CN102525954A - 左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了左旋棉酚及其醋酸盐的一种注射用冻干乳制剂及其制备方法。左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂由左旋棉酚或左旋醋酸棉酚、油酸、甘油、乳化剂、冻干保护剂、注射用油、pH调节剂、抗氧剂和注射用水组成，以大豆磷脂和司盘80混合物作为乳化剂，以海藻糖与人血清白蛋白混合物为冻干保护剂所得冻干乳制剂稳定性强，生物利用度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种左旋棉酚及其醋酸盐的药物制剂，特别涉及一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂。
背景技术
棉酚(Gossypo1)，CAS号303-45-7，是一种黄色的酚类化合物，由左旋棉酚和右旋棉酚两种光学异构体组成。天然棉酚存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶、茎及根部等器官中。
棉酚的杀精作用已为人们所熟知，可以作为男性节育药使用。目前已有醋酸棉酚口服制剂上市，作为男用避孕药或用于治疗妇科疾病，包括子宫内膜异位症、月经过多或失调等。中国专利200510022777.9（申请人：沈阳药科大学，公开号CN1827117，公开日2006年09月06日，授权公告日期：2009年12月16日）公开了一种用于治疗妇科疾病的醋酸棉酚缓释片剂，将醋酸棉酚加入缓释材料形成缓释制剂，避免出现“峰谷”现象，用于解决“峰谷”现象。
近年来研究发现，棉酚对各种肿瘤细胞具有广泛的杀伤作用，如子宫肌瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、喉癌、头颈部肿瘤和胶质瘤等。进一步的研究表明，左旋棉酚是棉酚的有效成分，而右旋棉酚不仅无效，甚至会引发不良反应。因此，单一的左旋棉酚或左旋醋酸棉酚的抗肿瘤效果优于棉酚或棉酚醋酸盐。
常温下，左旋棉酚易溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷等有机溶剂，亦溶于油脂，但不溶于水。其中大部分有机溶剂对人体毒性较大，不适于作为药物载体，很难制成注射制剂。左旋醋酸棉酚也难溶于水。因此，与棉酚用于节育及妇科疾病的制剂相同，左旋棉酚或左旋醋酸棉酚用于抗肿瘤的制剂也是采用口服固体制剂。
然而，研究表明，棉酚在大鼠体内的口服生物利用度可达86%左右，在小鼠体内的口服生物利用度则仅为14.3%左右。左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的口服生物利用度也较低。因此，左旋棉酚制成口服固体制剂作为抗肿瘤药物并不理想。处于临床试验阶段的左旋棉酚制剂AT-101是左旋醋酸棉酚的普通速释片剂，为达到有效的血药浓度，设计的人体每日使用剂量已高达20mg～80mg。
此外，棉酚在高温、高湿等条件下不稳定，40℃下放置10天即会出现显著的减少；与水分接触时稳定性会降低，高湿环境下棉酚含量会快速下降。因此左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的制剂需要尽可能控制和降低水分含量或与水隔绝，才能保证其稳定性。虽然片剂水分含量低于液体制剂，但是，由于左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的热不稳定性，在片剂的制备工艺下，如需保持左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的稳定性，制剂中残留的水分仍会较多。
因此，需要研发左旋棉酚及左旋醋酸棉酚的生物利用度高且稳定性强的药物制剂。避免左旋棉酚及左旋醋酸棉酚产生消旋或分解。而目前除棉酚的口服片剂外，针对药理作用更强但稳定性更差的左旋棉酚或左旋醋酸棉酚的制剂研究尚无报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种生物利用度高、稳定性强的左旋棉酚或其醋酸盐的注射制剂，具体地说是一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂。
本发明的另一目的是提供一种适于规模化生产的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，由左旋棉酚或左旋醋酸棉酚、油酸、甘油、乳化剂、冻干保护剂、注射用油、pH调节剂、抗氧剂和注射用水组成；所述乳化剂为十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶、司盘80、卵磷脂、大豆磷脂、乙酸单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、胆固醇中的一种或两种；所述冻干保护剂为甘露醇、人血清白蛋白、海藻糖中一种或两种；所述注射用油为注射用大豆油；所述pH调节剂为氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸钠中的一种；所述抗氧剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚中的一种；所述冻干保护剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（0.2-3）：1；所述乳化剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（2-4）：1；所述注射用油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（800-2000）：1；所述抗氧剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（0.01-0.04）：1。
所述注射用水用量为每1mg左旋棉酚或其醋酸盐用1L；所述油酸用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（90-180）:1；所述甘油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（30-500）:1。
所述乳化剂为大豆磷脂和司盘80的混合物；所述冻干保护剂为海藻糖和人血清白蛋白的混合物；所述pH调节剂为氢氧化钠；所述抗氧剂为亚硫酸钠。
所述乳化剂中大豆磷脂与司盘80的重量比为4:1；所述冻干保护剂中海藻糖与人血清白蛋白的重量比为1：1。
所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，步骤为：
1)将左旋棉酚或其醋酸盐、注射用油、乳化剂、抗氧剂混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入pH调节剂，调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入冻干保护剂，冻干，得左旋棉酚或其醋酸盐注射用冻干乳制剂。
所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，所述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入冻干保护剂后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至5Pa～10Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
本发明人进行了大量的处方研究和制剂制备工艺研究，研究表明，本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂稳定性良好，加速试验条件不发生分解、消旋，可显著延长左旋棉酚及其醋酸盐在高温、高湿、强光等恶劣条件下的存储时间，降低了左旋棉酚及其醋酸盐药物存储及运输的环境要求。本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂外观饱满，体内安全性良，所采用的制备方法，预冻温度、冻结时间、升温速度、干燥温度等工艺参数条件易控制，适于大规模工业化生产，并易于得到质量稳定的产品，批间差异小，便于质量控制。小鼠尾静脉注射后测得本发明的冻干粉生物利用度可高达72.4%-89.3%。
本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂及其制备方法具有以下显著优势：
1、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂、水分含量低、复溶性好、稳定性强。
2、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂具有足够的强度，外形饱满、不萎缩。
3、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂可显著提高左旋棉酚及其醋酸盐的生物利用度，提高左旋棉酚及其醋酸盐的稳定性，便于左旋棉酚及其醋酸盐的储存。
4、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂可显著提高左旋棉酚及其醋酸盐的靶向性，有利于提高其疗效，降低其副作用。
5、本发明的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法简单，预冻温度、冻结时间、升温速度、干燥温度等工艺条件易于控制，适于大规模工业化生产，易于得到质量稳定的产品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋棉酚 10mg
油酸 980mg
甘油 4.8g
大豆卵磷脂 31.2mg
司盘80 7.8mg
海藻糖 14mg
人血白蛋白 14mg
亚硫酸钠 0.21mg
注射用大豆油 17.2g
注射用水 10L
制备方法如下：
1)将左旋棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至8Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例2 制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋醋酸棉酚 10mg
油酸 1200mg
甘油 4.5g
大豆卵磷脂 27.2mg
司盘80 6.8mg
海藻糖 9.5mg
人血白蛋白 9.5mg
亚硫酸钠 0.26mg
注射用大豆油 19.7g
注射用水 10L
制备方法如下：
1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至8Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例3 制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋棉酚 10mg
油酸 1300mg
甘油 4.2g
大豆卵磷脂 25.6mg
司盘80 6.4mg
海藻糖 12mg
人血白蛋白 12mg
亚硫酸钠 0.22mg
注射用大豆油 14.1g
注射用水 10L
制备方法如下：
1)将左旋棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至6Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例4 制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋醋酸棉酚 10mg
油酸 1490mg
甘油 3.7g
大豆卵磷脂 24.0mg
司盘80 6.0mg
海藻糖 10mg
人血白蛋白 10mg
亚硫酸钠 0.31mg
注射用大豆油 12.4g
注射用水 10L
制备方法如下：
1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至9Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例5 制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋棉酚 10mg
油酸 1570mg
甘油 3.4g
大豆卵磷脂 23.2mg
司盘80 5.8mg
海藻糖 5.5mg
人血白蛋白 5.5mg
亚硫酸钠 0.39mg
注射用大豆油 11.9g
注射用水 10L
制备方法如下：
1)将左旋棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至8Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例6 制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋醋酸棉酚 10mg
油酸 1640mg
甘油 2.9g
大豆卵磷脂 22.4mg
司盘80 5.6mg
海藻糖 2.5mg
人血白蛋白 2.5mg
亚硫酸钠 0.32mg
注射用大豆油 11.7g
注射用水 10L
制备方法如下：
1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、大豆卵磷脂、司盘80、亚硫酸钠混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入海藻糖和人血白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入海藻糖和人血白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至8Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例7 制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋醋酸棉酚 10mg
油酸 1710mg
甘油 2.3g
十二烷基磺酸钠 5.9mg
单硬脂酸甘油酯 20mg
海藻糖 26mg
硫代硫酸钠 0.30mg
注射用大豆油 14.2g
注射用水 15L
制备方法如下：
1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、十二烷基磺酸钠、单硬脂酸甘油酯、硫代硫酸钠混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入氢氧化钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入海藻糖，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入海藻糖后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至5Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例8 制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋棉酚 10mg
油酸 1790mg
甘油 1.8g
司盘80 15mg
卵磷脂 9.7mg
人血清白蛋白 4mg
硫代硫酸钠 0.24mg
注射用大豆油 12.0g
注射用水 15L
制备方法如下：
1)将左旋棉酚、注射用大豆油、司盘80、卵磷脂、硫代硫酸钠混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入柠檬酸钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入人血清白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入人血清白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至6Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例9 制备左旋醋酸棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋醋酸棉酚 10mg
油酸 1150mg
甘油 1.4g
乙酸单甘油酯 15mg
阿拉伯胶 7mg
甘露醇 12mg
叔丁基对羟基茴香醚 0.20mg
注射用大豆油 10.0g
注射用水 19L
制备方法如下：
1)将左旋醋酸棉酚、注射用大豆油、乙酸单甘油酯、阿拉伯胶、叔丁基对羟基茴香醚混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入磷酸钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入甘露醇，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入甘露醇后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至7Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例10 制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋棉酚 10mg
油酸 1400mg
甘油 0.63g
胆固醇 5.6mg
卵磷脂 16mg
甘露醇 10mg
人血清白蛋白 6mg
硫代硫酸钠 0.23mg
注射用大豆油 10.6g
注射用水 12L
制备方法如下：
1)将左旋棉酚、注射用大豆油、卵磷脂、胆固醇、硫代硫酸钠混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入磷酸钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入甘露醇和人血清白蛋白，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入甘露醇和人血清白蛋白后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至9Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例11 制备左旋棉酚注射用冻干乳制剂
配方如下：
左旋棉酚 10mg
油酸 1240mg
甘油 0.32g
胆固醇 8mg
泊洛沙姆 13.2mg
甘露醇 9mg
海藻糖 10mg
叔丁基对羟基茴香醚 0.36mg
注射用大豆油 11.3g
注射用水 10L
制备方法如下：
1)将左旋棉酚、注射用大豆油、胆固醇、泊洛沙姆、叔丁基对羟基茴香醚混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入磷酸钠调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入甘露醇和海藻糖，冻干，得左旋棉酚注射用冻干乳制剂。
述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入甘露醇和海藻糖后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至9Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
实施例12 冻干工艺筛选
选定实施例1的处方，根据冻干工艺各阶段的温度及时间设定五种不同冻干工艺，并对最终产品进行考察，以确定合理的工艺参数。所设定的四种不同冻干工艺如下表1：
表1
对采样以上四种工艺制备的冻干粉的外观、溶解性能、含水量及主药含量进行评价，评价时间为制备完成当日及在室温、20%湿度条件下放置36小时后，结果如下表2：
表2
通过上表可以看出，除冻干工艺1所得产品加水溶解略微缓慢外，各冻干工艺所得产品无较大差异，水分含量均低于2%，综合考虑产品制备时间、耗能等因素，以工艺四较佳。
实施例13 稳定性考察
实施例5和实施例9制备的冻干乳制剂及棉酚粉末各3份，分别置光照(4500±5OO)lx、高温(50±2)℃ 及高湿(70±5 )条件下放置60天，分别于第10天、30天及60天时取样，观察其外观性状有无变化，干燥失重及主药含量。各制剂外观性状、干燥失重、主药含量等无显著变化，棉酚在上述条件下出现消旋现象。
实施例14 生物利用度考察
昆明小鼠，4周龄，雌性，18～20g，随机分为7组，其中五组分别尾静脉注射给予实施例1、2、5、7、10制备的制剂，另两组分别尾静脉注射给予左旋棉酚乙醇溶液或左旋醋酸棉酚乙醇溶液，给药剂量均为10mg/只，给药前及给药后第30分钟、1小时、3小时、12小时、24小时、36小时采血，置抗凝采血管中，3000r/min离心取血浆，血浆中左旋棉酚或左旋醋酸棉酚的含量测定采用文献（Abou-Donia MB,Othman MA, Obih P. Interspecies comparison of pharmacokinetic profile and bioavailability of (+/-)-gossypol in male Fischer-344 rats and male B6C3F mice. Toxicology,1989，55(1-2):37-51.）报道的方法。左旋棉酚和左旋醋酸棉酚溶液的生物利用度分别为21.6%和27.2%。五种左旋棉酚或左旋醋酸棉酚注射用冻干粉制剂的生物利用度见下表3：表3
| 实施例1制剂 | 实施例2制剂 | 实施例5制剂 | 实施例7制剂 | 实施例10制剂 | |
| 生物利用度 | 89.3% | 87.0% | 81.8% | 79.5% | 72.4% |
由上表可见，实施例1、2、5、7、10制备的制剂，生物利用度显著高于旋棉酚和左旋醋酸棉酚普通溶液。
实施例15 左旋棉酚注射用冻干乳制剂组织分布实验
C-57小鼠4-6周龄，体重15-25g，雄性，将Lewis肺癌细胞，接种于实验小鼠右前肢根部腹侧皮下，每只接种2.0×107个肿瘤细胞，总体积0.20ml。2周后肿块长大，用于实验。
将荷瘤小鼠随机分为3组，实验组单次尾静脉注射给予实施例3所制的左旋棉酚注射用冻干乳制剂（以左旋棉酚5mg/kg体重剂量给药）；阳性对照组尾静脉注射给予左旋棉酚乙醇溶液（以左旋棉酚5mg/kg体重剂量给药）。空白对照组尾静脉注射给予生理盐水。各组动物每日给药1次，连续给药3天。给药后结束后24小时采血，处死小鼠，取肿瘤组织、心、肝、脾、肺及肾脏，测定血浆及各组织中左旋棉酚的含量，计算组织中左旋棉酚含量与血浆中左旋棉酚含量的比值T=组织左旋棉酚含量/血浆中左旋棉酚含量。结果见表4。
表4
| 组织 | 肿瘤 | 心 | 肝 | 脾 | 肺 | 肾 |
| T值 | 16.7 | 5.2 | 8.4 | 6.1 | 2.9 | 4.6 |
由表4可见，左旋棉酚注射用冻干乳制剂按左旋棉酚5mg/kg体重剂量给药，每日给药1次，连续给药3天，其在各组织的分布中，在肿瘤组织的含量显著高于其他组织，提示左旋棉酚注射用冻干乳制剂对肿瘤组织具有一定的靶向性，有利于提高其疗效，减小其副作用。
Claims (6)
1.一种左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，其特征在于：所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂由左旋棉酚或左旋醋酸棉酚、油酸、甘油、乳化剂、冻干保护剂、注射用油、pH调节剂、抗氧剂和注射用水组成；所述乳化剂为十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶、司盘80、卵磷脂、大豆磷脂、乙酸单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、胆固醇中的一种或两种；所述冻干保护剂为甘露醇、人血清白蛋白、海藻糖中一种或两种；所述注射用油为注射用大豆油；所述pH调节剂为氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸钠中的一种；所述抗氧剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚中的一种；所述冻干保护剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（0.2-3）：1；所述乳化剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（2-4）：1；所述注射用油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（800-2000）：1；所述抗氧剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（0.01-0.04）：1。
2.根据权利要1所述的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，其特征在于：所述注射用水用量为每1mg左旋棉酚或其醋酸盐用1L；所述油酸用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（90-180）:1；所述甘油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（30-500）:1。
3.根据权利要1所述的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，其特征在于：所述乳化剂为大豆磷脂和司盘80的混合物；所述冻干保护剂为海藻糖和人血清白蛋白的混合物；所述pH调节剂为氢氧化钠；所述抗氧剂为亚硫酸钠。
4.根据权利要3所述的左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂，其特征在于：所述乳化剂中大豆磷脂与司盘80的重量比为4:1；所述冻干保护剂中海藻糖与人血清白蛋白的重量比为1：1。
5.权利要求1-4所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，其特征在于，步骤为：
1)将左旋棉酚或其醋酸盐、注射用油、乳化剂、抗氧剂混合，制成油相；
2)将注射用水、甘油、油酸混合，加入pH调节剂，调pH至9.0-10.5；
3)将油相倒入水相中，制备初乳；
4)采用高压匀质机对初乳进行匀化制成终乳；
5）加入冻干保护剂，冻干，得左旋棉酚或其醋酸盐注射用冻干乳制剂。
6.根据权利要求5所述左旋棉酚及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂的制备方法，其特征在于：所述冻干步骤为：
a、预冻：将终乳加入冻干保护剂后分装于西林瓶，迅速冷冻至-32℃，维持冷冻2小时；
b、一次干燥：抽真空至5Pa～10Pa，然后以8℃/小时的升温速度升温至-8℃，恒温干燥5小时；
c、二次干燥：一次干燥后，以12℃/小时的升温速度升温至45℃；恒温干燥2小时。
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