胞。取对数生长期的细胞接种到96孔板中，培养24h后，将细胞培养基去除。加入200μL不同浓度的洛伐他汀溶液(利用新鲜的培养液进行稀释)、设置5个重复孔。分别孵育24,48,72h后，向每个孔中加入20μL的CellTiter-Blue Cell Viability(Promega，Cat#G8081)在37℃下继续孵育1—4h。利用酶标仪测定荧光560/590nm。
体内实验中，洛伐他汀硅质体对乳腺癌的抑制效果比未包裹的洛伐他汀更显著(结果见图6)：
(1)将三阴性乳腺癌细胞(MDA-MB-231细胞)进行裸鼠皮下荷瘤，1×106细胞/鼠；
(2)皮下荷瘤后一周开始给药，洛伐他汀给药方式为灌胃，洛伐他汀硅质体给药方式为尾静脉注射，三天给药一次；
(3)每周检测两次肿瘤体积及体重；
(4)共给药三周。第五周处死裸鼠，取瘤，称重；
(5)实时比较不同组瘤体积变化。终点比较瘤体重量并拍照。

Claims (7)

1.一种靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体，其特征在于，所述洛伐他汀硅质体含有如下重量百分比的组分：
所述有机-无机复合脂质的结构如式Ⅰ所示：
2.如权利要求1所述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体，其特征在于，所述洛伐他汀硅质体含有如下重量百分比的组分：
3.如权利要求1或2所述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体，其特征在于，所述洛伐他汀硅质体粒径范围为20nm—500nm。
4.如权利要求1或2所述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体，其特征在于，洛伐他汀硅质体的囊泡表面共价覆盖Si-O-Si网格结构。
5.如权利要求1或2所述靶向乳腺癌干细胞的洛伐他汀硅质体的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)按权利要求1或2所述各组分的配比准备组分材料；
(2)将有机-无机复合脂质加入酸性乙醇溶液中35—45℃下水解，孵育25—35min，得溶液A；所述有机-无机复合脂质与酸性乙醇溶液的质量体积比为(2—5):1，质量体积比中质量单位为mg，体积单位为mL；
(3)将磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000以及二硬脂酰基磷脂酰胆碱溶解于氯仿溶液中，得溶液B，所述磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000与氯仿溶液的质量体积比为1:1，所述二硬脂酰基磷脂酰胆碱与氯仿溶液的质量体积比为1:1，所述质量体积比中质量单位为mg，体积单位为mL；将洛伐他汀溶解到无水乙醇中配成质量浓度为11—13mg/mL的溶液，得溶液C；将溶液B和溶液C加入到溶液A中，得溶液D；
(4)将溶液D装于茄型瓶中并于30—45℃下水浴30min-1h，旋转蒸发8—12min去除有机溶剂，使容器壁上形成均匀的固体脂质薄膜，然后继续旋转蒸发25min—35min除尽痕量的氯仿；
(5)将去离子水加入到步骤(4)所述的固体脂质薄膜中配成脂质浓度为1—2mg/mL，于50—65℃下水浴，旋涡震荡得到均匀的混悬液，再超声处理后，得到负载洛伐他汀硅质体；
(6)将负载洛伐他汀硅质体离心，得到洛伐他汀硅质体。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(5)所述旋涡震荡的时间为1—5min；所述超声处理是依次进行水浴超声处理和探头超声处理，所述水浴超声处理的时间为10—60min，所述探头超声处理是在30％的输出振幅下超声处理5—10min。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(6)所述离心条件为6000rpm，10—20min。
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洛伐他汀对乳腺癌干细胞的体外化疗增敏作用;姚慧等;《湖南师范大学学报（医学版）》;20151025;第12卷(第5期);第1页摘要 *
硅质体作为新型药物载体的研究进展;康传哲等;《西南国防医药》;20140220;第24卷(第2期);第226-228页 *

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CN105708800A (zh) 2016-06-29

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