JPS6130551A - ４−ビフエニリル酢酸−シクロデキストリン包接化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なシクロデキストリン包接化合物に関し、
更に詳しくは、４−ビフエニリル酢酸の水への溶解性お
よび消化管からの吸収性（バイオアベイラビリティ）が
高められ且つ生体粘膜に対する刺激性及び刺激味が軽減
されたビフェニリル酢酸−シクロデキストリン包接化合
物に関する。

ビフェニリル酢酸は経口用非ステロイド系消炎・鎮痛・
解熱剤として知られ既に市販されている４−（４−ビフ
エニリル）−４−オキソ酪酸（一般名：フエーンプフエ
ン）の代謝産物であシ、フェンブフェンの薬理作用は主
としてこの４−ビフエニリル酢酸によることが動物試験
または臨床試験において確認されている。従って、ビフ
ェニリル酢酸はそれ自体でも消炎・鎮痛・解熱剤として
利用可能と考えられるが、しかし、４−ビフエニリル酢
酸は強力な抗炎症作用を有する反面、経口投与した場合
に、消化管粘膜に対する刺激が強く、酢酸は水に難溶性
であり、生体内への吸収性に乏しいという欠点もある。

ところが今回、本発明において、４−ビフエニリル酢酸
をシクロデキストリンによシ包接化させると、４−ピフ
エリル酢酸の水への溶解性及び消化管等からの吸収性（
バイオアベイ２ビリテイ）が著るしく向上し、しかも消
化管粘膜に対する刺微性も軽減して消化管障害作用が極
めて少なくなることが見い出された。

ここで「包接化合物」とは包接格子をつくるホスト分子
とその空洞内にはいシ込むゲスト分子からなる分子化合
物であシ、本発明においては、ホスト分子としてシクロ
デキストリン、またゲスト分子として４−ビフエニリル
酢酸とから形成される。

との包接化合物を形成する４−ビフエニリル酢酸は、式 で示される融点が約１６３〜約１６５°の白色無臭の結
晶性粉末であシ、アセトン、メタノールにやや溶けやす
く、エタノール、酢酸、エーテル、クロロホルムにやや
溶けに＜＜、水およびヘキサンには＃１とんど溶けない
という溶解特性を有している。

一方、上記４−ビフエニリル酢酸の包接化に使用される
シクロデキストリンは、でんぷんまたはデキストリンに
アミラーゼを作用させて得られる６〜８個或いはそれ以
上のＤ−グルコース単位がα−１，４−グリコシド結合
により結合した環状構造を有する化合物であシ、分子内
部に直径約６〜ｌＯ１の空洞を有する。シクロデキスト
リンにはＤ−ゲルコール構成単位の数によシ、α−型、
β−型、ｒ−型等の種々のタイプのものが存在し、それ
ぞれ分子内部の空洞の径が異っているが、本発明では、
とれらα−型、β−型、ｒ型のいずれかのタイプのもの
をそれぞれ単独で使用することができ、或いはこれらの
２種もしくはそれ以上を混合して用いて屯よい。これら
のシクロデキストリンは例えば日本食品加工■等から市
販されておシ容易に入手することができる。

４−ビフエニリル酢酸の上記シクロデキストリンによる
包接化はそれ自体公知の種々の方法によシ行なうことが
でき、例えば、溶液法、混線法等の方法が通常好適であ
る。

溶液法の場合、シフロブキス）　ＩＪンの水溶液、好ま
しくは飽和水溶液に、４−ビフエニリル酢酸をそのまま
で又紘４−ビフエニリル酢酸を例えばアセトン等の水と
混合しうる有機溶媒に溶解した溶液として加え、約ｌＯ
〜約９０℃、好ましくは約２０〜約６０℃の温度で数時
間乃至数週間攪拌することによシ、４−ビフエニリル酢
酸−シフロブキス）　リン包接化合物が沈殿として得ら
れる。

この包接化合物の沈殿は分離した後、必要に応じて、ア
セトン、メタノール、エタノール、エーテル等の溶媒を
用いて洗滌精復する。

４−ビフエニリル酢酸の使用量はとくに制限はなく、シ
クロデキストリンの型等に応じて広く変えることができ
るが、一般には、未反応の４−ビフエニリル酢酸を分離
除去する煩雑さを避け、包接化合物の精製を容易にする
ために、使用するシクロデキストリンに対し等モル量以
下が適当であり、更に好ましくはシクロデキストリン１
モルに対し４−ビフエニリル酢酸を０．０５〜０．５　
倍モルで使用するのが適当である。

一方、混線法の場合には、シクロデキストリンに通常０
．５〜５倍重量の水を加えてペースト状とし、これに予
め確認しておいた包接当量にほぼ相当する量の４−ビフ
エニリル酢酸を加え、ニーダ時間で充分である。混線終
了後のペーストを乾燥し、粉末状の包接化合物を得る。

かくして、目的とする包接化合物の組成に相当する４−
ビフエニリル酢酸を用いることにより、ｉｌ？”！定量
的収率で４−ビフエニリル酢酸−シクロデキストリン包
接化合物が得られる。このようにして得られた包接化合
物は必要に応じて前記溶液法におけると同様にしてさら
に精製することができる。

包接化合物の生成は赤外吸収、Ｘ線回折等のスペクトル
的手段及び示差熱分析等により確認することができる。

す、４−ビフエニリル酢酸とシクロデキストリンとの包
接割合は下記のとおシである。

４−ビフエニリル酢酸：α−シクロデキストリン＝１モ
ル：１．９〜２．１モル ４−ビフエニリル酢酸：β−シクロデキストリン＝１モ
ル：０．８〜１．２モル ４−ビフエニリル酢酸：ｒ−シクロデキストリンン°−
１モル０．９〜１．１モル 本発明によシ提供される４−ビフエニリル酢酸−シクロ
デキストリン包接化合物は水に対する溶解性及び溶解速
度に優れている。

例えば、添付の第１図に示すグラフは４−ビフエニリル
酢酸とβ−（０印）およびｒ−（・印）シクロデキスト
リンとの包接化合物、並びに４−ビフエニリル酢酸それ
自体（０印）の水に対する溶解挙動を粉末法によシ調べ
た結果であるが、包接化合物は４−ビフエニリル酢酸そ
れ自体に比べて水に対する溶解速度が著しく増大するこ
とがわかる。

例えば、６０分後の溶液中の４−ビフエニリル「：酢酸
濃度を比較すると、β−及びｒ−シクロデキストリン包
接化合物では、４−ビフエ＝　ｖ　ｋ酢酸それ自体の場
合に対し、各々６．９及び４．２倍であるシとで「粉末
法」は、３７℃の蒸留水（２５ｍｌ）中に粉末試料（１
００メツシユ以下の４−ビフエニリル酢酸７．５１９．
４−ビフエニリル酢酸−β−シクロデキストリン包接化
合物４８岬、またはビフェニリル酢酸−ｒ−シクロデキ
ストリン包接化合物５３ｑ：包接化合物は４−ビフエニ
リル酢酸７、５　ｍｙに相当する）を加え、攪拌し、経
時的に溶液中のビフェニリル酢酸濃度をＵＶ吸光度から
求めることからなるものである。

また、第２図は４−ビフエニリル酢酸とα−（６部）、
β−（０印）およびγ−（・印）シクロデキストリンと
の溶解度相図であるが、４−ビフエニリル酢酸の水に対
する溶解性はシクロデキストリンの存在下で包接化合物
の形成によって増大することがわかる。即ち、溶液中の
４−ビフエニリル酢酸濃度は、シクロデキストリンの非
存在下（４−ビフエニリル酢酸自体）に比べ、０．１５
モル／ｌのα−シクロデキストリン存在下で約５Ｌｏ、
ｏｏｓモルのβ−シクロデキストリンの存在下で約４倍
または０，０５モル／ｌのｒ−シクロデキストリンの存
在量で約４倍になる。なお、上記の溶解度相図は水およ
び種々の濃度のシクロデキストリン水溶液中に過剰量の
４−ビフエニリル酢酸を加え２５℃で攪拌し、平衡到達
後の溶液中の４−ビフエニリル酢酸濃度をＵＶ吸光度か
ら求めたものである。

本発明の４−ビフエニリル酢酸−シクロデキストリン包
接化合物は、上述の如き溶解性の改善に伴い、経口投与
した際の４−ピフエニ＋ｊル酢酸の血中濃度が著しく増
大し、バイオアベイラビリティが、向上するとともに、
消化管粘膜に対する刺激が、軽減されるという生理学的
に優れた特徴を有する。′ 例えば、下記第１表は４−ビフエニリル酢酸とβ−また
はγ−シクロデキストリンとの包接化合物および４−ビ
フエニリル酢酸それ自体を、４−ビフエニリル酢酸に換
算して各２ｏｍｙ／ｋｇづつ、家兎に経口投与した時の
各時間ごとの血中の４−ビフエニリル酢酸濃度の測定結
果である。

第１表から明らかなように、本発明の包接化合物は４−
ビフエニリル酢酸それ自体に比べ、４−ビフエニリル酢
酸の血中濃度が高く、ＡＵＣ（血中濃度一時間曲線下面
積）で約２倍となシ、吸収性の著しい改善が認められる
。

また、本発明の包接化合物は経口以外の投与形態の１つ
として坐剤の形態での直腸投与などが有効と考えられる
が、下記第２表は４−ビフエニリル酢酸−β−シクロデ
キストリン包接化合物及び４−ビフエニリル酢酸それ自
体から調製した坐剤の生理食塩水中への４−ビフエニリ
ル酢酸の放出速度の測定結果である。この結果によれば
包接化合物の坐剤からの４−ビフエニリル酢酸の放出速
度は４−ビフエニリル酢酸それ自体の坐剤に比べ２．５
倍以上であり、この結果は本発明の包接化合物の坐剤と
しての投与の有効性を示唆するものである。

下記第３表は、４−ビフエニリル酢酸とβ−またはｒ−
シクロデキストリンとの包接化合物、およびビフェニリ
ル酢酸それ自体を４−ビフエニリル酢酸として各２０■
／ｋｌＪづつラットに経口投与したのち、胃粘膜の潰瘍
部位の大きさを測って潰瘍係数として表したものである
。この結果によれば潰瘍部位の大きさはβ−およびｒ−
シクロデキストリン包接化合物のいずれもが４−ビフエ
ニリル酢酸それ自体の場合の約〃〜２であり、４−ビフ
エニリル酢酸の包接化による著しい潰瘍形成の抑制効果
が認められる。

第３表：経口投与によるラット胃刺激試験ａ）α）　　
Ｉｌ’１ｓｔａｒ系雄性ラット（７週令、体重１５０〜
ｘｓｏｙ）各５匹に、無麻酔下にカプセル（４−ビフェ
ニ１￥ｈ酸または４−ビフエニリル６酸−シクロデキス
トリン包接化合物を４−ビフエ＝　＋フル酢酸に換算し
て２０■／に９（ラット）となるようラット用カプセル
に充填）を咽喉の奥にのせ、ゾンデで胃に誘導し、さら
に水０．５　ｗｔを投与した。投与３時間後に２％Ｅｖ
ａｎ’ａ　　ｂｌｕｒｔｏ、４忌を尾静脈より注入し、
４時間後に屠殺した。胃をとシ出し、５％ホルマリン水
溶液を胃腔内に注入し膨満させ、５％ホルマリン水溶液
に浸漬し、両組織を固定した。胃を切開しガラス板上に
伸展し、顕ｆｌｊＩ鏡下、潰瘍発生の有無を調べた。

ｂ）潰瘍部位の長さあるいは直径を測定し、１匹あたシ
の合計を求めた。ラット５匹の平均値士標準誤差。

本発明の４−ビフエニリル酢酸−シクロデキストリン包
接化合物は、以上に述べたように理化学的および生理学
的に優れた特性を有し、例えば、経口・投与での消化管
粘膜に対する刺激性を軽減し且つ潰瘍形成を抑制する。

ことによって、また強訴性の改善ミさらに血中濃度の増
大によってもたらされる投与量の減少によって、４−ビ
フエニリル酢酸の経口剤への適用を可能にする。また、
４−ビフエニリル酢酸−シクロデキストリン包接化合物
による４−ビフェニル酢酸の水への溶解性の向上は、４
−ビフエニリル酢酸のシロップ剤、注射剤、点眼剤、さ
らにはドライシロップ剤への適用を可能にし、さらに坐
剤での４−ビフェニル酢酸の放出速度の増大は坐剤への
適用を可能にする。

このように本発明の包接化合物は４−ビフェニル酢酸の
治療上の有用性の向上に大いに貢献するものである。ま
た、包接化によって、４−ビフエニリル酢酸の有する刺
激味が軽減されることも製薬学的な利点と考えられる。

本発明の包接化合物を薬剤として用いる場合のその投与
量は、投与経路、剤型、症状、患者の性別、年令等によ
って異るが、通常成人１人あたυ１回ｉ　ｏ　ｓｐｙ　
（４−ビフエニリル酢酸換算、以下同じ）〜１００岬を
１日１〜３回程度投毒するのが適当であり、これにより
、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周
配炎、頚肩腕症候群、術後および外傷による炎症・疼痛
、癌性疼痛、帯状庖疹、痛風発作、肺・肺鞘炎、神経痛
、筋肉　。

痛、抜歯後痛等の症状の緩解に効果が期待される。

また、本発明の包接化合物は任意の投与経路を通して経
与でき、その投与経路としては、経口及び非経口（例え
ば筋注、静注、皮下、直腸内など）のいずれであつもよ
い。

投与に際して、本発明の包接化合物は製薬学的に許容し
うる添加剤と共に所望の剤型に製剤化することができる
。使用しうる添加剤としては、例えば、コーンスターチ
、乳糖、第ニリン酸カルシウム、結晶性セルロース、精
製白糖などの賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース、
アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ポリビニリドン、ゼラチンなどの結合剤；カルボキシ
メチルセルロース・カルシウム、低ｔｉｔ換ヒドロキシ
プロピルセルロース、加工デンプン、ホリビニルビロリ
ドンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸、タルクなどの滑沢剤
；ウイテプゾール、カカオ脂、マクロゴール、グリセ９
克ゼーラチンなどの坐剤基剤が挙げられ、これらを用い
て本発明の包接化合′物は例えば錠剤、コーティング錠
、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、坐剤等の剤型に製剤化
することができる。

次に実施例によシ本発明をさらに説明す仇実施例　１ ４−ビフエニリル酢酸０．１４．９（６，６Ｘ１０″″
４モル）トメ−シクロデキストリン１．３６．９（１，
２Ｘ　１０−’モル）とを精製水１００−に加え、室温
で１０日間攪拌した。生じた沈殿をろ取しエーテル及び
冷水で洗浄後減圧下約４０℃で４８時間乾燥して包接化
合物０．８１を得た。

生成物をｐＨ７，Ｏ＋）ン酸緩衝液に溶解して紫外部（
２５４１ｍ＋）における吸光度を測定し、４−ビフエニ
リル酢酸対β−シクロデキストリンの包接割合を求めた
ところ、１モル対１モルであった。

生成物及び４−ビフエニリル酢酸とβ−シクロデキスト
リンの１モル対１モルの混合物について赤外吸収スペク
トルの測定及びＸ線回折の測定を行なった。結果をそれ
ぞれ第３−α図及び第４−α図及び４−６図に示す。

赤外吸収スペクトルからカルボニル（−ＣＯＯＨ）に基
づ（１６８５α−１の吸収が包接化によＦ）　１７１０
ｃＩＬ−”ヘシフトしているのが認められる。また、Ｘ
線回折の測定によっても４−ビフエニリル酢酸及びβ−
シクロデキストリンの両方の特性吸収を示す１モル対１
モル混合物と異なり、包接化合物に特有のパターンを示
すことがわかる。

さらに本実施例によシ得られた包接化合物の融点は２９
０℃以上（分解）であ・つた。また、示差熱分析によっ
て４−ビフエニリル酢酸及び４〜ビフエニリル酢酸とβ
−シクロデキストリンのｌモを 金物に認められる４−ビフエニリル酢酸の融点付近の加
熱ピークが包接化合物では消失することが確認された。

実施例　２ ４−ビフエニリル酢酸！１２＃（ＩＸＩＯ−”モル）と
β−シクロデキス）Ｉ７７１１．４ｇ（ＩＸｌＧ””モ
ル）をらいかい機に入れ、精製水３０ゴを用いて室温で
１２時間混線した。得られたペースト状の反応混合物を
ロート上で吸引脱水しエーテル及び冷水で洗浄後減圧下
約５０℃で１０時間乾燥し白色の粉末１２４Ｉを得た。

目的物の包接割合を実施例１と同様に求めると、４−ビ
フエニリル酢酸１モルに対しβ−シクロデキストリン１
モルであった。

赤外線吸収スペクトル及びＸ線回折の結果は、実施例１
と同一の化合物でちることを示しだ。

実施例　３ ４−ビフエニリル酢酸ｏ、２５！ｊ（約１，２ｘｌＯ−
”モル）とγ−シクロデキストリンｘ＋、７ｇ（約９．
０Ｘ１０−１１モル）とを精製水１００＋ｍ！にカロえ
、加温（約５０℃）攪拌後、室温にて２４時間攪拌した
。生じた沈殿をろ取し、エーテル及び冷水で洗浄後、減
圧下約４０℃で４８時間乾燥して目自勺物１．５ｇを得
た。

目的物をｐ　Ｉｆ　７．　Ｏｙ、＜　’）ン酸緩衝液に
溶解して紫外部（２ｓ４＋ｕ）における吸光度を測定し
り、４−ビフエニリル酢酸対γ−シクマデキストリンの
包接割合乞求めたところ１モル対１モルであった。

目的物及び４−ビフエニリル酢酸とγ−シクロデキスト
リンの１モル対１モルの混合物について赤外吸収スペク
トルの測定及びＸ線回折（４００ｃｐｓ、ガラスセル）
を行なった。結果をそれぞれ第３−ｂ図及び第４−ｃ、
４−ｄ図に示した。赤外吸収スペクトルはカルボニル（
−ＣＯＯＮ）に基づ（１６８５ｃ＋ａ−’の吸収が包接
化により１７１０ｃｍ−’ヘシフトしているのが認めら
れる。

また、Ｘ線回折の測定によっても４−ビフエニリル酢酸
及びγ−シクロデキストリンの両方の特性吸収を示す１
モル対１モル混合物と異なシ、包接化合物特有のパター
ンを示すことがわかる。

本実施例によシ得られた包接化合物の融点は２９０℃以
上（分解）であシ、また示差熱分析によって４−ビフエ
ニリル酢酸とｒ−シクロデキストリンの１モル対１モル
汎会物に認められるピフェニル酢酸の融点付近の吸熱ピ
ークが包接化によって消失することが確認された。

製剤例１：　錠剤（ｓ　Ｏｍ７／　ｔａｂ　）４−ビフ
ェニル酢酸−β−シクロデ キストリン包接化合物　　　　　　　３１７．４■（ビ
フェニリル酢酸として５０　ｍｆ　）結晶セルロース　
　　　　　　　　　　３６．０　ｍｇｌ・ウモロコシデ
ンプン　　　　　　　　３９．６〃クカルシウム　カル
ボキシメチルセル ロース　　　　　　　　　　　　　　　　　４５０ワヒ
ドロキシ　グロビルセルロース　　　　９．０〜ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　３０ｍ２４５０．０
グ 包接化合物に賦形剤、崩壊剤、結合剤を加えて均等に混
和した後顆粒状とし、ついで滑沢剤を加え圧縮成型する
。

製剤例２：　カプセル剤　（５ｏｍｙ／ｃａｐ）４−ビ
フエニリル酢酸−β−シクロ デキス）　ＩＪン包接化合物　　　　　　３１７．４■
（ビフェニリル酢酸として５０ｍグ） トウモロコシデンプン　　　　　　　　７８６〜ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　４．０■４００、　
Ｏツ 包接化合物に賦形剤を加え粉末状のｌ（又は顆粒状にし
）、更に滑沢剤を加えて硬質カプセルに充填する。

製剤例３：　顆粒剤又は細粒剤（５０”ｌ？＃）４−ビ
フエニリル酢酸−β−シクロ デキス）　ＩＪン包接化合物　　　　　　３１７．４１
＃（ビフェニリル酢酸として５０■） トウモロコシデンプン　　　　　　　１００．０■乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　５６２．６■ヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　２０．０　ｍ９１００
０．０■ 包接化合物及び賦形剤、結合剤を加えて、均等に混和し
た後、顆粒状又は細粒状とする。

製剤例４：　坐剤（５０ｍｇ／個） ４−ビフエニリル酢酸−β−シクロ デキストリン包接化合物　　　　　　３１７．４■（ビ
フェニリル酢酸としてｓ　ｏｑ） ウイテプゾ・−ル　４ｙ　　　　　　　１６８２．６■
２０００、　Ｏ■ 坐剤基剤を、加温融解し、これに包接化合物を均等に分
散させた後成型する。

【図面の簡単な説明】

第１図は粉末車法による３７°Ｃにおける水中での溶解
擦動を示す、 ０：　β−シクロデキストリン ＋ｌ：　ｒ−シクロデキストリン ロ：　ビフェニリル酢酸単独 第２図はビフェニリル酢酸とシクロデキストリン 、％溶解度相図である。 △：　α−シクロデキストリン Ｏ：　β−シクロデキストリン ・：　ｒ−シクロデキストリン 第３図は包接化合物及び混合物の赤外線吸収スペクトル
を示す。 ３−ａ：　β−シクロデキストリン ３−ｂ：　　ｒ−シクロデキストリン −：　包接化合物 ・・・　：　ビフェニリル酢酸とシクロデキストリンの
混合物（１ｒｒＬｏｌ　／　１　ｍｏｌ　）第４図は包
接化合物及び混合物のＸ線回折パターンを示す。 ４−α：　ビフェニリル酢酸とβ−シクロデキストリン
の混合物（１ｍｏｌ　／　１　ｍｏｌ　）４−ｂ：　ビ
フェニリル酢酸−β〜シクロデキストリン包接化合物 ４−〇：　ビフェニリル酢酸をγ−シクロデキストリン
の混合物（１ｍｏｌ　／　Ｌ　ｍｏｌ　）４−ｄ：　ビ
フェニリル酢酸−γ−シクロデキストリン包接化合物 第１図 晴　間（＃） 茅２図 シクロデキストリンシ霞＆　　　（ＸＩＯＭ）第３図 浪＃　　（ｃｍ−’） 第４図 ２θ（６） −ｄ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ４−ビフエニリル酢酸−シクロデキストリン包接化合物
   。