CN110876745A - 一种具有高抗癌活性的白藜芦醇和原花青素组合物 - Google Patents
一种具有高抗癌活性的白藜芦醇和原花青素组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有高抗癌活性的白藜芦醇和原花青素组合物。本发明提供了一种用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，其包含联合施用的白藜芦醇或其药学上可接受的盐和原花青素或其药学上可接受的盐。本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现，与单药对比，将白藜芦醇和原花青素联合使用对宫颈癌的预防和治疗具有显著的协同疗效，经体外细胞实验证实本发明所述药物组合可有效地抑制宫颈癌细胞的生长和增殖，而且一方面可以多靶点、多通路调节宫颈癌细胞的生长和增殖；另一方面组合物在对细胞的毒副作用方面也有所减轻，为研发新型肿瘤药物提供了科学依据，同时为其他药物组合提供新的研究思路。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种具有高抗癌活性的白藜芦醇和原花青素组合物。
背景技术
宫颈癌是威胁全世界女性生命健康的主要恶性肿瘤之一，发病率在妇科恶性肿瘤中居第二位，在某些发展中国家甚至位居首位，发达国家宮颈癌发病率远低于发展中国家，宫颈癌发病率在发达国家中未进入前10名，在发展中国家排名第2位，死亡率在发达国家中排名第9位，在发展中国家排名第3位。国际癌症研究中心发布的2018全球癌症报告显示：在女性中，宫颈癌的发病率为6.6％，死亡率为7.5％，死亡率和发病率均居第四位，但其明确的病因至今仍不清楚。根据2019年国家癌症中心发布的最新一期的全国癌症数据统计(2015年的病例数据)，我国女性宫颈癌总体人群发病率居第8位。吉玉洁等人的调查表明医学界已经明确人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)的持续感染与宫颈癌的发生有密切关系。调查研究结果表明，HPV 16和18是两种最常见的HPV类型，患病率分别为52.4％和12.5％。全球75％的宫颈癌与HPV 16和HPV18感染有关，另外与HPV 31和HPV 45感染有关的占10％。
近年来，宫颈癌疫苗在陆续在我国内地正式上市，这为我国宫颈癌防控提供了更多选择。同时，在治疗方面，手术治疗与放化疗仍是治疗宫颈癌的主要手段，此类治疗方式虽然已经比较成熟，但其愈后效果往往可能产生一系列的术后并发症并且易复发。化疗是较为经济而有效的治疗宫颈癌的方式，顺铂已被证明是阻止宫颈癌复发的最有效果的药物，但其不良反应较大，众多研究表明，顺铂需要与其他药物复配使用时，可提高其治疗效果的同时改善其造成的毒副作用。另外，已经有研究表明新辅助化疗治疗可以取得可观的效果，纪霞的研究结果表明：在治疗效果上，接受新辅助化疗比较优异，术后出现并发症情况较少。面对可防可控的宫颈癌现状，中国宫颈癌防控仍然任重道远。
白藜芦醇(Resveratrol，Res)的化学全称为3,4',5-三羟基二苯乙烯，是多酚类化合物，又称芪三酚。其分子式为C14H12O3，分子量为228.24。Res作为一种可由多种植物产生的植物抗毒素，具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤、抗氧化、心血管保护、抗炎和抗胰岛素等作用。Res调节多种过程和信号传导途径，包括促癌生物活性和致癌物解毒、减少氧化应激和炎症、通过激活内外途径诱导细胞凋亡、以及其他抗癌作用。
原花青素(Proanthocyanidins,PC)，是一种有着特殊分子结构的生物类黄酮混合物。在结构上，PC是由不同数量的儿茶素或表儿茶素结合而成。其分子式为C30H26O13，分子量为594.52。许多研究结果表明，PC具有抗氧化和清除自由基、保护心脑血管系统、抗病毒、抗辐射、保护肝脏、改善记忆、预防和治疗糖尿病等作用。
虽然白藜芦醇和原花青素可以抑制多种肿瘤细胞的生长，诱导多种肿瘤细胞凋亡，是非常有前景的抗肿瘤药物，但迄今为止，其抗肿瘤作用分子水平的具体机制尚未明确。从目前的诸多研究成果来看，白藜芦醇、原花青素对细胞凋亡发生过程中的多个环节均有作用。而且不同的肿瘤细胞对这两种药物的敏感性和反应类型是不同的。此外，药物引起的不同类型肿瘤细胞的信号转导途经和信号网络的反应方式也不同。李莹在《白藜芦醇和原花青素诱导胃癌细胞凋亡分子机理的初步研究》中发现，不同剂量的白藜芦醇、原花青素对不同胃癌细胞系在不同的培养状况下(贴壁培养和脱落培养)作用不同时间后对细胞周期的影响均不一致。
组合药物的研制已成为现代药物研发的新趋势。关于白藜芦醇和原花青素联合用于宫颈癌目前未有研究，对这两种药物的组合物进行研制可以为宫颈癌患者提供新的治疗方法，亦为其他药物的组合提供新的研究策略。
发明内容
本发明的首要目的是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种具有高抗癌活性的白藜芦醇和原花青素组合物和应用。该组合物将白藜芦醇和原花青素联合使用，组合物对癌症治疗具有显著的协同疗效，尤其是在治疗宫颈癌方面中具有协同作用，为宫颈癌患者带来新的希望，为研发新型肿瘤药物提供了科学依据，应用前景较广。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，其包含联合施用的白藜芦醇或其药学上可接受的盐和原花青素或其药学上可接受的盐。
本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现将白藜芦醇和原花青素联合使用，对癌症预防和治疗具有显著的协同疗效，尤其是在防治宫颈癌方面中具有协同增效作用，为宫颈癌患者带来新的希望。
本发明白藜芦醇包括顺式和反式白藜芦醇。本发明白藜芦醇和原花青素或其药学上可接受的盐可以各自以游离或溶剂合物形式存在。例如可以通过吸收空气中的水分而以水合物形式存在。溶剂合物没有特别限制，只要其是药学上可接受的。具体地，溶剂合物优选为水合物、乙醇溶剂合物等。
盐的实例可以包括：氢卤化物诸如盐酸盐和氢碘酸盐；无机酸盐诸如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐；低级烷烃磺酸盐诸如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐；芳基磺酸盐诸如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；有机酸盐诸如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；氨基酸盐诸如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐；碱金属盐诸如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐诸如钙盐和镁盐；无机盐诸如铵盐；和有机胺盐诸如二苄胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟甲基)甲胺盐。
和在另一优选例中，所述白藜芦醇或其药学上可接受的盐和原花青素或其药学上可接受的盐分别作为活性成分包含在不同的制剂中并且同时或不同时间施用。
在另一优选例中，所述白藜芦醇或其药学上可接受的盐和原花青素或其药学上可接受的盐包含在单一制剂中。
在另一优选例中，所述白藜芦醇和原花青素的质量比为0.1～1000：1，优选0.5～10：1，更优选0.5～1.5：1。所述组合物的给药剂量能够根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行变化，但以保证该组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体；其制剂形式选自注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、混悬剂、乳剂、散剂、微囊、微球、脂质体或气雾剂。
在另一优选例中，所述药物组合物为缓控释制剂或不为缓控释制剂。
本发明还涉及了一种包含如上所述的药物组合物的制剂。
可以将所述药物组合物直接混合做成制剂；
或者，将所述药物组合物中的白藜芦醇、原花青素分别与相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照常规的方式包装或结合在一起；
或者，所述药物组合物中的白藜芦醇、原花青素分别与相应的辅料混合后，再混合做成制剂；
所述辅料不与抗肿瘤药物组合物发生反应或不能影响抗肿瘤药物组合物的疗效。
而且，所述药物组合物在制剂中的含量在1～99wt％之间，优选2～50wt％，更优选5～15wt％。
白藜芦醇和原花青素联合用于制备预防和/治疗癌症、以及抑制癌症细胞生长和/或增殖的药物中的应用，也在本发明的保护范围之内。
在另一优选例中，所述癌症为宫颈癌，包括HPV 16和HPV 18引起的宫颈癌。
在另一优选例中，所述宫颈癌包括鳞状上皮细胞癌、宫颈腺癌。
在另一优选例中，所述癌症细胞为SiHa、HeLa宫颈癌细胞。
在另一优选例中，白藜芦醇、原花青素的浓度可为20～250μg/mL，如20、40、50、60、75、80、100、120、125、150、175、200、250μg/mL等。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明将白藜芦醇和原花青素联合使用，对癌症治疗具有显著的协同疗效，尤其是在治疗宫颈癌方面中具有显著的协同增效作用，为宫颈癌患者带来新的希望，同时为研发新型肿瘤药物提供了科学依据，应用前景较广。
(2)本发明将白藜芦醇和原花青素组合为一种新的药物组合物，为一种高活性抗肿瘤药物组合物，采用体外细胞试验进行研究，本发明发现，与单药白藜芦醇和原花青素相比，该组合物对宫颈癌细胞的生长和增殖具有显著的抑制作用，该组合物的研制为临床治疗宫颈癌及其他种类的癌症提供理论和试验依据。
(3)本发明的组合药物将白藜芦醇和原花青素组合，一方面可以多靶点、多通路调节宫颈癌细胞的生长和增殖；另一方面白藜芦醇和原花青素组合物在对细胞的毒副作用方面也有所减轻。
附图说明
图1为不同浓度白藜芦醇(Res)作用后Hela229细胞的形态特征。
图2为不同浓度白藜芦醇(Res)对Hela229细胞生长的影响。
图3为不同浓度原花青素(PC)作用后Hela229细胞的形态特征。
图4为不同浓度原花青素(PC)对Hela229细胞生长的影响。
图5为100μg/L PC联合Res作用后Hela 229细胞的形态特征。
图6为100μg/mL PC联合Res对细胞生长的影响(左图)及125μg/mL Res联合PC对细胞生长的影响(右图)。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的简单修改或替换，均属于本发明的范围；若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1
1、MTT活性分析
选择状态良好的Hela 229细胞，在灭菌后超净台中以常规传代操作得到均匀细胞悬液，并调整细胞密度至8×104～1×105个/mL，以每孔100μL接种到需96孔板中需要接种细胞的孔中，四边封口后于培养箱培养24h，24h后按不同处理分组：正常培养的对照组、加入Res系列浓度溶液的实验组、加入PC系列浓度溶液的实验组、加入Res+PC系列浓度溶液的实验组；设置24h、48h、72h三个时间点，每组每个时间点各浓度三个重复；到时间点后，向对应的孔，加入以每孔10μL加入MTT溶液，期间注意避光，于培养箱培养4h后弃去培养液，每孔加入150μL DMSO，室温下轻轻震荡是蓝紫色结晶甲瓒完全溶解，约15min；将96孔板放到酶标仪中，设定波长为429mm，测定并记录对应孔的吸光度(OD值)。
公式：OD测量值＝OD实验组-OD调零组，
细胞抑制率(％)＝(1-OD实验组/OD对照组)×100％。
2、倒置相差显微镜(IPCM)形态特征检测
选择形态良好的Hela 229细胞，在灭菌后超净台中以常规传代操作得到均匀细胞悬液，并调整细胞密度至0.5×105～1×106个/mL，向6或12孔板中以每孔1mL加入稀释后的细胞悬液，封口膜封口，记录日期后于培养箱培养24h；24h后细胞进入增殖旺期，取出，小心弃去旧液，保留一个孔只加入新鲜培养液，一个孔加入含0.5％乙醇的新鲜培养液，其余根据实验分别加入所需的RES、PC、RES+PC药物的系列浓度溶液，封口后于培养箱继续正常培养，记录每孔的药物和药物浓度；分别在0、24、48、72h用IPCM观察，拍下照片记录细胞形态并注明药物和浓度。
3、DAPI染色检测方法
取状态良好Hela 229细胞，以0.5×105～1.0×106个/mL的密度铺板于12孔细胞培养板中，24h后待细胞进入对数生长期，开始按照实验计划的时间点加相应浓度的Res、PC、RES+PC药物到供试浓度，药物处理完毕后，吸取细胞培养板孔中的培养液并弃去，加入4％多聚甲醛室温固定15min；DPBS漂洗细胞2次。
4、结果
(1)不同浓度Res对Hela229细胞生长的影响
用Res以50μg/mL、75μg/mL、100μg/mL和125μg/mL的浓度对宫颈癌细胞Hela 229进行试验，IPCM观察的结果如图1所示。与正常培养的Hela 229细胞相比，经Res处理的细胞形态出现异常：
50μg/mL作用24h后，细胞成团生长且开始出现少量空泡，细胞变得细长，作用48h后出现异常细胞，细胞表面不平滑，空泡化加剧且细胞边缘变模糊；72h后细胞凋亡小体增多，细胞凋亡明显增加。
75μg/mL作用24h后，大量细胞呈梭形，出现少量的凋亡小体，细胞质内出现皱缩现象，细胞膜发生变化且出现长短不一的丝状伪足；作用48h后，贴壁细胞减少，出现空泡，细胞皱缩现象加剧以及细胞膜变化加剧；72h后大量细胞皱缩失去细胞立体形态。
100μg/mL作用24h以及48h后，出现细胞碎片以及空泡现象，部分细胞边缘模糊，少量细胞形态变得圆胀和细胞核溶胀；作用72h后，细胞立体形态消失和细胞边缘模糊。
125μg/mL作用后，出现细胞碎片和凋亡小体，细胞内出现密集小孔，细胞胀大以及细胞膜纤维化。
表1不同浓度Res对肿瘤细胞的生长影响
从图1、图2和表1得知，100～250μg/mL Res处理细胞时，抑制率呈现刺激时长依赖性；相比于其他作用时长，200μg/mL Res处理细胞48h后抑制率最低；而比起其他浓度Res，250μg/mL Res对细胞的抑制效果不明显。说明Res对肿瘤细胞的抑制作用并不是浓度越高越好。
(2)不同浓度PC对Hela229细胞生长的影响
用PC以40、60、80、100μg/mL浓度对宫颈癌细胞Hela 229进行试验，IPCM观察的结果如图3所示。与空白组相比，经PC处理的细胞形态出现异常，细胞间隙增大，细胞变圆胀，细胞质浓缩：
经40μg/mL作用24h后，少量细胞内出现密集小孔，细胞呈现多边形状态，周围有光晕，细胞之间由细胞萎缩成的“枝干”连接；48h以及72h后，出现凋亡小体且有大量的细胞内出现密集小孔，细胞开始成片裂解。
经60μg/mL处理后均出现大量凋亡小体，细胞成片出现密集小孔，并在处理48h后出现因脱壁而漂浮的细胞。
经80μg/mL处理后的细胞随着作用时间的增长，细胞越来越少，在处理24～72h内，均出现凋亡小体以及脱壁漂浮的细胞，凋亡的细胞聚集成片状。
经100μg/mL处理后的细胞均出现大量凋亡小体，脱壁细胞增多，细胞质皱缩呈圆形呈现葡萄串分布，细胞立体形态完全消失。
表2不同浓度PC对肿瘤细胞的生长影响
注：*与空白对照组比较，P<0.05。
从表2和图4可知，在供试PC的浓度范围内，不同浓度的PC对Hela 229细胞均有抑制作用，并且呈现出与时间相关性，同时在40～100μg/mL浓度范围内呈现出剂量与时间的双重相关性，PC对细胞的抑制率随着PC浓度的升高以及作用时间的增加而增大，40μg/mL的PC对细胞的抑制作用不强，作用24h的抑制率为5.77％，作用72h抑制率仅仅在30％左右，低于80μg/mL作用24h的抑制率，140μg/mL的PC对细胞的抑制作用仅仅优于40和60μg/mL的PC，40μg/mL和140μg/mL的PC处理细胞48h和72h后的抑制率相差不大。80、100和120μg/mL的PC在作用72h后抑制率均在66％左右，结合图3可得出100μg/mL的PC对Hela 229细胞的抑制作用效果较好。
(3)Res联合PC对Hela229细胞生长的影响
用100μg/mL PC联合50μg/mL、100μg/mL、125μg/mL和150μg/mL浓度的Res对宫颈癌细胞Hela 229进行试验，IPCM观察的结果如图5所示。与空白组相比，经PC联合Res处理的细胞形态明显出现异常，细胞形态呈多边形或出现尖角，细胞间隙增大，细胞与细胞之间出现圆形空隙，有些细胞细胞质浓缩且细胞核变大。
100μg/mL PC联合50μg/mL Res作用48h后，出现少量空泡和凋亡小体，作用72h后，细胞质浓缩至显微镜下难以辨认。
100μg/mL PC联合100μg/mL Res作用72h后仍有少量的细胞核没有变大，细胞核清晰可见。100μg/mL PC联合125μg/mL Res作用后，有凋亡小体，细胞质随着作用时长逐渐浓缩。
表3 100μg/mL PC联合不同浓度Res对肿瘤细胞的生长影响
注：*与空白对照组比较，P<0.05。
表4 125μg/mL Res联合不同浓度PC对肿瘤细胞的生长影响
注：*与空白对照组比较，P<0.05。
由表3可知，100μg/mL PC联合50μg/mL Res作用的Hela 229细胞的抑制效果优于其他浓度的Res。同时，由表1、表3以及图6可知，两者联合作用提高了Res的抑制作用，50μg/mL的抑制作用强于125μg/mL，而单独用Res处理细胞时，125μg/mL的抑制作用是强于50μg/mL。由表4可得，125μg/mL的Res联合PC处理细胞，抑制率在48h达到最大，同时125μg/mL的Res联合20μg/mL PC对细胞的抑制作用大于其他浓度的Res，两者的联合使用增强了PC的抑制作用，20μg/mL的抑制作用优于100μg/mL。由此可以得出，PC与Res的联合用药，提高了Hela 229宫颈癌细胞对这两种天然产物的敏感性，对抑制宫颈癌细胞的生长和增殖起到了协同增敏的作用。
另外发现，与100μg/mLPC、100μg/mLRes单独用药相比，100μg/mLPC与100μg/mLRes的联合用药提高了对SiHa宫颈癌细胞的抑制作用，说明PC与Res的联合用药对抑制宫颈癌细胞的生长和增殖具有协同增效的作用。与100μg/mLPC、100μg/mLRes单独用药相比，100μg/mLPC与100μg/mLRes的联合用药对HPV 16和HPV 18引起的宫颈癌，包括鳞状上皮细胞癌和宫颈腺癌均存在显著性差异，说明PC与Res的联合用药对防治宫颈癌具有较好的协同抑制作用。
实施例2
可按照常规方式生产含有下列质量分数组分的片剂：
本发明药用组合物 5wt％
玉米淀粉 75wt％
滑石粉 19wt％
硬脂酸镁 1wt％
其中组合物由白藜芦醇和原花青素以重量比0.5：1组成。
实施例3
可按照常规方式生产含有下列质量分数组分的颗粒剂：
本发明药用组合物 15wt％
玉米淀粉 74wt％
甲基纤维素钠 10wt％
硬脂酸镁 1wt％
其中组合物由白藜芦醇和原花青素以重量比1.5：1组成。
实施例3
可按照常规方式生产含有下列组分的胶囊：
其中组合物由白藜芦醇和原花青素以重量比10：1组成。
实施例4
可按照常规方式生产含有下列组分的微球：
本发明药用组合物 95wt％
壳聚糖 2.5wt％
透明质酸 2.5wt％
其中组合物由白藜芦醇和原花青素以重量比0.1：1组成。
实施例5
可按照常规方式生产含有下列组分的口服液：
本发明药用组合物 1wt％
葡萄糖 49.5wt％
去离子水 49.5wt％
其中组合物由白藜芦醇和原花青素以重量比100：1组成。
实施例6
可按照常规方式生产含有下列组分的口服液：
本发明药用组合物 1wt％
葡萄糖 49.5wt％
去离子水 49.5wt％
其中组合物由白藜芦醇和原花青素以重量比1000：1组成。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，故凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明权利要求书所限定技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种用于预防和/或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，其包含联合施用的白藜芦醇或其药学上可接受的盐和原花青素或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述白藜芦醇或其药学上可接受的盐和原花青素或其药学上可接受的盐分别作为活性成分包含在不同的制剂中并且同时或不同时间施用。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述白藜芦醇或其药学上可接受的盐和原花青素或其药学上可接受的盐包含在单一制剂中。
4.根据权利要求1～3任一所述的药物组合物，其特征在于，所述白藜芦醇和原花青素的质量比为0.1～1000：1，优选0.5～10：1，更优选0.5～1.5：1。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体；其制剂形式选自注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂、混悬剂、乳剂、散剂、微囊、微球、脂质体或气雾剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物在制剂中的含量在1～99wt％之间。
7.白藜芦醇和原花青素联合用于制备预防和/治疗癌症的药物中的应用。
8.白藜芦醇和原花青素联合用于制备抑制癌症细胞生长和/或增殖的药物中的应用。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述癌症为宫颈癌。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述癌症细胞为SiHa、HeLa宫颈癌细胞。
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