CN105343004A - 一种二十二碳六烯酸靶向多西紫杉醇纳米药物的制备方法 - Google Patents
一种二十二碳六烯酸靶向多西紫杉醇纳米药物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备水溶性靶向抗肿瘤纳米微粒的方法，本方法制得的纳米抗癌药物粒径在100～200nm之间。该方法是先让二十二碳六烯酸在有机物的作用下生成衍生物，再将其衍生物与胎牛血清白蛋白反应，生成胎牛血清白蛋白-二十二碳六烯酸纳米粒子。最后让胎牛血清白蛋白-二十二碳六烯酸纳米粒子与多西紫杉醇反应，生成胎牛血清白蛋白-二十二碳六烯酸-多西紫杉醇纳米粒子。该纳米抗癌药物制备成纳米微粒后，可明显增强抗癌药物多西紫杉醇的水溶性，且由于二十二碳六烯酸的靶向性，可明显增强其抗癌作用。
Description
技术领域
本发明属于纳米抗癌药物领域，涉及一种二十二碳六烯酸靶向多西紫杉醇纳米药物的制备方法。
背景技术
多西紫杉醇，又叫多西他赛，是以紫杉树中的化学物质紫杉醇为基础而合成出来的一种紫杉烷类抗肿瘤药物，其作用机制与紫杉醇相似，即促进微管蛋白聚合，抑制微管解聚，抑制细胞分裂，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。多西紫杉醇可用于治疗各种癌症，尤其适用于局部晚期乳腺癌和非小细胞肺癌。但是多西紫杉醇的水溶性极小，目前临床使用的多西紫杉醇都用吐温-80溶解，而吐温-80具有溶血性，且黏性大，会让患者产生过敏反应。因此，开发水溶性多西紫杉醇制剂至关重要。
二十二碳六烯酸，简称DHA，属于n-3多不饱和脂肪酸，是人体必需的脂肪酸。人体自身不能合成DHA，因此只能通过外界来获得DHA，其主要来源是鱼油。近年来，研究发现DHA具有抗肿瘤作用，且可以增加药物抑制肿瘤细胞生长，抑制肿瘤转移。作为化合物的前体物及能量来源，肿瘤细胞的生长需要大量的DHA。研究表明DHA受体在恶性肿瘤细胞中过量表达，DHA被肿瘤细胞大量吸收，这为DHA靶向药物的制备提供了依据和基础。
本发明所制备的二十二碳六烯酸靶向多西紫杉醇抗癌药物的纳米粒子不仅将抗癌药物纳米化，提高了其生物利用度，还将抗癌药物的水溶性提高，减小了临床使用的副作用。同时由于二十二碳六烯酸的靶向作用及抗肿瘤作用，该药物的抗癌效果也有所增强。该制剂为抗癌药物分子靶向治疗提供了一个新方向。
发明内容
本发明的目的是提供一种二十二碳六烯酸靶向多西紫杉醇纳米药物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种二十二碳六烯酸靶向多西紫杉醇纳米药物的制备方法：
(1)二十二碳六烯酸衍生物的制备：将氯甲酸异丁酯、三正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺除水，按4:15:300的比例混合在一起，再加入二十二碳六烯酸，在4℃下反应。
(2)二十二碳六烯酸-白蛋白的制备：按一定比例配置N，N-二甲基甲酰胺与水的混合液，称取一定量白蛋白溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺、水混合液中。在4℃条件下，一边搅拌，一边逐滴加入步骤(1)中的混合液，反应一段时间。反应结束后，透析3d，透析液为pH7.4的磷酸盐缓冲液。
(3)多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备：称取一定质量的多西紫杉醇，配制成2mL溶液，其中多西紫杉醇的溶剂为氯仿、无水乙醇混合液。往(2)中透析后的溶液中加入多西紫杉醇溶剂，用匀浆机将上述混合液进行匀浆，达到一定粒径后，利用旋转蒸发仪将氯仿、乙醇除净。再用高压均质机进行均质。得到粒径在150-200nm的纳米粒子。将纳米粒子进行真空冷冻干燥。
优选的，步骤(1)中加入的二十二碳六烯酸为2％-10％。
优选的，步骤(1)氯甲酸异丁酯、三正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺、二十二碳六烯酸在4℃下的反应时间为20-60mim。
优选的，步骤(2)中加入的白蛋白为2％-10％。
优选的，步骤(2)中N，N-二甲基甲酰胺与水的混合液中两种化合物的体积比为1:1-1:5。
优选的，步骤(2)中白蛋白与混合液在4℃条件下的反应时间为8-24h。
优选的，步骤(3)中加入的多西紫杉醇为1％-5％。
优选的，步骤(3)中氯仿与无水乙醇的混合液中两种化合物的体积比为1:2-1:10。
优选的，步骤(3)中匀浆的转速为2000-10000rpm，匀浆时间为2-10min。
优选的，步骤(3)中高压均质的压力为200-1000bar，均质时间为2-10min。
本发明的有益效果：
1.本发明试验条件温和，操作简单，无任何复杂的合成和除杂过程。
2.本发明将药物制成纳米颗粒，提高了药物的生物利用度。
3.本发明将多西紫杉醇制成水溶性制剂，克服了多西紫杉醇水溶性低的缺点，可以减小由于有机溶剂带来的副作用，有利于其推广使用。
4.本发明使用二十二碳六烯酸作靶标，二十二碳六烯酸作为人类所需的必须脂肪酸，不会产生任何副作用，且由于其本身具有抗癌效果，可协同增强多西紫杉醇的抗癌作用，这为该药物的推广使用提供了科学依据。
具体实施方式
实施例1
(1)二十二碳六烯酸衍生物的制备：将氯甲酸异丁酯、三正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺除水，按4:15:300的比例混合在一起，再加入2％二十二碳六烯酸，在4℃下反应40min。
(2)二十二碳六烯酸-白蛋白的制备：按1:3配置N，N-二甲基甲酰胺与水的混合液，称取一定量白蛋白溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺、水混合液中，配制成6％的溶液。在4℃条件下，一边搅拌，一边逐滴加入步骤(1)中的混合液，反应16h。反应结束后，透析3d，透析液为pH7.4的磷酸盐缓冲液。
(3)多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备：称取一定质量的多西紫杉醇，配制成2mL含3％多西紫杉醇的溶液，其中多西紫杉醇的溶剂为1:6的氯仿、无水乙醇混合液。往(2)中透析后的溶液中加入多西紫杉醇溶剂，用匀浆机以6000rpm的转速将上述混合液匀浆6min，利用旋转蒸发仪将氯仿、乙醇除净。再用高压均质机以600bar的压力将上述混合液均质6min。得到粒径在150-200nm的纳米粒子。将纳米粒子进行真空冷冻干燥。
实施例2
(1)二十二碳六烯酸衍生物的制备：将氯甲酸异丁酯、三正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺除水，按4:15:300的比例混合在一起，再加入4％二十二碳六烯酸，在4℃下反应40min。
(2)二十二碳六烯酸-白蛋白的制备：按1:3配置N，N-二甲基甲酰胺与水的混合液，称取一定量白蛋白溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺、水混合液中，配制成4％的溶液。在4℃条件下，一边搅拌，一边逐滴加入步骤(1)中的混合液，反应16h。反应结束后，透析3d，透析液为pH7.4的磷酸盐缓冲液。
(3)多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备：称取一定质量的多西紫杉醇，配制成2mL含4％多西紫杉醇的溶液，其中多西紫杉醇的溶剂为1:4的氯仿、无水乙醇混合液。往(2)中透析后的溶液中加入多西紫杉醇溶剂，用匀浆机以4000rpm的转速将上述混合液匀浆8min，利用旋转蒸发仪将氯仿、乙醇除净。再用高压均质机以800bar的压力将上述混合液均质2min。得到粒径在150-200nm的纳米粒子。将纳米粒子进行真空冷冻干燥。
实施例3
(1)二十二碳六烯酸衍生物的制备：将氯甲酸异丁酯、三正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺除水，按4:15:300的比例混合在一起，再加入6％二十二碳六烯酸，在4℃下反应60min。
(2)二十二碳六烯酸-白蛋白的制备：按1:2配置N，N-二甲基甲酰胺与水的混合液，称取一定量白蛋白溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺、水混合液中，配制成4％的溶液。在4℃条件下，一边搅拌，一边逐滴加入步骤(1)中的混合液，反应18h。反应结束后，透析3d，透析液为pH7.4的磷酸盐缓冲液。
(3)多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备：称取一定质量的多西紫杉醇，配制成2mL含3％多西紫杉醇的溶液，其中多西紫杉醇的溶剂为1:6的氯仿、无水乙醇混合液。往(2)中透析后的溶液中加入多西紫杉醇溶剂，用匀浆机以8000rpm的转速将上述混合液匀浆4min，利用旋转蒸发仪将氯仿、乙醇除净。再用高压均质机以400bar的压力将上述混合液均质8min。得到粒径在150-200nm的纳米粒子。将纳米粒子进行真空冷冻干燥。
实施例4
(1)二十二碳六烯酸衍生物的制备：将氯甲酸异丁酯、三正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺除水，按4:15:300的比例混合在一起，再加入10％二十二碳六烯酸，在4℃下反应40min。
(2)二十二碳六烯酸-白蛋白的制备：按1:4配置N，N-二甲基甲酰胺与水的混合液，称取一定量白蛋白溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺、水混合液中，配制成10％的溶液。在4℃条件下，一边搅拌，一边逐滴加入步骤(1)中的混合液，反应20h。反应结束后，透析3d，透析液为pH7.4的磷酸盐缓冲液。
(3)多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备：称取一定质量的多西紫杉醇，配制成2mL含4％多西紫杉醇的溶液，其中多西紫杉醇的溶剂为1:8的氯仿、无水乙醇混合液。往(2)中透析后的溶液中加入多西紫杉醇溶剂，用匀浆机以10000rpm的转速将上述混合液匀浆8min，利用旋转蒸发仪将氯仿、乙醇除净。再用高压均质机以200bar的压力将上述混合液均质10min。得到粒径在150-200nm的纳米粒子。将纳米粒子进行真空冷冻干燥。
Claims (10)
1.一种二十二碳六烯酸靶向多西紫杉醇纳米药物的制备方法,其特征在于，包括如下步骤：
(1)二十二碳六烯酸衍生物的制备：将氯甲酸异丁酯、三正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺除水，按4:15:300的比例混合在一起，再加入二十二碳六烯酸，在4℃下反应。
(2)二十二碳六烯酸-白蛋白的制备：按一定比例配置N，N-二甲基甲酰胺与水的混合液，称取一定量白蛋白溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺、水混合液中。在4℃条件下，一边搅拌，一边逐滴加入步骤(1)中的混合液，反应一段时间。反应结束后，透析3d，透析液为pH7.4的磷酸盐缓冲液。
(3)多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备：称取一定质量的多西紫杉醇，配制成2mL溶液，其中多西紫杉醇的溶剂为氯仿、无水乙醇混合液。往(2)中透析后的溶液中加入多西紫杉醇溶剂，用匀浆机将上述混合液进行匀浆，达到一定粒径后，利用旋转蒸发仪将氯仿、乙醇除净。再用高压均质机进行均质。得到粒径在150-200nm的纳米粒子。将纳米粒子进行真空冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的二十二碳六烯酸衍生物的制备方法，其特征在于二十二碳六烯酸含量为2％-10％。
3.根据权利要求1所述的二十二碳六烯酸衍生物的制备方法，其特征在于氯甲酸异丁酯、三正丁胺、N，N-二甲基甲酰胺、二十二碳六烯酸在4℃下的反应时间为20-60mim。
4.根据权利要求1所述的二十二碳六烯酸-白蛋白的制备方法，其特征在于加入的白蛋白含量为为2％-10％。
5.根据权利要求1所述的二十二碳六烯酸-白蛋白的制备方法，其特征在于N，N-二甲基甲酰胺与水的混合液中两种化合物的体积比为1:1-1:5。
6.根据权利要求1所述的二十二碳六烯酸-白蛋白的制备方法，其特征在于白蛋白与混合液在4℃条件下的反应时间为8-24h。
7.根据权利要求1所述的多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备方法，其特征在于加入的多西紫杉醇为1％-5％。
8.根据权利要求1所述的多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备方法，其特征在于氯仿与无水乙醇的混合液中两种化合物的体积比为1:2-1:10。
9.根据权利要求1所述的多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备方法，其特征在于匀浆的转速为2000-10000rpm，匀浆时间为2-10min。
10.根据权利要求1所述的多西紫杉醇-二十二碳六烯酸-白蛋白纳米粒子的制备方法，其特征在于高压均质的压力为200-1000bar，均质时间为2-10min。
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