KR100217788B1 - 5,10-메틸렌테트라히드로폴산-시클로덱스트린 포접 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 시클로덱스트린 포접 화합물에 관한 것으로, 하기 성분,
i) (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산, 또는 (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 염과,
iia)-,- 또는-시클로덱스트린, 또는-,- 또는-시클로덱스트린 유도체 또는
iib)-,- 또는-시클로덱스트린 혼합물 또는-,- 또는-시클로덱스트린 유도체의 혼합물, 또는-,- 또는-시클로덱스트린과-,- 또는-시클로덱스트린 유도체의 혼합물로 이루어지는 안정한 수용성 조성물을 제공한다.
본 발명의 포접 화합물은 안정도가 매우 양호하기 때문에 약제학적 용도로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 물질의 제조방법 및 이들의 약물을 제조하기 위한 용도도 제공한다.

Description

5,10-메틸렌테트라히드로폴산-시클로덱스트린 포접 화합물
본 발명은-,-,-, 히드록시프로필--, 히드록시프로필--, 디메틸-- 및 디메틸-시클로덱스트린을 포접하고 있는 화합물인 (6R)-, (6S)- 및 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산(포접 화합물)에 관한 것이다. 이들 화합물은 안정도가 매우 양호하기 때문에 약제학적 용도로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 물질의 제조방법 및 이들의 약물 제조용도에 관한 것이다.
이하에서 사용되는 히드록시프로필시클로덱스트린이란 용어는 각각의 경우에 히드록시프로필시클로덱스트린(0.6), 히드록시프로필시클로덱스트린(0.9), 3-히드록시크로필시클로덱스트린, 2,3-디히드록시프로필시클로덱스트린, 특히 2-히드록시프로필시클로덱스트린을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이하에서 사용되는 5,10-메틸렌테트라히드로폴산이란 용어는 5,10-메틸렌테트라히드로폴산염, 특히 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
테드라히드로폴산염은 폴산의 생물학적으로 활성인 형태이다(폴산 보조인자).
약물로서, 테트라히드로폴산염은 주로 5-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로폴산[로이코보린]의 칼슘염의 형태로 사용되는데, 예를 들면 5-플루오로우라실의 치료효과 증진용 또는 예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate)를 암치료에 사용할 경우의 부작용 억제물질로 사용된다. 인체에서, (6S)-5-포르밀테트라히드로폴산은 보조인자인 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산으로 전환되고, 5-플루오로우라실(5-FU)로부터 형성된 5-플루오로데옥시우리딘 일인산염(5-F-dUMP), 및 티미딜레이트 합성효소(TS)와 함께 정균 공유 삼원복합계인, 5-F-dUMP/TS/5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 형성한다.
이는 문헌[W.A. Bleyer, Cancer, March 15 Supplement 1989: pp. 995-1007 and E.L.R. Stokstad, Folic Acid Metabolism in Health and Disease 1990(Wiley-Liss Inc), 9쪽]에 기재되어 있다.
따라서, 로이코보린(5-포르밀테트라히드로폴산)대신에 5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 보조인자로 직접 사용하는 것이 더욱 유리하다. 이는 문헌(국제공개 WO 91/17660 5쪽, 24행 내지 35행)에 기재되어 있다. 그러나, 현재까지는, 이러한 직접사용은 5,10-메틸렌테트라히드로폴산 및 이의 염의 순도 및 안정도가 불충분한 관계로 인해 실패하였다. 이는 유럽특허 제0,419,125호와 비교하여 보면 알 수 있는데; 상기 특허에 기재된 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 순도는 일반적으로 85∼90이다. (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 칼슘 및 마그네슘염으로부터만 순도가 96.5∼98.8인 제제를 얻을 수 있다.
하지만, 염 용액의 안정도는 매우 임계적이다. pH9에서, 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 초기투입양의 약85만이 6시간 경과후에도 여전히 존재한다. 이는 문헌[유럽특허 제0,419,125호, 14쪽 표 참조]에 기재되어 있다.
용액중의 5,10-메틸렌테트라히드로폴산은 포름알데히드 및 테트라히드로폴산과 평형을 이룬다. 이는 문헌[L.J. Machlin, Handbook of Vitamins, 2nd Ed. (Marcel Decker Inc., N.Y./Basle), T. Brody Page 457; M.J. Osborn et at., J. Am. Chem. Soc. 82, 4921(1960), R.G. Kallen et at., J. Biol. Chem., 241, 5851 (1966), Moran et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76, 1456-1460 (1979)]에 기재되어 있다. 이러한 평형으로 인해 5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 비경구적으로 사용할 수 없다. 다른 테트라히드로폴산 유도체와 비교되는 5,10- 메틸렌테트라히드로폴산의 사용에 대한 이점은 국제공개 WO 제91/17660호에 집중 연구되어 있고, 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 안정화는 가능하지 않다고 입증되어 있다. 그러나, 이러한 안정화가 이루어져야만 5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 약제학적 용도로 사용할 수 있음은, 처음부터 전제되어 있었다. 그러나, 유럽 특허 제0,416,232호에 개시된 5-포르밀테트라히드로폴산의 안정화를 위해 사용되는 아스코르빈산, 파라벤류, 메르캅토알코올류 또는 트로메탐올의 첨가 또는 유럽특허 제0,401,895호에 개시된 알칼리 토금속 이온에 대한 착화제의 첨가에 의한 5-포르밀테트라히드로폴산 칼슘염의 안정화와 같은 공지된 방법은 5,10-메틸렌테트라히드로폴산에는 사용할 수 없고, 다만, 예를 들어, 테트라히드로폴산 및 테트라히드로폴산 유도체의 산화성 분해속도를 저하시킴으로써 다소간의 효과를 얻을 수 있을 뿐이다. 그러나, 이들 방법중 어느것도 5,10-메틸렌테트라히드로폴산과 테트라히드로폴산 및 유리 포름알데히드와의 평형에는 영향을 주지 못하였다.
메토트렉세이트의 생화학분석에서 기질로 사용할 수 있는, 디히드로폴산의 안정화를 위한-시클로덱스트린의 사용(일본 특허 소화 58-48933호) 및 로이코보린의 안정화를 위한 시클로덱스트린의 사용(유럽특허 제0,427,078호)이 산화성 분해의 억제에 분명하게 직접 작용한다는 것은 명백하다.
본 발명자들은, 테트라히드로폴산이 시클로덱스트린 존재하에서 포름알데히드와 축합반응하여, 특히 수용성 용액중에서 반응한 후, 상응하는 시클로덱스트린 중의 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 안정한 포접(包接) 화합물이 생성되고, 그 결과로 얻어진 수용성 용액중의 5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 치료적 용도로 사용할 수 있음을 처음으로 알아내었다.
테트라히드로폴산염과 시클로덱스트린과의 상호작용은 실질적으로 전혀 일어나지 않는다는 결론을 인정하는 종래의 실험결과들에 대해, 상기한 바와 같이 안정도를 증가시킬 수 있다는 연구결과는 매우 놀라운 것이다. 종래의 실험결과는 문헌[D.W. Armstrong, et al., Science, 232, 1132-5, (1986), Specifically 134쪽, 2란, 2행]에 기재되어 있다. 시클로덱스트린은 5-포르밀테트라히드로폴산과 상호작용하지 않고, 오직 5,10-메틸렌테트라히드로폴산과만 지극히 약하게 상호작용한다는 것을 사내측정으로 확인할 수 있었다. 따라서, 화학적 분해에 대한, 특히 유리포름알데히드와 테트라히드로 폴산이 평형상태에서 5,10-메틸렌테트라히드로폴산으로 이동하는 데 대한 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 안정화는 예상할 수 없었다.
시클로덱스트린 포접 화합물은, 유럽 특허출원 제0,495,204호에 따라 용이하게 얻을 수 있는 (6S)-, (6R)- 및 (6R,S)-테트라히드로폴산 황산염 또는 이의 술폰산염으로부터, 상응하는 시클로덱스트린 존재하에서, 포름알데히드와, 동일계반응, 또는 선분리 또는 유리 및 정제직후에 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명의 테트라히드로폴산의 정량반응을 위해서는 기껏해야 10∼20의 적은 몰 초과량의 포름알데히드만이 필요하다. 반응은 pH 8∼9의 범위내에서 수행하는 것이 바람직하다. 그러나, 포접 화합물은 (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)- 5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 시클로덱스트린 용액 또는 시클로덱스트린 현탁액에 주입하여 얻을 수 있고, 또는 (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산과 고체상태의 시클로덱스트린을 분쇄 처리하여 얻을 수도 있다. 얻어진 생성물은 실온에서 용액중에 안정하다. 이들 생성물은 비경구적 약제형태의 조성물 또는 경구 약제형태의 제조용 출발물질로 바람직하다. 경구 및 비경구 약제형태 양자는 예를 들어, 암치료용, 특정 형태의 빈혈, 자기면역질환 및 신경질환의 치료용으로 적합하다.
본 발명은 신규한 (6R)-, (6S) 및 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산과-,-,-, 히드록시프로필--, 히드록시프로필--, 디메틸-- 및 디메틸-- 시클로덱스트린의 포접 화합물에 관한 것이다. 이들 생성물은 수용성 용액중에서 안정하다. 또한, 이들 생성물은 예를 들어 암치료에서의 비경구적 약제형태의 제조에 적합하다.
높은 용해도와 생리학적으로 양호한 내약품성 때문에, 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘염이 이들 화합물의 제조에 특히 적합하다. 칼슘염과 비교하여 유사한 순도하에서, 5,10-메틸렌테트라히드로폴산 마그네슘염은 약 10배 높은 용해도를 가지며, 이의 나트륨 및 칼륨염의 용해도는 훨씬 더 높다. 따라서, 이들 물질들이 약제생성물의 제조에 특히 강조되는 것이다.
바람직한 화합물은 다음과 같다.
-시클로덱스트린과 (6R)- 및 (6S)-5,10-메털렌테트라히드로폴산의 알칼리금속 또는 알칼리 토금속염, 히드록시프로필--시클로덱스트린과 (6R)- 및 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 알칼리금속 또는 알칼리 토금속염, 히드록시프로필--시클로덱스트린과 (6R)- 및 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 알칼리금속 또는 알칼리 토금속염,-시클로덱스트린과 (6R)- 및 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 알칼리금속 또는 알칼리 토금속염, 디메틸--시클로덱스트린과 (6R)- 및 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 알칼리금속 또는 알칼리 토금속염.
여기에서, 각각의 경우에 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 천연 (6R)-형태가 포접 화합물의 제조에 바람직하다.
또한, 본 발명은 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 안정한 시클로덱스트린 포접 화합물의 제조방법에 있어서, 5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 유도체가-,- 또는-시클로덱스트린 또는 이의 유도체와 반응하거나; 또는 테트라히드로폴산 또는 이의 염이 상응하는 시클로덱스트린과 반응하여 필요시에는 다른 염으로 전환되고, 또는 산을 유리시키고, 그리고 이어서 5,10-메틸렌테트라히드로폴산-시클로덱스트린 포접 화합물을, 포름알데히드의 첨가에 의해 동일계 반응으로 제조하고, 그리고 필요시 수득된 5,10-메틸렌테트라히드로폴산-시클로덱스트린 포접 화합물을 분리하는 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 테트라히드로폴산의 바람직한 염성분들은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘과 같은 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 황산염, 술폰산염 또는 할로겐화물과 같은 약제학적으로 허용가능한 음이온이다.
바람직한 시클로덱스트린 포접 화합물들은-, 히드록시프로필--, 디메틸--,-, 히드록시프로필-- 또는 디메틸--시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린류를 사용하여 형성된다. 시클로덱스트린류 대 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 최소 몰비는 1:1 또는 2:1로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 고농축 시클로덱스트린 용액을 사용하는 것이 좋다. 또한, 각종 시클로덱스트린류의 혼합물이 사용될 수도 있다. 필요에 따라서는, 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 특정한 염, 특정한 시클로덱스트린을 사용하거나 또는 5,10-메틸렌테트라히드로폴산과 시클로덱스트린 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 최적 반응조건은 간단한 실험으로 결정할 수 있다.
시클로덱스트린 존재하에서의 테트라히드로폴산과 포름알데히드의 반응은 물, 또는 저급지방족 카르복실산 또는 저급알코올과 같은 수-혼화성 유기용매로 이루어지는 용매중에서 수행되는 것이 바람직하다.
테트라히드로폴산은 산화에 대해 매우 민감하기 때문에 산화억제제를 사용하는 것이 좋다.
시클로덱스트린 포접 화합물의 분리는 공지된 방법(예를 들어, 진공중에서 승온하에서의 용매 증발, 결정화, 동결건조 또는 유기용매 첨가에 의한 침전 등)으로 수행된다. 또한, 시클로덱스트린 포접 화합물은 5,10-메틸렌테트라히드로폴산과 고체상태의 시클로덱스트린을 분쇄 처리하여 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명은 부형제 또는 약물제조용 출발물질로서-,- 또는-시클로덱스트린, 또는 이의 유도체중의 포접 화합물로서 (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 염의 사용에 관한 것이다. 다음에 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염 및 이의 염의 시크로덱스트린 포접 화합물의 용액중에서의 안정도]
a) (6R)- 및 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염 및 칼슘염 용액의 23에서의 인산염 완충액중에서의 안정도
주 : CH2-THF는 5,10-메틸테트라히드로폴산임.
b) 인산염 완충액중 60/응력 시험하에서의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염용액의 안정도
(c) 인산염 완충액(PBS)중 60/응력 시험하에서의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 칼슘염용액의 안정도
d) 인산염 완충액(PBS)중 60/응력 시험하에서의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 마그네슘 염용액의 안정도.
각각의 경우에 있어, 상기 표에 나타낸 수치들은 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 초기값(t=0)에 대한 퍼센트함량에 해당한다.
안정도를 결정하기 위해서는, 실시예3-20에 따라 제조된 5,10-메틸렌테트라히드로폴산으로서 약 4농도를 갖는 용액을 pH7에서 적용하였다.
각각의 경우에서의 실험의 목표는 표 a,b,c 또는 d중의 하나에 대한 수치들에서 비교할 수 있는 측정치를 얻는 것이다. 5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 시클로덱스트린의 농도변화 또는 이들의 농도비변화 또는 5,10-메틸렌테트라히드로폴산 염의 선택 또는 용매의 선택에 의해 간단한 실험으로 용이하게 결정할 수 있는 최적의 선택조건들하에서의 포접 화합물의 안정도는 매우 크다.
다음 실시예에서의 물질을 제조하기 위해 다옴의 물 함량을 갖는 시클로덱스트린을 사용하였다:-시클로덱스트린 11.5,-시클로덱스트린 15.6, 디메틸--시클로덱스트린 12.7, 히드록시프로필--시클로덱스트린 6.4,-시클로덱스트린 9.8, 디메틸--시클로덱스트린 9.2, 히드록시프로필--시클로덱스트린 6.0(모든 수치는 열중량 분석법으로 측정된 수치이다)
[실시예 2]
[시클로덱스트린과 5-포르밀테트라히드로폴산 혼합물과 비교되는 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 시크로덱스트린 포접 화합물의 화학적 이동]
-시클로덱스트린과의 포접 화합물을 형성할 예정인 5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 5-포르밀테트라히드로폴산의13C 신호 및 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의1H신호의 스크리닝에서의 변화(△ppm)는 pH9에서 수용액중에서 측정하였다.
5-포르밀테트라히드로폴산의13C스펙트럼에서의 △ppm치로부터, 시클로덱스트린이 상기 물질과 상호작용하지 않는다는 것을 알 수 있다. 이와는 대조적으로 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의13C 스펙트럼과1H 스펙트럼의 △ppm치로부터 특히, 분자중의 프테리딘부분과 지극히 강하게 상호작용한다는 것을 알 수 있다.
[실시예 3]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의-시클로덱스트린 포접 화합물]
-시클로덱스트린 22.7g과 (6S)-테트라히드로폴산 4.88g을 실온에서, 질소 분위기하에서 물 2,000중에 현탁시켰다. 현탁된 용액에 포르말린 용액(36.2)1.3를 적가하였다. 이 현탁액을 약 40로 가온하여, 실질적으로 맑은 용액을 얻고, 청징여과후 20/1밀리바 하의 회전 증발기중에서 농축 건조시켰다.
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 13.3함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의-시클로덱스트린 포접 화합물 25.8g을 얻었다.
[실시예 4]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
(a)-시클로덱스트린 22.7g을 물 650중에서 현탁시킨 후, (6S)-테트라히드로폴산 4.8g을 질소분위기하에 실온에서 가하였다. 이 첨가동안 현탁액의 pH는 7∼9로 유지시켰다(1N NaOH 16.3첨가). 이어서, 현탁액에 포르말린 용액(36.2) 0.93를 적가하였다. 생성 용액을 청징여과시키고, 약 20분간 추가 반응시킨 다음, 20/1밀리바 하에 실온에서 농축, 건조시켰다.
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 17.9함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의-시클로덱스트린 포접 화합물 26.3g을 얻었다.
(b) 실시예 4(a)에 기술한 생성물과 유사한 생성물은 습윤성-시클로덱스트린 10g과 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염 2.6g을 강하게 분쇄하여 얻었다.
고체물의 안정도 : 113일/-25경과후의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 함량은 100.0이고, 63일/+23경과후의 그의 함량은 98.2이었다.
[실시예 5]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 칼슘염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
-시클로덱스트린 5.78g과 수산화칼슘 320mg을 물 30중에 현탁시킨 후, 이 현탁액에 (6S)-테트라히드로폴산 1.97g을 질소분위기하에 가하였다. 이어서, 물 28와 포르말린 용액(36.2) 0.37를 가하였다. 생성 용액을 청징 여과시키고, 포접 화합물을 0에서 에탄올 300를 사용하여 여과물로부터 침전시켰다.
생성물은 에탄올/물로 세정하고, 20에서 건조시켰다.
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 25.6함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 칼슘염의-시클로덱스트린 포접 화합물 7.7g을 얻었다.
[실시예 6]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 칼륨염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 칼륨염의-시클로덱스트린 포접 화합물은 실시예 4에 기재한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예 7]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 마그네슘염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 마그네슘염의-시클로덱스트린 포접 화합물은 실시예 5에 기재한 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예 8]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 칼슘염의- 및-시클로덱스트린 포접 화합물]
-시클로덱스트린 10.85g,-시클로덱스트린 12.9g 및 수산화칼슘 744mg을 물 100중에 현탁시킨 후, 이 현탁액에 (6S)-테트라히드로폴산 4.93g, 추가의 수산화칼슘 31mg 및 포르말린용액(36.2) 0.92를 질소분위기하에 가하였다.
추가로 약 20분간 반응시킨 후, 용액을 청징 여과시키고, 여과물에 에탄올 750를 0에서 가하여 포접 화합물을 침전시키고, 에탄올/물로 세정한 다음 20에서 건조시켰다.
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 16.5함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산-/-시클로덱스트린 포접 화합물 29.2g을 얻었다.
[실시예 9]
[(6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
-시클로덱스트린 2.27g을 물 100중에 현탁시킨 후, 이 현탁액에 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 608mg을 질소분위기하에 실온에서 가하였다. 이 첨가 동안, 현탁액의 pH는 7-9로 유지시켰다(1N NaOH 2.7첨가). 생성 용액을 청징 여과 및 동결건조시켰다.
(6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 16.0함유(HPLC로 측정함)하는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의-시클로덱스트린 포접 화합물 2.75g을 얻었다.
고체물의 안정도 : 156일/-25경과후의 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산-THF의 함량은 100.0이었다.
[실시예 10]
[황산염으로부터 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
-시클로덱스트린 22.7g을 물 1130중에 현탁시킨 후, 이 현탁액에 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염 5.4g을 질소분위기하에 실온에서 가하였다.
이 첨가 동안, 현탁액의 pH는 7∼9로 유지시켰다(1N NaOH 33첨가). 생성용액을 청징여과 및 동결건조시켰다.
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 15.3함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의-시클로덱스트린 포접 화합물 28.4g을 얻었다.
고체물의 안정도 : 154일/-25경과후의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의 함량은 99.5이었다.
[실시예 11]
[용액으로부터 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염의-시클로덱스트린 포접 화합물 ]
-시클로덱스트린 2.27g을 25에서 물 150중에 용해한 후, 여기에 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 608mg을 질소분위기하에 가하였다(pH 3.7). 생성용액을 청징여과시키고 여과물을 동결건조시켰다.
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 15.5함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산-시클로덱스트린 포접 화합물 2.7g을 얻었다.
고체물의 안정도 : 158일/-25경과후의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 함량은 100.0이었다.
[실시예 12]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
실시예 11과 유사한 방법으로, (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염 540mg을 사용하여 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 15.2함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염의-시클로덱스트린 포접 화합물 2.65g을 얻었다.
고체물의 안정도 : 157일/-25경과후의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염의 함량은 99.0이었다.
[실시예 13]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 벤젠술폰산염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
실시예 11과 유사한 방법으로, (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 벤젠술폰산염 603mg을 사용하여 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 13.1함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 벤젠술폰산염의-시클로덱스트린 포접 화합물 2.94g을 얻었다.
고체물의 안정도 : 72일/-25경과후의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 벤젠술폰산염의 함량은 100.0이었다.
[실시예 14]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 칼슘염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
실시예 11과 유사한 방법으로, (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 칼슘염 610mg을 사용하여 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 15.6함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 칼슘염의-시클로덱스트린 포접 화합물 2.65g을 얻었다.
[실시예 15]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 마그네슘염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
실시예 11과 유사한 방법으로, (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 마그네슘염 600mg을 사용하여 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 13.1함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 마그네슘염의-시클로덱스트린 포접 화합물 2.69g을 얻었다.
고체물의 안정도 : 155일/-25경과후의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 마그네슘염의 함량은 99.5이었다.
[실시예 16]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
디메틸--시클로덱스트린 26.2g을 물 100중에 용해시킨 후, 여기에 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염 5.6g을 질소분위기하에 실온에서 가하였다.
이 첨가 동안, 용액의 pH는 7-9로 유지시켰다(1N NaOH 37첨가).
생성용액을 청징여과 및 동결건조시켰다.
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 14.3함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의 디메틸--시클로덱스트린 포접 화합물 32.6g을 얻었다.
고체물의 안정도 : 56일/-25경과후의 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 나트륨염의 함량은 100이고, 56일/+25경과후의 이의 함량은 97.5이었다.
[실시예 17]
[(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염의-시클로덱스트린 포접 화합물]
디메틸--시클로덱스트린 2.52g을 물 10중에 용해시킨 후, 여기에 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염 560mg 및 물 140를 질소분위기하에 실온에서 계속 가하였다. 이어서, 생성용액을 청징여과 및 동결건조시켰다.
(6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산을 13.6함유(HPLC로 측정함)하는 (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 황산염의 디메틸--시클로덱스트린 포접 화합물 3.29g을 얻었다.
[실시예 18]
[(6R)-또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 히드록시프로필--시클로덱스트린 포접 화합물]
(6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 및 이의 염의 히드록시프로필--시클로덱스트린 포접 화합물은 히드록시프로필--시클로덱스트린을 사용하여 실시예 3-17과 유사한 방법으로 얻었다.
[실시예 19]
[(6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 히드록시프로필--시클로덱스트린 포접 화합물]
(6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 및 이의 염의 히드록시프로필--시클로덱스트린 포접 화합물은 히드록시프로필--시클로덱스트린을 사용하여 실시예 3-17과 유사한 방법으로 얻었다.
[실시예 20]
[(6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 디메틸--시클로덱스트린 포접 화합물]
(6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 및 이의 염의 디메틸--시클로덱스트린 포접 화합물은 디메틸--시클로덱스트린을 사용하여 실시예 3-17과 유사한 방법으로 얻었다.

Claims (11)

  1. 하기 성분 iia) 또는 iib)와 성분 i)로 이루어지는 안정한 수용성 조성물: i) (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산, 또는 (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 염, iia)-,- 또는-시클로덱스트린, 또는-,- 또는-시클로덱스트린 유도체, iib)-,- 또는-시클로덱스트린 혼합물 또는-,- 또는-시클로덱스트린 유도체의 혼합물, 또는-,- 또는-시클로덱스트린과-,- 또는-시클로덱스트린 유도체의 혼합물.
  2. 제1항에 있어서, (6R)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및또는-시클로덱스트린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체가 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용되는 5,10-메틸렌테트라히드로폴산의 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리금속 또는 알칼리토금속염으로서, 나트륨, 마그네슘 또는 칼슘염이 사용되고, 사용되는 시클로덱스트린의 약제학적으로 허용가능한 유도체는 히드록시알킬화 또는 알킬화된- 또는-시클로덱스트린으로서, 히드록시프로필--, 히드록시프로필-- 또는 디메틸--시클로텍스트린이 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. (6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 염과-,- 또는-시클로덱스트린의 포접 화합물.
  5. (6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 염과 히드록시알킬 -- 또는 히드록시알킬--시클로덱스트린의 포접 화합물.
  6. (6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 염과 히드록시프로필-- 또는 히드록시프로필--시클로덱스트린의 포접 화합물.
  7. (6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 염과 알킬-- 또는 알킬--시클로덱스트린의 포접 화합물.
  8. (6R)- 또는 (6S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 염과 디메틸-- 또는 디메틸--시클로덱스트린의 포접 화합물.
  9. -,- 또는-시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 첨가하여 (6R)- ,(6S)- 또는 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 및 이의 염의 수용성 용액의 안정화 방법.
  10. (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)-5,10- 메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 염의 안정한 용액의 제조방법에 있어서, (6S)-, (6R)- 또는 (6R,S)-5,10- 메틸렌테트라히드로폴산 또는 상응하는 테트라히드로폴산염을-,- 또는-시클로덱스트린, 또는 이의 유도체의 존재하에 포름알데히드와 반응시키고, 필요시, 다른 염으로 전환하고 필요시 얻어진 5,10-메틸렌테트라히드로폴산 -시클로덱스트린 포접 화합물을 분리하는 것을 특징으로 하는 (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 염의 안정한 용액의 제조방법.
  11. 약물 제조용 출발물질 또는 성분으로 사용되는-,- 또는-시클로덱스트린, 또는 이의 유도체중의 포접 화합물로서의 (6R)-, (6S)- 또는 (6R,S)-5,10-메틸렌테트라히드로폴산 또는 이의 염.
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