JP3434828B2 - Ｓｉｎ−１ａシクロデキストリン包接複合体 - Google Patents

Ｓｉｎ−１ａシクロデキストリン包接複合体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生理活性を有する酸化窒素を放出する薬剤、
その調製法、該薬剤を含有する組成物および該薬剤を使
用する方法に係わる。
更に詳しくは、本発明は、固体状態で安定であり、シ
クロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と共
に形成され、水または水系に溶解させたときに室温で酸
化窒素を発生させ、必要に応じて触媒または安定化剤と
してイオンをも含有する新規なSIN−1A包接複合体に係
わる。本発明はまた、該複合体の調製方法、該複合体を
含有する組成物および該複合体を使用する方法に係わ
る。
本明細書において、以下の略号を使用する。
SIN−1;3−モルホリノ−シドノンイミン SIN−1A;N−モルホリノ−Ｎ−ニトロソアミノアセトニ
トリル SIN−1C;シアノメチレン−アミノ−モルホリン CDPSI;イオン性で可溶性β−シクロデキストリンポリマ
ーDIMEB;ヘプタキス−2,6−ジ−Ｏ−メチル−β−シク
ロデキストリン EDRF;内皮由来弛緩因子 HPβCD;ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンC
Dユニット当たり2.8個のヒドロキシプロピル基（平均） モルミドミン;N−エトキシカルボニル−３−モルホリノ
−シドノンイミン RAMEB;ランダムにメチル化されたβシクロデキストリ
ン、CDユニット当たり約12個のメトキシル基（平均） TRIMEB;ヘプタキス2,3,6−トリ−Ｏ−メチル−β−シク
ロデキストリン 一酸化窒素が、酸化窒素と呼ばれる還元型（NO・）を
持ち、ニトロソニウムイオンと呼ばれる酸化型（NO+）
を持つことは公知である。酸化窒素（NO・）は多数の重
要な生物調整プロセスに係わる。
NO放出供与体の利用は平均の動脈圧の低下効果の大き
さと時間に依存する。供与体の代謝的変換なしにNOを放
出する、即ち肝機能に依存しないより長く作用するNO供
与体が必要とされる。更に、NO供与体は、細胞膜を通り
標的器官、標的組織においてもその機能を発揮できるよ
うにある程度の脂溶性を持つべきである。それ故、比較
的単純な無機化合物はこの目的のために適当でない。
目的物の設計は３つの経路で設計できる： a.NO供与体プロドラッグはNO基を含む。NO基は代謝経路
で直接的に、あるいは何らかの保護基が酵素による加水
分解で取り除かれた後、放出される。これらのプロセス
は大きく肝臓に関わる（例えばモルシドミン）。
シドノンイミン型のプロドラッグ（例えばモルシドミ
ン）は、肝臓で分子から保護基のエトキシ−カルボニル
基を取り除かれ、最初にSIN−１を産生し、次に（第２
のOH-イオンによって触媒されるpH依存性プロセスで）
非常に不安定なSIN−1Aが形成され、SIN−1AはpHに無関
係に自然に分解しNOを放出する。
b.種々の求核試薬による酸化窒素の付加物または複合体
の調製。
一般的に、第２級アミンNO複合体の合成は次の通りで
ある：第２級アミン、例えば無水ジエチルアミンを無水
エーテルに溶解させ、アセトンドライアイス浴を使用し
て系から酸素を取り除き、乾燥NOを−78℃で３時間、好
ましくは高圧（100psi）でエーテル溶液から発生させ
る。
従来の技術であるジエチルアミン−酸化窒素付加物Et
2−Ｎ−NH−（OHa）−Ｎ＝Ｏ（DEANO）の半減期は約２
分であり、一方ポリアミンスペルミン（SPNO）の酸化窒
素付加物の半減期は39分である。
c.プロドラッグはシクロデキストリン包接複合体形成に
よって安定化され、一方NOは生理的条件下で自然発生的
に放出される。シクロデキストリンと複合体化した公知
のプロドラッグは固体状態で安定である。
SIN−１は固体状態で安定な化合物であるが、環の開
いた互変異性体であるSIN−1Aは非常に不安定であるこ
とは公知である、純粋な形でその黄色の結晶生成物を単
離するのは非常に困難であり、それは窒素下−80℃での
み保存できる。SIN−1Aは固体状態で光分解によって１
モルのNOを急速に放出し、水溶液では暗所でさえシアノ
メチレン−アミノ−モルホリン（SIN−1C）に変換す
る。
このようにSIN−１はプロドラッグと考えられ、SIN−
1Cは生物的に不活性な分解産物と考えられる。安定なSI
N−１と活性のあるSIN−1A（真の薬物である）間の平衡
は外界因子（pH、温度）に依存する。しかし、SIN−1A
は、その非常な不安定さ、特に酸素に対しての不安定さ
のために、実質的にSIN−１の分解過程での短寿命の中
間体である。
現在、SIN−１は静脈投与のためだけに粉末アンプル
として市販され、注射の前に溶解される。経口投与SIN
−１プロドラッグは有効でない。何故ならば、NOを産生
するSIN−1Aの形成のために必要とされる加水分解過程
は酸性pH条件下で起こらず、吸収の前に胃腸器官の高pH
で急速に完全にSIN−1Cに分解されるからである。
SIN−１はCD複合体化で安定化され、SIN−１→SIN−1
A→SIN−1Cの平衡はシクロデキストリン誘導体との複合
体化でシフトされ得るということもまた公知である（PC
T国際公開第91/14681号明細書）。ある種のCD誘導体と
の複合体化がSIN−1C形成を阻害することが開示されて
いる。高量のSIN−1Aを含有する複合体（高NO放出に基
づく生物活性を示す）を含むSIN−1/CDPSIのより安定な
複合体は、凍結乾燥によって得られたSIN−1/CDPSI複合
体を短時間熱処理することによって調製された。同様に
SIN−1/DIMEB複合体の具体例が示された。これらのCD誘
導体を医薬として使用することが提案された。
上記明細書は、4.5％（w/w）のSIN−１含量を持つSIN
−CD複合体またはSIN−1/乳糖混合物を開示した。得ら
れた産物のSIN−1A含量は以下のようであった。
CDPSI複合体 1.27％ βCD複合体 0.08％ DIMEB複合体 0.06％ HPBCD複合体 0.115％ 乳糖との混合物 0.00％ この目的のために最も有効な複合体化剤であると開示
されたCDPIによって複合体化が行われたときでさえ、SI
N−１からSIN−1Aの実質的に完全な変換が起こるとは開
示されなかった。
更に、CDPSIおよびDIMEBが医薬として使用できるとは
未だ証明されていない。このように、純粋なSIN−1Aの
安定で市販できる形態での調製物は未解決の問題であ
る。
SIN−１は静脈でのみ適用されることができるので、
そのプロドラッグであるモルシドミンは心臓疾患の経口
治療のために使用される。モルシドミンは肝臓において
酵素で加水分解されてSIN−１となる。
無毒であることが、完全な（静脈注射でさえ）毒物学
文献で支持されており、経口投与および非経口投与でき
る組成物を調製できるようにNO供与体SIN−1Aを安定化
することは本発明の究極のゴールであった。現在、２種
のシクロデキストリン、すなわちγCDおよびHPβCDがこ
の基本的要件を満たしている。
水溶液中でのCDPSIおよびDIMEBのSIN−1Aを安定化す
る効果は公知であるが、しかし特に非イオン性のγCDの
空洞の直径がずっと大きいのでγCDが上述の効果を持つ
ということにはならない。CDPSIの優秀な安定化効果
を、そのポリメリックな構造、即ち立体的な近接さに固
定された種々のシクロデキストリンの環の協同効果のた
めであるとすることができた。
本発明の主題は、SIN−1Aおよびシクロデキストリン
またはシクロデキストリン誘導体から形成され固体状態
で安定であり、水あるいは水系に溶解させるときに室温
で酸化窒素を放出し、必要に応じて触媒または安定化剤
としてイオンをも含む新規なSIN−1A包接複合体であ
る。
好ましい実施態様では、該複合体は触媒または安定化
剤として生理的に許容可能なアニオンを含む。例えば、
酢酸イオン、ギ酸イオン、プロピオン酸イオン、アスコ
ルビン酸イオン、酒石酸イオンおよび／または乳酸イオ
ンなどのカルボン酸アニオン、並びに／またはリン酸イ
オン、亜リン酸イオン、ホウ酸イオン、炭酸イオン、炭
酸水素イオン、硫酸イオンおよび／または亜硫酸イオン
などの無機酸アニオンなどである。酢酸イオンはこの目
的のために優秀なアニオンであることが知見された。該
アニオンは塩として存在でき、対応するカチオンは好ま
しくはアンモニウムまたはアルカリイオンであるが他の
カチオンも同様に使用できる。
シクロデキストリン成分として、特に医療用途のため
にβCD、γCD、またはαCDが含まれる。シクロデキスト
リン誘導体即ちHPβCD、DIMEB、RAMEB、TRIMEBまたはCD
PSIなどのヒドロキシプロピル化シクロデキストリンま
たはメチル化シクロデキストリンを含むこともできる。
本発明のもう一つの特徴は、生物活性組成物であっ
て、組成物の活性成分として新規なSIN−1A/シクロデキ
ストリン複合体と共に、使用を容易にする補助剤および
付加的成分を含有する組成物である。これらの組成物
は、活性成分としてSIN−1A包接複合体を含有する医薬
組成物、および必要に応じて経口、非経口または他の医
療上の使用法のために医薬で使用される通常の補助剤お
よび付加的物質を共に含有する医薬組成物を含むがこれ
に限定されない。好ましくは該組成物は粉末であって、
投薬が行われる前に直接溶解させる粉末である。好まし
くは非経口組成物は注射の前に溶解される粉末である。
好ましい医薬組成物は、固体状態で安定であり、活性
成分としてSIN−1A包接複合体を含むものであり、該複
合体はβCD、γCD、またはαCDと共に形成され、該複合
体は触媒または安定化剤として生理的に許容可能なアニ
オン、例えば、酢酸イオン、ギ酸イオン、プロピオン酸
イオン、アスコルビン酸イオン、酒石酸イオンおよび／
または乳酸イオンなどのカルボン酸アニオン、並びに／
またはリン酸イオン、亜リン酸イオン、ホウ酸イオン、
炭酸イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオンおよび／もし
くは亜硫酸イオンなどの無機酸アニオンを含む。アニオ
ンは必要に応じて塩の形で、例えばアンモニウム塩また
はアルカリ塩の形でもよい。酢酸アンモニウムはこの目
的のために好ましい塩である。
本発明の更なる目的は、水性媒質に溶解したときに予
測できる量および速度でNOを放出するNO放出標準品とし
て使用され、活性成分として本発明のSIN−1A包接複合
体を含むキットである。
これは以下の理由で可能である。本発明は、シクロデ
キストリン空洞から放出されたとき、蒸留水にただ単に
溶解させたときでさえ、更にいかなる酵素または反応物
を必要とせずに予測できる量および速度でNOを直ちに発
生する非常に不安定なSIN−1Aの調製および安定化に係
わるからである。
本発明は新規なSIN−1A包接複合体の調製法を含む。
該複合体は固体状態で安定であり、該複合体は、該包接
複合体を形成できるシクロデキストリンまたはシクロデ
キストリン誘導体の存在下で適切なpHでSIN−１にイオ
ンの触媒作用を受けさせて、SIN−1Aの形成の方向に平
衡を移動させることにより、シクロデキストリンまたは
シクロデキストリン誘導体を用いて形成されるものであ
り、前述のように形成されたSIN−1Aは直ちに複合体化
され、SIN−1A/シクロデキストリン包接複合体の形成に
よって安定化される。本方法は必要に応じてイオンを含
む前述のようにして得られたSIN−1A/CD複合体を固体状
態で単離することを含む。イオンはその塩の形で含まれ
うる。
本発明の好ましい方法は、触媒としてイオンの存在
下、好ましくはその塩の形での存在下、固体状態で各種
成分を十分に混ぜ合わせるか粉砕することにより、SIN
−１とシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘
導体とを反応させることである。本発明のもう一つの方
法は、各種成分を含む酸素の存在しない水溶液を凍結乾
燥し、好ましくは次に真空で「第二の乾燥」を行う方法
である。
方法の触媒として、酢酸イオン、ギ酸イオン、プロピ
オン酸イオン、アスコルビン酸イオン、酒石酸イオンお
よび／または乳酸イオンなどのカルボン酸アニオン、並
びに／またはホウ酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオ
ン、リン酸イオン、亜リン酸イオン、硫酸イオンおよび
／または亜硫酸イオンなどの無機酸アニオンで形成され
たアンモニウム塩またはアルカリ塩を使用するのが好ま
しい。使用する塩は、プロセスの間で部分的または完全
に除去できる、アンモニウムイオンまたは炭酸イオンな
どの揮発性アニオンまたはカチオンを含み得る。
上記の方法を行うときに、６ないし10のpHで反応を行
い、反応媒質として水を使用するときには、「第二の乾
燥」の際に40ないし100℃好ましくは50ないし70℃で行
うのが有利である。
NO放出実験から分かるように、水系に固体の複合体を
溶解させると直ちにSIN−1A/シクロデキストリン複合体
から酸化窒素が発生する。制御された組成（最小のSIN
−1C含量を有する）を持つSIN−1A/シクロデキストリン
複合体を得る一つの方法は、SIN−１の互変異性化およ
び同時に行われる、形成されたSIN−1Aの固体状態での
複合体化にある。
複合体の調製を凍結乾燥で行うときでも状況は同様で
ある。この場合では「第二の乾燥」段階（凍結乾燥後）
により、固体状態での触媒による複合体形成の条件を満
たすことができる。
本発明の別の主題は生きた細胞の酸化窒素治療方法に
ある。この方法は、ヒトまたは動物において狭心症およ
び虚血性心疾患、血圧の生理的制御、血小板凝集、蠕動
弛緩の調整、陰茎勃起等のような酸化窒素依存性症状の
治療を含むが、これに限定されない。固体状態で安定で
あり、シクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘
導体を使用して形成され、触媒または安定化剤として少
なくとも一つのイオンを含み、室温で水または水系に溶
解されると酸化窒素を放出する新規なSIN−1A包接複合
体の有効量を、このような治療の必要のある患者または
患動物に好ましくは経口または非経口で投与することに
よって上記の治療が行える。
好ましい実施態様は、βCD、γCDまたはαCDと共に形
成され、必要に応じてアンモニウム塩またはアルカリ塩
の形態で酢酸イオン、ギ酸イオン、プロピオン酸イオ
ン、アスコルビン酸イオン、酒石酸イオンおよび／また
は乳酸イオンなどのカルボン酸アニオン、並びに／また
はリン酸イオン、亜リン酸イオン、ホウ酸イオン、炭酸
イオン、炭酸水素イオン、硫酸イオンおよび／もしくは
亜硫酸イオンなどの無機酸アニオンを含むSIN−1A複合
体を投与することにある。
本発明は以下の治療方法を含む。即ち、シクロデキス
トリンまたはシクロデキストリン誘導体の存在下で直ち
にSIN−1A包接複合体を形成できる、イオン触媒作用お
よびシクロデキストリンによる安定化作用による固体状
態での変換によって達成されるSIN−１からSIN−1Aへの
定量的な転換の産物で、患者または患動物を治療するこ
とによるヒトまたは動物の酸化窒素依存性症状の治療方
法を含む。
公知のSIN−１またはNO供与体と比較してSIN−1A/CD
複合体の主要な利点は以下のようである。即ち、 −長期間の安定性 −作用の迅速性 −半減期の増大 −肝臓に依存しない −pHに依存しない −標的（組織）への到達能力の大きさ このように安定な組成物を手にいれたことによって、
一部の筆者によって「生化学の予期せざる新しいスーパ
ースター」と呼ばれる酸化窒素による治療の新しい時代
を切り開くことを可能にした（Chem.Ing.News Dec.199
3.26−38頁）。
以下の実施例は実例を挙げて説明するが、本発明を限
定するものではない。
I.化学的実施例 実施例I.1. SIN−1A/γCD複合体の調製 γCD2gと酢酸アンモニウム0.8gを、超音波で蒸留水25
mlに溶解させた。該溶液を、ヘリウムガスで泡だてて脱
酸素し、その後SIN−１物質200mgを溶解させた。該溶液
を、固体の複合体を単離するために直ちに凍結乾燥し
た。複合体の含有水をほとんど完全に除くために、40−
50℃で２時間、第２の乾燥を行った。溶液と物質の両方
とも光から保護した。
できた複合体は淡い黄色の粉末である。収量:2.6±0.
1g、乾燥での損失は１％以下である。
HPLC分析： SIN−１含量：検出できず SIN−1A含量:11.7±0.2％ SIN−1C含量:0.36±0.1％ 本明細書の全ての実施例で、SIN−１、SIN−1A、SIN
−1CをHPLCにより同時測定するため、以下の方法を使用
した。
カラム:Ultrasphere I.P.分析カラム（Beckman−Aste
c）4.6±250mm,粒子サイズ５μｍ 移動相:0.01M リン酸緩衝液pH6.0 800ml テトラヒドロフラン 200ml １−ドデカンスルホン酸ナトリウム0.405g/dm3 イオン強度:0.05gイオン/dm3（硫酸ナトリウムで補正） 流速:1ml/min,p＝190bar,サンプルサイズ:20μｌ 検出波長:0−８分間、SIN−1AとSIN−1C用、230nm,BW:6
（ref.350nm,BW:80）、８分後から、SIN−１用、292nm,
BW:6（ref.400nm,BW:80）、 保持時間:SIN−１ 9.6分 SIN−1C 4.5分 SIN−1A 4.8分 較正を、調製したばかりのSIN−１およびSIN−1C溶液
で行い、SIN−1A含量をSIN−1C換算で表した。
実施例I.2 SIN−1A/βCD複合体の調製 βCD（水含量14％）16gと酢酸アンモニウム7gを超音
波で蒸留水1000mlに溶解させた。該溶液をヘリウムガス
で泡だてて脱酸素し、その後SIN−１物質3gを溶解させ
た。直ちに凍結乾燥して、固体の複合体を単離し、水分
を40−50℃で取り除いた。溶液と物質の両方を光から保
護した。複合体は非常に淡い黄色の粉末であった。収
量:20±1g,乾燥での損失１％未満。
HPLC分析： SIN−１含量：検出できず SIN−1A含量:12±１％ SIN−1C含量:0.30±0.2％ 実施例I.3 SIN−1A/HPBCD複合体の調製 HPBCD（DS＝2.8）2gと酢酸アンモニウム0.8gを超音波
で蒸留水25mlに溶解させた。該溶液をヘリウムガスで泡
だてて脱酸素し、その後SIN−１物質200mgを溶解させ
た。直ちに凍結乾燥して、固体の複合体を単離した。水
分を40−50℃で取り除いた。溶液と物質の両方を光から
保護した。淡い黄色の粉末としてSIN−1A/HPBCD複合体
2.8±0.1gが得られた。乾燥での損失１％未満。
HPLC分析： SIN−1:検出できず SIN−1A:11.6±0.2％ SIN−1C:0.36±0.1％ 実施例I.4 SIN−1A/RAMEB複合体の調製 RAMEB（DS＝1.8）2gと酢酸アンモニウム0.8gを超音波
で蒸留水25mlに溶解させた。該溶液をヘリウムガスで泡
だてて脱酸素し、その後SIN−１物質200mgを溶解させ
た。溶液を凍結乾燥して、単離した固体の複合体を40−
50℃で２時間乾燥した。溶液と物質を光から保護した。
淡い黄色の粉末としてSIN−1A/RAMEB複合体2.8±0.1gが
得られた。乾燥での損失１％未満。
HPLC分析： SIN−1:検出できず SIN−1A:12.0±0.2％ SIN−1C:0.6±0.1％ 実施例I.5 リン酸緩衝液中でのSIN−1A/βCD複合体の調製 βCD（水含量:14％）1gを、超音波によりUSP XXIIに
従いpH8.0のリン酸緩衝液55mlに溶解させた。ヘリウム
ガスで脱酸素し、SIN−１ 100mgを溶解させた。該溶液
を直ちに凍結乾燥した。溶液と物質を光から保護した。
非常に淡い黄色の粉末としてSIN−1A/βCD1±0.1gが得
られた。乾燥での損失１％未満。
HPLC分析： SIN−1:検出できず SIN−1A:8.3％ SIN−1C:0.24％ 実施例I.6 βCD（水含量:14％）1g、SIN−１塩酸塩および酢酸ア
ンモニウム100mgを15分間乳鉢で十分に混合した。短い
時間混合物を擦った後、混合物は黄色になった。光から
保護された閉じた溶液で２日貯蔵した後、実施例I.1に
記載のHPLC分析を行い、以下の結果を得た。
SIN−1:検出できず SIN−1A:7.9±0.2％ SIN−1C:0.41±0.1％ 実施例I.7 実施例I.6の方法を使用して、但し酢酸アンモニウム5
0mgを使用したが、SIN−1Aの目で見える形成（黄色にな
る）はより遅かった。数時間かかった。
２日の貯蔵の後のSIN−1A/βCDのHPLC分析。
SIN−1:0.5±0.1％ SIN−1A:6.9±0.2％ SIN−1C:0.6±0.1％ 実施例I.8 実施例I.6の方法を使用して、但し酢酸アンモニウム3
00mgを使用したが、混合物の黄色形成は、成分の混合後
実質的に直ちに起こった。
調製後同日でのβCD複合体のHPLC分析。
SIN−1:検出できず SIN−1A:6.9±0.2％ SIN−1C:0.5±0.1％ 実施例I.9 βCD（水含量14％）1g、SIN−１塩酸塩100mgおよび酢
酸ナトリウム3H2O 100mgを15分間乳鉢で十分に混合
し、次に１時間70℃で混合物を熱処理した。熱処理サン
プルのHPLU分析 SIN−1:検出できず SIN−1A:7.1±0.2％ SIN−1C:0.8±0.1％ II.比較実験 実施例II.1 酢酸によるSIN−1A/βCDの調製の試み 実施例I.2のように調製を行った。但し水と酢酸アン
モニウムの代わりに、βCDを0.1モルの酢酸溶液に溶解
させた。
生成物のHPLC分析 SIN−1:8.4％ SIN−1A:0.28％ SIN−1C:検出できず 以上のように固体のSIN−1A/βCD複合体は単離されな
かった。
実施例II.2 水酸化ナトリウムによるSIN−1A/βCDの調製の試み 実施例I.5に述べたように複合体化を行った。但し、
βCDを、酢酸アンモニウムを使用する代わりにpH8.4の
水酸化ナトリウム水溶液55mlに溶解させた。得られた固
体生成物のHPLC分析。
SIN−1:10.5％ SIN−1A:0.40％ SIN−1C:検出できず SIN−1A/βCD複合体は単離されなかった。
III.分析的および生物学実験 実施例III.1 SIN−1A複合体の変換と安定性の効率を表１に示し
た。サンプルを、光から遮断し大気圧下でガラスの容器
で11ケ月間室温で保存した。SIN−1A含量をSIN−1C換算
で表してある。
実施例III.2 SIN−1A/βCDサンプルは、調製後すぐはSIN−1Aを11.
47％含んでいた。室温で12ケ月保存したときにはSIN−1
Aを8.36％、23ケ月保存したときはSIN−1Aを6.59％含ん
でいた。SIN−1C含量は、それぞれ0.18％、1.31％、1.5
7％であった。
複合体は包接水を約５−８％含んでいた。それは主に
シクロデキストリンの空洞に結合していた。
実施例III.3 凍結乾燥後の熱処理（第２の乾燥）による安定性を高
める効果を表２に示す。
実施例III.4 SIN−1A/βCD複合体からのNO放出の速度と程度 SIN−1A/CD溶液においてNO放出を化学的および生物学
的方法によって実験した。
複合体250mg（SIN−1A約25mgに相当）を蒸留水100ml
に溶解させた。溶解の後直ぐに、NOの放出を、経時的に
HPLCによってSIN−1A含量の減少およびSIN−1C代謝物の
形成を同時に測定することにより間接的に検出した。測
定は光から遮断して、異なる時間間隔で繰り返した。
表３は、βCD、γCDおよびHPBCDの存在下、室温で蒸
留水中でのSIN−1Aの分解の速度を示す。
SIN−1A含量の減少から計算した複合体の推定Ｔ
1/2（半減期）は、βCDでは53分、γCDでは24分およびH
PBCDでは70分である。
実施例III.5 より希釈したSIN−1A/βCD溶液（SIN−1A/βCD複合体
100μg/mlはSIN−1Aの10μg/mlに相当する）におけるNO
の放出を、経時的にSIN−1C代謝物の形成を測定するUV
分光光度法で検出した。SIN−1AからSIN−1Cへの変換は
非常に特徴的なUVスペクトラムの変化を伴う。SIN−1A
は230±1nmにUV極大を有し、277±1nmのSIN−1Cの極大
に吸収を示さないからである。
SIN−1A/βCD複合体10mg（SIN−1Aの約1mgに相当す
る）を蒸留水100mlに溶解させた。溶解後直ちに、光を
遮断して、希釈なしい溶液のUVスペクトラムを200−350
nmで記録し、異なる時間間隔で記録を繰り返した。生成
したSIN−1C量を、SIN−1C標準品でとられた較正曲線を
使用して、277±1nmでの吸収値から計算した。SIN−1C
濃度は、溶解後直ちには0.7μg/ml未満であり、270分後
では約7.8μg/mlであった。恐らく等量のNOが放出され
た。複合体の推定半減期を90−100分と評価した。
図１はUVスペクトルの経時的変化を示す。蒸留水100m
l中に複合体10mgを溶解させた後、10分間隔で160分まで
のSIN−1A/βCD複合体のUVスペクトルを示した。吸収を
波長に対し記録した。
実施例III.6 NO生成を、NO特異的ポルフィリン−マイクロセンサー
検出を使用して直接的に測定した。その方法（Nature,V
ol.358,p.675,1992）は、電流滴定または電圧滴定によ
って生物学的ミクロシステムで単一細胞で、NO放出を10
-20モルまで測定できる。
37℃でpH7.4リン酸緩衝液中でSIN−1A/βCD1mMは、最
初の５分は2.37μM/分の速度で、10分と30分の間は0.17
μM/分の速度でNOを放出した。物質0.1mMを溶解させる
と、値はそれぞれ0.42μＭおよび0.07μＭであった。
実施例III.7 SIN−1A/βCD複合体による血小板凝集の阻害： 酸化窒素は、グアニレートシクラーゼ／サイクリック
GMPシステムを用いて血小板凝集の阻害において天然の
伝達分子として同定された（Blood,57.946,1981）。本
発明者らは、血小板凝集の阻害効果を比較することによ
りSIN−１およびSIN−1A/βCD複合体の生物学的効果を
研究した。血小板凝集はウサギとヒトの血小板に富む血
漿で研究した（J.Cardiovasc.Pharmacol.14 suppl.11;p
age120,1989）。血小板に富むウサギの血漿の各バッチ
で、SIN−1A/βCD複合体０、10-7、10-6、10-5モルの存
在下、８投与反応曲線をトロンボキサン類似物Ｕ−4661
9（0.25−4.0μＭ）を用いて記録した。投与反応曲線を
無作為順序で作成した。その後、U46619の一定の濃度
（４μＭ）を使用して、SIN−１とSIN−1A/βCD複合体
に対する完全な濃度−阻害曲線を作成した。Ｕ−46619
は濃度依存の凝集を引き起こした。SIN−1A/βCD複合体
の凝集阻害効果は全ての場合で等しいモル濃度で、SIN
−１よりかなり高かった。pD2（50％阻害を起こす濃度
の対数のマイナス）値は、SIN−１で5.57±0.11（ｎ＝
７）、SIN−1A/βCD複合体で6.36±0.07（ｎ＝７）であ
った。これは、この実験ではSIN−１より複合体は約６
倍強力であることを示した。
幾つかの同様の実験で、SIN−1A/βCD複合体はSIN−
１より約10倍強力であることが分かった。
実施例III.8 実施例III.7で述べた実験を、SIN−１、新たに調製し
たSIN−1A/βCD複合体（SIN−1A含量14.8％）、23ヶ月
室温で保存したSIN−1A/βCD複合体（SIN−1A含有量は
初め11.47％、23ヶ月後で6.59％であった）により血小
板に富むクエン酸添加したヒトの血漿を使用して繰り返
した。表４は、ヒトの血小板に富む血漿においてU46619
により引き起こされる凝集の50％阻害を起こすSIN−１
およびSIN−1A/βCD複合体の濃度の対数のマイナス（pD
2）を示す結果を表す。
凝集曲線の大きさと傾斜を評価した。pD2値における
差異は、新たに調製したSIN−1A/βCDはSIN−１より約
８倍強力であることを示す。23ケ月保存した複合体は、
新たに調製した複合体より３倍活性が低かったが、SIN
−１それ自体より３倍活性が高かった。
in vivo試験の結果は、本明細書で開示したSIN−1A/
βCD複合体はin vivoでの血小板凝集の有用な阻害剤で
あることを示唆する。
半減期の値が示すように、SIN−1A/シクロデキストリ
ン複合体は、投与の後ずっと長い期間ほとんどより定常
的な速度で連続して酸化窒素を生成することができる。
実施例III.9 市販のSIN−１（CORVASAL）を、ウサギの頸動脈を用
いてSIN−1A/βCD複合体と比較した。ネンブタールで麻
酔したウサギの頸動脈を手で切開し、3mmの長さのリン
グをクランプに固定し、器官浴に置いた。フェニレフリ
ン３×10-7を３回与えて収縮を誘起し、次いで濯いだ。
用量反応曲線を、CORVASAL（SIN−１含量換算）で３×1
0-9Mないし３×10-5M、SIN−1A/βCD（SIN−1A含量換
算）で３×10-9Mないし３×10-5Mの記録を取った。
図２は、収縮対薬剤濃度曲線を示す。図から分かるよ
うに、βCDと複合体化したSIN−1A薬剤は、遊離のSIN−
１より約６倍効果的であった。図に示した点は６回測定
の平均を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 271/04 Ｃ０７Ｄ 271/04 (72)発明者 セユトリ，ヨージエフ ハンガリー国、1028・ブダペシユト、ラ ーコス・ウツツア・８ (72)発明者 センテ，ラジヨス ハンガリー国、ハー−1118・ブダペシユ ト、ゴンボーツ・ウツツア・17 (72)発明者 セマーン，ユリアナ ハンガリー国、1116・ブダペシユト、フ エヘールバーリ・ウト・201 (56)参考文献 特表 平４−506221（ＪＰ，Ａ) 米国特許3780180（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08B 37/16 A61K 31/42 A61K 31/535 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (27)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】固体状態で安定であり、SIN−1Aおよびシ
    クロデキストリンもしくはシクロデキストリン誘導体で
    あるβCD、γCD、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
    ストリン、ヘプタキス−2,6−ジ−Ｏ−メチル−β−シ
    クロデキストリン、ランダムにメチル化されたβ−シク
    ロデキストリンまたはヘプタキス2,3,6−トリ−Ｏ−メ
    チル−β−シクロデキストリンから形成され、水または
    水系に溶解されると室温で酸化窒素を放出する、新規な
    包接複合体。
  2. 【請求項２】触媒または安定化剤としてイオンをも含
    む、請求項１に記載の新規な包接複合体。
  3. 【請求項３】触媒または安定化剤として生理的に許容で
    きるイオンを含む、請求項１または２に記載の包接複合
    体。
  4. 【請求項４】イオンとして、酢酸イオン、ギ酸イオン、
    プロピオン酸イオン、アスコルビン酸イオン、酒石酸イ
    オンおよび乳酸イオンからなる群から選択される一つま
    たはそれ以上のカルボン酸アニオン、並びに／あるいは
    リン酸イオン、亜リン酸イオン、ホウ酸イオン、炭酸イ
    オン、炭酸水素イオン、硫酸イオンおよび亜硫酸イオン
    からなる群から選択される一つまたはそれ以上の無機酸
    アニオン、並びに／あるいはアルカリおよびアンモニウ
    ムからなる群から選択される一つまたはそれ以上のカチ
    オンを含むことを特徴とする、請求項１ないし３のいず
    れか一項に記載の包接複合体。
  5. 【請求項５】シクロデキストリンとして、βCD、γCDま
    たはαCDを含むことを特徴とする請求項１ないし４のい
    ずれかに記載のSIN−1A包接複合体。
  6. 【請求項６】シクロデキストリン誘導体として、HPβC
    D、DIMEB、RAMEBおよびTRIMEBからなる群から選択され
    るヒドロキシ−プロピル化またはメチル化シクロデキス
    トリンを含むことを特徴とする、請求項１ないし４のい
    ずれか一項に記載のSIN−1A包接複合体。
  7. 【請求項７】ヒトまたは動物において狭心症および虚血
    性心疾患、血圧の生理的制御、血小板凝集、蠕動弛緩の
    調整、陰茎勃起から選択される酸化窒素依存性症状の治
    療用医薬組成物であり、活性成分として、請求項１ない
    し６のいずれか一項に記載の包接複合体を含む医薬組成
    物。
  8. 【請求項８】経口、非経口または他の医療上の使用法の
    ために医薬で使用される通常の補助剤および付加的物質
    を共に含み、それにより該組成物が投薬前に直接溶解さ
    れる粉末であることを特徴とする、請求項７に記載の医
    薬組成物。
  9. 【請求項９】固体状態で安定であり、βCD、γCDまたは
    αCDを用いて形成させるSIN−1A包接複合体を活性成分
    として含有することを特徴とする、請求項８に記載の医
    薬組成物。
  10. 【請求項１０】触媒または安定化剤として請求項４に挙
    げた生理的に許容できるアニオンを含む、請求項９に記
    載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】生理的に許容できるアニオンがアンモニ
    ウム塩またはアルカリ塩の形で、請求項10に記載の医薬
    組成物。
  12. 【請求項１２】生理的に許容できるアニオンが酢酸塩で
    ある、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】水性媒質に溶解させたときに予測できる
    量および速度でNOを放出するNO放出標準品として使用さ
    れるキットであって、活性成分として、請求項１ないし
    ６のいずれか一項に記載のSIN−1A包接複合体を含むキ
    ット。
  14. 【請求項１４】固体状態で安定であり、シクロデキスト
    リンまたはシクロデキストリン誘導体であるβCD、γC
    D、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヘ
    プタキス−2,6−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキスト
    リン、ランダムにメチル化されたβ−シクロデキストリ
    ンまたはヘプタキス2,3,6−トリ−Ｏ−メチル−β−シ
    クロデキストリンを用いて形成される新規なSIN−1A包
    接複合体の調製法であって、包接複合体を形成できるシ
    クロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体の存
    在下、適切なpHでSIN−１をイオンの触媒作用に供してS
    IN−1Aの形成の方向に平衡を移動させ、それにより、形
    成されたSIN−1Aは直ちに複合体化され、SIN−1A/シク
    ロデキストリン包接複合体の形成によって安定化され、
    形成されたSIN−1A/シクロデキストリン複合体を固体状
    態で単離することを特徴とする調製法。
  15. 【請求項１５】前記形成されたSIN−1A/シクロデキスト
    リン包接複合体がイオンを含む、請求項14に記載の調製
    法。
  16. 【請求項１６】前記イオンがその塩の形であることを特
    徴とする請求項15に記載の調製法。
  17. 【請求項１７】成分を一緒に十分に混ぜ合わせるかまた
    は粉砕することにより、または各成分を含む無酸素水溶
    液を凍結乾燥することにより、触媒としてイオンの存在
    下、固体状態でSIN−１とシクロデキストリンもしくは
    シクロデキストリン誘導体であるβCD、γCD、ヒドロキ
    シプロピル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス−2,
    6−ジ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、ランダ
    ムにメチル化されたβ−シクロデキストリンまたはヘプ
    タキス2,3,6−トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキスト
    リンを反応させることを特徴とする請求項14ないし16の
    いずれか一項に記載の調製法。
  18. 【請求項１８】前記調製方法が、次に真空下「第２の乾
    燥」を行うことを特徴とする、請求項17に記載の調製
    法。
  19. 【請求項１９】前記イオンがその塩の形で存在すること
    を特徴とする、請求項17に記載の調製法。
  20. 【請求項２０】酢酸イオン、ギ酸イオン、プロピオン酸
    イオン、アスコルビン酸イオン、酒石酸イオンおよび乳
    酸イオンからなる群から選択される一つまたはそれ以上
    のカルボン酸アニオン、並びに／あるいはホウ酸イオ
    ン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、亜リ
    ン酸イオン、硫酸イオンおよび亜硫酸イオンからなる群
    から選択される一つまたはそれ以上の無機酸アニオンで
    形成されたアンモニウム塩またはアルカリ塩を、触媒ま
    たは安定化剤として使用することを特徴とする請求項14
    ないし19のいずれか一項に記載の調製法。
  21. 【請求項２１】６ないし10のpH値で反応を行い、反応媒
    質として水を使用するときには40−100℃で「第２の乾
    燥」を行うことを特徴とする請求項14ないし20のいずれ
    か一項に記載の調製法。
  22. 【請求項２２】50−70℃で「第２の乾燥」を行うことを
    特徴とする、請求項21に記載の方法。
  23. 【請求項２３】挟心症および虚血性心疾患、血圧の生理
    的制御、血小板凝集、蠕動弛緩の調整、陰茎勃起からな
    る群から選ばれるヒトまたは動物の酸化窒素依存性の症
    状の状態にある生存細胞の酸化窒素治療用医薬組成物で
    あって、該組成物が新規なSIN−1A包接複合体を含むこ
    とを特徴とし、該SIN−1A包接複合体が、固体状態で安
    定であり、シクロデキストリンもしくはシクロデキスト
    リン誘導体であるβCD、γCD、ヒドロキシプロピル−β
    −シクロデキストリン、ヘプタキス−2,6−ジ−Ｏ−メ
    チル−β−シクロデキストリン、ランダムにメチル化さ
    れたβ−シクロデキストリンまたはヘプタキス2,3,6−
    トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリンを用いて形
    成され、室温で水または水系に溶解させると酸化窒素を
    放出することを特徴とする、前記医薬組成物。
  24. 【請求項２４】前記SIN−1A包接複合体が触媒または安
    定化剤として少なくとも１つのイオンを含む、請求項23
    に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】請求項23または24に記載の、ヒトまたは
    動物の生存細胞における酸化窒素依存性症状の治療用医
    薬組成物であって、該SIN−1A包接複合体が、βCD、γC
    DまたはαCDと共に形成されることを特徴とする、前記
    医薬組成物。
  26. 【請求項２６】請求項25に記載の医薬組成物であって、
    該SIN−1A包接複合体が、酢酸イオン、ギ酸イオン、プ
    ロピオン酸イオン、アスコルピン酸イオン、酒石酸イオ
    ンおよび乳酸イオンからなる群から選択される一つまた
    はそれ以上のカルボン酸アニオン、並びに／あるいはリ
    ン酸イオン、亜リン酸イオン、ホウ酸イオン、炭酸イオ
    ン、炭酸水素イオン、硫酸イオンおよび亜硫酸イオンか
    らなる群から選択される一つまたはそれ以上の無機酸ア
    ニオンをアンモニウム塩またはアルカリ塩の形で含むこ
    とを特徴とする、前記医薬組成物。
  27. 【請求項２７】請求項26に記載の医薬組成物であって、
    該SIN−1A包接複合体が、カルボン酸アニオン並びに／
    あるいは無機酸アニオンを含むことを特徴とする医薬組
    成物。
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