DE60117777T2 - Acylierte zyclodextrin guest-inklusion komplexe - Google Patents

Acylierte zyclodextrin guest-inklusion komplexe Download PDF

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    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes, umfassend acylierte Cyclodextrin-Wirtsmoleküle und Gastmoleküle, ein neues Verfahren zur Herstellung von Trägerpolymer und Acyliertes-Cyclodextrin:Gastmolekül-Inklusionskomplex-Kompositen durch Schmelzvermischung, neue Inklusionskomplexe, umfassend acylierte Cyclodextrin-Wirtsmoleküle und Gastmoleküle, neue Komposite, umfassend ein Trägerpolymer und einen Acyliertes-Cyclodextrin:Gastmolekül-Inklusionskomplex, geformte Gegenstände, umfassend ein Trägerpolymer und einen Acyliertes-Cyclodextrin:Gastmolekül-Inklusionskomplex, fähig zur verzögerten Freisetzung von Gastmolekülen, und medizinische Vorrichtungen, umfassend ein Trägerpolymer und einen Acyliertes-Cyclodextrin:pharmazeutischer-Wirkstoff-Inklusionskomplex, der zur verzögerten Freisetzung von Gastmolekülen in der Lage ist.
  • Hintergrund
  • Cyclodextrine (CDs) sind cyclische Oligomere von Glukose, welche typischerweise 6, 7 oder 8 Glukosemonomere enthalten, die durch α-1,4-Bindungen verknüpft sind. Diese Oligomere werden üblicherweise α-CD, β-CD bzw. γ-CD genannt. Höhere Oligomere mit bis zu 12 Glukosemonomeren sind bekannt, aber ihre Herstellung ist schwieriger. Jede Glukose-Einheit besitzt drei Hydroxyle, welche an den Positionen 2, 3 und 6 verfügbar sind. Daher weist α-CD 18 Hydroxyle oder 18 Substitutionsstellen verfügbar auf und kann einen Maximum-Substitutionsgrad (DS) von 18 aufweisen. In ähnlicher Weise besitzen β-CD und γ-CD einen Maximum-DS von 28 bzw. 24. Der DS wird häufig als der durchschnittliche DS ausgedrückt, was die Zahl an Substitutenten, dividiert durch die Zahl an Glukosemonomeren in dem Cyclodextrin ist. Zum Beispiel hätte ein vollständig acyliertes β-CD einen DS von 21 oder einen durchschnittlichen DS von 3. In Hinsicht auf die Nomenklatur wird dieses Derivat Heptakis(2,3,6-tri-O-acetyl)-β-cyclodextrin genannt, was typischerweise zu Triacetyl-β-cyclodextrin abgekürzt wird.
  • Die Herstellung von CD beinhaltet zuerst das Behandeln von Stärke mit einer α-Amylase, um das Molekulargewicht der Stärke teilweise zu senken, gefolgt von Behandlung mit einem als Cyclodextrin-Glucosyl-Transferase bekanntem Enzym, das die cyclische Struktur bildet. Durch Ausführen der Reaktion in Gegenwart von ausgewählten organischen Verbindungen, z. B. Toluol, werden kristalline CD-Komplexe gebildet, welche die Isolierung von CD mit einer vorbestimmten Ringgröße erleichtern.
  • Topologisch kann CD als ein Toroid widergegeben werden, in dem die primären Hydroxyle auf dem kleineren Umkreis lokalisiert sind und die sekundären Hydroxyle auf dem größeren Umkreis lokalisiert sind. Aufgrund dieser Anordnung ist das Innere des Torus hydrophob, wohingegen das Äußere ausreichend hydrophil ist, um das Lösen des CD in Wasser zu gestatten. Dieser Unterschied zwischen den inneren und äußeren Flächen ermöglicht, dass das CD oder ausgewählte CD-Derivate als ein Wirtsmolekül wirken und Inklusionskomplexe mit hydrophoben Gastmolekülen bilden, vorrausgesetzt, dass das Gastmolekül die richtige Größe aufweist, um in die Höhlung zu passen. Der CD-Inklusionskomplex kann dann in Wasser gelöst werden, wodurch die Einbringung eines unlöslichen oder kaum löslichen Gastmoleküls in eine wässrige Umgebung vorgesehen wird. Diese Eigenschaft macht CDs und wasserlösliche CD-Derivate besonders nützlich in der pharmazeutischen, kosmetischen und Lebensmittel-Industrie.
  • Seit kurzem bestand ein gewisses Interesse an der Entwicklung von CD-Derivaten, welche als Wirtsmoleküle für hydrophile Gastmoleküle dienen könnten. Das Hauptinteresse bestand an der verzögerten Freisetzung von wasserlöslichen Arzneimitteln. Acylierte Cyclodextrin-Derivate, wie Heptakis(2,3,6-tri-O-acetyl)-β-cyclodextrin (Uekama et al., J. Pharm. Pharmacol. 1994, 46, 714–717), sind als CD-Derivat-Wirtsmoleküle vorgeschlagen worden.
  • In noch einer anderen Untersuchung (Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 130–136) berichteten Uekama et al. über die Herstellung und Charaskterisierung von acylierten β-CDs als einem Träger mit verzögerter Freisetzung für verschiedene wasserlösliche Arzneimittel. Die untersuchten Arzneimittel waren Molsidomin, Isosorbiddinitrat, Propranololhydrochlorid und Salbutamolsulfat. In noch einer anderen Untersuchung (Pharm. Sci. 1996, 2, 533–536) untersuchten Uekama et al. die gesteuerte Freisetzung von Diltiazem aus einer Kombination von kurz- und langkettigen acylierten β-CDs in Hunden.
  • Das U.S.-Patent Nr. 5 904 929 von Uekama et al. offenbart, dass eine blattartige oder folienartige pharmazeutische Zusammensetzung zur transmukosalen oder transdermalen Verabreichung hergestellt werden kann durch Zugeben einer Lösung oder Suspension von C2- C18-acylierten Cyclodextrinen und eines Arzneimittels in einem organischen Lösemittel auf eine Rückseitenmembran, gewählt aus Aluminiumfolie, Polyethylenterephthalat-Folie oder Polystyrolfolie, gefolgt von Lösemittelentfernung. Verschiedene Arzneimittel werden in dieser Bezugstelle offenbart, und die bevorzugten peracylierten Cyclodextrine sind die C4-C6-peracylierten β-CDs.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes, umfassendes ein acyliertes Cyclodextrin-Wirtsmoleküls und ein Gastmolekül, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: a) Kontaktieren des acylierten Cyclodextrin-Wirtsmoleküls und des Gastmoleküls, um einen Inklusionskomplex zu bilden; und b) Ausfällung des Inklusionskomplexes in einem wässerigen Medium.
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich ferner auf einen Inklusionskomplex, umfassend ein acyliertes Cyclodextrin-Wirtsmolekül und ein Gastmolekül, wobei das Gastmolekül von etwa 5% (Gew.) bis etwa 15% (Gew.) des Inklusionskomplexes umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in anderen Ausführungsformen verschiedene Inklusionskomplexe.
  • Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, umfassend ein Polymer und einen Inklusionskomplex, wobei der Inklusionskomplex ein acyliertes Cyclodextrin-Wirtsmolekül und ein Gastmolekül umfasst. Darüber hinaus richtet sich die Erfindung auf Komposite und Gegenstände, welche eine solche Zusammensetzung umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend ein Polymer und einen Inklusionskomplex, aufgebaut aus einem acylierten Cyclodextrin-Wirtsmolekül und einem Gastmolekül, wobei das Verfahren folgendes umfasst: a) Inkontaktbringen des Polymers, des acylierten Cyclodextrin-Wirtsmoleküls und des Gastmoleküls, um eine Polymer/Inklusionskomplex-Mischung zu bilden; und b) Ausfällung der Mischung in einem wässrigen Medium.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend ein Polymer und einen Inklusionskomplex, aufgebaut aus einem acylierten Cyclodextrin-Wirtsmolekül und einem Gastmolekül, wobei das Verfahren folgendes umfasst: a) Inkontaktbringen des Polymers, des acylierten Cyclodextrin-Wirtsmoleküls und des Gastmoleküls, um eine Mischung zu bilden; und b) Schmelzvermischen bzw. Schmelzcompoundieren der Mischung, um die Zusammensetzung zu bilden, welche das Polymer und den Inklusionskomplex umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend ein Polymer und einen Inklusionskomplex, zusammengesetzt aus einem acylieren Cyclodextrin-Wirtsmolekül und einem Gastmolekül, wobei das Verfahren umfasst: a) Inkontaktbringen des acylierten Cyclodextrin-Wirtsmoleküls und des Gastmoleküls, um einen Inklusionskomplex zu bilden; b) Ausfällung des Inklusionskomplexes in einem wässrigen Medium; c) Reinigung des Inklusionskomplexes, um Wasser und beliebiges organisches Lösemittel im wesentlichen zu entfernen; d) Inkontaktbringen des Polymers mit dem gereinigten Inklusionskomplex, um eine Mischung zu bilden; und e) Schmelzvermischung der Mischung, um die Zusammensetzung zu bilden, die das Polymer und den Inklusionskomplex umfasst.
  • Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine medizinische Vorrichtung oder eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Polymer und einen Inklusionskomplex, wobei der Inklusionskomplex ein acyliertes Cyclodextrin-Wirtsmolekül und ein pharmazeutisches Wirkstoff-Gastmolekül umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend ein Polymer und einen Inklusionskomplex, wobei der Inklusionskomplex ein acyliertes Cyclodextrin-Wirtsmolekül und ein pharmazeutisches Wirkstoff-Gastmolekül, wobei das Verfahren umfasst: a) Inkontaktbringen des acylierten Cyclodextrin-Wirtsmoleküls und des pharmazeutischen Wirkstoff-Gastmoleküls, um einen Inklusionskomplex zu bilden; b) Ausfällung des Inklusionskomplexes in einem wässrigen Medium; c) Reinigen des Inklusionskomplexes, um Wasser und beliebiges organisches Lösemittel im wesentlichen zu entfernen; d) Inkontaktbringen des Polymers mit dem gereinigten Inklusionskomplex, um eine Mischung zu bilden; und e) Schmelzvermischung der Mischung, um die Zusammensetzung zu bilden, welche das Polymer und den Inklusionskomplex umfasst.
  • Weitere Vorteile der Erfindung werden zum Teil in der Beschreibung dargestellt, welche folgt, und werden zum Teil aus der Beschreibung offensichtlich werden oder können durch die Praxis der Erfindung erfahren werden. Die Vorteile der Erfindung werden mittels der Elemente und Kombinationen verwirklicht und erreicht werden, welche besonders in den beiliegenden Patentansprüchen hervorgehoben werden. Es versteht sich, dass sowohl die vorangehende allgemeine Beschreibung als auch die folgende ausführliche Beschreibung lediglich beispielhaft und erklärend sind und nicht einschränkend für Erfindung sind, wie diese beansprucht wird.
  • Die begleitenden Zeichnungen, welche hierin einbezogen sind und einen Teil dieser Spezifikation bilden, veranschaulichen mehrere Ausführungsformen der Erfindung und dienen, zusammen mit der Beschreibung, dazu, die Grundlagen der Erfindung zu erklären.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die 1 gibt die chemische Struktur von Prostaglandin E1 (PGE1) an.
  • Die 2 zeigt die Abbauprozesse von PGE1.
  • Die 3 gibt die chemische Struktur von Isosorbid-5-mononitrat (5-ISMN) an.
  • Die 4 zeigt das TGA-Spektrum eines Triacetyl-β-CD:Nitroglycerin(NG)-Komplexes und einer physikalischen Lactose:NG-Mischung.
  • Die 5 zeigt das EGD-Spektrum eines Triacetyl-β-CD:NG-Komplexes und einer physikalischen Lactose:NG-Mischung.
  • Die 6 zeigt das Freisetzungs-Profil von NG aus einem Triacetyl-β-CD:NG-Komplex.
  • Die 7 zeigt das TGA-Spektrum von Triacetyl-β-CD, wobei 10% Gewichtsverlust nicht bis 372°C beobachtet werden.
  • Die 8 zeigt das TGA-Spektrum von Triacetyl-β-CD, wobei die Probe 35 Minuten lang bei 300°C gehalten wurde.
  • Die 9 zeigt die TGA-Spektren von (a) Triacetyl-β-CD:NG-Komplex, (b) Poly(ethylen-co-vinylacetat) und (c) einem Komposit von Poly(ethylen-co-vinylacetat)-Triacetyl-β-CD:NG-Komplex.
  • Die 10 zeigt die DSC-Spektren von (A) einem Triacetyl-α-CD:5-ISMN-Komplex, (B) einer mechanischen Mischung von Triacetyl-α-CD mit 5-ISMN, (C) 5-ISMN und (D) Triacetyl-α-CD.
  • Die 11 zeigt den Vergleich der Freisetzung von 5-ISMN aus Triacetyl-α-CD:5-ISMN- und Triacetyl-β-CD:5-ISMN-Inklusionskomplexen.
  • Die 12 zeigt die TGA-Spektren von (a) Sandelholz, (b) Triacetyl-β-CD und (c) einem Triacetyl-β-CD:Sandelholz-Komplex.
  • Die 13 zeigt die TGA-Spektren von (a) Douglasfichte, (b) Triacetyl-β-CD und (c) einem Triacetyl-β-CD:Douglasfichte-Komplex.
  • Die 14 zeigt die TGA-Spektren von Folien, enthaltend (a) Celluloseacetat/20 Gew.-% DEP, (b) Celluloseacetat/20 Gew.-% DEP + 10 Gew.-% Triacetyl-β-CD, und (c) Celluloseacetat/20 Gew.-% DEP + 10 Gew.-% Triacetyl-β-CD:Sandelholz-Komplex.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung kann leichter unter Bezug auf die folgende ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung und die darin eingeschlossenen Beispiele und die Figuren und ihre vorangehende und nachfolgende Beschreibung verstanden werden.
  • Bevor die vorliegenden Verbindungen, Zusammensetzungen, Artikel, Vorrichtungen und/oder Verfahren offenbart und beschrieben werden, soll es verstanden werden, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen synthetischen Verfahren eingeschränkt ist, da jene selbstverständlich variiert werden können. Es versteht sich ebenfalls, dass die hierin verwendete Terminologie lediglich zum Zwecke der Beschreibung besonderer Ausführungsformen und nicht als einschränkend beabsichtigt ist.
  • Wie in der Beschreibung und den beiliegenden Patentansprüchen verwendet, schließen die Singularformen "ein", "eines" und "das" mehrere Bezugsziele ein, es sei denn, der Kontext trifft eine anderweitige klare Aussage. Somit schließt beispielsweise der Bezug auf "ein Acyl" Mischungen von Acylgruppen ein, der Bezug auf "einen Polymerträger" schließt Mischungen von zwei oder mehreren derartigen Trägern ein, und dergleichen.
  • Bereiche können hierin als von "etwa" einem besonderen Wert und/oder bis zu "etwa" einem anderen besonderen Wert ausgedrückt werden. Wenn ein solcher Bereich ausgedrückt wird, schließt eine andere Ausführungsform, von dem einen besonderen Wert und/oder bis zu dem anderen besonderen Wert ein. Wenn Werte als Näherungen, durch Verwenden des Beziehungswortes "etwa", ausgedrückt werden, versteht es sich in ähnlicher Weise, dass der besondere Wert eine andere Ausführungsform darstellt. Es versteht sich ferner, dass die Endpunkte jedes der Bereiche sowohl in Bezug auf den anderen Endpunkt als auch unabhängig vom anderen Endpunkt signifikant sind.
  • In dieser Beschreibung und in den Patentansprüchen, welche sich anschließen, wird Bezug auf eine Anzahl von Begriffen gemacht, welche definiert werden sollen, um die folgenden Bedeutung zu besitzen:
    Bezugsstellen in der Patentschrift und den abschließenden Patentansprüchen hinsichtlich Gewichtsteilen, von einem jeweiligen Element oder Bestandteil in einer Zusammensetzung oder einem Artikel, bedeuten die Gewichtsbeziehung zwischen dem Element oder Bestandteil und jedweden anderen Elementen oder Bestandteilen in der Zusammensetzung oder dem Gegenstand, für welche(n) ein Gewichtsteil ausgedrückt wird. Somit sind in einer Verbindung, welche 2 Gewichtsteile der Komponente X und 5 Gewichtsteile der Komponente Y enthält, X und Y bei einem Gewichtsverhältnis von 2 : 5 vorhanden, und sind in einem derartigen Verhältnis vorhanden, ungeachtet dessen, ob zusätzliche Komponenten in der Verbindung enthalten sind.
  • Ein Gewichtsprozent einer Komponente, es sei denn, es ist spezifisch gegenteilig angegeben, basiert auf dem Gesamtgewicht der Formulierung oder Zusammensetzung, in welcher die Komponente eingeschlossen ist.
  • Mit dem Ausdruck "wirksame Menge" einer Verbindung oder Eigenschaft, wie hierin vorgesehen, wird eine solche Menge gemeint, wie sie fähig ist, die Funktion der Verbindung oder Eigenschaft zu vollführen, für welche eine wirksame Menge ausgedrückt ist. Die erforderliche exakte Menge wird von Verfahren zu Verfahren, abhängig von anerkannten Variablen, wie den verwendeten Verbindungen und den beobachteten Verarbeitungsbedingungen, variieren. Somit ist es nicht möglich, eine exakte "wirksame Menge" anzugeben. Gleichwohl kann eine angemessene wirksame Menge vom Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet lediglich unter Verwendung von routinemäßigen Experimenten ermittelt werden.
  • Mit "pharmazeutisch annehmbar" ist ein Material gemeint, welches nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht ist, d. h. das Material kann an ein Individuum verabreicht werden, ohne jegliche unerwünschte biologische Effekte zu verursachen oder in einer nachteiligen Weise mit irgendeiner der anderen Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung zu Wechselwirken, in welcher es enthalten ist.
  • Mit "Inklusionskomplex" ist ein Komplex oder eine Assoziation zwischen einem oder mehreren acylierten Cyclodextrin-Wirtsmolekülen und einem oder mehreren Gastmolekülen gemeint. Das heißt, das Gastmolekül kann einen Komplex mit dem acylierten Cyclodextrin-Wirtsmolekül bilden, indem es in die Höhlung des Wirtes passt. Das Gastmolekül kann des Weiteren einen Komplex mit dem acylierten Cyclodextrin-Wirtsmolekül durch Assoziation mit der Außenlippe der Höhlung oder der Vorderseite des acylierten Cyclodextrins bilden. Darüber hinaus können zwei oder mehr Cyclodextrine, abhängig von dem Molverhältnis von Gast- und Wirtsmolekülen, eine assemblierte Struktur um das Gastmolekül herum über Assoziation der Vorderseiten der acylierten Cyclodextrine mit dem Gastmolekül bilden.
  • In der Ausübung dieser Erfindung schließen die nützlichen CDs diejenigen ein, enthaltend 6–12 nicht-substituierte Glukosemonomere, und jene, enthaltend Substituenen, welche eine Hydroxylfunktionalität aufweisen. Die bevorzugten nicht-substituierten Cyclodextrine schließen die oben beschriebenen α-, β- und CDs ein. Die bevorzugten derivatisierten CDs, enthaltend eine Hydroxylfunktionalität, schließen Hydroxypropyl-CDs, Hydroxyethyl-CDs, Hydroxybutenyl-CDs und Sulfobutyl-CDs ein.
  • In Hinsicht auf den Grad der Substitution, liegt der bevorzugte Substitutionsspiegel vor, wenn etwa 80% bis etwa 100% der verfügbaren Hydroxylgruppen acyliert sind. Es wird weiter bevorzugt, wenn etwa 90% bis etwa 100% der verfügbaren Hydroxylgruppen substituiert sind. Es wird am stärksten bevorzugt, wenn etwa 100% der verfügbaren Hydroxylgruppen acyliert sind. Es versteht sich, dass der genaue DS von dem Ausgangs-CD abhängen wird.
  • Die bevorzugten Acylgruppen sind jene, welche etwa 1 bis etwa 18 Kohlenstoffatome enthalten. Spezifische Beispiele der bevorzugten Acylgruppen schließen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, Undecanoyl, Lauryl, Tridecanoyl, Myristyl, Pentadecanoyl, Palmityl, Heptadecanoyl, Stearyl und verzweigtkettige Acylgruppen, welche aus geradkettigem Acyl abgeleitet sind, ein. Geradkettige Acylgruppen werden bevorzugt. Stärker bevorzugt wird es, wenn der Acylsubstituent etwa 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält. Am stärksten bevorzugt wird es, wenn der Acylsubstituent 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele von bevorzugten Acylgruppen schließen Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppen ein.
  • Im Hinblick auf die Einbringung dieser acylierten CDs in ein Trägerpolymer wird es bevorzugt, dass die acylierten CDs mit einem Gastmolekül nach dem Einbinden in das Trägerpolymer komplexiert werden (In dieser Erfindung bedeuten thermoplastisches und Trägerpolymer im Allgemeinen das gleiche. Es sollte bemerkt werden, dass es im Falle von Lösemittelgießen eines geformten Gegenstands nicht notwendig ist, dass das Trägerpolymer auch ein thermoplastisches Trägerpolymer ist.). Das heißt, das acylierte CD ist anfänglich in dem Trägerpolymer in der Form eines Inklusionskomplexes vorhanden. Wir haben drei verschiedene Verfahren gefunden, welche eine Einbindung dieser acylierten CD-Inklusionskomplexe in das Trägerpolymer gestatten. Diese Verfahren schließen das Schmelzvermischen des vorgeformten Inklusionskomplexes in das Trägerpolymer, Copräzipitation des Inklusionskomplexes mit dem Trägerpolymer und in-situ-Bildung des Inklusionskomplexes in der Polymerschmelze ein.
  • Die Einbringung des Inklusionskomplexes durch Schmelzvermischen erfordert eine vorhergehende Bildung des Inklusionskomplexes. Um dieses Ziel zu erreichen, haben wir ein neues Ausfällungsverfahren zur Bildung des Inklusionskomplexes entwickelt, welches effizienter ist, und welches eine höhere Beladung an dem Gastmoleküls in das acylierte Wirts-CD im Verhältnis zu anderen bekannten Verfahren vorsieht. In dem Ausfällungsverfahren wird ein gemeinsames Lösemittel für sowohl das acylierte CD als auch das Gastmolekül verwendet, um das acylierte Wirts-CD und Gastmoleküle zu lösen. Für die Absicht dieser Erfindung ist jedwedes organische Lösemittel, welches den Gast- und Wirtsmolekülen gemeinsam ist, welches eine gewisse Löslichkeit mit Wasser aufweist, das bevorzugte organische Lösemittel. Beispiele von bevorzugten organischen Lösemitteln schließen Aceton, Essigsäure, Methylacetat, Ethylacetat und Ethanol/Wasser ein, wobei Aceton das am stärksten bevorzugte gemeinsame Lösemittel ist. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass die Wahl des Lösemittels von der Struktur und den Löslichkeiten des Gast- und Wirtsmoleküles abhängen wird. Die vereinigten Konzentrationen der Gast- und Wirtsmoleküle in dem organischen Lösemittel können im Bereich von etwa 1 Gew.-% bis etwa 70 Gew.-% liegen. Die bevorzugte Konzentration beträgt etwa 10 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%. Der Fachmann auf dem Gebiet wird auch erkennen, dass das Wirt:Gast-Molverhältnis in dem organischen Lösemittel von dem Wirt:Gast-Verhältnis des Inklusionskomplexes abhängt. Dieses Verhältnis hängt seinerseits von der Struktur des Gastmoleküls und der Höhlungsgröße des acylierten Cyclodextrins ab. Im Allgemeinen wird jedwedes Wirt:Gast-Molverhältnis, welches eine effektive Stabilisierung und verzögerte Freisetzung des Gastmoleküls vorsieht, bevorzugt. Die am meisten bevorzugten Wirt:Gast-Molverhältnisse belaufen sich auf etwa 1 : 1 bis etwa 5 : 1. Nach Auflösen der Gast- und Wirtmoleküle wird die Mischung bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zu etwa Rückflusstemperatur während etwa 0,1 bis etwa 6 Stunden gerührt. Die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 25°C bis etwa 50°C, und die bevorzugte Mischzeit beläuft sich auf etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden. Der Inklusionskomplex wird durch Ausfällung in Wasser hinein isoliert, welches bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 30°C vorliegt. Die Ausfällung kann schnell erfolgen, wie von 1 bis 300 Minuten, weiter bevorzugt von 5 bis 30 Minuten. Der feste Inklusionskomplex kann isoliert und getrocknet werden, und zwar durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren, wie Filtration zur Isolierung des Feststoffs und Schalentrocknung zur Entfernung von überschüssigem Wasser oder organischem Lösemittel.
  • Wie oben erwähnt, ermöglicht das Ausfällungsverfahren eine höhere Beladung des Gastmoleküls im Verhältnis zu anderen bekannten Verfahren. Die Beladung kann nominal (eben größer als 0%) zu 15 Gew.-% erfolgen. Eine bevorzugte Gew.-%-Beladung an dem Gastmolekül schließt etwa 2 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-% ein. Die am stärksten bevorzugte Gew.-%-Beladung an dem Gastmolekül beläuft sich auf etwa 5 Gew.-% bis etwa 12 Gew.-%. Selbstverständlich wird der genaue Wert von dem Molekulargewicht der Gastverbindung und dem Molverhältnis des Inklusionskomplexes abhängen.
  • Im Falle von Mehrkomponenten-Gastmolekülen, wie bei Geruchsstoffen, sieht das Ausfällungsverfahren die Komplexierung der flüchtigeren Komponenten vor. Das Nettoergebnis ist, dass die Geruchstoffzusammensetzung nicht verändert wird. Andere Verfahren zur Komplexbildung ergeben veränderte Geruchstoffzusammensetzungen.
  • Wie oben stehend erwähnt, kann der durch das Ausfällungsverfahren gebildete Inklusionskomplex in ein Trägerpolymer durch Schmelzvermischen eingebunden werden. Die Konzentration des Inklusionskomplexes kann im Bereich von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% liegen. Die bevorzugte Konzentration des Inklusionskomplexes im Trägerpolymer beträgt etwa 5 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-%. Der Inklusionskomplex, das Trägerpolymer, und, falls gewünscht, andere Additive werden miteinander in einer Vorrichtung schmelzvermischt, wie einem Einzel- oder Doppelschneckenextruder, bei einer geeigneten Zeit und Temperatur, um die Vermischung zu beschleunigen. Nach dem Mischen wird das Trägerpolymer-Inklusionskomplex-Komposit rasch abgekühlt. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass die für das Mischen erforderliche Zeit und Temperatur von Faktoren abhängen werden, wie dem Typ des Extruders und dem Schnecken-Design, der Stabilität des Inklusionskomplexes sowie der Schmelzverarbeitungstemperatur des Trägerpolymers. Vorzugsweise sollte die Verarbeitungstemperatur niedriger als diejenige sein, bei welcher das Gastmolekül von dem acetylierten Wirts-Cyclodextrin freigesetzt wird; d. h. etwa 100°C bis etwa 200°C. Wenn das Wirtsmolekül ungewöhnlich wärmeempfindlich ist, kann eine niedrigere Verarbeitungstemperatur gewählt werden. In manchen Fällen ist es möglich, eine Verarbeitung oberhalb der Gast-Freisetzungstemperatur durchzuführen, vorausgesetzt, dass die Verarbeitungszeit bei der erhöhten Temperatur kurz ist.
  • Die Co-Ausfällung des Inklusionskomplexes mit dem Trägerpolymer ist ähnlich zu dem Ausfällungsverfahren, außer, dass das Trägerpolymer in dem gemeinsamen organischen Lösemittel eingeschlossen wird. Das heißt, ein gemeinsames organisches Lösemittel wird für das acylierte CD, das Gastmolekül und für das Trägerpolymer ausgewählt. Das Trägerpolymer wird dann aus der Lösung mit dem Inklusionskomplex, welcher überall im Trägerpolymer verteilt ist, aus der Lösung ausgefällt. Das Trägerpolymer-Inklusionskomplex-Komposit kann dann anschließend thermisch verarbeitet werden. Alternativ zur Nach-Ausfällungs-Verarbeitung kann die Lösung, welche das Trägerpolymer und Inklusionskomplex enthält, direkt zu einem Objekt gegossen werden, welches für eine direkte Verwendung geeignet ist. Als Beispiel für ein derartiges Objekt wird eine gegossene Folie aufgeführt. In diesem Fall ist es nicht notwendig, dass das Trägerpolymer auch ein Thermoplast ist. Die Temperatur-, Zeit-, Konzentrations- und Wirt:Gast-Molverhältnis-Einschränkungen, welche obenstehend umrissen wurden, treffen gleichwohl auf die Co-Ausfällung zu.
  • Die in situ-Bildung des Inklusionskomplexes in der Schmelze beinhaltet gegebenenfalls eine Vorrichtung zum Vormischen des Trägerpolymeren, des Gastmoleküls, des Wirtsmoleküls und, falls gewünscht, anderer Zusatzstoffe. Geeignete Vorrichtungen zum Vormischen schließen eine Walzenmühle, einen Henschel-Mixer oder einen Bandmischer ein. Das Gemisch wird dann in der Schmelze miteinander vermischt in einer Vorrichtung, wie einem Einzel- oder Doppelschneckenextruder, bei einer Zeit und Temperatur, geeignet zur Förderung der Bildung des Inklusionskomplexes und Vermischung des Inklusionskomplexes mit dem Trägerpolymer. Nach dem Vermischen wird das Trägerpolymer-Inklusionskomplex-Komposit rasch abgekühlt. Die Konzentrations- und Wirt-Gast-Molverhältnis-Einschränkungen, welche oben umrissen wurden, treffen ebenfalls auf dieses Verfahren zu. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass die Zeit und Temperatur, welche erfordert werden, um die Komplexbildung und eine innige Vermischung zu fördern, von Faktoren abhängen wird, wie dem Typ des Extruders und dem Schnecken-Design, der Stabilität und Flüchtigkeit des Gastmoleküls, der Stabilität des Komplexes und der Schmelzverarbeitungstemperatur des Trägerpolymers. Vorzugsweise sollte die Verarbeitungstemperatur geringer als diejenige sein, bei welcher das Gastmolekül von dem acylierten Wirts-Cyclodextrin freigegeben wird; das heißt etwa 100°C bis etwa 200°C. Wenn das Wirtsmolekül ungewöhnlich wärmeempfindlich ist, kann eine geringere Verarbeitungstemperatur gewählt werden. In manchen Fällen ist es möglich, eine Verarbeitung oberhalb der Gast- Freigabetemperatur vorzunehmen, vorausgesetzt, dass die Verarbeitungszeit bei der erhöhten Temperatur kurz ist. Ohne das gewünscht wird, durch Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass eine hohe Schmelzviskosität der Trägerpolymermatrix die Diffusion des Gastmoleküls bei den höheren Verarbeitungstemperaturen während einer kurzen Zeitdauer inhibieren kann.
  • In Bezug auf den Inklusionskomplex kann eine große Vielfalt an Gastmolekülen verwendet werden, wie pharmazeutische Wirkstoffe (in dieser Erfindung bedeuten pharmazeutischer Wirkstoff und Arzneimittelwirkstoff das gleiche und werden austauschbar verwendet), Nutraceuticals, Geruchsstoffe, Weichmacher und Insektizide. Die Gastmoleküle der vorliegenden Erfindung können hydrophil oder hydrophob sein. Bevorzugte Gastmoleküle sind pharmazeutische Wirkstoffe und Geruchsstoffe. Geeignete Nutraceuticals schließen Acetaldehyd und Phytosterole und deren Derivate ein.
  • Inklusionskomplexe der vorliegenden Erfindung können aus jedwedem hierin beschriebenen Wirtsmolekül und einem oder mehreren Gastmolekülen aufgebaut sein, entweder mit oder ohne dem Trägerpolymer. In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Inklusionskomplexe, umfassend Triacetyl-α-, -β- oder -γ-Cyclodextrin und ein nicht-wasserlösliches oder kaum wasserlösliches Gastmolekül, wie einen nicht-wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, ein Geruchsstoff-Molekül, ein Nutraceutical oder ein Insektizid. Spezifische Ausführungsformen schließen Inklusionskomplexe ein, umfassend Triacetyl-α-Cyclodextrin und Prostaglandin-Moleküle oder Triacetyl-α- oder -β-Cyclodextrin und Geruchsstoffmoleküle. In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Inklusionskomplexe, umfassend Triacetyl-α- -β- oder -γ-Cyclodextrin und ein wasserlösliches oder signifikant wasserlösliches Gastmolekül, wie einen wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, ein Nutraceutical oder ein Insektizid. Spezifische Ausführungsformen schließen Inklusionskomplexe ein, umfassend Triacetyl-α- oder -β-Cyclodextrin und Isosorbid-5-mononitrat oder Triacetyl-β-Cyclodextrin und Nitroglycerin-Moleküle.
  • Nicht-einschränkende Beispiele von Geruchsstoffen schließen Öle von Sandelholz, Zitrone, Douglasfichte, Patchouli, Erdbeere und Vanille ein. Diese Typen von Geruchsstoffen sind von Aroma Tech (Summerville, NJ) erhältlich. Es wird durchaus erkannt, dass handelsübliche Proben von Geruchsstoffölen eigentlich komplexe Gemische von vielen Molekülen sind. In dieser Erfindung schließt der Begriff Geruchsstoff sowohl individuelle Moleküle als auch komplexe Mischungen ein.
  • Eine Klasse von besonders bevorzugten pharmazeutischen Wirkstoffen sind wasserlösliche oder kaum wasserlösliche pharmazeutische Wirkstoffe. In diesem Fall ermöglichen die Inklusionskomplexe die gesteuerte Freisetzung des pharmakologisch wirksamen Gastmoleküls. Wir haben überraschend herausgefunden, dass die Ausübung des oben genannten Ausfällungsverfahrens für die Herstellung des Inklusionskomplexes einen Inklusionskomplex mit hoher Beladung an dem pharmakologisch wirksamen Mittel varsieht. In vielen Fällen zeigt der Inklusionskomplex eine verzögerte und gesteuerte Freisetzung über mehrere Stunden hinweg. Im Verhältnis zum Stand der Technik bieten diese Komplexe den Vorteil einer anhaltenden Verfügbarkeit des biologisch aktiven Mittels, während geringere Mengen an dem Wirtsmolekül verwendet werden. Das heißt, die anhaltende Bioverfügbarkeit des pharmakologisch wirksamen Mittels wird erhöht.
  • Beispiele von pharmakologisch aktiven Mitteln schließen Nicht-Steroid-Antirheumamittel, Steroide, Herz-Glycoside, Anticoagulierungsmittel, Benzodiazepin-Derivate, Benzimidazol-Derivate, Piperidin-Derivate, Piperazin-Derivate, Imidazol-Derivate, Triazol-Derivate, organische Nitrate, Prostaglandine und Oligonukleotid-Antisinn-Mittel ein. Nichteinschränkende Beispiele von bevorzugten pharmakologischen Mitteln schließen entzündungshemmende und analgetische Mittel (z. B. Acetylsalicylsäure, Natrium-Diclofenac, Ibuprofen, Natrium-Naproxen), Anticoagulierungsmittel (Heparin, niedermolekulargewichtige Heparine, Aspirin, Coumadin, Dextran, Persantin), Anti-Diabetes-Mittel (Glibenclamid), antivirale Mittel (3TC, AZT, ddC, Lovirid, Indinavir, Nelfinavir, Tivirapin, Ritonavir, Squinavir, ddI, ISIS 14803), Antischlaganfall-Mittel (Lubeluzol, Aptiganel, Remacemid), Vasodilatatoren (Glyceryltrinitrat, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-5-mononitrat, Pentaerythritol-Tetranitrat, Amylnitrat, Prostaglandin), Antikrebsmittel (ISIS 3521, ISIS 5132), Antidepressiva (Amitriptylin HCl, Clomipramin HCl, Fluoxetin, Amoxapin-Butriptylin HCl), Antipilzmittel (Amphotericin, Econazol, Flucytosin, Miconazol-Nitrat) und antibakterielle Mittel (Amoxicillin, Cefaclor, Cephalexin, Natrium-Flucloxacillin, Lincomycin-HCl, Clindamycin) ein.
  • Trägerpolymeren-Materialien, geeignet zur Verwendung mit den Inklusionskomplexen, schließen, ohne aber darauf eingeschränkt zu sein, Polyolefine, aromatische Polyester, Vinylpolymere, Acrylpolymere, Polynitrile, Polyamide, aliphatische Polyester, aromatisch-aliphatische Copolyester, C1-C10-Ester von Cellulose, Polystyrol, Polykarbonat, Polylactate, Polyanhydride, Polyglykole, Polysaccharide, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxybutyrat-Valerat-Copolymere, Polycaprolacton, Cellophan und Mischungen davon ein. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass viele der Polymere, wie die aliphatischen Polyester, Polylactate oder Vinylpolymere, häufig Copolymere sind, enthaltend zwei oder mehr Monomer-Wiederholungseinheiten bei variierenden Molverhältnissen. Bevorzugte thermoplastische Materialien schließen Polyethylen, Polypropylen, Polyethylen-Propylen-Copolymere, Polyethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyethylen-Vinylalkohol-Copolymere, Polytetrafluorethylen, Stärke, Cellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Cellulosepropionat, Cellulosebutyrat, Polymilchsäure, Polymilchsäure-Glycolsäure-Copolymere, Polymilchsäure-Bernsteinsäure-Copolymere, Polyanhydride, Polyvinylchlorid, Polystyrol oder Mischungen davon ein.
  • Gelegentlich erfordert die thermische Verarbeitung dieser Thermoplast-Inklusionskomplex-Zusammensetzungen die Zugabe von anderen Polymeradditiven. Beispielsweise erfordert die thermische Verarbeitung von Stärke die Verwendung von Wasser als einem Weichmacher, um eine thermoplastische, verarbeitbare Stärke zu erzielen. In ähnlicher Weise erfordern Celluloseester häufig die Verwendung eines Weichmachers, um niedrigere Schmelzverarbeitungstemperaturen oder bestimmte physikalische Eigenschaften zu erreichen. Andere Komponenten werden häufig in sehr geringen Mengen zugesetzt, um eine verbesserte Wärmestabilität zu erreichen oder Geschmack oder Gerüche zu maskieren. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, wann bestimmte Polymeradditive notwendig sind, und wird in der Lage sein, diese passend auszuwählen. Im Allgemeinen können Polymeradditive in den Formulierungen dieser Erfindung verwendet werden, vorausgesetzt dass sie nicht die Instabilität des Gastmoleküls fördern oder dass sie nicht inhärent toxisch sind.
  • Falls erwünscht, können pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe oder Additive zugesetzt werden, um andere Merkmale zu fördern, wie Zerfall, Absorption, Permeabilität oder Stabilisierung. Beispiele von solchen pharmazeutischen Additiven schließen, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Fettsäuren, Thioglycolate, Fettsäure-Alkoholester, Tenside, Viskositätsmodifizierer, Antioxidationsmittel, Konservierungsstoffe, inerte Füllstoffe oder Mischungen hiervon ein. Nichteinschränkende Beispiele sind die Folgenden. Fettsäuren: Ölsäure; Thioglycolate: Kaliumthioglycolat; Fettsäure-Alkoholester: Diisopropyladapt (bzw. -adipat); Tenside: Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Fettsäureglycerolester, Alkylpolyglycoside; Viskositätsmodifizierer: Carboxymethylcellulose, Xanthan-Gummi, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose; Antioxidationsmittel: Ascorbinsäure, Tocopherol, d-α-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat; Konservierungsstoffe: Scorbinsäure; inerte Füllstoffe: Cellulose.
  • Die auf einem Trägerpolymer-Inklusionskomplex basierenden Komposite sind in der Lage zur im hohen Maße erwünschten anhaltenden und regulierten Freisetzung von pharmazeutischen Wirkstoffmolekülen. Somit wird der Fachmann auf dem Gebiet verstehen, welches pharmazeutisch aktive und pharmakologisch annehmbare Molekül für eine Behandlung zu wählen ist.
  • In dem Fall, in welchem das Gastmolekül ein pharmazeutischer Wirkstoff ist, kann das Trägerpolymer-acyliertes-CD:pharmazeutischer-Wirkstoff-Inklusionskomplex-Komposit zu geformten Gegenständen verarbeitet werden, brauchbar als medizinische Vorrichtungen für die regulierte und anhaltende Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs. Als nicht einschränkende Beispiele kann ein Komposit, basierend auf einem Trägerpolymer-acyliertes-CD:pharmazeutischer-Wirkstoff-Inklusionskomplex verarbeitet werden, um einen Stent oder ein Katheter zu bilden. Beispiele im Stand der Technik für Stents, die zur Arzneistoffabgabe brauchbar sind, können gefunden werden in US 5 980 551 und US 5 383 928 . Katheter sind dünne Schläuche, welche in Körperhöhlen und Organe eingeführt werden. Ein offensichtliches Bedenken bei Kathetern, insbesondere jenen, welche für Langzeiteinsatz beabsichtigt sind, sind Sekundärinfektionen. Beispiele von Kathetern schließen epidurale Katheter zur Bereitstellung einer Betäubung während der Wehen zur Schmerzlinderung oder Harnweg-Katheter zur Behandlung einer Harnwegunterbrechung, welche nach Behandlung von Krankheiten, wie Prostatakrebs, auftreten kann, ein. Katheter werden auch in der Behandlung von Koronararterienerkrankung eingesetzt. Ein Typ von Koronar-Angioplastie oder PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie) beinhaltet die Einführung eines Katheters in eine Arterie, welcher dann in den blockierten Bereich der Koronararterie geführt wird. Sobald die Blockierung lokalisiert ist, wird ein kleiner Katheter mit Ballon-Spitze in den existierenden Katheter eingeführt und zu der Stelle geleitet. Das Aufblasen des Ballons verursacht, dass sich die Arterie dehnt und ihr innenseitiger Belag an der Stelle aufreißt, so dass die Verengung gegen die Arterienwand gepresst wird, wodurch die Arterie geöffnet wird. Der Ballon wird entleert und die Katheter werden zurückgezogen. Eine erfolgreiche PTCA kann die Gesundheit mancher Patienten signifikant verbessern. Allerdings gibt es größere Komplikationen, welche mit der PTCA assoziiert sind: Akute Occlusion des Gefäßes während oder nach der Prozedur, welche zu einem myokardialen Infarkt führt, sowie Restenose, welche zu einer schrittweisen Verengung an der Stelle der PTCA führt. Aus diesem Grunde werden heutzutage Stents die Hauptform der Behandlung. Ein Stent ist üblicherweise eine Metallvorrichtung, welche in die Arterie an der Stelle des Einschnitts platziert werden kann. Ein Stent kann das Häufigkeit von assoziiertem myokardialem Infarkt merklich verringern. Allerdings initiiert die Exposition der Stent-Oberfläche an zirkulierendes Blut Blutplättchen- und Gerinnungsreaktionen, welche häufig zur Thrombusbildung und akuter Thrombose an der Stent-Stelle führen. Im Allgemeinen werden die Patienten aggressiv mit Anticoagulierungsmitteln, wie Heparin, Aspirin, Coumadin, Dextran oder Persantin behandelt. Aufgrund der Komplikationen, welche mit der systemischen Anticoagulierung assoziiert sind, sind umfangreiche Versuche unternommen worden, einen Stent zu entwerfen, der nicht-thrombogen sein wird.
  • Die vorliegende Erfindung liefert Lösungen für die obenstehenden Komplikationen. Zum Beispiel kann die Einbindung eines Acylierten-CD:Antibiotikum-Inklusionskomplexes direkt in ein Trägerpolymer, aus welchem der Katheter konstruiert wird, die regulierte Freisetzung des Antibiotikums vorsehen, welche die Zahl von Infektionen signifikant verringern kann. Die Einbindung eines Acylierten-CD:Anticoagulans-Arzneimittelwirkstoff-Inklusionskomplexes in ein Trägerpolymer, welches danach verwendet wird, um die Oberfläche des Stents zu beschichten, kann die regulierte und anhaltende Freisetzung des Anticoaguliermittels direkt an der Stelle vorsehen, was Thrombose signifikant verringern könnte. Im Fall von Stents haben andere Erfinder die Verwendung von biologisch abbaubaren Polymeren als Träger von Arzneimittelwirkstoffen, welche verwendet werden, um den Stent zu beschichten, vorgeschlagen. Der biologische Abbau des Polymeren über die Zeit setzt den Arzneimittelwirkstoff durch einen simplen Auflösungsprozess frei. Allerdings kann dies nur eine zeitweilige Lösung sein, da mit der Zeit die Metalloberfläche des Stents exponiert wird. Obwohl solche bioabbaubaren Polymere ebenfalls in der vorliegenden Erfindung gleichwohl verwendet werden können, würde die Verwendung eines biokompatiblen und hämokompatiblen Polymers eine bessere Lösung bieten. In dieser Hinsicht ist Celluloseacetat ein besonders gut geeigneter Polymerträger für einen Acyliertes-CD:Anticoagulans-Arzneimittelwirkstoff-Inklusionskomplex.
  • Ein Polymerträger, enthaltend einen Acyliertes-CD:pharmazeutischer-Wirkstoff-Inklusionskomplex, könnte verwendet werden, um eine implantierte medizinische Vorrichtung zu konstruieren oder zu beschichten, welche zur Behandlung anderer ernster Krankheiten verwendet werden könnte. Solche Vorrichtungen wären nützlich in der Behandlung von Krankheiten, welche die verlängerte intravenöse Zuführung eines Arzneimittelwirkstoffs erfordern. Als ein nicht einschränkendes Beispiel könnten solche Vorrichtungen für die anhaltende und regulierte Freisetzung von Antikrebsmitteln, wie Antisinn-Oligonukleotiden, oder anderen Antikrebsmitteln, wie 5-Fluordesoxyuridin, verwendet werden.
  • Ein anderes nicht einschränkendes Beispiel der Verwendung eines Polymerträgers, enthaltend einen Acyliertes-CD:pharmazeutischer-Wirkstoff-Inklusionskomplex, in der Bildung von medizinischen Vorrichtungen ist die Verwendung des Komposits zur Bildung von monolithischen Trägerfolien, welche nützlich in einem transdermalen Arzneimittel-Zuführsystem sind. Die Interesse an der transdermalen Arzneistoffzuführung in der medizinischen Gemeinschaft entsteht aus dem Mangel an Einverständnis von Patienten mit Behandlungsschemen. Darüber hinaus wird es gut verstanden, dass die orale Verabreichung von Arzneistoffen zu Verdauungsschwierigkeiten führen kann, und dass die Leber wirken kann, um den Arzneimittelwirkstoff zu entfernen. Die transdermale Arzneistoffzuführung wird als eine führende Lösung für diese Probleme angesehen. Transdermale Arzneimittelzuführungs-Pflaster sind hinsichtlich des Aussehens ähnlich zu Heftpflasterverbänden. Bei Aufbringung auf die Haut können transdermale Arzneimittelzuführungspflaster den Arzneimittelwirkstoff bei gesteuerten Raten abgeben durch Präsentieren des Arzneimittels für eine Absorption über die Haut. Viele der derzeitigen Erfindungen konzentrieren sich auf die Steuerung der Geschwindigkeit, mit welcher das Arzneimittel an die Haut präsentiert wird, und auf Absorptions-Förderer, welche den Transport des Wirkstoffs durch die Schichten der Haut erhöhen. Stellvertretende Beispiele des Stands der Technik in Bezug auf transdermale Arzneimittelzuführungspflaster können gefunden werden in US 5 965 154 , US 6 007 837 , US 5 989 586 , US 6 010 715 und US 6 019 988 .
  • In Bezug auf transdermale Arzneimittelzuführungspflaster bieten die Acyliertes-CD:Arzneimittelwirkstoff-Inklusionskomplexe, welche durch die Verfahren dieser Erfindung gebildet werden, eine hervorragende gesteuerte und anhaltende Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs. Die Verfahren zur Bildung der Inklusionskomplexe, welche in dieser Erfindung beschrieben sind, gestatten eine höhere Einbindung des Arzneimittelwirkstoffs in das acylierte CD, welche seinerseits eine höhere Konzentration des Arzneimittelwirkstoffs in dem transdermalen Arzneimittelzuführungs-Pflaster vorsieht. Diese Komplexe bieten eine erhöhte Stabilität und verminderte Flüchtigkeit, was ihre Einbringung in Trägerfolien durch Schmelzextrusion über einen breiten Temperaturbereich oder durch Lösemittelgießen, gefolgt von rascher Entfernung des Lösemittels bei erhöhten Temperaturen, gestattet. Dieses Merkmal erhöht die Anzahl an Arzneimittelwirkstoffen und Trägerpolymer-Matrices, welche verwendet werden können, und vermindert Bedenken über zurückbleibendes Lösemittel. In der vorliegenden Erfindung sind die Acyliertes-CD:Arzneimittelwirkstoff-Inklusionskomplexe in der Trägerfolie enthalten, und der Kontaktklebstoff, Permeations-Förderer und dergleichen werden auf die Oberfläche der Trägerschicht aufgebracht. Das heißt, der Arzneimittelwirkstoff ist von den anderen Komponenten getrennt. Dies sieht eine erhöhte Stabilität des Arzneimittelwirkstoffs und gesteigere Langzeit-Aufbewahrung vor.
  • Ein anderes, nicht einschränkendes Beispiel der Verwendung eines Polymerträgers, enthaltend einen Acyliertes-CD:Arzneimittelwirkstoff-Inklusionskomplex, in der Bildung von medizinischen Vorrichtungen ist die Schmelzextrusion des Komposits zur Bildung von Tabletten für die gesteuerte und anhaltende Freisetzung des pharmazeutischen Wirkstoffs. Ohne das versucht werden soll, alle möglichen Formulierungen zu beschreiben, wie sie derzeitig hergestellt werden, sind Tabletten zur oralen Zuführung von Arzneimittelwirkstoffen typischerweise aus einem festen Kern, bestehend aus einem Freisetzungsgeschwindkeit- Modifizierer, Arzneimittelwirkstoff und anderen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen oder Wirkstoffen, aufgebaut. Der feste Kern kann gegebenenfalls beschichtet sein, wobei die Beschichtung (ein) Filmbeschichtungsmittel und (ein) wahlfreie(s) porenbildende(s) Mittel umfasst. Die Beschichtung kann dazu dienen, die Freisetzungsgeschwindkeit des Arzneimittelwirkstoffs weiter zu modifizieren. Die exakte Proportion jedes Bestandteils in der Tablette wird durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften des Arzneimittelwirkstoffs, die gewählte Dosierung, die gewünschten Geschwindigkeit der Arzneimittelzuführung, die Stelle, an der das Arzneimittel freigesetzt werden soll und andere standardmäßige pharmazeutische Praktiken bestimmt. Im Allgemeinen wird der Kern durch Pressen gebildet, und, falls gewünscht, wird ein Überzug durch Beschichtung mit einem vorgeformten Film oder durch Luft-Sprühen einer Beschichtungslösung auf die einzelnen Tabletten aufgebracht. Einige der Schwierigkeiten, welche mit dieser Vorgehensweise zur Tablettierung assoziiert sind, schließen Solubilisierung und Stabilisierung des Arzneimittelwirkstoffs, die kontrollierte Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs und die Zuführung des Arzneimittelwirkstoffs an die gewünschte Stelle im Darmtrakt ein. Des Weiteren stellen die Mehrschritt-Vorgehensweisen des Kombinierens und Mischens mehrerer Bestandteile, Granulierens zum Erzielen einer gleichmäßigen Teilchengröße, der Tablettenkompression und Beschichtung der Tablette ein Verfahren bereit, welches nicht effizient und wirtschaftlich ist.
  • In der vorliegenden Erfindung kann ein Acyliertes-CD:Arzneimittelwirkstoff-Inklusionskomplex in ein thermoplastisches Polymer eingebunden werden, welches als die Matrix für den festen Kern der Tablette dient. In gewissen Fällen können das acylierte CD und der Arzneimittelwirkstoff als individuelle Komponenten zugesetzt werden, und eine Komplexbildung findet während des Schmelzvermischens statt. Andere pharmazeutisch annehmbare Bestandteile können ebenfalls in die thermoplastische Matrix hinein schmelzvermischt werden. Wenn diese Additive eine verstärkte Stabilisierung oder verringerte Flüchtigkeit benötigen, können die Additive in der Form von Inklusionskomplexen mit acylierten CDs oder anderen CD-Derivaten zugesetzt werden. Im Anschluss an das Schmelzvermischen kann die thermoplastische Matrix, enthaltend den Acyliertes-CD:Arzneimittelwirkstoff-Inklusionskomplex und Additive (thermoplastischer Matrixkern), durch eine Anzahl von Techniken zu diskreten Tabletten geformt werden. Zum Beispiel kann der thermoplastische Kern als eine Stange extrudiert und zu Tabletten zerhackt werden. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, den thermoplastischen Matrixkern in der Form eines Blattes zu extrudieren, aus welchem die individuellen Tabletten ausgestanzt oder ausgeschnitten werden. Falls es so gewünscht wird, kann der thermoplastische Matrixkern durch eine Reihe von Verfahren beschichtet werden. Zum Beispiel kann die Oberfläche des extrudierten Blattes mit einem Überzugsfilm vor dem Schneiden oder Stanzen der individuellen Tabletten laminiert werden. Das extrudierte Blatt kann auch mit dem Überzugsmaterial lösemittelbeschichtet werden. Alternativ dazu können die individuellen Tabletten durch Luftsprühen oder durch Hindurchlaufenlassen der Tabletten durch eine Beschichtungslösung überzogen werden.
  • Die Schmelzextrusion des thermoplastischen Matrixkerns bietet eine effiziente Alternative zu den bekannten Verfahren zur Tablettenherstellung. Die Verwendung eines Extruders, um die Tablettenkomponenten zu schmelz-vermischen erhöht die Effizienz des Verfahrens, und sieht eine wirtschaftlichere Methode zur Herstellung fester oraler Arzneimittelformulierungen vor. Der Acyliertes-CD:Arzneimittelwirkstoff-Inklusionskomplex sieht eine anhaltende und gesteuerte Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffs vor, was die Notwendigkeit für zusätzliche Freisetzungsraten-Modifizierer und Beschichtung der Tablette verringert. Eine Extrusion zur Bildung des thermoplastischen Matrixkerns wird durch die gesteigerte Stabilität und verminderte Flüchtigkeit des Arzneimittelwirkstoffs, vorgesehen von dem acylierten CD, möglich gemacht. Wasserlösliche Arzneimittelwirkstoffe können in diesen Formulierungen verwendet werden, selbst wenn Wasser verwendet wird, um den Thermoplast während des Schmelzvermischens und der Extrusion zu erweichen, wodurch die Verwendung von thermoplastischer Stärke in dem Matrixmaterial für wasserlösliche Arzneimittelwirkstoffe zugelassen wird. Weil der Arzneimittelwirkstoff in der Form eines Inklusionskomplexes mit acylierten CDs vorliegt, kann die feste orale Formulierung während längerer Zeitdauern ohne Abbau der Arzneimittelwirkstoffe oder Verlust des Arzneimittelwirkstoffs wegen Flüchtigkeit aufbewahrt werden. Zum Beispiel kann das acylierte CD eine verlängerte Aufbewahrungslebensdauer für orale Formulierungen von Nitroglycerin vorsehen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zweckmäßigerweise zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, aufgebaut aus einer oder mehreren der Verbindungen in Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger; siehe z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences, neueste Ausgabe, von E. W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA, welches typische Träger und herkömmliche Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen offenbart, welche im Zusammenhang mit der Herstellung von Formulierungen der Verbindungen der Erfindung verwendet werden können.
  • Die Verbindungen können oral, parenteral (z. B. intravenös), durch intramuskuläre Injektion, durch intraperitoneale Injektion, topisch, transdermal, als Implantate oder dergleichen verabreicht werden, obwohl transdermale oder orale Verabreichung bevorzugt wird. Die Menge an verabreichter Wirkstoffverbindung wird selbstverständlich von dem zu behandelnden Subjekt, dem Gewicht des Subjektes, der Art der Verabreichung und der Beurteilung des verschreibenden Arztes abhängen.
  • Abhängig von der beabsichtigten Verabreichungsart können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen, wie zum Beispiel Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Flüssigkeiten, Suspensionen, Lotionen, Cremes, Gelen oder dergleichen, vorzugsweise in Einheitsdosierungsform, geeignet zur Einzelverabreichung einer präzisen Dosis, vorliegen. Die Zusammensetzungen werden, wie obenstehend erwähnt, eine wirksame Menge des gewählten Arzneimittels in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger einschließen und können darüber hinaus andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel etc. einschließen.
  • Für feste Zusammensetzungen, wie Tabletten, schließen herkömmliche nicht-toxische feste Träger zum Beispiel pharmazeutische Güteklassen von Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glukose, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergleichen ein. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können zum Beispiel hergestellt werden durch Auflösen, Dispergieren etc. einer aktiven Verbindung, wie hierin beschrieben, und wahlfreier pharmazeutischer Hilfsstoffe in einem Exzipienten, wie zum Beispiel Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen, um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Falls gewünscht, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch geringere Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen, wie benetzenden oder emulgierenden Mitteln, pH-Pufferungsmitteln und dergleichen enthalten, zum Beispiel Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin-Natriumacetat, Triethanolamin-Oleat etc. Die tatsächlichen Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt oder werden ihm offensichtlich sein; siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, worauf obenstehend Bezug genommen wurde.
  • Für eine orale Verabreichung können feine Pulver oder Granulate verdünnende, dispergierende und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und können in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Päckchen im trockenen Zustand, oder in einer nichtwässrigen Lösung oder Suspension, worin Suspendiermittel eingeschlossen sein können, in Tabletten, worin Bindemittel und Gleitmittel eingeschlossen sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder einem Sirup präsentiert werden. Falls erwünscht oder notwendig, können Geschmacks-, Konservierungs-, Suspendier-, Verdickungs- oder Emulgierungsmittel eingeschlossen werden. Tabletten und Granulate sind bevorzugte orale Verabreichungsformen, und diese können beschichtet werden.
  • Eine parenterale Verabreichung, falls angewandt, ist im Allgemeinen durch eine Injektion gekennzeichnet. Injizierbare Präparate können in herkömmlichen Formen, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, festen Formen, geeignet zur Lösung oder Suspension in Flüssigkeit vor der Injektion, oder als Emulsionen hergestellt werden. Ein in jüngerer Zeit überarbeitetes Vorgehen zur parenteralen Verabreichung beinhaltet die Verwendung eines Systems mit langsamer Freisetzung oder anhaltender Freisetzung, so dass ein konstanter Dosierungsspiegel aufrechterhalten wird; siehe z. B. U.S.-Patent Nr. 3 710 795.
  • Für eine topische Verabreichung können Flüssigkeiten, Suspensionen, Lotionen, Cremes, Gele oder dergleichen verwendet werden, solange die aktive Verbindung an die Oberfläche der Haut zugeführt werden kann.
  • Diese Erfindung kann ferner durch die folgenden Beispiele von bevorzugten Ausführungsformen veranschaulicht werden, obwohl es sich versteht, dass diese Beispiele lediglich aus Zwecken der Veranschaulichung eingeschlossen sind, und mit ihnen nicht beabsichtigt wird, den Umfang der Erfindung einzuschränken, es sei denn, es wird spezifisch anderweitig angegeben. Die Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich, es sei denn, es wird anderweitig beschrieben. Alle Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht, es sei denn, es ist anderweitig beschrieben.
  • Die Verbindungen der Erfindung können leicht unter Anwendung von dem Fachmann auf dem Gebiet allgemein bekannten Techniken synthetisiert werden. Geeignete experimentelle Verfahren zur Herstellung und Derivatisierung von Inklusionskomplexen werden zum Beispiel in den Literaturbezugsstellen beschrieben, welche im hierin obenstehenden Abschnitt "Hintergrund" zitiert werden, deren Offenbarungen hierin als Bezugsstelle hinsichtlich ihrer allgemeinen Lehren und hinsichtlich ihrer Lehren über Synthese einbezogen sind. Verfahren zur Herstellung spezifischer und bevorzugter Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden ausführlich in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
  • Beispiele
  • Die vorliegenden Beispiele werden dargestellt, so dass dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet eine vollständige Offenbarung und Beschreibung zur Verfügung gestellt wird, wie die Verbindungen, Zusammensetzungen, Gegenstände, Vorrichtungen und/oder Verfahren, welche hierin beansprucht werden, hergestellt und auswertet werden, und sind als rein beispielhaft für die Erfindung beabsichtigt, und mit ihnen wird nicht beabsichtigt, den Umfang dessen zu beschränken, was die Erfinder als ihre Erfindung ansehen. Es sind Bemühungen unternommen worden, Genauigkeit in Hinsicht auf Zahlen (z. B. Mengen, Temperatur etc.) zu gewährleisten, obwohl gewisse Fehler und Abweichungen berücksichtigt werden sollten. Außer es ist anders lautend angegeben, sind Teile Gewichtsteile, Temperatur ist in °C oder ist bei Umgebungstemperatur, und Druck ist bei oder nahe dem atmosphärischen Druck.
  • Beispiel 1. Herstellung von Triacetyl-β-CD:Nitroglycerin(NG)-Komplexen.
  • Eine Lösung, enthaltend 29 g Triacetyl-β-CD (DS = 21), gelöst in 400 ml 50%igem Ethanol, wurde durch Ultraschallbehandlung bei 35–40°C hergestellt. Zu der Triacetyl-β-CD-Lösung wurden ungefähr 3,5 g NG, welches in 150 ml Ethanol gelöst war, zugesetzt. Es wurde eine klare, homogene Lösung erhalten, welche beim Abkühlen schillernd wurde. Der Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplex wurde ausgefällt, indem ungefähr 300 ml Eiswasser zugesetzt wurden. Man ließ den Komplex 48 Stunden lang im Kühlschrank (ca. 5°C) stehen, bevor er zu einem konstanten Gewicht bei 50°C in Gegenwart von P2O5 filtriert und getrocknet wurde. Diese Verfahrensweise stellte 32 g eines Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplexes, enthaltend 9,73 Gew.-% NG, als ein weißes Pulver bereit. Der NG-Gehalt der Mutterlauge wurde als 57 μg/ml ermittelt. Die Ausbeute an Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplex belief sich auf ungefähr 90%. Um die Reproduzierbarkeit und den Effekt der Maßstabsänderung zu größeren Formaten auszuwerten, wurde diese Verfahrensweise bei vier verschiedenen Maßstäben durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 4. Zusammensetzung von Triacetyl-β-CD:NG-Komplexen
    Figure 00220001
    • 1. Ungefähres kombiniertes Gewicht von NG und Triacetyl-β-CD.
    • 2. Wassergehalt mittels Karl-Fischer-Titration.
    • 3. Getrocknet während 4 Stunden bei 70°C.
  • In jedem Fall war der NG-Gehalt des Komplexes groß, wobei er im Bereich von etwa 10 bis etwa 13 Gew.-% NG nach der Trocknung des Komplexes lag. Der Unterschied im NG-Gehalt war eher eine Folge der Menge an NG, welche bei der Herstellung des Komplexes eingesetzt wurde, als des Verlustes aufgrund der Trocknung.
  • Beispiel 2. Gewichtsverlust von NG aus Triacetyl-β-CD:NG-Komplexen während Trocknung.
  • Proben von Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplexen, wie auch eine physikalische Lactose:NG-Mischung, wurden in einzelne offene Gefäße in 2 mm-Schichten eingebracht. Die Proben wurden bei 70°C getrocknet. Proben wurden bei unterschiedlichen Zeitintervallen entnommen, und der NG-Gehalt der Proben wurde mittels HPLC bestimmt. Repräsentative Ergebnisse für einen Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplex und die physikalische Lactose:NG-Mischung sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.
  • Tabelle 5. Verlust von NG aus einem Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplex und einer physikalischen Lactose:NG-Mischung nach Aufbewahrung bei 70°C.
    Figure 00230001
  • Dieses Beispiel zeigt, dass NG nicht aus dem Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplex verloren geht, selbst nach Trocknung bei erhöhten Temperaturen während längerer Zeitdauern.
  • Beispiel 3. Thermische Analyse von Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplexen.
  • Um die Zurückhaltung von NG nach Erhitzen zu untersuchen, wurden Proben eines Triacetyl-β-CD:NG-Komplex (12,8% NG) und einer physikalischen Lactose:NG-Mischung (7,2% NG) durch thermogravimetrische Analyse (TGA) und durch "Evolved Gas Detection" bzw. Thermo-Gasanalyse (EGD) analysiert. Die TGA-Untersuchungen wurden auf einem Universal V2.3C TA-Instrument in Argonatmosphäre, 10 l/h, Erwärmungsgeschwindigkeit von 5°C/min in einem Temperaturbereich von 20–350°C durchgeführt. "Evolved Gas Detection"-Kurven wurden auf einem Thermal Analyzer System 916 DuPont (Carle 2000) in einer Stickstoffatmosphäre, 1,8 l/h, Erwärmungsgeschwindigkeit 8°C/min, erfasst. Die Ergebnisse sind in den 4 und 5 zusammengefasst.
  • Im Falle der physikalischen Lactose:NG-Mischung zeigt TGA (4), dass das NG bei etwa 116°C verflüchtigt wird. Im Falle des Triacetyl-β-CD:NG-Komplexes wird wenig, wenn überhaupt ein, Verlust des NG bei dieser Temperatur beobachtet. Vielmehr findet kein signifikanter Verlust von NG bis zu ungefähr 190°C statt. In ähnlicher Weise zeigt die EGD (5), dass das NG im gleichen Temperaturbereich (118°C) aus der physikalischen Lactose:NG-Mischung verloren wird, wie jenem, welcher in TGA beobachtet wurde. In ähnlicher Weise findet ein signifikanter Verlust von NG aus dem Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplex nicht bis etwa 190°C statt. Dieses Beispiel veranschaulicht, dass Triacetyl-β-CD als ein Wirtsmolekül für NG wirkt und eine signifikante Stabilisierung und Verringerung der Flüchtigkeit von NG vorsieht.
  • Beispiel 4. Freisetzungsprofil von NG aus Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplexen
  • Um das Freisetzungsprofil von NG aus Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplexen zu bestimmen, wurde das Freisetzungsverhalten von NG aus einem Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplex, einem β-CD:NG-Komplex und einer physikalischen Lactose:NG-Mischung in unterschiedlichen Medien untersucht. Auflösungstests wurden durchgeführt, indem Proben bei Konzentrationen, äquivalent zu 0,1 oder 0,5 mg/ml NG, zu den Auflösungsmedien zugegeben wurden. Die Medien wurden unter Verwendung eines Magnetrührers bei ungefähr 120 U/min bei Raumtemperatur gerührt. An verschiedenen Zeitintervallen wurden ungefähr 1 ml an Probe entnommen, über einen Membranfilter (0,2 μm) filtriert, und die Filtrate wurden unverzüglich um das zweifache mit Methanol verdünnt. Die Menge an gelöstem NG wurde mittels HPLC bestimmt. Relevante Daten sind in der Tabelle 6 und in der 6 zusammengefasst.
  • Tabelle 6. Freisetzung von NG in Wasser aus einem Triacetyl-β-CD:NG-Inklusionskomplex, einem β-CD:NG-Komplex und einer physikalischen Lactose:NG-Mischung als Funktion der Zeit, wobei die Zusammensetzungen bei Konzentrationen, äquivalent zu 100 μg/ml NG zugegeben wurden.
    Figure 00250001
  • Wie aus Tabelle 6 ersehen werden kann, war die Freisetzung von NG aus dem β-CD:NG-Komplex und der physikalischen Lactose:NG-Mischung in Wasser sehr schnell, wobei im Wesentlichen die Gesamtheit des NG innerhalb von 5 Minuten in den Medien gelöst wurde. Im Gegensatz dazu war die Freisetzung von NG aus den Triacetyl-β-CD:NG-Komplex verzögert, wobei 1440 Minuten für die Freisetzung von 72 μg aus dem Komplex erfordert wurden. Dies wird in der 6 weiter veranschaulicht. Als Wasser das Medium war, wurden ungefähr 10 μg NG in den ersten 10 Minuten freigesetzt, worauf eine schrittweise Erhöhung des gelösten NG über die Zeit folgte. Ein ähnliches Verhalten wird bei pH 7,2 und bei pH 1,4 beobachtet. Gleichwohl besteht in deutlicher Weise ein pH-Effekt. Nach ungefähr 180 Minuten wird eine Freisetzung von 22, 44 und 64 μg NG in Wasser, pH 7,2-Puffer bzw. bei pH 1,4 beobachtet. Dieses Beispiel veranschaulicht, dass Triacetyl-β-CD:NG-Komplexe eine verzögerte Freisetzung von NG bereitstellen, wohingegen dies bei Komplexen von β-CD:NG und physikalischen Mischungen von Lactose:NG nicht der Fall ist.
  • Beispiel 5. Thermische Stabilität von Triacetyl-β-CD.
  • Um die Stabilität von Triacetyl-β-CD zu bestimmen, wurde eine Probe bei 20°C/min unter Stickstoff in einen thermogravimetrischen DuPont 2200-Spektrometer auf 400°C erwärmt (7). Es wurde festgestellt, dass die Probe überraschend stabil ist, wobei im Wesentlichen kein Gewichtsverlust (ca. 0,2%) bis überhalb 325°C beobachtet wurde. Eine Probe von Triacetyl-β-CD wurde dann 35 Minuten lang bei 300°C gehalten (8). Selbst nach verlängerter Erwärmung bei dieser Temperatur wurden lediglich etwa 3,2% Gewichtsverlust beobachtet. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass Triacetyl-β-CD ein überraschend wärme stabiles Molekül ist, welches als ein wärmestabiles Wirtsmolekül für Gastmoleküle, wie pharmazeutisch aktive Moleküle, wirken könnte.
  • Beispiel 6. Beimischen eines Triacetyl-β-CD:NG-Komplexes in einem Trägerpolymer.
  • Ein Triacetyl-β-CD:NG-Komplex (1,75 g, 10 Gew.-% NG) und Polyethylen-co-vinylacetat) (33,25 g, 25% Vinylacetat) wurden einem Kunststoffbeutel vermischt. Die Mischung wurde dann in einem Rheometrics Mechanical Spectrometer bei 130°C während 5 Minuten thermisch vermengt. Das resultierende Gemisch wurde zu einer Teilchengröße von 5 mm zerkleinert, und Portionen wurden zwischen zwei Metallplatten bei 130°C gepresst, um durchsichtige flexible Folien zu erzeugen, welche ungefähr 0,5 Gew.-% NG enthielten. Die 9 gibt die TGA-Spektren (a) des Triacetyl-β-CD:NG-Komplexes, (b) von Poly(ethylen-co-vinylacetat) und (c) von einem Komposit aus Poly(ethylen-co-vinylacetat)-Triacetyl-β-CD:NG-Komplex an. Der bei etwa 200°C zentrierte große Peak (9a) beruht auf der Verflüchtigung von NG, welche beim Erreichen des Schmelzpunktes des Komplexes auftritt. Wie man erwarten würde, ist ein entsprechender Peak bei dem Poly(ethylen-co-vinylacetat) nicht vorhanden (9b). Allerdings ist der Peak, entsprechend der Verflüchtigung von NG, in deutlicher Weise in den Spektren des Poly(ethylen-co-vinylacetat)-Triacetyl-β-CD:NG-Komplexes vorhanden. Dieses Beispiel zeigt, dass ein Triacetyl-β-CD:pharmazeutischer-Wirkstoff-Inklusionskomplex erfolgreich in geeignete thermoplastische Materialien ohne Verlust oder Abbau des pharmazeutischen Wirkstoffs beigemischt werden kann. Darüber hinaus können diese Gemische dann zu geformten Gegenständen, wie Folien, Tabletten oder anderen medizinischen Vorrichtungen, für eine verlängerte Abgabe von pharmazeutischen Wirkstoffen verarbeitet werden.
  • Beispiel 7. Herstellung von Triacetyl-β-CD:5-ISMN-Komplexen.
  • Triacetyl-β-CD (15 g) wurde in 80 ml 50%igem Ethanol durch Ultraschallbehandlung bei 50–55°C gelöst. Isosorbid-5-Mononitrat (2,2 g), gelöst in 20 ml 50%igem Ethanol, wurde unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Eine klare homogene Lösung wurde erhalten, welche beim Abkühlen schillernd wurde. Der Komplex wurde durch Zusetzen von Eiswasser (ungefähr 200 ml) ausgefällt. Der Komplex wurde 24 Stunden lang in einem Kühlschrank (ca. 5°C) stehen gelassen. Danach wurde der Komplex durch Filtration isoliert und bei 50°C in der Gegenwart von P2O5 zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Dieses Verfahren sah 15,2 g des Triacetyl-β-CD:5-ISMN-Komplexes, welcher 5,4 Gew.-% an 5-ISMN (bestimmt durch Kapillarelektrophorese) enthielt, als ein weißes Pulver vor.
  • Beispiel 8. Herstellung von 5-ISMN/Triacetyl-α-CD-Komplexen.
  • Triacetyl-α-CD (15 g) wurde in 50 ml 50% Ethanol durch Ultraschallbehandlung bei 70–75°C gelöst. Isosorbid-5-Mononitrat (2,3 g), gelöst in 10 ml 50% Ethanol, wurde unter kontinuierlichem Rühren zugesetzt. Eine klare homogene Lösung wurde erhalten. Der Komplex wurde durch Zusetzen von Eiswasser (ungefähr 150 ml) gefällt. Der Komplex wurde 24 Stunden lang in einem Kühlschrank stehen gelassen. Danach wurde der Komplex durch Filtration isoliert und zu einem konstanten Gewicht bei 50°C in Gegenwart von P2O5 getrocknet. Dieses Verfahren sah 13,9 g des Triacetyl-α-CD:5-ISMN-Komplexes, welcher 5,8 Gew.-% 5-ISMN (bestimmt durch Kapillarelektrophorese) enthielt, als ein weißes Pulver vor.
  • Beispiel 9. Thermische Charakterisierung von Triacetyl-α-CD:5-ISMN-Komplexen.
  • Um die Komplexbildung von 5-ISMN mit Triacetyl-α-CD zu untersuchen, wurden Differentialscanningkalorimetrie(DSC)-Untersuchungen auf einem Universal V2.3C TA-Instrument in Argonatmosphäre, 10 l/h, Erwärmungsgeschwindigkeit 5°C/min, in einem Temperaturbereich von 20–350°C durchgeführt. Die 10 gibt die DSC-Spektren an. Die 10A entspricht dem Triacetyl-α-CD:5-ISMN-Komplex, 10B entspricht einer mechanischen Mischung von Triacetyl-α-CD mit 5-ISMN, 10C entspricht 5-ISMN und 10D entspricht Triacetyl-α-CD. Wie ersehen werden kann, ist die Endotherme aufgrund des Schmelzens von 5-ISMN in der mechanischen Mischung vorhanden, aber in dem Komplex vollständig abwesend. Diese Beobachtung ist konsistent mit einem Gast/Wirt-Komplex, wobei Kristallisation und anschließendes Schmelzen des 5-ISMN aufgrund der Assoziation mit dem Triacetyl-α-CD verhindert wird.
  • Beispiel 10. Freisetzungsprofil von 5-ISMN aus Triacetyl-α-CD:5-ISMN- und Triacetyl-βCD:5-ISMN-Komplexen.
  • Um das Freisetzungsprofil von 5-ISMN aus Triacetyl-α-CD:5-ISMN- und Triacetyl-β-CD:5-ISMN-Komplexen zu bestimmen, wurde das Freisetzungsverhalten von 5-ISMN aus den Komplexen in destilliertem Wasser untersucht. Auflösungstests wurden durch Zusetzen von Proben bei Konzentrationen, äquivalent zu 1,1 oder 0,7 mg/ml 5-ISMN, zu destilliertem Wasser durchgeführt. Die Medien wurden unter Verwendung eines Magnetrührers bei ungefähr 120 U/min bei Raumtemperatur gerührt. Bei unterschiedlichen Zeitintervallen wurden ungefähr 1 ml Probe entnommen, durch einen Membranfilter (0,2 μm) filtriert, und die Filtrate wurden unverzüglich zweifach mit 2,5 mM Na2B4O7-Pufferlösung, pH = 8,0, und erneut zweifach mit Methanol verdünnt. Die Menge an gelöstem 5-ISMN wurde durch Kapillarelektrophorese bestimmt. Repräsentative Daten sind in der Tabelle 7 und in 11 gezeigt. Wie ersehen werden kann, sind die Freisetzungsprofile für die zwei Komplexe verschieden. Im Falle des Triacetyl-α-CD:5-ISMN-Komplexes wird nahezu alles 5-ISMN in 30–60 Minuten abgegeben. Im Falle von Triacetyl-β-CD:5-ISMN-Komplex werden mehr als 2 Stunden für die Freisetzung des 5-ISMN benötigt. Der Abgabenraten-Unterschied zwischen den zwei Komplexen beruht wahrscheinlich auf dem Höhlungs-Größenunterschied der CD-Derivate und möglicherweise auf den Hydrophobizitätsunterschieden der zwei CD-Derivate.
  • Tabelle 7. Die Freisetzung von 5-ISMN aus ihren Triacetyl-Komplexen als Funktion der Zeit.
    Figure 00280001
  • Beispiel 11. Herstellung von Triacetyl-α-CD:Prostaglandin-Komplexen.
  • Triacetyl-α-CD (1,7 g) wurde in 12 ml Aceton unter Anwendung von Ultraschallbehandlung bei Raumtemperatur gelöst. Drei verschiedene Komplexe wurden durch Zusetzen von Prostaglandin (PGE1) bei Konzentrationen von 100 mg, 84 mg oder 35 mg PGE1, gelöst jeweils in 3, 2, 1 ml Aceton, zu den Triacetyl-α-CD-Lösungen hergestellt. Klare homogene Lösungen wurden bei Wirt:Gast-Verhältnissen von 1:3, 1:5 und 1:10 erhalten. Die festen Komplexe wurden durch Verdampfung des Acetons unter verringertem Druck erhalten. Die Komplexe wurden zu einem konstanten Gewicht in Gegenwart von P2O5 getrocknet. Die resultierenden Komplexe sind weiße Pulver. Die PGE1- und PGA1-Abbau-Gehalte der Komplexe wurden mittels HPLC gemessen. Aus Vergleichszwecken wurde eine mechanische Mischung durch Befeuchten von 1,7 g Triacetyl-α-CD mit 2 ml Ethanol, enthaltend 84 mg gelöstes PGE1, hergestellt. Eine Suspension wurde erhalten, und der Alkohol wurde unter verringertem Druck verdampft. Um die Wärmestabilität der Komplexe zu bestimmen, wurden die Proben 2 Monate lang bei 40°C aufbewahrt. Die Tabelle 8 gibt den PGE1- und PGA1-Gehalt für beides, die frisch hergestellten Proben und für die gealterten Proben, an.
  • Tabelle 8. PGE1- und PGA1-Gehalt von frisch hergestellten Komplexen und nach Alterung bei 40°C während 2 Monaten.
    Figure 00290001
  • Dieses Beispiel zeigt die Herstellung von Triacetyl-α-CD-Komplexen mit Prostaglandin. Dieses Beispiel verdeutlicht ebenfalls, dass die Wärmezersetzung von PGE1 durch Komplexieren mit Triacetyl-α-CD verzögert wird.
  • Beispiel 12. Freisetzungsprofil von Triacetyl-α-CD:Prostaglandin-Komplexen.
  • Auflösungstests wurden durchgeführt durch Hinzusetzen von Proben von Komplexen, äquivalent zu ungefähr 25, 50 oder 100 μg/ml PGE1/ml zu destilliertem Wasser unter Verwendung von magnetischem Rühren bei ungefähr 120 U/min bei Raumtemperatur. Bei verschiedenen Zeitintervallen des Rührens wurden ungefähr 0,5 ml Probe entnommen, durch einen Membranfilter (0,2 μm) filtriert, und die Filtrate wurden mittels HPLC für die Bestimmung von gelöstem PGE1 analysiert. Die Tabelle 9 gibt den Prozentgehalt von PGE1, freigesetzt als eine Funktion der Zeit, an.
  • Tabelle 9. Freisetzung von PGE1 aus den Triacetyl-α-CD-Komplexen als Funktion der Zeit.
    Figure 00300001
  • Dieses Beispiel verdeutlicht, dass eine verzögerte Freisetzung von PGE1 mit diesen Komplexen erreicht werden kann, und dass mehr als etwa 6 Stunden für eine vollständige Freisetzung des PGE1 erforderlich sind. Die Freisetzung von PGE1 aus der mechanischen Mischung war viel schneller, wobei die Gesamtheit des Arzneistoffs in 30–60 Minuten freigesetzt wurde. Obwohl es nicht ein Teil dieser Untersuchung ist, ist es dem Fachmann auf dem Gebiet sehr wohl bekannt, dass Komplexe des Eltern-α-CD mit PGE1 in Wasser frei löslich sind, und dass der Arzneistoff nach Lösen in einem wässrigen Medium unverzüglich freigesetzt wird.
  • Beispiel 13. Herstellung von Triacetyl-CD:Geruchsstoff-Komplexen.
  • Es wurden drei verschiedene Verfahren für die Herstellung dieser Geruchsstoff-Komplexe untersucht. Das nachstehend beschriebene Ausfällungsverfahren ist Teil der vorliegenden Erfindung. Die zwei anderen Verfahren sind im Fachgebiet bekannt und sind zu Vergleichszwecken angegeben.
  • Ausfällungsverfahren. In dieser Verfahrensweise werden das Triacetyl-CD und die Geruchsstoffe in einem geeigneten Lösemittel aufgelöst, welches beide Komponenten zu einem ähnlichen Ausmaß löst. Aceton, Methylacetat und Ethylacetat sind besonders nützliche Lösemittel für diesen Zweck, da es sowohl CDs als auch Geruchsstoffe löst und gleichzeitig nicht als ein konkurrierender Gast für die Triacetyl-CD-Höhlung wirkt. Aceton ist das besonders bevorzugte Lösemittel. Eine Acetonlösung des Geruchsstoffs und von Triacetyl-CD wird etwa 0,5 Stunden bis etwa 3 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungs- bis zu Rückflusstemperatur gerührt. Nach Rühren während der gewünschten Zeit und Temperatur wird die Reaktionsmischung unter Rühren in Wasser oder eine Mischung aus Wasser/zerkleinertem Eis gegossen. Der Triacetyl-CD:Geruchsstoff-Komplex wird aus der Lösung ausgefällt. Das weiße Präzipitat wird filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Die Triacetyl-CD:Geruchsstoff-Formulierungen weisen festgestelltermaßen Beladungswerte von etwa 8–10% Geruchsstoff auf, was denjenigen des erwarteten Geruchsstoffgehalts nahe kommt. Darüber hinaus bestand keine beobachtete signifikante Veränderung in der Zusammensetzung der eingeschlossenen Geruchsstoffe aufgrund des Komplexierungsverfahrens.
  • Aus Zwecken der Veranschaulichung wird, wie folgend, ein ausführlicheres Verfahren angegeben. In einen 100 ml großen Zweihals-Glasreaktor wurden 14,5 g Triacetyl-β-CD und 15 ml Aceton zugegeben. Zu der gerührten Triacetyl-β-CD-Lösung wurden 1,5 g Vanille-Geruchsstoff tropfenweise ohne irgendein Lösemittel zugesetzt. Die gemeinsame Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter intensivem Rühren langsam in 700 ml zerkleinertes Eis/Wasser gegossen. Das kristalline weiße Präzipitat wurde 20 Minuten lang gerührt und dann über Nacht bei 4°C stehen gelassen. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Ausbeute: 14,9 g feste Triacetyl-β-CD:Vanille-Formulierung.
  • Knetverfahren (zum Vergleich). In diesem Typ von Komplexierungsverfahren werden die flüssigen Geruchsstoffkonzentrate und festes Triacetyl-CD in Gegenwart von wässrigem Ethanol gründlich vermischt. Die Komplexierung folgt aus dem intensiven Verkneten. Diese Art von mechanischem Aktivierungsverfahren ist für die Komplexierung von festen oder flüssigen Gästen mit Eltern-Cyclodextrinen empfohlen worden (Furuta, T., et al., Biosci. Biotech. Biochem. 1994, 58, 847; Carli, F., et al., Chimica Oggi, 1987, 3, 61). Das Folgende ist stellvertretend für eine typische Verfahrensweise: Triacetyl-CD (4,4 g) und etwa 0,6 Gramm Zitronen- oder Vanille-Geruchsstoff (diese Massenverhältnisse beziehen sich auf ein Verhältnis von ungefähr 1:1 mol/mol) werden bei Umgebungstemperatur in einem Keramikmörser zusammen mit 2,0 ml einer Mischung von Ethanol:Wasser (1:1, bezogen auf Volumen) etwa 10 Minuten lang intensiv vermischt. Nach etwa 10 Minuten wird die gründlich zermahlene Reaktionsmischung eine hochviskose Paste. Fortgesetztes Mischen während etwa 20 Minuten stellt eine weniger viskose Paste bereit, welche aus dem Reaktionsgefäß entnommen werden kann. Nach Trocknung zu einem konstanten Gewicht ist die Probe ein harter grober Feststoff. Die Probe kann zu einem Pulver zermahlen und gesiebt werden, um eine homogene Teilchengröße zu gewährleisten. Das gesiebte Produkt erscheint als ein leicht zu handhabendes rieselfähiges Pulver. Es wurde festgestellt, dass dieses Verfahren zu einem Produkt führt, welches eine Geruchsstoffbeladung, die niedriger als erwartet war, von 1–2% aufweist, was viel weniger als der erwartete Geruchsstoffgehalt von 8–10% ist. Gaschromatographie-Untersuchungen zeigten eine veränderte Zusammensetzung der Geruchsstoffe in diesen Triacetyl-CD-Formulierungen.
  • Co-Eindampfungsverfahren (zum Vergleich). Eine gemeinsame Lösung des Triacetyl-CD und des Geruchsstoffs wird bis zur Trockenheit eingedampft, was einen trockenen Feststoff ergibt, mit Verlust der flüchtigen Fraktion des Oberflächen- und komplexierten Geruchsstoffs. Das Schlüsselmerkmal in dieser "gemeinsamen Lösung"-Technologie besteht darin, das geeignete Co-Lösemittel zu finden. Die früher erwähnten Lösemittel werden diesem Zweck dienen. Andere Co-Lösemittel waren entweder aufgrund eines hohen Siedepunkts schwierig zu entfernen oder wirkten als konkurrierende Gäste, wodurch das Ausmaß der Geruchsstoff-Komplexierung vermindert wurde. Mit diesem Verfahren belief sich die Beladung an Geruchsstoff, welche erhalten wurde, auf etwa 0,5–1,0 Gew.-%. Darüber hinaus wurde ebenfalls festgestellt, dass dieses Verfahren eine Acetyl-CD:Geruchsstoff-Formulierung mit einer veränderten Geruchsstoffzusammensetzung ergibt.
  • Diese drei vergleichenden Verfahren zeigen, dass das Ausfällungsverfahren der vorliegenden Erfindung das effizienteste und bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Komplexen ist, welche Triacetylcyclodextrine beinhalten.
  • Beispiel 14. Herstellung von Geruchsstoff/Triacetyl-CD-Komplexen.
  • Unter Anwendung des in Beispiel 13 beschriebenen Ausfällungsverfahrens wurden Komplexe von Triacetyl-α-CD und Triacetyl-β-CD mit Vanille und Zitronenöl hergestellt. Der Geruchsstoffgehalt der Komplexe wurde mittels Gaschromatographie (GC) bestimmt. Proben wurden für die GC hergestellt durch Lösen der Komplexe in Dichlormethan bei Konzentrationen von 1 bzw. 10 mg/ml, vor Überführung von 1 ml der Lösungen in Autoinjektor-Gefäße. Ein Gaschromatograph, Shimadzu GC 17A Ver. 3, mit fortschrittlicher Strömungs-Steuervorrichtung, ausgestattet mit einer "Split/Splitless"-Injektionsöffnungs-Einheit, wurde für die Analyse verwendet. Das Trägergas war Stickstoff bei einem Säulenkopf-Druck von 65 kPa und einer linearen Geschwindigkeit von 20 cm/Sekunde. Stickstoff-Schönungsgas wurde an dem FID-Detektor verwendet. Der Detektor-Output wurde mit einem DTK-Personal-Computer unter Verwendung von "Class VP"-Daten-Behandlungs-Software überwacht. Die Säule, SBBTM-5 (30 m × 0,32 min × 0,25 μm) wurde von Supelco erworben. Die Split-Injektion (20:1) von 2-μl-Proben wurde automatisch mit einem AOC-20 Auto-Sampler unter Verwendung einer Spritze, SGE 10R-S-0.63, durchführt. Für die Zitronenkomplexe war das Ofentemperaturprogramm wie folgend beschaffen: 50°C während 1 Minute, erhöht auf 200°C bei 30°C/min., und gehalten während 10 Minuten. Die Temperatur von Injektor und Detektor betrug 220°C. Für die Vanillekomplexe war das Ofentemperaturprogramm wie folgend: 40°C während einer Minute, erhöht auf 200°C bei 50°C/min., und gehalten während 10 Minuten.
  • Die Temperatur von Injektor und Detektor betrug 220°C. Die Tabelle 10 gibt den Geruchsstoffgehalt der Komplexe an. Tabelle 10. Der Gast-Gehalt von Triacetyl-CD:Geruchsstoff-Komplexen.
    Figure 00330001
    • 1. Die Werte basieren auf dem Mittelwert von drei parallelen Bestimmungen.
  • Dieses Beispiel veranschaulicht, dass sowohl Triacetyl-α-CD als auch Triacetyl-β-CD Komplexe mit Vanille bilden. Im Fall von Zitrone ist Triacetyl-β-CD ein besser geeigneter Wirt als Triacetyl-α-CD. Mit der Ausnahme des Triacetyl-α-CD:Zitrone-Komplexes sieht das Ausfällungsverfahren zur Komplexbildung fernerhin die erwarteten 8–10 Gew.-% Wirtsmaterial vor. Der niedrige Gehalt an Zitrone in dem Triacetyl-α-CD-Komplex hängt wahrscheinlich mit der Höhlungsgröße und eingeschränkten Gast-Wirt-Wechselwirkungen zusammen.
  • Beispiel 15. Wärmestabilität von Triacetyl-CD:Geruchsstoff-Komplexen.
  • Um die Wärmestabilität der Triacetyl-CD-Geruchsstoff-Komplexe zu bestimmen, wurden die Komplexe 21 Tage lang bei 60°C aufbewahrt. Proben wurden bei verschiedenen Zeitabschnitten entnommen und mittels GC, wie beschrieben in Beispiel 14, analysiert. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 11 enthalten.
  • Tabelle 11. Gewichts-% an Geruchsstoff in Triacetyl-CD:Geruchsstoff-Komplexen nach Aufbewahrung bei 60°C
    Figure 00330002
  • Dieses Beispiel verdeutlicht, dass diese Komplexe überraschend stabil sind, wobei lediglich ungefähr 10% des Geruchsstoffs nach 21 Tagen Aufbewahrung bei 60°C verloren werden.
  • Beispiel 16. Herstellung und Charakterisierung von Trägerpolymer-Triacetyl-β-CD:Geruchsstoff-Komplex-Kompositen
  • Unter Anwendung des in Beispiel 13 beschriebenen Ausfällungsverfahrens wurden Komplexe von Triacetyl-β-CD mit Sandelholz und Douglasfichte hergestellt. Unter Anwendung des folgenden allgemeinen Vorgehens wurden thermoplastische Folien, welche 10 Gew.-% jedes Komplexes enthielten, hergestellt. Der Komplex (3,5 g), enthaltend ungefähr 10 Gew.-% Geruchsstoff, Diethylphthalat (7 g, 20 Gew.-%) und Celluloseacetat (DS = 2,5) wurden in einem Kunststoffbeutel miteinander vermischt. Die Mischung wurde dann in einem Rheometrics Mechanical Spectrometer bei 220°C während ungefähr 5 Minuten thermisch vermengt. Das resultierende Gemisch wurde zu einer Teilchengröße von 5 mm zermahlen, und Portionen wurden zwischen zwei Metallplatten bei 220°C gepresst, um durchsichtige, flexible aromatische Folien zu erzeugen, welche ungefähr 1,0 Gew.-% Geruchsstoff enthielten. Für Zwecke von Kontrollproben wurden Folien, welche kein Triacetyl-β-CD enthielten, und Folien, welche Triacetyl-β-CD ohne ein Wirtsmolekül enthielten, hergestellt, in welchen der Gehalt des Diethylphthalats bei 20 Gew.-% gehalten wurde. Die 12 und 13 geben TGA-Spektren von Triacetyl-β-CD, dem freien Geruchsstoff und dem Triacetyl-β-CD:Geruchsstoff-Komplex an. Wie in der 12 veranschaulicht wird, beginnt der Sandelholz-Geruchsstoff bei ungefähr 125°C, sich zu verflüchtigen, 10% des Sandelholzes wurden bei etwa 166°C verloren, und die Gesamtheit des Sandelholzes ging bei etwa 230°C verloren. Im Falle des Komplexes begann die Verflüchtigung des Sandelholzes aus dem Komplex nicht bis zu etwa 150°C, und die Verflüchtigung war bis zu etwa 330°C nicht vollständig. Wie in der 13 veranschaulicht wird, wurde ein ähnliches Verhalten mit Douglasfichte beobachtet. Der Douglasfichten-Geruchsstoff begann bei ungefähr 60°C, sich zu verflüchtigen, 10% an der Douglasfichte waren bei etwa 129°C verloren gegangen, und die Gesamtheit des Douglasfichten-Geruchsstoffs ging bei etwa 230°C verloren. Im Falle des Komplexes begann die Verflüchtigung des Sandelholzes aus dem Komplex nicht bis zu etwa 125°C, und die Verflüchtigung war bis zu etwa 305°C nicht vollendet. Diese Komplexe liefern einen weiteren Beweis für das Vermögen von Triacetyl-β-CD, Komplexe mit Gastmolekülen, wie Geruchsstoffen, zu bilden, und für deren Fähigkeit zur Stabilisierung und Verringerung der Verflüchtigung von flüchtigen Komponenten.
  • Die 14 gibt TGA-Spektren von Celluloseacetat/Diethylphthalat-Folien, Celluloseacetat/Diethylphthalat-Folien, welche 10 Gew.-% Triacetyl-β-CD enthalten, und Celluloseacetat/ Diethylphthalat-Folien, welche 10 Gew.-% eines Triacetyl-β-CD:Sandelholz-Inklusionskomplexes enthalten, an. Im Falle der Celluloseacetat/Diethylphthalat-Folie (14a) ist ein Verlust des Diethylphthalats über den Temperaturbereich von etwa 100°C bis etwa 275°C offensichtlich. Im Falle von Celluloseacetat/Diethylphthalat-Folien, enthaltend 10 Gew.-% Triacetyl-β-CD (14b), findet der Verlust von Diethylphthalat jedoch schrittweise statt. Es wird ein Gewichtsverlust von 10 Gew.-% zwischen etwa 75°C und 275°C beobachtet, und ein zweiter abrupterer Gewichtsverlust von ungefähr 10 Gew.-% zwischen etwa 275°C bis 300°C. Ohne dass gewünscht wird, durch Theorie gebunden zu sein, beruht der Gewichtsverlust zwischen 75°C und 275°C auf der Verflüchtigung von nicht-komplexiertem Diethylphthalat, während jener zwischen 275°C und 300°C auf der Verflüchtigung von komplexiertem Diethylphthalat beruht. Das heißt, während der Schmelzverarbeitung zur Bildung der Celluloseacetat/Diethylphthalat-Folien, welche 10 Gew.-% Triacetyl-β-CD enthalten, bildet Diethylphthalat einen Inklusionskomplex mit Diethylphthalat. Im Falle der Celluloseacetat/Diethylphthalat-Folien, welche 10 Gew.-% Triacetyl-β-CD:Sandelholz-Inklusionskomplex enthalten (14c), wird ein Gewichtsverlust von ungefähr 11 Gew.-% zwischen 75°C und 275°C beobachtet, welcher dem Verlust des Geruchsstoffs und dem Verlust von nicht-komplexiertem Diethylphthalat entspricht. Wiederum gibt es einen zweiten abrupteren Gewichtsverlust, der aus der Disassoziation eines Triacetyl-β-CD:Diethylphthalat-Inklusionskomplexes und der Verflüchtigung des Diethylphthalates resultiert. Diese Ergebnisse sind veranschaulichend für die Komplexität der Gleichgewichte, welche aus dem Einschluss eines Triacetyl-CD:Gastmolekül-Komplexes in einem Trägerpolymer resultieren können, wobei die Zusammensetzung eine dritte Komponente einschließt, welche ebenfalls Komplexe mit dem Triacetyl-CD bilden kann. In diesem Fall bildet sich ein Inklusionskomplex in situ mit Diethylphthalat während des Schmelzvermischens, welcher sich in einem scheinbaren Gleichgewicht mit einem Triacetyl-β-CD:Geruchsstoff-Komplex befindet. Dieses Beispiel veranschaulicht, dass Inklusionskomplexe während der Schmelzverarbeitung gebildet werden können und dass in Gegenwart von zwei oder mehr Molekülen, welche Komplexe mit dem Triacetyl-CD bilden können, jede Komponente die Freisetzung der anderen über ein komplexes Gleichgewicht beeinflussen kann.

Claims (27)

  1. Ein Verfahren zur Herstellung eines Inklusionskomplexes, umfassend ein acyliertes Cyclodextrin-Wirtsmolekül und ein Gastmolekül, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (a) Kontaktieren des acylierten Cyclodextrin-Wirtsmoleküls und des Gastmoleküls, um einen Inklusionskomplex zu bilden; und (b) Ausfällung des Inklusionskomplexes in einem wässerigen Medium.
  2. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das acylierte Cyclodextrin-Wirtsmolekül eine oder mehrere Acylgruppen umfasst, die von 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten.
  3. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das acylierte Cyclodextrin-Wirtsmolekül ein acyliertes α-Cyclodextrin, ein β-Cyclodextrin oder ein γ-Cyclodextrin umfasst.
  4. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das acylierte Cyclodextrin-Wirtsmolekül 80% (Gew.) bis 100% (Gew.) substituiert ist.
  5. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Gastmolekül einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe, Geruchsstoffe, Nutraceuticals, Weichmacher oder Insektizide umfasst.
  6. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Gastmolekül von 2% (Gew.) bis 15% (Gew.) des Inklusionskomplexes umfasst.
  7. Das Verfahren nach Anspruch 1, das weiterhin die Aufreinigung des Inklusionskomplexes umfasst, so dass dieser im wesentlichen frei von Wasser und beliebigen organischen Lösemitteln ist.
  8. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei das acylierte Cyclodextrin-Wirtsmolekül und das Gastmolekül in Schritt a) in einem organischen Lösemittel in Kontakt gebracht werden.
  9. Das Verfahren nach Anspruch 8, wobei das acylierte Cyclodextrin-Wirtsmolekül und das Gastmolekül in einem organischen Lösemittel von 1% (Gew.) bis 70% (Gew.) vorhanden sind.
  10. Eine Zusammensetzung, umfassend ein Trägerpolymer und einen Inklusionskomplex, wobei der Inklusionskomplex ein acyliertes Cyclodextrin-Wirtsmolekül und ein Gastmolekül umfasst und wobei der Inklusionskomplex in das Trägerpolymer aufgenommen ist.
  11. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Polymer ein oder mehr Polyolefin, aromatischer Polyester, Vinylpolymer, Acrylpolymer, Polynitril, Polyamid, aliphatischer Polyester, aromatischer/aliphatischer Copolyester, C1-C10-Ester der Cellulose, Polystyren, Polycarbonat, Polylactat, Polyanhydrid, Polyglycol, Polysaccharid, Polyhydroxybutyrat, Polyhydroxybutyrat/Valerat-Copolymer, Polycaprolacton oder Cellophan umfasst.
  12. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Polymer ein oder mehr Polyethylen, Polypropylen, Polyethylen/Propylen-Copolymer, Polyethylen/Vinylacetat-Copolymer, Polyethylen/Vinylalkohol-Copolymer, Polytetrafluorethylen, Stärke, Cellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Cellulosepropionat, Cellulosebutyrat, Polymilchsäure, Polymilchsäure/Glycolsäure-Copolymer, Polymilchsäure/Succinsäure-Copolymer, Polyanhydrid, Polyvinylchlorid oder Polystyren umfasst.
  13. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei der Inklusionskomplex von 0,1% (Gew.) bis 60% (Gew.) der Zusammensetzung umfasst.
  14. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das acylierte Cyclodextrin-Wirtsmolekül ein oder mehrere Acylgruppen umfasst, die von 1 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten.
  15. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das acylierte Cyclodextrin-Wirtsmolekül ein acyliertes α-Cyclodextrin, ein β-Cyclodextrin oder ein γ-Cyclodextrin umfasst.
  16. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das acylierte Cyclodextrin-Wirtsmolekül 80% (Gew.) bis 100% (Gew.) substituiert ist.
  17. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Gastmolekül von 2% (Gew.) bis 15% (Gew.) des Inklusionskomplexes umfasst.
  18. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Gastmolekül einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe, Duftstoffe, Nutraceuticals, Weichmacher oder Insektizide umfasst.
  19. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Gastmolekül einen wasserlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff oder einen deutlich wasserlöslichen, pharmazeutischen Wirkstoff umfasst.
  20. Die Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Gastmolekül einen nicht wasserlöslichen oder kaum wasserlöslichen, pharmazeutischen Wirkstoff umfasst.
  21. Ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 20, wobei das Verfahren umfasst: (a) Inkontaktbringen des Polymers, des acylierten Cyclodextrin-Wirtsmoleküls und des Gastmoleküls, um eine Mischung zu bilden; und (b) Schmelzvermischung der Mischung, um eine Zusammensetzung zu bilden, die das Polymer und den Inklusionskomplex umfasst.
  22. Ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 20, wobei das Verfahren umfasst: (a) Inkontaktbringen des acylierten Cyclodextrin-Wirtsmoleküls und des Gastmoleküls, um einen Inklusionskomplex zu bilden; (b) Ausfällung des Inklusionskomplexes in einem wässerigen Medium; (c) Reinigung des Inkluxionskomplexes, um im wesentlichen das Wasser und beliebiges organisches Lösemittel zu entfernen; (d) Inkontaktbringen des Polymers mit dem gereinigten Inklusionskomplex, um eine Mischung zu bilden; und (e) Schmelzvermischung der Mischung, um eine Zusammensetzung zu bilden, die das Polymer und den Inklusionskomplex umfasst.
  23. Ein Komposit, das eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 10–20 umfasst.
  24. Ein geformter Gegenstand, der eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 10–20 umfasst.
  25. Eine medizinische Vorrichtung, die eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 10–20 umfasst.
  26. Die medizinische Vorrichtung nach Anspruch 25, wobei die medizinische Vorrichtung ein Stent, ein Katheter oder ein Pflaster für die transdermale Arzneimittelverabreichung ist.
  27. Eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Zusammensetzung nach den Ansprüchen 10–20 umfasst.
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040176358A1 (en) * 1999-04-30 2004-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20050113460A1 (en) * 1999-04-30 2005-05-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
DE60042425D1 (de) * 1999-04-30 2009-07-30 Univ Michigan Verwendung von Benzodiazepinen zur Behandlung von autoimmunischen Krankheiten, Entzündungen, Neoplasien, viralen Infektionen und Atherosklerosis
US7144880B2 (en) 1999-04-30 2006-12-05 Regents Of The University Of Michigan Compositions relating to novel compounds and targets thereof
WO2003103743A2 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Leo Rubin Medical device for intra-lumenal delivery of pharmaceutical agents
JP2003321474A (ja) * 2002-04-30 2003-11-11 Kentetsuku:Kk 包接化合物
US7645474B1 (en) * 2003-07-31 2010-01-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of purifying polymers for use with implantable medical devices
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
US20070020298A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
KR20070007076A (ko) 2003-12-31 2007-01-12 사이덱스 인크 술포알킬 에테르 γ-시클로덱스트린 및코르티코스테로이드를 함유한 흡입용 제형
US20070020196A1 (en) * 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
ATE446581T1 (de) * 2004-03-12 2009-11-15 Trinity College Dublin Magnetoresistives medium
US20050208093A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-22 Thierry Glauser Phosphoryl choline coating compositions
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20060052369A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
FR2877846B1 (fr) * 2004-11-15 2008-12-05 Univ Lille Sciences Tech Biomateriaux porteurs de cyclodextrines aux proprietes d'absorption ameliorees et de liberation progressive et retardee de molecules therapeutiques
US7638624B2 (en) * 2005-01-03 2009-12-29 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and derivatives
JP2008545757A (ja) 2005-06-01 2008-12-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 溶媒和されていないベンゾジアゼピン組成物および方法
DE102005033543A1 (de) * 2005-07-14 2007-01-18 Grünenthal GmbH Ein einen Duftstoff aufweisendes transdermales therapeutisches System
US20070105844A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-10 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic compositions and methods
NZ568254A (en) 2005-11-01 2011-06-30 Univ Michigan 1,4-Benzodiazepine-2,5-diones for regulating cell death and treating autoimmune diseases
WO2007058247A1 (ja) * 2005-11-17 2007-05-24 Daikin Industries, Ltd. フルオロポリエーテル分子の包接化合物
US20070249572A1 (en) * 2005-12-20 2007-10-25 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
US20070178050A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-02 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an increased lung depositon
US20070197486A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-23 Verus Pharmaceuticals, Inc. Methods and systems for the delivery of corticosteroids
US20070185066A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-09 Verus Pharmaceuticals, Inc. Systems and methods for the delivery of corticosteroids
EP1988878A2 (de) * 2006-02-15 2008-11-12 Tika Läkemedel AB Sterilisation von kortikosteroiden mit reduziertem masseverlust
US7759338B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
KR100718280B1 (ko) * 2006-06-08 2007-05-16 재단법인서울대학교산학협력재단 사이클로덱스트린 유도체 입자를 도입한 가소제 유출저감형 폴리염화비닐 성형체 및 그 제조방법
US8097612B2 (en) 2006-06-09 2012-01-17 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US11090250B2 (en) 2007-03-01 2021-08-17 The Procter & Gamble Company Compositions and/or articles comprising cyclodextrin complexing material
US10149910B2 (en) * 2007-03-01 2018-12-11 The Procter & Gamble Plaza Compositions and/or articles comprising cyclodextrin complexing material
NZ579507A (en) 2007-03-09 2011-11-25 Univ Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
JP5182661B2 (ja) * 2007-07-31 2013-04-17 株式会社ネオス 固形油及び固形油の製造方法
KR100929920B1 (ko) * 2007-09-05 2009-12-04 주식회사 마크로케어 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도
WO2009031026A2 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Combino Pharm, S.L. Novel pharmaceutical compositions
EP2200977B1 (de) 2007-09-14 2016-11-09 The Regents of the University of Michigan F1f0-atpase-inhibitoren und damit in zusammenhang stehende verfahren
US8188072B2 (en) 2007-11-06 2012-05-29 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds useful in the treatment of skin conditions
US8040246B2 (en) * 2007-12-04 2011-10-18 Avaya Inc. Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene
AU2009291632B2 (en) 2008-09-11 2013-04-04 The Regents Of The University Of Michigan Aryl guanidine F1F0-ATPase inhibitors and related methods
US8604023B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
US8673897B2 (en) 2009-09-18 2014-03-18 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same
CN102753544A (zh) 2009-11-17 2012-10-24 密执安大学评议会 具有治疗性能的1，4-苯并二氮杂*-2，5-二酮和相关化合物
JP5856063B2 (ja) 2009-11-17 2016-02-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
CA2816319C (en) 2010-11-01 2020-06-30 Marshall Edwards, Inc. Isoflavonoid compounds and methods for the treatment of cancer
US10328152B2 (en) 2011-06-16 2019-06-25 Nayan Patel Method for stabilization and delivery of therapeutic molecules
JP5906518B2 (ja) * 2011-08-11 2016-04-20 地方独立行政法人鳥取県産業技術センター シクロデキストリン包接化合物含有組成物の製造方法
CA2974123C (en) 2015-02-02 2023-08-01 Mei Pharma, Inc. Combination of benzopyran derivative and glycolytic inhibitors for cancer therapy
EP3509562B1 (de) 2016-09-06 2021-06-23 The Procter & Gamble Company Aerosolzusammensetzungen
CA3035350C (en) 2016-09-06 2023-05-23 The Procter & Gamble Company Antiperspirant and deodorant compositions comprising a hydrophilic perfume compound complexed in a cyclodextrin
US20210000986A1 (en) * 2018-03-16 2021-01-07 T.C Istanbul Medipol Üniversitesi Inclusion complexes suitable for use as a histotripsy agent
JP7323887B2 (ja) * 2019-02-28 2023-08-09 国立大学法人北海道大学 セルロースアセテートフィルム
EP4048242A1 (de) * 2019-10-21 2022-08-31 Esolate Ltd Zusammensetzungen mit feinstverbindungen und ihre herstellung
CN114917365B (zh) * 2022-06-09 2023-12-08 上海彤颜实业有限公司 Wgx50环糊精包合物、制备方法、溶解度及环糊精包裹率测定方法
CN114886877B (zh) * 2022-06-16 2024-02-02 北京海泰天正医药科技有限公司 奥氮平氟西汀复方口溶膜及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU183430B (en) * 1981-05-12 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
JPS5921613A (ja) * 1982-07-28 1984-02-03 Takeda Chem Ind Ltd 直腸投与製剤
US6146358A (en) * 1989-03-14 2000-11-14 Cordis Corporation Method and apparatus for delivery of therapeutic agent
HU211648A9 (en) * 1990-03-28 1995-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692168B1 (fr) * 1992-06-16 1995-03-24 Centre Nat Rech Scient Préparation et utilisation de nouveaux systèmes colloïdaux dispersibles à base de cyclodextrine, sous forme de nanosphères.
US5464650A (en) * 1993-04-26 1995-11-07 Medtronic, Inc. Intravascular stent and method
DE4414128A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Consortium Elektrochem Ind Teilweise acylierte beta-Cyclodextrine
JPH10194996A (ja) * 1996-12-25 1998-07-28 Janssen Pharmaceut Nv アシル化シクロデキストリン含有製薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US20020025946A1 (en) 2002-02-28
AU2001255709A1 (en) 2001-11-20
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WO2001085218A3 (en) 2002-09-12
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US20040063663A1 (en) 2004-04-01
DE60117777D1 (de) 2006-05-04

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